CN106966891A - 一种大黄酸的全合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大黄酸的全合成工艺，以甲氧基邻苯二甲酸酐和格氏反应液为原料经缩合、脱水环合、甲氧基化、氧化、脱甲基反应后制备得大黄酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成工艺，具体涉及大黄酸的全合成工艺。
背景技术
大黄(Rheum officinale Baill.)为常用中药，是传统泻下类中药的代表，来源于蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L，唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.Ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.干燥根及根茎，具有泻下攻击，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄之功效。大黄具多类药效活性成分，其中以蒽醌类，二蒽酮类，茋类，鞣质和多糖研究最多。其药理作用主要有调节胃肠功能，抗病原微生物，抗肿瘤，保护心脑血管，抗炎，保肝及抗衰老等。近年来国内外对大黄进行了大量研究，其药理作用不断被认识，临床应用范围逐步扩大，加之人们对中医药的不断认可，使得大黄临床使用量逐年加大，药材价格也随之攀升。
长春中医药大学李莉2014年博士学位论文《不同道地产区大黄资源现状与药材质量特征及其形成机制研究》，针对历代本草记述的“凉州大黄”、“铨水大黄”、“河州大黄”、“西宁大黄”、“庄浪大黄”、“岷县大黄”、“清水大黄”、“雅黄”8个道地产区大黄的资源蕴藏量和产地现状不清晰、药材质量特征不明确，以及药材质量差异形成的遗传和环境机制不明了的现状，系统开展了不同道地产区大黄资源调查和药材质量评价研究，研究结论指出不同道地产区大黄资源存在显著差异，西宁大黄和雅黄主要以野生资源为主，而甘肃境内各道地产区以栽培大黄为主，调查结果显示目前野生大黄资源已近濒危，栽培大黄由于栽培技术不规范，其药材质量有待于进一步提高。因此，大黄的植物资源的保护是目前迫切需要解决的问题。
大黄酸是大黄蒽醌类有效成分之一，是大黄的主要有效成分，现代研究表明大黄酸有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血酯及调节肾功能等作用。近年来发现在治疗糖尿病肾病中体现出独特的疗效。大黄酸在植物界分布广泛，但含量较低，大黄中蒽醌总含量仅有3％～5％，其他植物中就更少，提取量较少，成本较高。用化学方法合成大黄酸具有较好的市场效益，也有利于和产品质量控制和大黄植物资源的保护。
目前大黄酸的合成有半合成与全合成二种方式。半合成工艺依赖天然资源，需要消耗大量的植物资源，具有局限性。如中国发明专利(申请号201110200055.3)公开了从芦荟大黄酸为原料经乙酰化制成三乙酰芦荟大黄素，然后经铬氧化制成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的合成工艺；全合成相对于半合成，因为不依赖与自然资源而具有优势，如中国发明专利(申请号200410103346.0)公开了以3-硝基邻苯二甲酸酐和问甲酚为起始原料，经傅克酰化反应、铁粉还原反应、重氮化反应、水解反应、环合制备中间体大黄酚，然后经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的全合成工艺。如广东药学院张德志的硕士毕业论文《大黄的化学成分及有效成分大黄酸的本合成研究》公开了以Micheal加成反应制备大黄酸的全合成工艺。
全合成工艺目前均处于实验室阶段，还未有产业化的生产，这主要与目前全合成的工艺可行性有关，因此，迫切需要开发一种新型的，可工业化的大黄酸全合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大黄酸全合成工艺，该工艺首先采用了格氏反应生产格氏反应液，再以甲氧基邻苯二甲酸酐和格氏反应液为原料经缩合、环合等步骤合成大黄酸。
本发明公开的大黄酸全合成工艺具体步骤如下：
a.格氏反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入镁粉和四氢呋喃溶液，在惰性气体保护下，控制容器中温度30-40℃，搅拌滴加3-R-5-硝基甲苯(R为卤素基)，滴加毕，升温回流10-12小时，回流毕，冷却至30℃以下，过滤，滤液为格氏反应液，待用。
R：为卤素原子，-F、Cl、Br、I。
b.缩合反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入甲氧基邻苯二甲酸酐和四氢呋喃溶液，在惰性气体保护下，控制温度10℃以下，搅拌滴加上述格氏反应液，滴加毕，升温回流3-4小时，回流毕，减压蒸干，蒸干物加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸析出产物，过滤，滤饼烘干得中间体产物I。
c.脱水环合反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物I和二氯甲烷，控制温度在30度以下，搅拌滴加脱水剂进行反应，滴加毕，保温2-4小时，减压蒸除二氯甲烷，然后加少量水，使硫酸含量控制在70％以上，析出产物，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤2次，烘干得中间体产物II。
d.甲氧基化反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物II和含20％甲醇钠的甲醇液，升温回流10-12小时，减压蒸除甲醇，加水搅拌成悬浮液，过滤，滤饼用稀碱洗涤2次，再用水洗至中性，烘干得中间体产物III。
e.氧化反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物III和蒸馏水，升温至回流，滴加高锰酸钾溶液，滴加毕，保持回流2-4小时，过滤，滤液加盐酸调节PH至酸性，物料析出，过滤，滤饼烘干得中间体产物IV。
f.脱甲基反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物IV和甲苯，升温至回流，滴加30％氢溴酸，滴加毕，保持回流10-12小时，减压蒸除甲苯，过滤，滤饼加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸析出产物，抽滤，滤饼烘干得大黄酸。
本发明所述的卤素基选自-F、-Cl、-Br、-I，优选-Cl、-Br。
本发明所述的惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氙气，优选氩气。
本发明所述的脱水机选自发烟硫酸、三氟乙酸酐(TFAA)，优选发烟硫酸。
具体实施方式
下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1
全合成大黄酸工艺：
第一步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入2g镁粉，10ml四氢呋喃，在氩气保护下，控制温度35℃，滴加14g 3-溴-5-硝基甲苯，滴加毕，升温至回流，保持回流12小时，回流毕，冷却至25℃，过滤，滤液为格氏反应液，待用。
第二步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入14g 3-甲氧基邻苯二甲酸酐，50ml四氢呋喃溶液，溶解后，冷却至5℃，在氩气保护下，滴加上述格氏反应液，滴加时反应温度控制在5℃，滴加毕，保持1小时，缓慢升温回流3-4小时，回流毕，减压蒸去溶液，蒸干物加碱溶解，过滤后，加盐酸析出，过滤，烘干得产物得中间体产物I，得率91％。
第三步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，在将上步中间体产物I 1g溶解于15ml二氯甲烷中，控制温度25℃，缓慢滴加20％的发烟硫酸6g，滴加毕，保温4小时，蒸除二氯甲烷，并加少量水，使硫酸含量控制在80％，析出产物，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤2次，烘干得中间体产物II，得率84％。
第四步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，将所得得中间体产物II溶解于含20％甲醇钠的甲醇液中，回流12小时，回流毕，减压蒸去甲醇，加水搅拌成悬浮液，过滤，滤饼用稀碱洗涤二次，再用水洗至中性，烘干得中间体产物III，得率86％。
第五步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物III和蒸馏水，升温至回流，搅拌滴加高锰酸钾溶液，滴加毕，保持回流3小时，回流毕，过滤，滤液加盐酸调节PH至3.5，物料析出，过滤，滤饼烘干得中间体产物IV，得率75％。
第六步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物IV和甲苯，升温至回流，滴加30％氢溴酸，滴加毕，保持回流10小时，回流毕，减压蒸除甲苯，过滤，滤饼加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸析出产物，抽滤，滤饼烘干得大黄酸，得率56％。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。
Claims (4)
1.一种大黄酸的全合成工艺，其特征在于以甲氧基邻苯二甲酸酐和格氏反应液为原料，全合成工艺具体步骤：
a.在三口瓶中，加入镁粉和四氢呋喃溶液，在惰性气体保护下，控制容器中温度30-40℃，搅拌滴加3-R-5-硝基甲苯，滴加毕，升温至回流，回流10-12小时，回流毕，冷却至30℃以下，过滤，滤液为格氏反应液，待用。
b.在三口瓶中，加入甲氧基邻苯二甲酸酐和四氢呋喃溶液，在惰性气体保护下，控制温度10℃以下，搅拌滴加上述格氏反应液，滴加毕，升温至回流，回流3-4小时，回流毕，减压蒸干，蒸干物加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸，析出产物，过滤，滤饼烘干得中间体产物I。
c.在三口瓶中，加入中间体产物I和二氯甲烷，控制温度在30度以下，搅拌滴加脱水剂进行反应，滴加毕，保温2-4小时，减压蒸除二氯甲烷，然后加少量水，使硫酸含量控制在70％以上，析出产物，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤2次，烘干得中间体产物II。
d.在三口瓶中，加入中间体产物II和含20％甲醇钠的甲醇液，升温至回流，回流10-12小时，回流毕，减压蒸除甲醇，加水搅拌成悬浮液，过滤，滤饼用稀碱洗涤2次，再用水洗至中性，烘干得中间体产物III。
e.在三口瓶中，加入中间体产物III和蒸馏水，升温至回流，滴加高锰酸钾溶液，滴加毕，保持回流2-4小时，回流毕，过滤，滤液加盐酸调节PH至酸性，析出产物，过滤，滤饼烘干得中间体产物IV。
f.在三口瓶中，加入中间体产物IV和甲苯，升温至回流，滴加30％氢溴酸，滴加毕，保持回流10-12小时，回流毕，减压蒸除甲苯，过滤，滤饼加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸析出产物，过滤，滤饼烘干得大黄酸。
2.权利要求1所述的R是卤素基选自-F、-Cl、-Br、-I。
3.权利要求1所述的惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氙气。
4.权利要求1所述的脱水机选自发烟硫酸、三氟乙酸酐。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2058121A1 (de) * | 1970-11-26 | 1972-05-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Anthrachinonen |
| US3983145A (en) * | 1973-11-01 | 1976-09-28 | Toms River Chemical Corporation | Use of alpha-di(lower alkoxy) anthraquinones in the synthesis of Alizarin Saphirols |
| CN1789229A (zh) * | 2004-12-19 | 2006-06-21 | 南京莱因医药科技有限公司 | 一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法 |
| CN1907936A (zh) * | 2004-12-19 | 2007-02-07 | 南京莱因医药科技有限公司 | 一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法 |
| WO2009106908A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Laboratoire Medidom S.A. | Process for preparing rhein |
-
2017
- 2017-02-07 CN CN201710080690.XA patent/CN106966891A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2058121A1 (de) * | 1970-11-26 | 1972-05-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Anthrachinonen |
| US3983145A (en) * | 1973-11-01 | 1976-09-28 | Toms River Chemical Corporation | Use of alpha-di(lower alkoxy) anthraquinones in the synthesis of Alizarin Saphirols |
| CN1789229A (zh) * | 2004-12-19 | 2006-06-21 | 南京莱因医药科技有限公司 | 一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法 |
| CN1907936A (zh) * | 2004-12-19 | 2007-02-07 | 南京莱因医药科技有限公司 | 一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法 |
| WO2009106908A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Laboratoire Medidom S.A. | Process for preparing rhein |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 丁镇: "大黄的化学成分及有效成分大黄酸的半合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107698442A (zh) * | 2016-08-09 | 2018-02-16 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种大黄酸的合成工艺 |
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