CN106966891A - 一种大黄酸的全合成工艺 - Google Patents
一种大黄酸的全合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106966891A CN106966891A CN201710080690.XA CN201710080690A CN106966891A CN 106966891 A CN106966891 A CN 106966891A CN 201710080690 A CN201710080690 A CN 201710080690A CN 106966891 A CN106966891 A CN 106966891A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- backflow
- added
- added dropwise
- product
- necked flask
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 10
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 35
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 22
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 240000004980 Rheum officinale Species 0.000 description 26
- 235000008081 Rheum officinale Nutrition 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 0 *c(cc1C(c2c3c(*)ccc2)=O)cc([N+]([O-])=O)c1C3=O Chemical compound *c(cc1C(c2c3c(*)ccc2)=O)cc([N+]([O-])=O)c1C3=O 0.000 description 2
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N Aloe emodin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(CO)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N chrysophanol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011175 product filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 235000008078 Arctium minus Nutrition 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000205407 Polygonum Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 240000001745 Rheum palmatum Species 0.000 description 1
- 240000005374 Rumex hydrolapathum Species 0.000 description 1
- 235000015290 Rumex hymenosepalus Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- NZPQWZZXRKZCDU-UHFFFAOYSA-N chrysophanol Natural products Cc1cc(O)c2C(=O)c3c(O)cccc3Oc2c1 NZPQWZZXRKZCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N dianthrone Chemical class C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C2C1=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种大黄酸的全合成工艺，以甲氧基邻苯二甲酸酐和格氏反应液为原料经缩合、脱水环合、甲氧基化、氧化、脱甲基反应后制备得大黄酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成工艺，具体涉及大黄酸的全合成工艺。
背景技术
大黄(Rheum officinale Baill.)为常用中药，是传统泻下类中药的代表，来源于蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L，唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.Ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.干燥根及根茎，具有泻下攻击，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄之功效。大黄具多类药效活性成分，其中以蒽醌类，二蒽酮类，茋类，鞣质和多糖研究最多。其药理作用主要有调节胃肠功能，抗病原微生物，抗肿瘤，保护心脑血管，抗炎，保肝及抗衰老等。近年来国内外对大黄进行了大量研究，其药理作用不断被认识，临床应用范围逐步扩大，加之人们对中医药的不断认可，使得大黄临床使用量逐年加大，药材价格也随之攀升。
长春中医药大学李莉2014年博士学位论文《不同道地产区大黄资源现状与药材质量特征及其形成机制研究》，针对历代本草记述的“凉州大黄”、“铨水大黄”、“河州大黄”、“西宁大黄”、“庄浪大黄”、“岷县大黄”、“清水大黄”、“雅黄”8个道地产区大黄的资源蕴藏量和产地现状不清晰、药材质量特征不明确，以及药材质量差异形成的遗传和环境机制不明了的现状，系统开展了不同道地产区大黄资源调查和药材质量评价研究，研究结论指出不同道地产区大黄资源存在显著差异，西宁大黄和雅黄主要以野生资源为主，而甘肃境内各道地产区以栽培大黄为主，调查结果显示目前野生大黄资源已近濒危，栽培大黄由于栽培技术不规范，其药材质量有待于进一步提高。因此，大黄的植物资源的保护是目前迫切需要解决的问题。
大黄酸是大黄蒽醌类有效成分之一，是大黄的主要有效成分，现代研究表明大黄酸有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血酯及调节肾功能等作用。近年来发现在治疗糖尿病肾病中体现出独特的疗效。大黄酸在植物界分布广泛，但含量较低，大黄中蒽醌总含量仅有3％～5％，其他植物中就更少，提取量较少，成本较高。用化学方法合成大黄酸具有较好的市场效益，也有利于和产品质量控制和大黄植物资源的保护。
目前大黄酸的合成有半合成与全合成二种方式。半合成工艺依赖天然资源，需要消耗大量的植物资源，具有局限性。如中国发明专利(申请号201110200055.3)公开了从芦荟大黄酸为原料经乙酰化制成三乙酰芦荟大黄素，然后经铬氧化制成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的合成工艺；全合成相对于半合成，因为不依赖与自然资源而具有优势，如中国发明专利(申请号200410103346.0)公开了以3-硝基邻苯二甲酸酐和问甲酚为起始原料，经傅克酰化反应、铁粉还原反应、重氮化反应、水解反应、环合制备中间体大黄酚，然后经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的全合成工艺。如广东药学院张德志的硕士毕业论文《大黄的化学成分及有效成分大黄酸的本合成研究》公开了以Micheal加成反应制备大黄酸的全合成工艺。
全合成工艺目前均处于实验室阶段，还未有产业化的生产，这主要与目前全合成的工艺可行性有关，因此，迫切需要开发一种新型的，可工业化的大黄酸全合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大黄酸全合成工艺，该工艺首先采用了格氏反应生产格氏反应液，再以甲氧基邻苯二甲酸酐和格氏反应液为原料经缩合、环合等步骤合成大黄酸。
本发明公开的大黄酸全合成工艺具体步骤如下：
a.格氏反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入镁粉和四氢呋喃溶液，在惰性气体保护下，控制容器中温度30-40℃，搅拌滴加3-R-5-硝基甲苯(R为卤素基)，滴加毕，升温回流10-12小时，回流毕，冷却至30℃以下，过滤，滤液为格氏反应液，待用。
R：为卤素原子，-F、Cl、Br、I。
b.缩合反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入甲氧基邻苯二甲酸酐和四氢呋喃溶液，在惰性气体保护下，控制温度10℃以下，搅拌滴加上述格氏反应液，滴加毕，升温回流3-4小时，回流毕，减压蒸干，蒸干物加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸析出产物，过滤，滤饼烘干得中间体产物I。
c.脱水环合反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物I和二氯甲烷，控制温度在30度以下，搅拌滴加脱水剂进行反应，滴加毕，保温2-4小时，减压蒸除二氯甲烷，然后加少量水，使硫酸含量控制在70％以上，析出产物，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤2次，烘干得中间体产物II。
d.甲氧基化反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物II和含20％甲醇钠的甲醇液，升温回流10-12小时，减压蒸除甲醇，加水搅拌成悬浮液，过滤，滤饼用稀碱洗涤2次，再用水洗至中性，烘干得中间体产物III。
e.氧化反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物III和蒸馏水，升温至回流，滴加高锰酸钾溶液，滴加毕，保持回流2-4小时，过滤，滤液加盐酸调节PH至酸性，物料析出，过滤，滤饼烘干得中间体产物IV。
f.脱甲基反应：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物IV和甲苯，升温至回流，滴加30％氢溴酸，滴加毕，保持回流10-12小时，减压蒸除甲苯，过滤，滤饼加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸析出产物，抽滤，滤饼烘干得大黄酸。
本发明所述的卤素基选自-F、-Cl、-Br、-I，优选-Cl、-Br。
本发明所述的惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氙气，优选氩气。
本发明所述的脱水机选自发烟硫酸、三氟乙酸酐(TFAA)，优选发烟硫酸。
具体实施方式
下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1
全合成大黄酸工艺：
第一步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入2g镁粉，10ml四氢呋喃，在氩气保护下，控制温度35℃，滴加14g 3-溴-5-硝基甲苯，滴加毕，升温至回流，保持回流12小时，回流毕，冷却至25℃，过滤，滤液为格氏反应液，待用。
第二步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入14g 3-甲氧基邻苯二甲酸酐，50ml四氢呋喃溶液，溶解后，冷却至5℃，在氩气保护下，滴加上述格氏反应液，滴加时反应温度控制在5℃，滴加毕，保持1小时，缓慢升温回流3-4小时，回流毕，减压蒸去溶液，蒸干物加碱溶解，过滤后，加盐酸析出，过滤，烘干得产物得中间体产物I，得率91％。
第三步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，在将上步中间体产物I 1g溶解于15ml二氯甲烷中，控制温度25℃，缓慢滴加20％的发烟硫酸6g，滴加毕，保温4小时，蒸除二氯甲烷，并加少量水，使硫酸含量控制在80％，析出产物，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤2次，烘干得中间体产物II，得率84％。
第四步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，将所得得中间体产物II溶解于含20％甲醇钠的甲醇液中，回流12小时，回流毕，减压蒸去甲醇，加水搅拌成悬浮液，过滤，滤饼用稀碱洗涤二次，再用水洗至中性，烘干得中间体产物III，得率86％。
第五步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物III和蒸馏水，升温至回流，搅拌滴加高锰酸钾溶液，滴加毕，保持回流3小时，回流毕，过滤，滤液加盐酸调节PH至3.5，物料析出，过滤，滤饼烘干得中间体产物IV，得率75％。
第六步：在带磁力搅拌和回流冷凝器的三口瓶中，加入中间体产物IV和甲苯，升温至回流，滴加30％氢溴酸，滴加毕，保持回流10小时，回流毕，减压蒸除甲苯，过滤，滤饼加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸析出产物，抽滤，滤饼烘干得大黄酸，得率56％。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。
Claims (4)
1.一种大黄酸的全合成工艺，其特征在于以甲氧基邻苯二甲酸酐和格氏反应液为原料，全合成工艺具体步骤：
a.在三口瓶中，加入镁粉和四氢呋喃溶液，在惰性气体保护下，控制容器中温度30-40℃，搅拌滴加3-R-5-硝基甲苯，滴加毕，升温至回流，回流10-12小时，回流毕，冷却至30℃以下，过滤，滤液为格氏反应液，待用。
b.在三口瓶中，加入甲氧基邻苯二甲酸酐和四氢呋喃溶液，在惰性气体保护下，控制温度10℃以下，搅拌滴加上述格氏反应液，滴加毕，升温至回流，回流3-4小时，回流毕，减压蒸干，蒸干物加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸，析出产物，过滤，滤饼烘干得中间体产物I。
c.在三口瓶中，加入中间体产物I和二氯甲烷，控制温度在30度以下，搅拌滴加脱水剂进行反应，滴加毕，保温2-4小时，减压蒸除二氯甲烷，然后加少量水，使硫酸含量控制在70％以上，析出产物，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤2次，烘干得中间体产物II。
d.在三口瓶中，加入中间体产物II和含20％甲醇钠的甲醇液，升温至回流，回流10-12小时，回流毕，减压蒸除甲醇，加水搅拌成悬浮液，过滤，滤饼用稀碱洗涤2次，再用水洗至中性，烘干得中间体产物III。
e.在三口瓶中，加入中间体产物III和蒸馏水，升温至回流，滴加高锰酸钾溶液，滴加毕，保持回流2-4小时，回流毕，过滤，滤液加盐酸调节PH至酸性，析出产物，过滤，滤饼烘干得中间体产物IV。
f.在三口瓶中，加入中间体产物IV和甲苯，升温至回流，滴加30％氢溴酸，滴加毕，保持回流10-12小时，回流毕，减压蒸除甲苯，过滤，滤饼加碱溶解，过滤除去不溶解杂质，滤液加盐酸析出产物，过滤，滤饼烘干得大黄酸。
2.权利要求1所述的R是卤素基选自-F、-Cl、-Br、-I。
3.权利要求1所述的惰性气体选自氦气、氖气、氩气、氙气。
4.权利要求1所述的脱水机选自发烟硫酸、三氟乙酸酐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710080690.XA CN106966891A (zh) | 2017-02-07 | 2017-02-07 | 一种大黄酸的全合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710080690.XA CN106966891A (zh) | 2017-02-07 | 2017-02-07 | 一种大黄酸的全合成工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106966891A true CN106966891A (zh) | 2017-07-21 |
Family
ID=59334633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710080690.XA Pending CN106966891A (zh) | 2017-02-07 | 2017-02-07 | 一种大黄酸的全合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106966891A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107698442A (zh) * | 2016-08-09 | 2018-02-16 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种大黄酸的合成工艺 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2058121A1 (de) * | 1970-11-26 | 1972-05-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Anthrachinonen |
| US3983145A (en) * | 1973-11-01 | 1976-09-28 | Toms River Chemical Corporation | Use of alpha-di(lower alkoxy) anthraquinones in the synthesis of Alizarin Saphirols |
| CN1789229A (zh) * | 2004-12-19 | 2006-06-21 | 南京莱因医药科技有限公司 | 一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法 |
| CN1907936A (zh) * | 2004-12-19 | 2007-02-07 | 南京莱因医药科技有限公司 | 一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法 |
| WO2009106908A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Laboratoire Medidom S.A. | Process for preparing rhein |
-
2017
- 2017-02-07 CN CN201710080690.XA patent/CN106966891A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2058121A1 (de) * | 1970-11-26 | 1972-05-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Anthrachinonen |
| US3983145A (en) * | 1973-11-01 | 1976-09-28 | Toms River Chemical Corporation | Use of alpha-di(lower alkoxy) anthraquinones in the synthesis of Alizarin Saphirols |
| CN1789229A (zh) * | 2004-12-19 | 2006-06-21 | 南京莱因医药科技有限公司 | 一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法 |
| CN1907936A (zh) * | 2004-12-19 | 2007-02-07 | 南京莱因医药科技有限公司 | 一种大黄酸和双醋瑞因的合成方法 |
| WO2009106908A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Laboratoire Medidom S.A. | Process for preparing rhein |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 丁镇: "大黄的化学成分及有效成分大黄酸的半合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107698442A (zh) * | 2016-08-09 | 2018-02-16 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种大黄酸的合成工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101085727A (zh) | 一种从生姜中制备6－姜酚和8－姜酚的方法 | |
| CN103130644B (zh) | 提取分离海州香薷中迷迭香酸、芹菜素和木犀草素的方法 | |
| CN110294784A (zh) | 一种以米糠油精炼皂脚为原料提取谷维素的方法 | |
| CN102002082A (zh) | 一种黄芩苷的制备方法 | |
| CN102070411B (zh) | 一种精制和厚朴酚的方法 | |
| CN110423187A (zh) | 一种隧道超声与热循环蒸馏联用萃取大麻二酚（cbd）方法 | |
| CN106966891A (zh) | 一种大黄酸的全合成工艺 | |
| CN102617693A (zh) | 一种利用亚临界水萃取技术从枇杷叶中提取制备熊果酸的方法和装置 | |
| CN103641687A (zh) | 间苯三酚的制备方法 | |
| CN108315361B (zh) | 一种利用微生物合成对羟基苯甲醛的方法 | |
| CN105294491B (zh) | 一种氰乙酸及其衍生物的制备方法 | |
| CN105218499B (zh) | 一种制备灯盏乙素苷元的方法 | |
| CN104231033A (zh) | 一种度他雄胺的制备方法 | |
| CN108047092A (zh) | 一种lcz696中间体的合成方法 | |
| CN103772189B (zh) | 一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法 | |
| CN106588580A (zh) | 从厚朴中制备高纯度厚朴酚的方法 | |
| CN105085267A (zh) | 丹酚酸a的合成方法 | |
| CN109651121B (zh) | 一种Robtein的合成方法 | |
| CN105906600A (zh) | 一种制备灯盏花乙素苷元的方法 | |
| CN1557799A (zh) | 醋酸棉酚原料的生产方法 | |
| CN107903292A (zh) | 一种何首乌中二苯乙烯苷的提取方法 | |
| CN107312049A (zh) | 一种从野漆树中提取野漆树苷和野漆树蜡的方法 | |
| CN109694311B (zh) | 一种异甘草素的合成方法 | |
| CN103254154A (zh) | 一种新的制备甲磺酸普立地诺的方法 | |
| CN103804187B (zh) | 一种菧类化合物树豆酮酸a的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170721 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |