CN114874246B - 一种基于流动相高效制备手性硼化物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于流动相高效制备手性硼化物的方法，属于有机合成技术领域。包括以下步骤：S1.将α,β不饱和酮、联硼酸频那醇酯和配体加入到甲苯中溶解，得到混合溶液；S2.将纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂填充到微通道反应器中，然后向微通道反应器中持续通入蒸馏水和步骤S1得到的混合溶液，进行不对称硼化反应，收集产物，分离提纯后得到手性硼化物。本发明通过在催化材料中添加TiO2，提高纤维素上负载的铜的量和稳定性，保证负载的铜在流动相中不会被冲走；并通过以甲苯为添加剂，利用甲苯对α,β不饱和酮、联硼酸频那醇酯和配体进行预溶解；在两方面的共同作用下，使α,β不饱和酮的不对成硼加成反应可在流动相中完成。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种基于流动相高效制备手性硼化物的方法。
背景技术
近年来，手性硼化物在药物化学和合成化学中的应用引起了人们的广泛关注。因此如何高效构建手性硼化物成为了研究的热点。过渡金属催化α,β-不饱和受体的对映选择性硼加成是合成手性硼化物的有效途径，其中铜催化α,β-不饱和受体的对映选择性硼加成反应具有催化剂廉价易得，配体用量少，产物对映选择性好等优点，成为了研究的重点。
但迄今为止，铜催化α,β-不饱和受体的对映选择性硼加成反应的反应条件依旧很复杂苛刻，需要无水无氧操作技术和大量的有机试剂作为溶剂，这不利于工业生产并会造成严重的环境污染。2008年，文献(Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,145.)首次报道了一价铜催化α,β-不饱和酮及腈的不对称共轭硼加成反应，以氯化亚铜为铜源，含有平面手性的双膦配体(R,S)-josiphos或(R,S)-mandyphos为配体，叔丁醇钠为碱，甲醇为质子源，四氢呋喃为溶剂，常温下实现了多种α,β-不饱和酮和腈的高对映选择性的硼化反应。但在反应过程中也存在无水无氧的复杂操作，催化剂无法回收以及大量强碱的使用等问题。反应成本高，造成环境污染，不适用于大量工业生产。2013年，文献(Org.Chem.2013,78,1677.)报道了一价铜催化的α,β-不饱酮的不对称硼化反应；以查尔酮为底物，氧化亚铜为催化剂，碳酸铯为碱，甲醇为添加剂，联硼酸酯为硼化试剂，甲苯为溶剂，在卡宾配体加入下实现了α,β-不饱和酯的高对映选择性的硼化反应。但反应条件苛刻，必须在0℃下反应。中国专利CN113061145A公开了一种纤维素负载铜催化制备手性有机硼化合物的方法，包括以功能化纤维素固载铜为催化剂，联硼酸频那醇酯为反应试剂，水为溶剂，过硼酸钠四水合物为氧化剂，选择性的发生硼加成反应，进而通过连续的氧化反应制备出β-羟基化合物。该方法的催化剂用量低且可回收使用，但是该发明中纤维素络合铜的能力不太理想，不能实现循环利用。并且查尔酮底物不溶于水，以固体形态参与水相反应，不适合工业生产。
以上方法虽然反应活性有提高，但也伴随着反应条件苛刻、成本高昂、环境污染以及催化剂无法回收利用等问题，这些都极大的限制了此类方法在实际生产中的应用。
因此，提供一种简便易操作、条件温和、成本低廉，以高产率对α,β-不饱和酮进行不对称硼化反应的新方法是十分迫切需要的。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有技术中的不足，提供一种基于流动相高效制备手性硼化物的方法；针对纤维素对铜的螯合作用弱的问题，在催化材料中添加了TiO2做分散剂，TiO2将铜进行充分分散，增大纤维素与铜的接触面积，进而使纤维素可以负载更多的铜，并保证铜可以牢固的负载在纤维素上。本发明的制备方法以纤维素负载Cu2O/TiO2为催化剂，以纯水为溶剂，为甲苯为添加剂，实现了在微通道反应器内发生α,β不饱和酮的不对称硼加成反应。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的。
一种基于流动相高效制备手性硼化物的方法，包括以下步骤：
S1.将α,β不饱和酮、联硼酸频那醇酯和配体加入到甲苯中溶解，得到混合溶液；
S2.将纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂填充到微通道反应器中，然后向微通道反应器中持续通入蒸馏水和步骤S1得到的混合溶液，进行不对称硼加成反应，收集产物，分离提纯后得到手性硼化物。
本发明通过采用纤维素负载Cu2O/TiO2为催化剂，以纯水为溶剂，甲苯为添加剂，使反应原料能够形成连续的流动相，进而使反应能够在微通道反应器内完成；在连续流动相中持续进行反应，可以高效的制备手性硼化物，且无需添加任何碱，复合绿色化学的理念，非常适合工业化生产。
针对纤维素对铜的螯合作用弱，在流动相中容易被冲走的问题，本发明在催化材料中添加了TiO2做分散剂，TiO2可以在纤维素负载铜时将铜充分分散，增大纤维素与铜的接触面积，进而使纤维素可以负载更多的铜，并保证铜可以牢固的负载在纤维素上。保证该催化材料负载的铜在流动相中不会被冲走，使催化材料在流动相反应中也能够循环使用。此外，针对查尔酮系列底物在纯水中无法溶解的问题，本发明以甲苯为添加剂对原料进行预溶解，保证原料可以全部溶解，因此满足流动相的要求。通过以上两个方面的共同作用，使α,β不饱和酮的不对成硼加成反应可在流动相中完成。
优选的，步骤S1中，所述α,β不饱和酮、联硼酸频那醇酯、配体和甲苯的摩尔体积比为1mmol:(1.2～2)mmol:(0.01～0.03)mmol:1mL。
优选的，步骤S2中，所述蒸馏水与混合溶液的体积比为(1.8～2):(0.1～0.2)。
优选的，所述α,β不饱和酮的结构式如下：
其中，R1为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或对卤代苯基中的一种；R2为甲基，异丙基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对卤代苯基、联苯基或噻吩基中的一种。
在纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂(Cell@CuTi)的催化作用和配体下，α,β不饱和酮和联硼酸频那醇酯(B2pin2)的不对成硼加成反应的反应方程式如式(1)：
优选的，所述配体为(R,S)-josiphos、(R,R)-iPr-Pybox或(R,R)-Ph-Pybox中的一种。
本发明中联硼酸频那醇酯(B2pin2)与纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂中的活性中心铜生成铜硼中间体，然后铜硼中间体与α,β不饱和酮发生硼加成反应生成烯醇铜中间体，烯醇铜中间体在质子源水的作用下快速质子化，生成手性硼化物。该反应中水作为质子源，使烯醇铜中间体发生质子化过程生成目标产物的同时也是溶剂。
优选的，步骤S2中的收集产物，分离提纯的具体步骤如下：在出样口处收集反应液，将反应液用乙酸乙酯萃取，得到含有产物的有机相，再经过无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发，经过柱层析纯化得到所述手性硼化物。
优选的，所述纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂的制备方法如下：
P1.将钛酸正丁酯的乙醇溶液加入到醋酸乙醇溶液中，在50～60℃下搅拌0.5～1h，经过烘干、研磨、600～650℃煅烧后得到TiO2粉末；
P2.将Cu(OAc)2加入NaOH溶液中，再依次加入步骤P1得到的TiO2粉末和抗坏血酸，充分搅拌，经过分离、洗涤、干燥后得到Cu2O/TiO2混合粉末；
P3.将步骤P2得到的Cu2O/TiO2混合粉末加入到甲醇溶液中，搅拌形成Cu2O/TiO2悬浮液，再加入纤维素在室温下搅拌12～24h，经过抽滤、洗涤后得到所述纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液。
优选的，步骤S2中将纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂填充到微通道反应器中的具体方法为，将步骤P3得到的纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液通入到微通道反应器中，然后将微通道反应器中的悬浮液烘干。通过烘干可以将纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液固定在微通道反应器内，反应结束后可以不需要对催化材料进行回收，直接向微通道反应器内通入原料即可继续进行反应，在省略回收催化剂步骤的同时，循环使用该催化材料。
优选的，步骤P1中，所述钛酸正丁酯的乙醇溶液由钛酸正丁酯和无水乙醇按体积比1:(3～4)混合得到；
所述醋酸乙醇溶液由冰醋酸、蒸馏水和无水乙醇按体积比1:(5～7):(15～20)混合后，滴加盐酸调节pH至3～4得到；
所述钛酸正丁酯与冰醋酸的体积比为(5～6):1。
优选的，步骤P2中，所述Cu(OAc)2、TiO2、抗坏血酸和NaOH的摩尔比为1:(0.5～2):(1～2):(2～3)。
优选地，步骤P3中，所述Cu2O/TiO2混合粉末与纤维素的质量比为1:(15～20)。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明通过在催化材料中添加TiO2，提高纤维素上负载的铜的量和稳定性，保证负载的铜在流动相中不会被冲走；并通过以甲苯为添加剂，利用甲苯对α,β不饱和酮、联硼酸频那醇酯和配体进行预溶解；在两方面的共同作用下，使α,β不饱和酮的不对成硼加成反应可在流动相中完成。
2.本发明基于流动相制备手性硼化物，在连续流动相中进行持续反应，可以大大提高制备效率，高效的制备手性硼化物，非常适合工业化生产。
3.本发明通过将纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂固定在微通道反应器内，可以在省略回收催化剂步骤的同时，循环使用该催化材料；进行下一次反应时直接将α,β不饱和酮、联硼酸频那醇酯和配体的混合溶液通入反应通道内即可。
4.本发明反应条件温和，在室温下即可进行反应，反应时间短，操作简单，且无需添加任何碱，复合绿色化学的理念。
5.本发明的制备方法应用性广，可用于各种不同类型的α,β-不饱和酮的不对称硼加成，从而获得相应的手性产物；且相应硼化物的手性ee值超过94％。
附图说明
图1为实施例1所制备的纤维素负载Cu2O/TiO2催化材料的X射线衍射图；
图2为实施例2所制备的手性羟基化合物的核磁氢谱图；
图3为实施例2所制备的手性羟基化合物的核磁碳谱图；
图4为实施例2所制备的手性羟基化合物的消旋体的高效液相图；
图5为实施例2所制备的手性羟基化合物的高效液相图；
图6为对比例1制备的纤维素负载Cu2O/TiO2催化材料的SEM图。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细说明，目的在于使本领域技术人员能够清楚地理解本发明。但以下实施例不应在任何程度上被理解为对本发明权利要求书请求保护范围的限制。
以下实施例和对比例中，纤维素来源于北京百灵威科技有限公司，分析纯，粒径50μm；配体(R,S)-josiphos和联硼酸频那醇酯(B2pin2)均购自安耐吉公司，配体(R,S)-josiphos名称为(R)-(-)-1[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二环己基膦，其结构式如下：
由于硼化物在手性分离柱上容易分解，一般情况下都会将C-B键氧化成C-OH键(手性值不会发生变化，Chem.Commun.,2015,51,11685-11688)测试产物的手性值，以此来确定C-B产物的手性值(因此本专利给出的手性ee值数据全部为C-OH产物的手性值)。
以下实施例和对比例中α,β不饱和酮与联硼酸频那醇酯发生硼加成反应得到消旋体的步骤如下：
(1)将0.20mmolα,β不饱和酮、0.24mmol联硼酸频那醇酯和0.002mmol无水硫酸铜和0.01mmol 4-甲基吡啶加入到1mL水中，在室温下搅拌3h，发生α,β不饱和酮的硼化反应，反应式如下：
(2)反应结束后，将反应液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，得到含有产物的有机相，再经过无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发去除多余有机溶剂，经柱层析纯化得到无手性硼化物Ⅱ’。
随后通过氧化将硼化物Ⅱ’转化为相应的无手性羟基化合物Ⅲ’，用于测定ee值。转化方法具体如下：向步骤(2)所得的无手性硼化物Ⅱ’中加入四水合硼酸钠244mg和5mL四氢呋喃水的混合溶剂，其中四氢呋喃和水的体积比为3:2。反应4h后，过滤整个反应体系以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残余物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝5:1(v/v)柱层析纯化得到无手性的羟基化合物Ⅲ’，反应式如下：
实施例1
本实施例提供一种纤维素负载Cu2O/TiO2的制备方法，包括以下步骤：
P1.将20mL钛酸正丁酯和70mL无水乙醇加入到烧杯中，搅拌20min，得到黄色澄清溶液a；将4mL冰醋酸、20mL蒸馏水和70mL无水乙醇加入烧杯中，搅拌20min，并滴加1mol/LHCl调节pH值至3～4，得到溶液b；
P2.将步骤P1得到的溶液a和溶液b混合，在50℃下水浴搅拌1h得到白色凝胶，然后将白色凝胶置于80℃下烘箱干燥24h得到黄色晶体，研磨得到黄色粉末，再将黄色粉末在600℃下煅烧2h，得到TiO2粉体；
P3.取0.0802g NaOH加入到20mL蒸馏水中搅拌溶解得到NaOH溶液；将1mmol Cu(OAc)2加入到NaOH溶液中，搅拌混合；再加入1mmol步骤P2得到的TiO2并搅拌15-30min；继续加入1mmol抗坏血酸，搅拌15min；反应结束后，离心分离产物，洗涤，最后将产物置于80℃的干燥箱中干燥15h，得到Cu2O/TiO2混合粉末；
P4.在100ml圆底烧瓶中加入30ml甲醇，再加入0.127g步骤P3得到的Cu2O/TiO2混合粉末，搅拌均匀形成Cu2O/TiO2悬浮液，再加入2.27g纤维素，在室温下搅拌12h。将反应混合体系抽滤、洗涤后得到纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液；纤维素大量过量目的是使纤维素能充分负载催化活性成分。
P5.将步骤P4得到的纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液放置于80℃干燥箱中干燥，制得纤维素负载Cu2O/TiO2催化材料。
经过电感耦合等离子体光谱仪ICP测试得到，步骤P3得到的Cu2O/TiO2混合粉末中Cu2O和TiO2的物质的量之比为1:1，步骤P5得到的纤维素负载Cu2O/TiO2催化材料中铜的含量为0.2mmol/g。
图1为本实施例制得的纤维素负载Cu2O/TiO2催化材料的X射线衍射图，图1中23°的高峰是纤维素的特征峰；30°,36°,43°,61°,74°的(110)，(111)，(200)，(220)，(311)是Cu2O的特征峰，证明催化活性成分是一价铜。25°的(101)晶面可以证明是锐钛矿型TiO2，通过XRD分析可知纤维素成功负载Cu2O/TiO2。
对比例1
本对比例提供一种纤维素负载Cu2O/TiO2的制备方法，包括以下步骤：
步骤P1～P2和实施例1相同，此处不再赘述；
P3.在100ml圆底烧瓶中加入30ml甲醇，再加入0.14g Cu2O和0.08g步骤P2得到的TiO2粉体，搅拌均匀形成Cu2O/TiO2悬浮液，再加入2.28g纤维素，室温下搅拌12h。将反应混合体系抽滤、洗涤后得到纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液；其中，纤维素大量过量目的是使纤维素能充分负载催化活性成分。
P5.将步骤P4得到的纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液放置于80℃干燥箱中干燥，制得纤维素负载Cu2O/TiO2催化材料。
图6为本对比例制得的纤维素负载Cu2O/TiO2催化材料的SEM图，从图中可以看出，纤维素上负载的颗粒较少，并且出现团聚现象。说明简单混合的方式不能将Cu2O和TiO2充分均匀混合。
实施例2
本实施例提供一种基于流动相高效制备手性硼化物的方法，包括以下步骤：
S1.将实施例1步骤P4得到的纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液通入到微通道反应器中，直至充满整个反应通道，然后将微通道反应器置于150℃干燥箱中干燥；
S2.将0.20mmolα,β不饱和酮、0.4mmol联硼酸频那醇酯和0.002mmol配体(R,S)-josiphos加入到1mL甲苯中预溶解，得到混合溶液c；通过机械泵以100～120KPa的压力向微通道反应器中持续通入蒸馏水和混合溶液c，蒸馏水和混合溶液c的体积比为9:1；
本实施例的α,β不饱和酮为查尔酮(Ⅰ-1)，步骤S2中反应式如下：
S3.在出样口处收集反应液，将反应液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，得到含有产物的有机相，再经过无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发去除多余有机溶剂，残余物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝5:1(v/v)硅胶柱层析纯化得到手性硼化物Ⅱ-1，得39.76mg，产率为95％。
由于硼化物在手性分离柱上容易分解，所以需要将硼化物氧化进一步转化为相应的手性羟基化合物，用于测试ee值(对映体过量百分数)，以此来确定硼化物的ee值。转化方法如下：在反应瓶中加入3mL四氢呋喃和2mL水，再加入39.76mg步骤S3得到的手性硼化物Ⅱ-1和244mg四水合硼酸钠，反应4h后，过滤整个反应体系，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，分离出有机相后，再经过无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发去除多余有机溶剂，残余物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂＝5:1(v/v)硅胶柱层析纯化得到手性羟基化合物Ⅲ-1，ee值达到98％。反应式如下：
目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定确认，ee值由手性高效液相色谱测定。图2和图3分别为本实施例手性羟基化合物Ⅲ-1的核磁氢谱图和核磁碳谱图，核磁氢谱和核磁碳谱如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.97–7.94(m,2H),7.61–7.57(m,1H),7.50–7.44(m,4H),7.42–7.37(m,2H),7.33–7.29(m,1H),5.37–5.34(m,1H),3.74(br,1H),3.43–3.30(m,2H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝200.2,143.0,136.6,133.7,128.8,128.6,128.2,127.7,125.8,70.0,47.5。
由图2和3可知，通过确认手性羟基化合物Ⅲ-1的结构可以反推出步骤S3中成功合成了手性硼化物Ⅱ-1。
图4为本实施例手性羟基化合物Ⅲ-1的消旋体的高效液相图，可以确定该物质出峰位置31.2min和32.7min。
本实施例的手性羟基化合物Ⅲ-1的高效液相图如图5所示，通过积分的31.87min处峰面积和33.46min处峰面积比为90:10，所以ee(对映体过量)值为98％；高效液相数据如下：
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝11.5min(S,major),tR＝12.9min(R,minor)。
[α]23 D＝–100.3°(c＝0.86,CHCl3)。
实施例3
本实施例与实施例2基本相同，不同之处在于：本实施例的α,β不饱和酮为3-(4-甲基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(Ⅰ-2)，步骤S2中反应式如下：
本实施例制备方法得到的手性硼化物Ⅱ-2为41.53mg，产率为93％，ee值达到98％。
手性硼化物Ⅱ-2转化为手性羟基化合物Ⅲ-2的反应式如下：
本实施例手性羟基化合物Ⅲ-2的核磁氢谱和核磁碳谱如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.98–7.94(m,2H),7.65–7.58(m,1H),7.50–7.47(m,2H),7.34–7.31(m,2H),7.20–7.18(m,2H),5.33–5.29(m,1H),3.63(br,1H),3.40–3.30(m,2H),2.34(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝200.3,140.0,137.8,136.5,133.6,129.2,128.7,128.2,125.9,69.9,47.4,21.5。
本实施例的手性羟基化合物Ⅲ-2的高效液相数据如下：
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝10.1min(S,major),tR＝12.0min(R,minor)。
[α]23 D＝–92.1°(c＝0.84,CHCl3)。
实施例4
本实施例与实施例2基本相同，不同之处在于：本实施例的α,β不饱和酮为3-(4-氯苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(Ⅰ-3)，步骤S2中反应式如下：
本实施例制备方法得到的手性硼化物Ⅱ-3为44.84mg，产率为92％，ee值达到96％。
手性硼化物Ⅱ-3转化为手性羟基化合物Ⅲ-3的反应式如下：
本实施例手性羟基化合物Ⅲ-3的核磁氢谱和核磁碳谱如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.95–7.93(m,2H),7.60–7.58(m,1H),7.55–7.45(m,2H),7.38–7.33(m,4H),5.35–5.31(m,1H),3.75(br,1H),3.42–3.27(m,2H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝200.0,141.5,136.4,133.8,133.3,128.7,128.7,128.2,127.2,69.3,47.3。
本实施例的手性羟基化合物Ⅲ-3的高效液相数据如下：
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝12.1min(S,major),tR＝14.1min(R,minor)。
[α]22 D＝–84.5°(c＝0.90,CHCl3)。
实施例5
本实施例与实施例2基本相同，不同之处在于：本实施例的α,β不饱和酮为3-(4-氟苯基)-1-对甲基苯基-2-丙烯-1-酮(Ⅰ-4)，步骤S2中反应式如下：
本实施例制备方法得到的手性硼化物Ⅱ-4为43.91mg，产率为91％，ee值达到94％。
手性硼化物Ⅱ-4转化为手性羟基化合物Ⅲ-4的反应式如下：
本实施例手性羟基化合物Ⅲ-4的核磁氢谱和核磁碳谱如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.87–7.87(m,2H),7.45–7.42(m,2H),7.28–7.26(m,2H),7.11–7.08(m,2H),5.35(dd,1H),3.38–3.33(m,2H),2.44(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝199.8,163.3,161.0,144.7,138.87,138.75,134.1,129.6,128.2,127.56,127.46,115.6,115.5,69.8,47.1,21.8。
本实施例的手性羟基化合物Ⅲ-4的高效液相数据如下：
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝10.5min(S,major),tR＝12.5min(R,minor)。
[α]23 D＝–88.0°(c＝0.90,CHCl3)。
实施例6
本实施例与实施例2基本相同，不同之处在于：本实施例的α,β不饱和酮为3-(4-甲氧苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(Ⅰ-5)，步骤S2中反应式如下：
本实施例制备方法得到的手性硼化物Ⅱ-5为44.98mg，产率为94％，ee值达到94％。
手性硼化物Ⅱ-5转化为手性羟基化合物Ⅲ-5的反应式如下：
本实施例手性羟基化合物Ⅲ-5的核磁氢谱和核磁碳谱如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)；δ＝7.98–7.93(m,2H),7.63–7.55(m,1H),7.46–7.46(m,2H),7.38–7.34(m,2H),6.93–6.89(m,2H),5.34-5.25(m,1H),3.87(s,3H),3.37–3.36(m,2H)。
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)；δ＝200.7,159.6,136.6,135.2,133.6,128.3,127.2,113.8,69.8,55.4,47.5。
本实施例的手性羟基化合物Ⅲ-5的高效液相数据如下：
HPLC(Dialcel Chiralcel OD-H,nhexane/iPrOH＝90/10,flow rate 1.0mL/min)；tR＝15.4min(S,major),tR＝19.3min(R,minor)。
[α]23 D＝–82.8°(c＝1.02,CHCl3)。
对比例2
本对比例与实施例2基本相同，不同之处在于：步骤S1中，将纤维素负载Cu2O悬浮液通入到微通道反应器中，然后将微通道反应器置于150℃干燥箱中干燥；
纤维素负载Cu2O悬浮液的制备方法如下：
P1.取0.0802g NaOH加入到20mL蒸馏水中搅拌溶解得到NaOH溶液；将1mmol Cu(OAc)2加入到NaOH溶液中，搅拌混合；再加入1mmol抗坏血酸，搅拌15min；反应结束后，离心分离产物，洗涤，最后将产物置于80℃的干燥箱中干燥15h，得到Cu2O粉末；
P2.在100ml圆底烧瓶中加入30ml甲醇，再加入0.127g步骤P2得到的Cu2O粉末，搅拌均匀形成Cu2O悬浮液，再加入2.27g纤维素，在室温下搅拌12h。将反应混合体系抽滤、洗涤后得到纤维素负载Cu2O悬浮液。
本对比例得到的手性硼化物Ⅱ-2为35.5mg，产率为85％，ee值达到82％。
对比例3
本对比例与实施例2基本相同，不同之处在于：步骤S2中，将0.20mmolα,β不饱和酮、0.24mmol联硼酸频那醇酯和0.002mmol配体(R,S)-josiphos加入到1mL甲醇中预溶解，得到混合溶液c。
本对比例得到的手性硼化物Ⅱ-2为23.85mg，产率为57％，ee值达到35％。
对比例4
本对比例与实施例2基本相同，不同之处在于：步骤S2中，将0.20mmolα,β不饱和酮、0.24mmol联硼酸频那醇酯和0.002mmol配体(R,S)-josiphos加入到1mL乙醇中预溶解，得到混合溶液c。
本对比例得到的手性硼化物Ⅱ-2为5.58mg，产率为14％，ee值达到53％。
通过比较实施例2和对比例2～4可知，对比例2的纤维素负载Cu2O催化材料中未添加TiO2，产率和ee值均下降。对比例3和4分别用甲醇和乙醇代替甲苯，导致底物不能全部溶解，导致大量原料未反应，产率和ee值均不理想，说明不是任何的有机溶剂都能达到良好的产率和ee值，只有甲苯既可以溶解底物，同时也可以达到好的产率和ee值。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种基于流动相制备手性硼化物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将α,β不饱和酮、联硼酸频那醇酯和配体加入到甲苯中溶解，得到混合溶液；
S2.将纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂填充到微通道反应器中，然后向微通道反应器中持续通入蒸馏水和步骤S1得到的混合溶液，进行不对称硼化反应，收集产物，分离提纯后得到手性硼化物；
所述纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂的制备方法如下：
P1.将钛酸正丁酯的乙醇溶液加入到醋酸乙醇溶液中，在50～60℃下搅拌0.5～1h，经过烘干、研磨、600～650℃煅烧后得到TiO2粉末；
P2.将Cu(OAc)2加入NaOH溶液中，再依次加入步骤P1得到的TiO2粉末和抗坏血酸，充分搅拌，经过分离、洗涤、干燥后得到Cu2O/TiO2混合粉末；
P3.将步骤P2得到的Cu2O/TiO2混合粉末加入到甲醇溶液中，搅拌形成Cu2O/TiO2悬浮液，再加入纤维素在室温下搅拌12～24h，经过抽滤、洗涤后得到所述纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液。
2.根据权利要求1所述的一种基于流动相制备手性硼化物的方法，其特征在于，步骤S1中，所述α,β不饱和酮、联硼酸频那醇酯、配体和甲苯的摩尔体积比为1mmol:(1.2～2)mmol:(0.01～0.03)mmol:1mL。
3.根据权利要求1所述的一种基于流动相制备手性硼化物的方法，其特征在于，步骤S2中，所述蒸馏水与混合溶液的体积比为(1.8～2):(0.1～0.2)。
4.根据权利要求1所述的一种基于流动相制备手性硼化物的方法，其特征在于，所述α,β不饱和酮的结构式如下：
其中，R1为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或对卤代苯基中的一种；R2为甲基，异丙基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对卤代苯基、联苯基或噻吩基中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种基于流动相制备手性硼化物的方法，其特征在于，步骤S2中将纤维素负载Cu2O/TiO2催化剂填充到微通道反应器中的具体方法为，将步骤P3得到的纤维素负载Cu2O/TiO2悬浮液通入到微通道反应器中，然后将微通道反应器中的悬浮液烘干。
6.根据权利要求1所述的一种基于流动相制备手性硼化物的方法，其特征在于，步骤P1中，所述钛酸正丁酯的乙醇溶液由钛酸正丁酯和无水乙醇按体积比1:(3～4)混合得到；
所述醋酸乙醇溶液由冰醋酸、蒸馏水和无水乙醇按体积比1:(5～7):(15～20)混合后，滴加盐酸调节pH至3～4得到；
所述钛酸正丁酯与冰醋酸的体积比为(5～6):1。
7.根据权利要求1所述的一种基于流动相制备手性硼化物的方法，其特征在于，步骤P2中，所述Cu(OAc)2、TiO2、抗坏血酸和NaOH的摩尔比为1:(0.5～2):(1～2):(2～3)。
8.根据权利要求1所述的一种基于流动相制备手性硼化物的方法，其特征在于，步骤P3中，所述Cu2O/TiO2混合粉末与纤维素的质量比为1:(15～20)。
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|---|
| Zhou, Lijie et al..Cellulosic CuI Nanoparticles as a Heterogeneous, Recyclable Catalyst for the Borylation of α,β-Unsaturated Acceptors in Aqueous Media.Catalysis Letters.2021,第151卷(第11期), 3220-3229. * |
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