CN114874190A - 一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，采用小剂量的金属镍盐催化剂一锅法高效催化喹喔啉酮及其衍生物、吲哚及其衍生物的偶联以及随后以N‑氟代双苯磺酰胺作为氟源的氟化反应，合成含氟氧化吲哚衍生物。本发明采用小剂量的六水合氯化镍催化反应，使得反应条件更加温和，比以往采用环化或者以氧化吲哚作为底物来合成目标含氟氧化吲哚衍生物更加经济且高效；拓展了具有不同取代基的3‑(3‑氟‑2‑氧代吲哚‑3‑基)‑喹啉酮类化合物，并且合成过程可以在环保生物质溶剂γ‑戊内酯当中进行，且目标产物保持良好的产率，与工业上常用的有毒溶剂相比，更加绿色环保，促进反应体系产业化的可能。
Description
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，具体地说是涉及一种一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法。
背景技术
由于将氟原子引入到一些有机杂环化合物当中能够改善其溶解性、亲脂性、代谢稳定性等特征，所以氟原子广泛存在于重要的药物分子当中，例如抗中风、抗神经障碍以及孕酮受体调节剂等药物，其结构式如下所示：
因氟原子在生物和药物方面扮演着重要的作用，因此需要不断探索更加高效简洁的方法来合成含氟化合物。由于氧化吲哚广泛存在于天然产物和药物化合物结构当中，所以制备含氟氧化吲哚引起了人们极大的兴趣。目前，合成含氟氧化吲哚类衍生物的主要方法是环化构建或者氧化吲哚的直接氟化。环化构建往往需要不易得到的特定底物，并且产率不高，因此不利于工业化生产；以氧化吲哚作为底物的直接氟化，往往需要用到强碱，此外氧化吲哚价格较为昂贵，也限制了该方法的实用性。显然，目前仍然迫切需要一种能够在温和条件下高效制备含氟氧化吲哚衍生物的新方法。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种操作简便、效率较高的一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，其中，含氟氧化吲哚衍生物具体为3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物。
本发明采用的技术方案为：
一种一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，包括下述步骤：
(1)制备结构式如(II)所示化合物；
(2)制备结构式如(III)所示化合物；
(3)将结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、镍盐催化剂加入反应容器中，加入溶剂，在室温下搅拌反应，随后加入N-氟代双苯磺酰胺，继续反应；得到结构式如(I)所示产物；
其中，R1为H、甲基、丙基、炔丙基中的任意一种；R2为H、甲基、氯、溴的任意一种；R3选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、环丙基甲基；R4选自下述基团中的任意一种：H、吲哚5位取代的甲基、氰基以及吲哚6位取代的甲氧基、氰基。
当R1分别为甲基、丙基、炔丙基时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-1)、(I-2)、(I-3)所示：
当R2分别为间位上或下取代的H、甲基、氯、溴的任意一种时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)所示：
当R3选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、环丙基甲基时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-8)、(I-9)、(I-10)所示：
当R4选自下述基团中的任意一种：H、吲哚5位取代的甲基、氰基时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-11)、(I-12)、(I-13)所示；当R4选自下述基团中的任意一种：吲哚6位取代的甲氧基、氰基，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-14)、(I-15)所示：
本发明以含镍金属催化剂催化制备3-(3-氟-2-氧代吲哚-3-基)-喹啉酮类衍生物，其反应过程为：
作为优选，R1为甲基、丙基、炔丙基中的一种，R2为H，R3为甲基、环丙基甲基中的一种，R4为H。
作为优选，所述镍盐催化剂为10mol％不同种类的镍盐催化剂。
作为优选，镍盐催化剂为NiSO4、Ni(OAc)2、NiCl2·6H2O中的任一种。
作为优选，镍盐催化剂为NiCl2·6H2O。
作为优选，所述溶剂为γ-戊内酯。
作为优选，结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、N-氟代双苯磺酰胺、镍盐催化剂的摩尔比为1：1.1：2：0.1。
作为优选，反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法分离提纯得到目标产物。
本发明所提供的3-(3-氟-2-氧代吲哚-3-基)-喹啉酮类衍生物的制备方法科学合理，且采用小剂量的金属镍盐催化剂催化反应，以较为温和、高效的制备方法合成一系列3-(3-氟-2-氧代吲哚-3-基)-喹啉酮类衍生物。
本发明的有益效果在于：
(1)在温和的条件下，以小剂量金属镍盐催化剂一锅法高效催化喹喔啉酮及其衍生物、吲哚及其衍生物的偶联/氟化反应，比以往采用环化或者以氧化吲哚作为底物来合成目标含氟氧化吲哚衍生物更加经济且高效；
(2)高效拓展了具有不同取代基的3-(3-氟-2-氧代吲哚-3-基)-喹啉酮类化合物，其中供电子取代的2-羟基喹喔啉酮参与的反应，目标产物的收率可以高达80％以上；
(3)该一锅法反应体系可以在环保生物质溶剂γ-戊内酯当中进行，与工业上常用的有毒溶剂相比，更加绿色环保。
附图说明
图1是实施例1制备得到的3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图2是实施例1制备得到的3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮的核磁氟谱图；
图3是实施例1制备得到的3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮的X射线晶体结构图；
图4是实施例3制备得到的3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-丙基喹恶啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图5是实施例4制备得到的3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-炔丙基喹恶啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图6是实施例5制备得到的3-(3-氟-1-环丙基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹恶啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
实施例1
N-甲基喹喔啉酮的制备(结构式(II)中R1为甲基、R2为H)
在100mL圆底烧瓶中分别加入2-羟基喹喔啉酮(12mmol，1.75g)，碳酸钾(24mmol，3.31g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(14.4mmol，2g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干的到粗品，粗品再用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶得到较纯的N-甲基喹喔啉酮。
N-甲基吲哚的制备(结构式(III)中的R3为甲基，R4为H)
在50mL圆底烧瓶中分别加入吲哚(13.2mmol，1.55g)，氢氧化钾(46.2mmol，2.60g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(15.84mmol，2.25g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应3个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(80：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到N-甲基吲哚。
3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为甲基、R2为H、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-甲基喹喔啉酮(0.2mmol，32.0mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，4.7mg六水合氯化镍和2mLγ-戊内酯，在25℃下反应8个小时，用TLC检测。待反应完成后，往反应体系当中加入N-氟代双苯磺酰胺(0.4mmol，76.8mg)继续反应5个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1:2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝1：1)分离提纯得到目标产物3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮，产率为85％。
3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图1、图2所示，X射线晶体结构如图3所示，晶体学数据如表1所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.83–7.77(m,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.58–
7.49(m,2H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),3.58(s,3H),3.28(s,3H)；19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-156.16.
表1
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例2
不同催化剂的影响
分别以NiSO4、Ni(OAc)2替代NiCl2·6H2O，制备得到的目标产物的产率分别为76％、68％.
实施例3
N-丙基喹喔啉酮的制备(结构式(II)中R1为丙基、R2为H)
在100mL圆底烧瓶中分别加入2-羟基喹喔啉酮(12mmol，1.75g)，碳酸钾(24mmol，3.31g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加溴丙烷(14.4mmol，1.77g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干的到粗品，粗品再用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶得到较纯的N-丙基喹喔啉酮。
3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-丙基喹恶啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为丙基、R2为H、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-丙基喹喔啉酮(0.2mmol，37.6mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，4.7mg六水合氯化镍和2mLγ-戊内酯，在25℃下反应8个小时，用TLC检测。待反应完成后，往反应体系当中加入N-氟代双苯磺酰胺(0.4mmol，76.8mg)继续反应5个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1：2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝3：1)分离提纯得到目标产物3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-丙基喹恶啉-2(1H)-酮，产率为81％。
3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-丙基喹恶啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图4所示：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),7.36(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.04(tt,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),4.12(t,J＝8.0Hz,2H),3.39(s,3H),1.79–1.66(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例4
N-炔丙基喹喔啉酮的制备(结构式(II)中R1为炔丙基、R2为H)
在100mL圆底烧瓶中分别加入2-羟基喹喔啉酮(12mmol，1.75g)，碳酸钾(24mmol，3.31g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加3-溴丙炔(14.4mmol，1.71g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干的到粗品，粗品再用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶得到较纯的N-炔丙基喹喔啉酮。
3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-炔丙基喹恶啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为炔丙基、R2为H、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-炔丙基喹喔啉酮(0.2mmol，36.8mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，4.7mg六水合氯化镍和2mLγ-戊内酯，在25℃下反应8个小时，用TLC检测。待反应完成后，往反应体系当中加入N-氟代双苯磺酰胺(0.4mmol，76.8mg)继续反应5个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1：2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝2：1)分离提纯得到目标产物3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-炔丙基喹恶啉-2(1H)-酮，产率为74％。
3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-炔丙基喹恶啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图5所示:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.38–7.31(m,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),5.90–5.79(m,1H),4.85–4.79(m,2H),3.39(s,3H).
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例5
N-环丙基甲基吲哚的制备(结构式(III)中的R3为环丙基甲基，R4为H)
在50mL圆底烧瓶中分别加入吲哚(13.2mmol，1.55g)，氢氧化钾(46.2mmol，2.60g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加(溴甲基)环丙烷(15.84mmol，2.14g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应3个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(70：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到N-环丙基甲基吲哚。
3-(3-氟-1-环丙基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹恶啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为甲基、R2为H、R3为环丙基甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-甲基喹喔啉酮(0.2mmol，32mg)，N-环丙基甲基吲哚(0.22mmol，37.7mg)，4.7mg六水合氯化镍和2mLγ-戊内酯，在25℃下反应8个小时，用TLC检测。待反应完成后，往反应体系当中加入N-氟代双苯磺酰胺(0.4mmol，76.8mg)继续反应5个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1：2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝3：1)分离提纯得到目标产物3-(3-氟-1-环丙基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹恶啉-2(1H)-酮，产率为79％。
3-(3-氟-1-环丙基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹恶啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图6所示:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19–8.10(m,1H),7.70–7.64(m,1H),7.53–7.40(m,2H),7.35(dd,J＝15.7,7.5Hz,2H),7.09–7.00(m,2H),3.84–3.75(m,2H),3.63(s,3H),1.35–1.29(m,1H),0.66(p,J＝8.9Hz,2H),0.55–0.48(m,2H).
分析结果表明，获得的目标产物正确。
本发明采用小剂量的金属镍盐催化剂一锅法高效催化喹喔啉酮及其衍生物、吲哚及其衍生物的偶联以及随后以N-氟代双苯磺酰胺作为氟源的氟化反应，合成含氟氧化吲哚衍生物。本发明采用小剂量的六水合氯化镍催化反应，使得反应条件更加温和，比以往采用环化或者以氧化吲哚作为底物来合成目标含氟氧化吲哚衍生物更加经济且高效；拓展了具有不同取代基的3-(3-氟-2-氧代吲哚-3-基)-喹啉酮类化合物，并且合成过程可以在环保生物质溶剂γ-戊内酯当中进行，且目标产物保持良好的产率，与工业上常用的有毒溶剂相比，更加绿色环保，促进反应体系产业化的可能。
应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。
Claims (8)
1.一种一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)制备结构式如(II)所示化合物；
(2)制备结构式如(III)所示化合物；
(3)将结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、镍盐催化剂加入反应容器中，加入溶剂，在室温下搅拌反应，随后加入N-氟代双苯磺酰胺，继续反应；得到结构式如(I)所示产物；
其中，R1为H、甲基、丙基、炔丙基中的任意一种；R2为H、甲基、氯、溴的任意一种；
R3选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、环丙基甲基；R4选自下述基团中的任意一种：H、吲哚5位取代的甲基、氰基以及吲哚6位取代的甲氧基、氰基。
2.根据权利要求1所述一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于：R1为甲基、丙基、炔丙基中的一种，R2为H，R3为甲基、环丙基甲基中的一种，R4为H。
3.根据权利要求1所述一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于：所述镍盐催化剂为10mol％不同种类的镍盐催化剂。
4.根据权利要求3所述一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于：镍盐催化剂为NiSO4、Ni(OAc)2、NiCl2·6H2O中的任一种。
5.根据权利要求4所述一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于：镍盐催化剂为NiCl2·6H2O。
6.根据权利要求1所述一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂为γ-戊内酯。
7.根据权利要求1所述一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于：结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、N-氟代双苯磺酰胺、镍盐催化剂的摩尔比为1：1.1：2：0.1。
8.根据权利要求1所述一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于：反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法分离提纯得到目标产物。
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