CN109134256A - 一种双醋瑞因晶体i及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种双醋瑞因晶体I及其制备方法与应用，将双醋瑞因与N,N‑二甲基乙酰胺的混合物于70～90℃加热，然后过滤，得到滤液；滤液经过快速冷却、析晶、抽滤得到滤饼；滤饼干燥后得到所述双醋瑞因晶型I。本发明提供的一种双醋瑞因新晶型，晶型稳定、溶解性好、工艺简单，重现性高，易于工业操作、放大。

Description

一种双醋瑞因晶体I及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种双醋瑞因晶体I及其制备方法与应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

双醋瑞因(Diacerein)的化学名为4,5-二乙酰-9,10-二氢-9,10-二氧-2-蒽羧酸，结构式如下：

研究显示，该药用于治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病），可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状，服用2-4周后开始显效，4-6周表现明显，若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月(后续效应)。

有机药物晶体大多是分子晶体，可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性；因此，药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。有机药物多采用粉末衍射法，即采用单波长多角度对样品粉末照射仪器记录衍射强度I/I0对2θ(θ为入射角)的变化曲线，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。

EP0636602(1995)公开了双醋瑞因的合成方法，利用结晶溶剂得到最终产品，但是没有公开晶型；CN105061208(2015)公开了一种双醋瑞因晶型，其结晶的X-射线粉末衍射图的2θ角在5.22°、10.47°处有其明显的特征吸收峰，在15.83°、17.46°、21.04°、21.89°、25.02°、27.90°和31.82°中的一处或多处有特征吸收峰，5.22°、10.47°两处的特征吸收峰峰面积之和占整个衍射图谱的80％以上；CN103058865(2013) 公开了一种双醋瑞因晶型，在以2θ角度表示的粉末X—射线衍射图谱中，在5. 18°、10.44°、17.43°、19.10°、19.56°、19.97°、20.83°、21.19°、27.44°和27.96°处有衍射峰。

晶型对药物药效的影响是目前药学界比较关心的问题，同一药物在疗效上的差异，一个关键因素就是药物晶型的影响。影响药物的晶型的因素有很多，比如通过改变溶剂、温度、光照等得到不同的晶型，因晶格结构的不同，同一药物不同晶型其物理性质存在明显差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。目前，药物晶型研究已成为热点研究工作。另外，由于双醋瑞因的溶解度低，因此在口服用药后的体内行为会受限， 例如吸收低和/或生物利用度低等问题。

因此，寻找溶解度好，生物利用度高，稳定，有利于工业化生产的双醋瑞因新晶型十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的、易于工业化生产、溶解性好、稳定的双醋瑞因新晶型I及其制备方法。

为了解决上述问题，本发明提供了一种双醋瑞因晶型 I，所述双醋瑞因晶型 I的X-射线粉末衍射图的2θ角在6.5±0.2°、11.0±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、23.4±0.2°、28.2±0.2°处有特征吸收峰；X-射线粉末衍射图谱见图1。

本发明提供的双醋瑞因晶型 I，使用DSC表征观察到249.2℃开始出现吸热峰，在252.5℃有最大吸热峰，晶型I具有较高的熔点，热稳定性好，DSC图谱见图2。

本发明的另一目的是提供上述双醋瑞因晶型 I 的制备方法，包括如下步骤，将双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的混合物于70～90℃加热，然后过滤，得到滤液；滤液经过快速冷却、析晶、抽滤得到滤饼；滤饼干燥后得到所述双醋瑞因晶型 I；所述双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的用量比为1g∶（6～20mL），即双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的重量体积比1:6～1:20。

本发明还提供了一种双醋瑞因晶型 I 粗品的制备方法，包括如下步骤，将双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的混合物于70～90℃加热，然后过滤，得到滤液；滤液经过快速冷却、析晶、抽滤得到双醋瑞因晶型 I 粗品；所述双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的用量比为1g∶（6～20mL），即双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的重量体积比1:6～1:20；将所述双醋瑞因晶型I粗品干燥后得到所述双醋瑞因晶型 I。

上述技术方案中，加热时间为0.5～1小时。

上述技术方案中，快速冷却为0℃冰水浴下将滤液内温在5～10分钟内降至20～25℃；析晶的时间为1～3小时。

优选的，滤饼用无水乙醇淋洗后干燥，得到所述双醋瑞因晶型 I。

本发明中，双醋瑞因的制备属于现有技术，本发明的创造性在于通过纯化结晶工艺，得到一种新的双醋瑞因晶型 I，X-射线粉末衍射图用以下参数和方法测得：

测试使用PANalytical (帕纳科)公司的X’PERT3型X-射线衍射仪。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用表1描述参数进行XRPD测试。

表1 X-粉末衍射扫描参数

扫描步宽[°2Th.]: 0.0 263	扫描时间 [s]: 46.665
		光管电流电压: 40 mA, 45 kV	2θ角扫描范围[°2Th.]: 3-40

本发明还公开了一种药物组合物，所述药物的活性成分为上述双醋瑞因晶型 I。

本发明进一步公开了一种药物组合物的制备方法，将上述双醋瑞因晶型 I与药物辅料混合，得到药物；所述药物辅料为常规药学可接受的药物辅料，比如注射用分散介质、片剂用粘结剂、缓释剂等，可以作为药学可接受的辅料包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润 剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以在药物组合物 中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。根据本发明的药物组合物，其是口服制剂或者注射制剂，比如是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂 ( 包括注射液和冷冻干燥粉针剂 )、混悬剂、丸剂，上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明还公开了上述双醋瑞因晶型 I在制备预防或者治疗退行性关节疾病药物中的应用。现已上市销售的双醋瑞因药剂其用于治疗退行性关节疾病 ( 骨关节炎及相关疾病 )，并且可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。本发明提供一种新的双醋瑞因晶型 I，其在溶解性能以及口服后的体内行为方面具有优良的特点，因此本发明新的双醋瑞因晶型I同样可以用于治疗或 预防退行性关节病、骨关节炎及相关疾病。

本发明的优点

本发明提供的一种双醋瑞因新晶型，晶型稳定、溶解性好、工艺简单，重现性高，易于工业操作、放大。

附图说明

图1是实施例一的X-射线粉末衍射图谱；

图2是实施例一的DSC图谱；

图3是实施例二的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

本实施例中，X-射线粉末衍射图用以下参数和方法测得：

测试使用PANalytical (帕纳科)公司的X’PERT3型X-射线衍射仪。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用表1描述参数进行XRPD测试。

表1 X-粉末衍射扫描参数

扫描步宽[°2Th.]: 0.0 263	扫描时间 [s]: 46.665
		光管电流电压: 40 mA, 45 kV	2θ角扫描范围[°2Th.]: 3-40

实施例一

向50ml三口玻璃反应瓶中加入双醋瑞因（胡孟奇等，双醋瑞因的合成新方法，中国医药工业杂志，2017，48（9）：1270-1273）1g、N，N-二甲基乙酰胺6ml，搅拌下于70℃加热15min。撤去加热，料液在0℃冰水浴中10分钟内降温至250℃，保温静置析晶3h；然后抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗，80℃减压干燥得双醋瑞因晶体 I 0.98g，收率98%，纯度99.5%。

上述得到的双醋瑞因晶体 I 的X-射线粉末衍射图的2θ在6.5°、11.0°、13.5°、21.1°、23.4°、28.2°处有特征吸收峰，其中2θ值误差范围为±0.2°，X-射线粉末衍射图谱见图1。

上述得到的双醋瑞因晶体 I，使用DSC表征观察到249.2℃开始有吸热峰，在252.5℃有最大吸热峰，晶体具有较高的熔点，热稳定性好，DSC图谱见图2。

实施例二

向50ml三口玻璃反应瓶中加入双醋瑞因（胡孟奇等，双醋瑞因的合成新方法，中国医药工业杂志，2017，48（9）：1270-1273）1g、N，N-二甲基乙酰胺10ml，于90℃搅拌加热15min。撤去加热，料液0℃冰水浴10分钟内降温至25℃，静置析晶1h。抽滤，滤饼无水乙醇淋洗，80℃减压干燥得双醋瑞因晶型 I 0.97g，收率97%，纯度99.5%。

上述得到的双醋瑞因晶体 I 的X-射线粉末衍射图的2θ在6.5°、11.0°、13.5°、21.1°、23.4°、28.2°处有特征吸收峰，其中2θ值误差范围为±0.2°，X-射线粉末衍射图谱见图3。

参考文章” 双醋瑞因干预体外培养关节软骨结缔组织生长因子的表达”记载的方法，研究不同晶型双醋瑞因对软骨细胞增殖的影响，所用双醋瑞因的浓度为10^-5mol/L，结果发现实施例一、实施例二得到的双醋瑞因晶体 I作用后，MTT（A值）为0.716与0.709，正常组为0.493；EP0636602(1995)公开的双醋瑞因为0.637，CN105061208(2015)公开的双醋瑞因晶型为0.662，CN104774150B公开的双醋瑞因晶型为0.678。可以看出，不同晶型具有不同的药用效果。

本发明的目的提供稳定性，溶解性能好的双醋瑞因药物晶型I，并提供一种双醋瑞因药物新晶型I稳定科学可行的制备方法。本发明制备的药物晶型I在具备治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病），显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状，在其溶解性、稳定性和生物利用度上有明显的改观。

本发明所获得的双醋瑞因新晶型I性质稳定，易于保存和生产；其在水中和缓冲液中具有良好的溶解速率和溶解性能，更适合进行制剂开发。

本发明所获得的双醋瑞因新晶型I上述特征，具有更好的口服生物利用度，对提高体内药效作用具有积极的意义。

本发明中双醋瑞因的纯化过程得到了高纯度的双醋瑞因，而且易于工业化，公开了一种新的双醋瑞因晶体 I，并提供该晶体的制备方法，且方法简单，易于放大，本发明研制的双醋瑞因的新晶型未见报道。

Claims (10)

1.一种双醋瑞因晶型I，所述双醋瑞因晶型 I 的X-射线粉末衍射图的2θ角在6.5±0.2°、11.0±0.2°、13.5±0.2°、21.1±0.2°、23.4±0.2°、28.2±0.2°处有特征吸收峰。

2.权利要求1所述双醋瑞因晶型 I 的制备方法，包括如下步骤，将双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的混合物于70～90℃加热，然后过滤，得到滤液；滤液经过快速冷却、析晶、抽滤得到滤饼；滤饼干燥后得到所述双醋瑞因晶型 I；所述双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的用量比为1g∶（6～20mL）。

3.权利要求1所述双醋瑞因晶型 I 粗品的制备方法，包括如下步骤，将双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的混合物于70～90℃加热，然后过滤，得到滤液；滤液经过快速冷却、析晶、抽滤得到双醋瑞因晶型I粗品；所述双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的用量比为1g∶（6～20mL）。

4.根据权利要求2或者3所述的制备方法，其特征在于，加热的时间为0.5～1小时；析晶的时间为1～3小时。

5.根据权利要求2或者3所述的制备方法，其特征在于，快速冷却为0℃下将滤液内温在5～10分钟内降至20～30℃。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，滤饼用无水乙醇淋洗后干燥，得到所述双醋瑞因晶型 I。

7.一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分为权利要求1所述双醋瑞因晶型I。

8.一种药物组合物的制备方法，包括如下步骤，将双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的混合物于70～90℃加热，然后过滤，得到滤液；滤液经过快速冷却、析晶、抽滤得到滤饼；滤饼干燥后得到所述双醋瑞因晶型 I；将所述双醋瑞因晶型 I 与药物辅料混合，得到药物组合物；所述双醋瑞因与N,N-二甲基乙酰胺的用量比为1g∶（6～20mL）。

9.根据权利要求8所述药物组合物的制备方法，其特征在于，加热的时间为0.5～1小时；析晶的时间为1～3小时；快速冷却为0℃下将滤液内温在5～10分钟内降至20～30℃；滤饼用无水乙醇淋洗后干燥，得到所述双醋瑞因晶型 I。

10.权利要求1所述双醋瑞因晶型 I 或者权利要求7所述药物组合物在制备预防或者治疗退行性关节疾病药物中的应用。