CN107698442A - 一种大黄酸的合成工艺 - Google Patents

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李庆宜
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Abstract

本发明涉及一种大黄酸的合成工艺。以2，3‑二甲基苯酚为原料，经甲酯化，氧化得3‑甲氧基邻苯二甲酸，经乙酐脱水为酸酐，然后与过量间甲基苯甲醚在三氯化铝作用下经傅克反应得产物，再经硫酸环合得中间体大黄酚，大黄酚经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸。

Description

一种大黄酸的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成工艺。
背景技术
大黄是蓼科蓼属多年生草本植物，是一种常用中药，药用部位为根及根茎。我国四川北部和甘肃是药用大黄的主要生产基地。大黄始载于《神农本草经》，有记载“主下淤血、血闭、寒热、破症瘕积聚、留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。
近几十年，大黄的临床研究取得了突破性的进展，大黄在治疗急性胃、十二指肠出血、消化性溃疡、急性胰腺炎、胆道疾病(如急性胆囊炎、胆石症、胆道蛔虫症、胆道出血等)、急性病毒性肝炎、高胆红素血症、慢性肾功能衰竭、高脂血症、肥胖症、血症等病症都体现出独特的疗效。其中研究发现大黄中主要成份蒽醌化合物在治疗白血病和抑制肿瘤细胞中效果显著，国内外学者开始重新关注。
大黄的主要有效化学成分大黄酸、大黄酚、大黄素，大黄酸具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、降血酯及调节肾功能等作用。近年来发现在治疗糖尿病肾病中体现出独特的疗效。大黄酸在植物界分布广泛，但含量较低，大黄中蒽醌总含量仅有 3% - 5%，提取量较少，成本较高。用化学方法合成大黄酸具有较好的市场效益，也有利于环保和产品质量。
目前大黄酸的合成有半合成与全合成二种方式。半合成工艺依赖天然资源，需要消耗大量的植物资源，具有局限性。如中国发明专利（申请号201110200055.3、201310657900.9）公开了从芦荟大黄酸为原料经乙酰化制成三乙酰芦荟大黄素，然后经铬氧化制成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的合成工艺；如《四川化工与腐蚀控制》2001年第五期第1-2页公开了以大黄为原料，经提取出大黄酚，经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的合成工艺。
全合成相对于半合成，因为不依赖自然资源而具有优势，如中国发明专利（申请号200410103346.0、200610106762.5）公开了 以3-硝基邻苯二甲酸酐和问甲酚为起始原料，经傅克酰化反应、铁粉还原反应、重氮化反应、水解反应、环合制备中间体大黄酚，然后经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的全合成工艺；如广东药学院张德志的硕士毕业论文《大黄的化学成分及有效成分大黄酸的本合成研究》公开了以Micheal加成反应制备大黄酸的全合成工艺。然而，全合成工艺目前均处于实验室阶段，还未有产业化的生产，这主要与目前全合成的工艺可行性有关，如以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为起始原料的全合成工艺存在的问题：（1）傅克反应以间甲酚为溶剂，产物分离较困难；（2）重氮化产物水溶性差，在重氮化过程中易析出，影响重氮化效果和收率，水解产物质量不易控制。
因此，迫切需要开发一种新型的、可工业化的大黄酸全合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的大黄酸全合成工艺。
本发明所述的大黄酸全合成工艺以2,3-二甲基苯酚为原料，经甲酯化，氧化得3-甲氧基邻苯二甲酸，经乙酐脱水为酸酐，然后与过量间甲基苯甲醚在三氯化铝作用下经傅克反应得产物，再经硫酸环合得大黄酚。大黄酚合成大黄酸采用CN1789229的方法，即大黄酚经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸。
本发明具体的合成工艺如下：
1）2,3-二甲基苯酚溶解于等摩尔的15%氢氧化钠水溶液中，10-20℃滴加2倍摩尔量的硫酸二甲酯，滴加毕，升温至50℃，保温2小时，静置分层，取上层醚层，用少许稀碱洗涤数次，得2,3-二甲基苯甲醚。
2）2,3-二甲基苯甲醚溶解于叔丁醇中，在回流状态下，滴加高锰酸钾水溶液，至溶液颜色保持微红色30分钟后，加少许亚硫酸钠去除过量的高锰酸钾，过滤，用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸除后得3-甲氧基邻苯二甲酸。
3）3-甲氧基-邻苯二甲酸加2倍重量的乙酸酐，加热回流后，冷却析晶，过滤得3-甲氧基-邻苯二甲酸酐。
4）3-甲氧基邻苯二甲酸酐，加入10倍重量的间甲基苯甲醚，于40℃以下，分3次加入三氯化铝，升温至80℃保温3小时，加盐酸处理，分层，取上层油层，水洗后，对油层用5%的烧碱溶解，分出油层后，水层（烧碱层）加盐酸酸析即得产物，过滤干燥。
5）上步产品1g加6g 98%浓硫酸，加0.5g硼酸，加2.3g发烟酸，加热至120℃，保温2小时，加水8g，过滤得产物，用二氯甲烷萃取，蒸干溶剂得产物大黄酚。
6）大黄酚合成大黄酸工艺采用如《四川化工与腐蚀控制》2001年第五期第1-2页公开了的以大黄为原料，经提取出大黄酚，经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的合成工艺。
此工艺采用间甲苯甲醚代替间甲酚，避免了间甲酚作溶剂进行傅克反应后处理问题，只需利用加氢氧化钠水溶液处理，即可分离间甲苯甲醚与产物。
另外由于不需要采用3-甲氧基邻苯二甲酸酐作傅克反应原料，不需要再进行重氮化反应，保证了中间产品质量。
具体实施方式
下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1
以2,3-二甲基苯酚为原料，经甲酯化，氧化得3-甲氧基邻苯二甲酸，经乙酐脱水为酸酐，然后与过量间甲基苯甲醚在三氯化铝作用下经傅克反应得产物，再经硫酸环合得大黄酚。
操作过程：
1）2,3-二甲基苯酚溶解于等摩尔的15%氢氧化钠水溶液中，10-20℃滴加2倍摩尔量的硫酸二甲酯，滴加毕，升温至50℃，保温2小时，静置分层，取上层醚层，用少许稀碱洗涤数次，得2,3-二甲基苯甲醚，收率95%。
2）2,3-二甲基苯甲醚溶解于叔丁醇中，在回流状态下，滴加高锰酸钾水溶液，至溶液颜色保持微红色30分钟后，加少许亚硫酸钠去除过量的高锰酸钾，过滤，用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸除后得3-甲氧基邻苯二甲酸，收率75%。
3）3-甲氧基-邻苯二甲酸加2倍重量的乙酸酐，加热回流后，冷却析晶，过滤得3-甲氧基-邻苯二甲酸酐，收率94%。
4）3-甲氧基邻苯二甲酸酐，加入10倍重量的间甲基苯甲醚，于40℃以下，分3次加入三氯化铝，升温至80℃保温3小时，加盐酸处理，分层，取上层油层，水洗后，对油层用5%的烧碱溶解，分出油层后，水层（烧碱层）加盐酸酸析得产物，过滤干燥，收率68%。
5）“4）”所得产物1g加98%硫酸6g，加0.5g硼酸，加2.3g发烟酸，加热至120℃，保温2小时，加水8g，过滤得产物，用二氯甲烷萃取，蒸干溶剂得产物大黄酚，收率45%，含量99.5%。
6）大黄酚合成大黄酸工艺采用如《四川化工与腐蚀控制》2001年第五期第1-2页公开了的以大黄为原料，经提取出大黄酚，经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸的半合成大黄酸的合成工艺。

Claims (1)

1.一种大黄酸的全合成工艺，其特征在于以2,3-二甲基苯酚为原料，经甲酯化，氧化得3-甲氧基邻苯二甲酸，经乙酐脱水为酸酐，然后与过量间甲基苯甲醚在三氯化铝作用下经傅克反应得产物，再经硫酸环合得中间体大黄酚，大黄酚经乙酰化处理，再氧化成双醋瑞因，最后脱乙酰合成大黄酸。
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