CN113061145A - 纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物的方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物的方法及应用，包括以功能化纤维素固载铜为催化剂，联硼酸频那醇酯为反应试剂，水为溶剂，过硼酸钠四水合物为氧化剂，分别针对含有不同取代基的底物，选择性的发生硼加成反应，进而通过连续的氧化反应制备出β‑羟基化合物。本发明方法易行，操作简便，该制备方法以功能化纤维素固载铜为催化剂，联硼酸频那醇酯为反应试剂，在纯水中反应即可达到很高的反应活性；催化剂用量低且可回收使用，反应结束后易于分离，无金属残留，反应条件温和，后处理简单，适合大规模生产。

Description

纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物的方法及应用
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物的方法，还涉及一种功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物在合成手性β-羟基化合物中的应用。
背景技术
手性是自然界物质的基本属性，构成生命有机体的基本物质，如多糖、核酸、蛋白质等都具有手性。绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体(起反应的物质)分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如右手只能带右手套一样。因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。目前世界上使用的药物总数约为1900种，手性药物占50％以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。在制药工程领域中，不同构型的对映体药物在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。单一光学活性的手性药物与其外消旋体相比，治疗靶点明确，疗效和安全性更高，不良反应更低。如何高效、专一的获得手性药物逐渐成为了药物化学和有机化学领域中受到广泛关注的研究热点。
有机硼化合物是一类重要的中间体，广泛应用于药学和合成化学中，很多药物分子含有功能化硼基团，比如talabostat,bortezomib等抗癌药物。有机硼化合物是化学合成中常用的构建基团，C-B键可以方便的转化为C-O,C-N和C-C键，比如，通过Suzuki-Miyaura偶联反应、1,2-migration,Petasis反应，烯丙基硼化和氧化反应等，可以很容易地将所得C-B键转变为C-O,C-N和C-C键。
若能使用一种稳定廉价高效的合成方法实现手性有机硼化物的制备，之后不需分离连续转化为手性β-羟基化合物，将简化天然产物的合成步骤和分离条件，并且降低了成本，将能推进此类反应在实际手性药物生产中的应用。本发明利用稳定廉价低毒的铜负载于纤维素上，减少了催化剂的用量并能回收重复利用，避免了手性药物合成中的金属残留；同时使用水作溶剂，绿色环保；并能以高产率实现克级反应；最重要的是在如此简单的条件下生成的有机硼化物手性ee值达到95％以上，具有十分重要的应用前景。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物的方法，以温和的条件实现底物的硼加成，制备出含有不同取代基的手性有机硼化合物。方法易行，操作简便，该制备方法以功能化纤维素固载铜为催化剂，联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)为反应试剂，在纯水中反应即可达到很高的反应活性。催化剂用量低且可回收使用，反应结束后易于分离，无金属残留，反应条件温和，后处理简单，适合大规模生产。
本发明的另一个目的是在利用硼加成制备出手性有机硼化合物后，直接实现其官能团转化，“一锅法”制备得到功能性分子β-羟基化合物，更具实际应用价值。
为了实现上述的目的，本发明采用以下技术措施：
其技术构思是：一种功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物的方法，以功能化纤维素固载铜(Cellulose Support Copper,Cellulose@Cu)为催化剂，所述功能化纤维素固载铜催化剂包括功能化纤维素固载氯化亚铜(Cellulose@CuCl)、功能化纤维素固载溴化亚铜(Cellulose@CuBr)、功能化纤维素固载碘化亚铜(Cellulose@CuI)、功能化纤维素固载硫酸亚铜(Cellulose@Cu2SO4)和功能化纤维素固载碳酸亚铜(Cellulose@Cu2CO3)。联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(国药化学试剂公司)为反应试剂，水为溶剂，过硼酸钠四水合物(Aldrich公司)为氧化剂，分别针对含有不同取代基的底物，选择性的发生硼加成反应，进而通过连续的氧化反应制备出β-羟基化合物。
手性有机硼化合物II，结构通式如下：
Figure BDA0002988452100000021
其中，R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基。
具体的，R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为：2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基。
本发明还提供了一种手性有机硼化合物II的制备方法，包括如下步骤：将化合物I在催化剂、溶剂水、配体L和室温的条件下与联硼酸频那醇酯反应，得到有机硼化合物II；
其中：
化合物I的结构式为
Figure BDA0002988452100000031
R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
所述催化剂为功能化纤维素固载铜催化剂；
所述配体L结构式如下：
Figure BDA0002988452100000032
具体的：
R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为：2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基；
所述功能化纤维素固载铜催化剂为功能化纤维素固载氯化亚铜、功能化纤维素固载溴化亚铜、功能化纤维素固载碘化亚铜、功能化纤维素固载硫酸亚铜、功能化纤维素固载碳酸亚铜。
由上，Cu元素经过处理后均匀的分布于纤维素表面，使得底物I、联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)以及手性配体有机会与纳米级别的Cu金属表面进行充分接触。实验显示，在室温及水作为溶剂的敞开体系中，在纤维素将纳米级别的Cu元素固定在催化材料上的前提下，各反应底物吸附于金属Cu表面，然后在手性配体进行空间选择的基础上，实现了手性硼加成反应。此制备方案体现出了本发明的核心创新点：1.利用纤维素将Cu元素分离成纳米级别大小，制备纳米Cu催化剂；2.将此纳米Cu催化材料以及合适的手性配体应用到手性硼加成反应中。
反应结束后，通过简单的过滤操作即可将催化剂与催化体系分离。由于硼化合物在手性分离柱上容易分解，一般情况下都会将C-B键氧化成C-OH键(手性值不会发生变化，Chem.Commun.,2015,51,11685-11688)测试产物的手性值，以此来确定C-B产物的手性值(因此本专利给出的手性ee值数据全部为C-OH产物的手性值)。当起始原料为不饱和羰基化合物I时，制备得到手性有机硼化合物II，化学反应方程式为：
Figure BDA0002988452100000041
手性有机硼化合物II的结构式如下：
Figure BDA0002988452100000042
所述化合物I、II和III中R基团的定义相同，R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为：2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基；
具体的，功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物II的方法，其步骤是：
A、在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载铜催化剂(Cellulose@Cu)和配体L,加入2.5mL水，在室温(25℃，以下相同)下搅拌1小时；所述功能化纤维素固载铜催化剂(Cellulose@Cu)为功能化纤维素固载氯化亚铜(Cellulose@CuCl)、功能化纤维素固载溴化亚铜(Cellulose@CuBr)、功能化纤维素固载碘化亚铜(Cellulose@CuI)、功能化纤维素固载硫酸亚铜(Cellulose@Cu2SO4)和功能化纤维素固载碳酸亚铜(Cellulose@Cu2CO3)中的一种，更优选为功能化纤维素固载氯化亚铜(Cellulose@CuCl)；所述功能化纤维素固载铜催化剂(Cellulose@Cu)的用量为5mg、15mg、25mg，更优选为5mg；所述配体L与起始原料I的物质的量之比为0.06，所述起始原料I的物质的量与溶剂水的毫升数之比为0.1；
B、向步骤A所得体系中分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)；所述联硼酸频那醇酯B2(pin)2与起始原料I的物质的量之比为1.2-2.0，更优选为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应；反应时间为12小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤。将滤液旋转蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化。所述乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为10:1-3:1，柱层析采用硅胶为固定相。最后用高效液相色谱通过ChiralcelOD-H手性柱分离得到目标产物II，其中流动相正己烷/异丙醇的比例为99:1-90:10，流量为1mL/min。
本发明还提供了一种手性β-羟基化合物III，结构通式如下：
Figure BDA0002988452100000051
其中，R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基。
具体的：R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为：2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基。
本发明还提供了一种手性β-羟基化合物III的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物I在催化剂、溶剂水、配体L和室温的条件下与联硼酸频那醇酯反应，得到有机硼化合物II；
2)将步骤1)得到的有机硼化合物II与过硼酸钠四水合物反应，得到手性β-羟基化合物III；
其中：
化合物I的结构式为
Figure BDA0002988452100000052
R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
所述催化剂为功能化纤维素固载铜催化剂；
所述配体L结构式如下：
Figure BDA0002988452100000053
具体的：
R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为：2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基；
所述功能化纤维素固载铜催化剂为功能化纤维素固载氯化亚铜、功能化纤维素固载溴化亚铜、功能化纤维素固载碘化亚铜、功能化纤维素固载硫酸亚铜、功能化纤维素固载碳酸亚铜。
具体的，前述功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物II在合成手性β-羟基化合物III中的应用，化学反应方程式为：
Figure BDA0002988452100000061
所述的化合物I、II和III中R基团的定义相同，R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为：2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基；
具体的，前述功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物II在合成手性β-羟基化合物III中的应用，其步骤是：
A、在3mL反应管中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)和配体L,加入2.5mL水，在室温下搅拌1小时；所述功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)的用量为5mg；所述配体与起始原料I的物质的量之比为0.06，所述起始原料I的物质的量与溶剂水的毫升数之比为0.1；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)；所述联硼酸频那醇酯与起始原料I的物质的量之比为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应，反应时间为12小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物244mg，整个体系在室温下搅拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂比例为10:1-3:1柱层析纯化，柱层析采用硅胶为固定相。最后用高效液相色谱通过Chiralcel OD-H手性柱分离得到目标产物III，其中流动相正己烷/异丙醇的比例为98:2-90:10，流量为1mL/min。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1.产物手性ee值非常高，模版底物的ee值达到了97％，本发明方法应用的产物ee值也都在90％以上。
2.产物产率很高，模版底物的产率达到了95％，本发明方法应用的产物产率也都在90％以上。
3.催化剂制备成本低廉，制备简单，绿色环保。催化剂制备原料为纤维素及氯化亚铜、碘化亚铜等亚铜盐，经过简单的沉淀法负载即可制得。
4.手性反应条件温和，绿色环保。硼化合物的制备在室温，水作为溶剂的条件下，敞开体系中即可实现。催化剂可以回收利用，配体用量非常少，不会产生对环境有任何污染的副产物。
5.该纤维素负载铜纳米粒子(Cellulose@CuCl)催化剂可以很方便地回收再利用，进行催化反应且无活性损失。以I-1为原料生成产物II-1为例，在反应结束后，通过过滤回收纤维素负载铜纳米粒子(Cellulose@CuCl)，直接用于下一轮反应，重复该步骤五次得到目标产物的产率分别为95％,95％,94％,93％,93％,91％证明催化剂活性几乎没有任何损失，可循环利用。
附图说明
图1为模版底物所得产物的1H核磁谱图；
图2为模版底物所得产物的13C核磁谱图；
图3为实施例1所得产物的1H核磁谱图；
图4为实施例1所得产物的13C核磁谱图；
图5为实施例2所得产物的1H核磁谱图；
图6为实施例2所得产物的13C核磁谱图；
图7为实施例3所得产物的1H核磁谱图；
图8为实施例3所得产物的13C核磁谱图；
图9为实施例4所得产物的1H核磁谱图；
图10为实施例4所得产物的13C核磁谱图；
图11为实施例5所得产物的1H核磁谱图；
图12为实施例5所得产物的13C核磁谱图；
图13为实施例6所得产物的1H核磁谱图；
图14为实施例6所得产物的13C核磁谱图；
图15为实施例7所得产物的1H核磁谱图；
图16为实施例7所得产物的13C核磁谱图；
图17为实施例8所得产物的1H核磁谱图；
图18为实施例8所得产物的13C核磁谱图；
图19为模版底物所得产物的HPLC谱图；
图20为模版底物所得产物消旋体的HPLC谱图；
图21为实施例1所得产物的HPLC谱图；
图22为实施例1所得产物消旋体的HPLC谱图；
图23为实施例2所得产物的HPLC谱图；
图24为实施例2所得产物消旋体的HPLC谱图；
图25为实施例3所得产物的HPLC谱图；
图26为实施例3所得产物消旋体的HPLC谱图；
图27为实施例4所得产物的HPLC谱图；
图28为实施例4所得产物消旋体的HPLC谱图；
图29为实施例5所得产物的HPLC谱图；
图30为实施例5所得产物消旋体的HPLC谱图；
图31为实施例6所得产物的HPLC谱图；
图32为实施例6所得产物消旋体的HPLC谱图；
图33为实施例7所得产物的HPLC谱图；
图34为实施例7所得产物消旋体的HPLC谱图；
图35为实施例8所得产物的HPLC谱图；
图36为实施例8所得产物消旋体的HPLC谱图。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
当起始原料为不饱和羰基化合物I时，制备得到手性有机硼化合物II，进而转化为β-羟基化合物III。
实施例1：
化合物III-1的制备方法，其步骤是：
Figure BDA0002988452100000091
A、在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)5mg和配体L(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温(25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-1(48.0mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化，再经过手性柱分离，得到III-1 57.6mg，产率94％，ee值97％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.97–7.95(m,2H),7.61–7.57(m,1H),7.49–7.45(m,2H),7.35–7.32(m,2H),7.21–7.19(m,2H),5.34–5.31(m,1H),3.58(br,1H),3.43–3.32(m,2H),2.36(s,3H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝200.3,140.0,137.4,136.6,133.7,129.3,128.7,128.2,125.7,69.9,47.4,21.2.
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝10.2min(S,major),tR＝12.1min(R,minor).参看附图3，4，21，22。
实施例2：
化合物III-2的制备方法，其步骤是：
Figure BDA0002988452100000092
A、在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)5mg和配体L(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温(25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-2(52.0mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化，再经过手性柱分离，得到III-2 65.2mg,产率93％，ee值91％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.96–7.93(m,2H),7.62–7.58(m,1H),7.50–7.45(m,2H),7.39–7.32(m,4H),5.34–5.30(m,1H),3.73(br,1H),3.41–3.28(m,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝200.0,141.4,136.4,133.9,133.3,128.8,128.7,128.2,127.2,69.4,47.3.
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝12.1min(S,major),tR＝14.1min(R,minor).参看附图5，6，23，24。
实施例3：
化合物III-3的制备方法，其步骤是：
Figure BDA0002988452100000101
A、在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)5mg和配体L(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温(25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-3(51.2mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化，再经过手性柱分离，得到III-3 72.6mg,产率90％，ee值95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.97–7.94(m,2H),7.61–7.57(m,1H),7.49–7.45(m,2H),7.38–7.35(m,2H),6.92–6.90(m,2H),5.31-5.28(m,1H),3.81(s,3H),3.38–3.35(m,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝200.0,144.7,143.0,134.0,129.4,128.6,128.3,127.7,125.8,70.1,47.2,21.8.
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝15.4min(S,major),tR＝19.2min(R,minor).参看附图7，8，25，26。
实施例4：
化合物III-4的制备方法，其步骤是：
Figure BDA0002988452100000111
A、在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)5mg和配体L(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温(25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-4(61.0mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝5:1柱层析纯化，再经过手性柱分离，得到III-4 80.5mg,产率90％，ee值95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.97–7.94(m,2H),7.62–7.58(m,2H),7.50–7.42(m,3H),7.37–7.34(m,1H),7.27–7.23(m,1H),5.35–5.26(m,1H),3.71(d,J＝2.9Hz,1H),3.43–3.29(m,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝200.0,145.2,136.3,133.9,130.8,130.2,128.9,128.8,128.2,124.4,122.7,69.4,47.3.
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝11.7min(S,major),tR＝13.1min(R,minor).参看附图9，10，27，28。
实施例5：
化合物III-5的制备方法，其步骤是：
Figure BDA0002988452100000121
A、在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)5mg和配体L(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温(25℃，以下相同)下搅拌1小时；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-5(48.1mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)；
C、整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10：1柱层析纯化，再经过手性柱分离，得到III-5 61.7mg,产率93％，ee值97％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.88–7.85(m,2H),7.46–7.43(m,2H),7.40–7.37(m,2H),7.33–7.31(m,1H),7.28–7.25(m,2H),5.34–5.32(m,1H),3.71(d,J＝2.6Hz,1H),3.40–3.29(m,2H),2.42(s,3H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝200.0,144.7,143.0,134.0,129.4,128.6,128.3,127.7,125.8,70.1,47.2,21.8.
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝98/2,flow rate 1.0mL/min)；tR＝32.4min(S,major),tR＝35.3min(R,minor).参看附图11，12，29，30。
实施例6：
化合物III-6的制备方法，其步骤是：
Figure BDA0002988452100000131
在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)5mg和配体L(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-6(51.6mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化得到III-6 63.0mg,产率90％，ee值93％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.87–7.85(m,2H),7.43–7.39(m,2H),7.29–7.26(m,2H),7.08–7.04(m,2H),5.36–5.27(m,1H),3.38–3.32(m,2H),2.43(s,3H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝199.7,163.4,161.0,144.8,138.88,138.85,134.0,129.4,128.3,127.54,127.46,115.5,115.2,69.5,47.2,21.8.
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝95/5,flow rate 1.0mL/min)；tR＝16.4min(S,major),tR＝17.8min(R,minor).参看附图13，14，31，32。
实施例7：
化合物III-7的制备方法，其步骤是：
Figure BDA0002988452100000141
在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)5mg和配体L(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-7(51.2mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化得到III-7 63.1mg,产率93％，ee值-95％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.95–7.92(m,2H),7.45–7.43(m,2H),7.40–7.37(m,2H),7.32–7.28(m,1H),6.95–6.91(m,2H),5.34–5.31(m,1H),3.87(s,3H),3.82–3.80(m,1H),3.37–3.26(m,2H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝198.9,164.0,143.0,130.5,129.6,128.6,127.7,125.8,113.9,70.2,55.6,47.0.
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝20.9min(S,minor),tR＝21.9min(R,major).参看附图15，16，33，34。
实施例8：
化合物III-8的制备方法，其步骤是：
Figure BDA0002988452100000142
在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料(Cellulose@CuCl)5mg和配体L(3.0mg,0.012mmol,6mol％),加入2.5mL水，在室温下搅拌1小时。向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I-8(58.1mg,0.2mmol)和联硼酸频那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,0.24mmol)。整个反应体系在室温下搅拌12小时进行反应。反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物(244mg,0.8mmol)，整个体系在室温下搅拌4小时。向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂＝10:1柱层析纯化，再经过手性柱分离，得到III-8 75.0mg,产率92％，ee值-96％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.98–7.94(m,2H),7.75–7.73(m,1H),7.38–7.33(m,2H),7.28–7.23(m,1H),6.97–6.93(m,2H),5.70–5.67(m,1H),4.10(s,1H),3.89(s,3H),3.56–3.51(m,1H),3.13–3.06(m,1H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝198.9,164.0,140.5,131.2,130.6,129.5,129.3,128.6,127.3,127.3,113.9,67.0,55.6,44.9.
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝13.6min(S,minor),tR＝15.0min(R,major).参看附图17，18，35，36。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.结构式如下的手性有机硼化合物II：
Figure FDA0002988452090000011
其中，R1基团为苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基。
2.如权利要求1所述的手性有机硼化合物II，其特征在于，
所述R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基。
3.一种如权利要求1或2所述的手性有机硼化合物II的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物I在催化剂、溶剂水、配体L和室温的条件下与联硼酸频那醇酯反应，分离得到手性有机硼化合物II；
其中：
所述化合物I的结构式为
Figure FDA0002988452090000012
R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
所述催化剂为功能化纤维素固载铜催化剂；
所述配体L结构式如下：
Figure FDA0002988452090000013
4.如权利要求3所述的手性有机硼化合物II的制备方法，其特征在于，
所述化合物I的R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基。
5.一种功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物II的方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、在3mL反应瓶中加入功能化纤维素固载铜催化剂和配体L,加入2.5mL水，在室温下搅拌1小时；所述功能化纤维素固载铜催化剂为功能化纤维素固载氯化亚铜、功能化纤维素固载溴化亚铜、功能化纤维素固载碘化亚铜、功能化纤维素固载硫酸亚铜、功能化纤维素固载碳酸亚铜中的一种，更优选为功能化纤维素固载氯化亚铜；所述功能化纤维素固载铜催化剂的用量为5mg、15mg、25mg，更优选为5mg；所述配体L与起始原料I的物质的量之比为0.06，所述起始原料I的物质的量与溶剂水的毫升数之比为0.1；
B、向步骤A所得体系中分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯；所述联硼酸频那醇酯与起始原料I的物质的量之比为1.2-2.0，更优选为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应，反应时间为12小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，将滤液旋转蒸发浓缩，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化；所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例为10:1-3:1，柱层析采用硅胶为固定相，最后用高效液相色谱通过ChiralcelOD-H手性柱分离得到目标产物II，其中流动相正己烷/异丙醇的比例为99:1-90:10，流量为1mL/min；
其中：
所述配体L结构式如下：
Figure FDA0002988452090000021
所述起始原料I的结构式为：
Figure FDA0002988452090000022
R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
手性有机硼化合物II的结构式如下：
Figure FDA0002988452090000023
式中，R1基团为苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基。
6.如权利要求5所述的功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物II的方法，其特征在于，
所述化合物I、II中R基团的定义相同，R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基。
7.一种手性β-羟基化合物III的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物I在催化剂、溶剂水、配体L和室温的条件下与联硼酸频那醇酯反应，分离得到手性有机硼化合物II；
2)将步骤1)得到的手性有机硼化合物II与过硼酸钠四水合物反应，分离得到手性β-羟基化合物III；
其中：
所述化合物I的结构式为
Figure FDA0002988452090000031
R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
所述手性有机硼化合物II的结构通式为，
Figure FDA0002988452090000032
其中，R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
所述手性β-羟基化合物III的结构通式为
Figure FDA0002988452090000033
其中，R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
所述催化剂为功能化固载铜催化剂；
所述配体L结构式如下：
Figure FDA0002988452090000034
8.如权利要求7所述的手性β-羟基化合物III的制备方法，其特征在于：
所述化合物I、II和III中R基团的定义相同，R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为：2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基；
所述功能化纤维素固载铜催化剂为功能化纤维素固载氯化亚铜、功能化纤维素固载溴化亚铜、功能化纤维素固载碘化亚铜、功能化纤维素固载硫酸亚铜、功能化纤维素固载碳酸亚铜。
9.一种功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物II在合成手性β-羟基化合物III中的应用，其特征在于，包括以下步骤：
A、在3mL反应管中加入功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料和配体L,加入2.5mL水，在室温下搅拌1小时；所述功能化纤维素固载氯化亚铜催化材料的用量为5mg；所述配体L与起始原料I的物质的量之比为0.06，所述起始原料I的物质的量与溶剂水的毫升数之比为0.1；
B、向上述体系中，分别连续依次加入起始原料I和联硼酸频那醇酯；所述联硼酸频那醇酯与起始原料I的物质的量之比为1.2；
C、整个反应体系在室温下搅拌进行反应，反应时间为12小时；
D、反应结束后，过滤整个反应体系，以四氢呋喃3mL洗涤，向残留物中直接加入过硼酸钠四水合物244mg，整个体系在室温下搅拌4小时；
E、向上述体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以乙酸乙酯萃取，分离出有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂比例为10:1-3:1柱层析纯化，柱层析采用硅胶为固定相，最后用高效液相色谱通过ChiralcelOD-H手性柱分离得到目标产物III，其中流动相正己烷/异丙醇的比例为98:2-90:10，流量为1mL/min；
其中：
所述配体L结构式如下：
Figure FDA0002988452090000041
所述起始原料I的结构式为：
Figure FDA0002988452090000051
R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
所述手性有机硼化合物II的结构通式为，
Figure FDA0002988452090000052
其中，R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
所述手性β-羟基化合物III的结构通式为
Figure FDA0002988452090000053
其中，R1基团为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基；R2基团为苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、甲基苯基；
化学反应方程式为：
Figure FDA0002988452090000054
10.如权利要求9所述的功能化纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物II在合成手性β-羟基化合物III中的应用，其特征在于，
所述化合物I、II和III中R基团的定义相同，R1基团为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基；R2基团为：2-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基。
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