CN103553962B - 合成n-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物的盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物的盐的制备方法，以N-（1-取代苯基）烷基胺衍生物为起始原料，与过氧化二苯甲酰反应生成羟胺的苯甲酸酯，再水解得到羟胺，所述的N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物与过氧化二苯甲酰的物质的量的比是1：1.5~2.0。将上述步骤得到的羟胺的苯甲酸酯水洗，硫代硫酸钠饱和溶液洗涤后，该中间体不经提纯直接在特定的萃取溶剂里，酸性催化下水解，在一定的温度50到70℃下反应6~24小时，得到N-（1-取代苯基）烷基羟胺，在特定的溶剂中成盐提纯得到较高纯度的最终化合物。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，尤其涉及一种合成N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物的盐的制备方法。
背景技术
羟胺类化合物是重要的中间体，它们在合成医药和农药中具有重要的应用。目前，根据文献报到主要有三类可供参考的路线合成氮苯基烷基羟胺衍生物的盐，但都存在一些不足。
如文献（国际专利公开号WO200804067，国际公开日2008年1月10日，Tetrahedron:Asymmetry;vol.14;(2003);p.525-528）报道以N-（1-取代苯基）烷基胺的衍生物为起始原料，经与对甲氧基苯甲醛反应得到中间体氮苯基烷基胺的Schiff碱，该中间体经间氯过氧苯甲酸的氧化，进一步与羟胺反应得到成氮苯基烷基羟胺衍生物，此方法的不足在于原料的利用率不高，此方法中对甲氧基苯甲醛只是一个辅助试剂，并没有有效地被利用起来，反应的原子经济性较差。
又如文献（GreenChemistry;vol.14;(2012);p.1971-1978;AdvancedSynthesis&Catalysis;vol.347;(2005);p.1223-1225）直接以N-（1-取代苯基）烷基胺的衍生物为起始原料，直接在过量尿素，钨酸钠的作用下反应得到目标化合物。这种方法的缺点是其适用性较差，不能很好地推广到其他类似底物的应用上，对我们所描述的这类底物，反应原料难以完全消耗，且容易产生杂质。
第三类方法是先将N-（1-取代苯基）烷基胺的衍生物与过氧化二苯甲酰反应生成羟胺的苯甲酰酯，再水解得到羟胺，进一步做成相应的盐(OrganicandBio-molecularChemistry;vol.10;(2012);p.3756–3762;JournaloftheAmericanChemicalSociety;vol.133;(2011);p.9216–9219;J.Org.Chem.2006,71,219-224;J.Org.Chem.2008,73,6182–6186)。此方法的优点是采用过氧化二苯甲酰来氧化，其适用性较好，但存在的问题是对于我们提到的上述特征的底物N-（1-取代苯基）烷基胺类衍生物，其目前文献的反应条件下，会产生胺的苯甲酰化和羟胺键被转化为肟的副产物(J.Org.Chem.2006,71,219-224)。而且，更为不利的是，此类物羟胺中间体苯甲酰酯在目前反应条件碱性水解（无机碱类如氢氧化钠水溶液，或者采用毒性较大有机碱的如水合肼，JournaloftheAmericanChemicalSociety;vol.133;(2011);p.9216–9219）的水解下得到是相应的酮肟的副产物。
发明内容
本发明为了克服现有技术的不足，提供一种合成工艺简单、合理，转化率高，后处理可行，生产成本低的合成N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物的盐的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种合成N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物的盐的制备方法，包括如下步骤。a.以N-（1-取代苯基）烷基胺衍生物为起始原料，在pH=10~11的溶液中与过氧化二苯甲酰在特定的反应溶剂中反应，在室温下搅拌，反应时间为24小时，生成N-（1-取代苯基）烷基羟胺的苯甲酸酯，N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物与过氧化二苯甲酰的物质的量的比是1：1.5~2.0。b.将步骤a得到的N-（1-取代苯基）烷基羟胺的苯甲酸酯水洗，硫代硫酸钠饱和溶液洗涤后，该中间体不经提纯直接在特定的萃取溶剂里，酸性催化下水解，在一定的温度50℃到70℃下反应6~24小时，得到N-（1-取代苯基）烷基羟胺。c.步骤b得到的N-（1-取代苯基）烷基羟胺加入到特定的溶剂中，加入对甲苯磺酸或草酸成盐，提纯得到最终化合物，对甲苯磺酸或草酸与N-（1-取代苯基）烷基羟胺的物质的量的比是1：1~1.2：1，反应温度加热到50℃。
于本发明的一实施例中，步骤a中特定的反应溶剂指二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或一种以上的混合物，特定的反应溶剂的体积为N-（1-取代苯基）烷基胺衍生物的体积的10~25倍。
于本发明的一实施例中，步骤a中pH=10~11的溶液为碳酸钠和氢氧化钠的饱和溶液。
于本发明的一实施例中，步骤b中水解采用浓硫酸，水和醇类溶剂的酸性体系。
于本发明的一实施例中，步骤b中硫代硫酸钠饱和溶液洗涤为用硫代硫酸钠溶液淬灭处理反应。
于本发明的一实施例中，步骤b中特定的溶剂为二氯甲烷。
于本发明的一实施例中，步骤c中特定的溶剂为乙酸乙酯。
综上所述，本发明利用简单易得的N-（1-取代苯基）烷基胺衍生物为原料，经氧化化后得到中间体的苯甲酸酯，经过水洗，硫代硫酸钠饱和溶液洗涤后，该中间体不经纯化，直接在特定的萃取溶剂里，酸性催化下水解，在一定的温度50到70℃下反应6~24小时，得到N-（1-取代苯基）烷基羟胺，处理得到的中间体在特定的溶剂中成盐提纯得到较高纯度的最终化合物。本发明与现有技术相比，主要优点体现在：
（1）该合成工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全，操作方便；
（2）所用的原料成本易得，后处理相对简单，中间未经繁琐的纯化，对环境友好，生产成本较低，工艺稳定；
（3）转化率较高，步骤a有效降低了各种副产物的形成；步骤b改为酸性水解转化率接近100%，避免了形成酮肟类的副产物。
为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合化学式，作详细说明如下。
具体实施方式
本发明的合成路线如下所示：
其中，R1代表烷基类取代基，R2代表氢原子、卤素原子或者烷基类取代基。
以下通过具体实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护范围不仅限于此。
实施例一
以N-（1-取代苯基）丙基胺为例，针对合成路线的反应物1，其中R1为乙基，R2为氢原子。
步骤a：
在干燥的500mL三口烧瓶中，投入pH值为10~11的碳酸钠和氢氧化钠的饱和溶液200毫升，然后加入N-（1-取代苯基）丙基胺6.8克，接着将32.5克（含量75%，约2.0当量）过氧化二苯甲酰溶解在100毫升的二氯甲烷溶液中，并将此溶液迅速加入上述搅拌中的混合物中。整个反应物在室温下搅拌24小时候后，液相质谱联用检测，原料完全消耗。产物90%（紫外，210纳米下）。停止反应，得中间体2a。中间体2a的数据：1HNMR（DMSO-d6，400MHz）:δ7.79~7.72(m,2H,ArH),7.65~7.61(m,1H,ArH),7.50~7.43(m,2H,ArH),7.43~7.37(m,2H,ArH),7.36~7.33(m,2H,ArH),7.29~7.25(m,1H,ArH),4.15~4.11(d,1H,CH),2.00~1.89(m,1H,CH),1.72~1.67(m,1H,CH),0.84~0.80(m,1H,CH3)。液相质谱联用保留时间：（6.02分钟），ESI（PosMode）：134.1（碎片峰）。
步骤b：
将反应液倒入分液漏斗，分出下层有机相，浓缩后加入水和N,N-二甲基甲酰胺（体积比1:1，100毫升），然后使用饱和硫代硫酸钠洗涤，然后用二氯甲烷萃取三次，合并，水洗，饱和食盐水洗涤，过滤浓缩得到粗品。
在干燥的100mL三口烧瓶中，架上回流冷凝管，然后加入10毫升浓硫酸，冰浴下，然后将溶解有所述化合物粗品5.0克的甲醇溶液（50毫升）缓慢加入到上面的浓硫酸中，然后加热70度24小时，液相质谱联用检测，中间体2完全消耗，停止反应。反应液冷却到室温后。反应液用50毫升水稀释，并用碳酸氢钠中和到中性，然后用二氯甲烷萃取三次，合并水洗，食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体3a的粗品。中间体3a的数据：1HNMR（DMSO-d6，400MHz）:δ7.31~7.28(m,4H,ArH),7.23~7.19(m,1H,ArH),7.10(s,1H,N-OH),5.78(s,1H,NH),3.69~3.65(d,1H,CH),1.79~1.72(m,1H,CH),1.47~1.70(m,1H,CH),0.73~0.69(m,1H,CH3)。液相质谱联用保留时间：（1.55分钟），ESI（PosMode）：（M+）119.1。
步骤c：
在干燥的100mL三口烧瓶中，将步骤2所述的中间体3.0克加到30毫升的乙酸乙酯溶液中。然后加入一水合对甲苯磺酸3.4克，然后加热到50度搅拌过夜，反应瓶中析出大量白色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤得到最终化合物4a，羟胺的对甲苯磺酸盐。目标产物化合物4a的数据：1HNMR（DMSO-d6，400MHz）:δ11.35(s,2H,NH-OH)，10.77(s,1H,SO3H),7.49~7.45(m,7H,ArH),7.13~7.11(d,2H,ArH),4.25~4.22(d,1H,CH),2.29~2.06(m,1H,CH),2.08(s,3H,CH3),1.87~1.79(m,1H,CH),0.75~0.71(m,1H,CH3)。液相质谱联用保留时间：（4.91分钟，目标产物），（2.36分钟，对甲苯磺酸），ESI（PosMode）：（M+）119.1
实施例二：
以N-1-（4-F苯基）乙基胺为例，针对合成路线的反应物1，其中R1为甲基，R2为F原子。
步骤a：
在干燥的500mL三口烧瓶中，投入pH值为10~11的碳酸钠和氢氧化钠的饱和溶液200毫升，然后加入N-1-（4-F苯基）乙基胺7.0克，接着将33.5克（含量75%，约2.0当量）过氧化二苯甲酰溶解在100毫升的二氯甲烷溶液中，并将此溶液迅速加入上述搅拌中的混合物中。整个反应物在室温下搅拌24小时候后，液相质谱联用检测，原料完全消耗。产物86%（紫外，210纳米下）。停止反应，得中间体2b。1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.85(d,2H,J7.1Hz),7.50(t,1H,J7.5Hz),7.30–7.40(m,4H),6.95(dd,2H,J8.7,8.7Hz),4.20(q,1H,J6.7Hz),1.45(d,3H,J6.7Hz)。
步骤b：
将反应液倒入分液漏斗，分出下层有机相，浓缩后加入水和N,N-二甲基甲酰胺（体积比1:1，100毫升），然后使用饱和硫代硫酸钠洗涤，然后用二氯甲烷萃取三次，合并，水洗，饱和食盐水洗涤，过滤浓缩得到粗品。直接用于步骤2。
在干燥的100mL三口烧瓶中，架上回流冷凝管，然后加入10毫升浓硫酸，冰浴下，然后将溶解有步骤1中所述化合物粗品5.15克的甲醇溶液（50毫升）缓慢加入到上面的浓硫酸中，然后加热70度24小时，液相质谱联用检测，中间体2完全消耗，停止反应。反应液冷却到室温后。反应液用50毫升水稀释，并用碳酸氢钠中和到中性，然后用二氯甲烷萃取三次，合并水洗，食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体3b的粗品。1HNMR（DMSO-d6，400MHz）:δ7.10~6.92(m,4H,ArH),,7.10(s,1H,N-OH),5.78(s,1H,NH),3.69~3.65(d,1H,CH),1.38(m,3H,CH3)。
步骤c：
在干燥的100mL三口烧瓶中，将步骤2所述的中间体3.1克加到30毫升的乙酸乙酯溶液中。然后加入一水合对甲苯磺酸3.50克，然后加热到50度搅拌过夜，反应瓶中析出大量白色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤得到最终化合物4b，羟胺的对甲苯磺酸盐。：1HNMR（DMSO-d6，400MHz）:δ11.35(s,2H,NH-OH)，10.77(s,1H,SO3H),7.49~7.45(m,4H,ArH),7.13~6.91(d,4H,ArH),4.25~4.22(d,1H,CH),2.08(m,3H,CH3)。液相质谱联用保留时间：（5.91分钟，目标产物），（2.36分钟，对甲苯磺酸），ESI（PosMode）：（M+）119.1。
步骤a与步骤b液相质谱联用检测方法如下：
柱子：ZorbaxSBC18（4.6×150mm，3.5um）于40oC
流动相：水（0.025%的三氟乙酸）（A）
乙腈（0.025%的三氟乙酸）（B）流速，1.5毫升/分钟
梯度：时间（分）06.010.0
B(%)109595
检测：紫外210纳米下
步骤c液相质谱联用检测方法如下：
柱子：ZorbaxSBPhenyl（4.6×150mm，3.5um）于40oC
流动相：水（0.025%的三氟乙酸）（A）
乙腈（0.025%的三氟乙酸）（B）流速，1.5毫升/分钟
梯度：时间（分）08.010.012.0
B(%)5409595
检测：紫外210纳米下。
综上所述，本发明利用简单易得的为原料，经氧化化后得到中间体的苯甲酸酯，经过水洗，硫代硫酸钠饱和溶液洗涤后，该中间体不经纯化，直接在特定的萃取溶剂里，酸性催化下水解，在一定的温度50到70℃下反应6~24小时，得到N-（1-取代苯基）烷基羟胺，处理得到的中间体在特定的溶剂中成盐提纯得到较高纯度的最终化合物。本发明与现有技术相比，主要优点体现在：
（1）该合成工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全，操作方便；
（2）所用的原料成本易得，后处理相对简单，中间未经繁琐的纯化。对环境友好，生产成本较低，工艺稳定；
（3）转化率较高，第一步，有效降低了各种副产物的形成；第二步改为酸性水解转化率接近100%，避免了形成酮肟类的副产物。
虽然本发明已由较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟知此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，可作些许的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视权利要求书所要求保护的范围为准。
Claims (3)
1.一种合成N-(1-取代苯基)烷基羟胺衍生物的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.按照上述合成路线，以化合物1为起始原料，在pH＝10～11的溶液中与过氧化二苯甲酰在特定的反应溶剂中反应，在室温下搅拌，反应时间为24小时，生成化合物2，所述化合物1与过氧化二苯甲酰的物质的量的比是1：2.0，其中R1为烷基类取代基，R2为氢原子、卤素原子或者烷基类取代基，所述特定的反应溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或一种以上的混合物，特定的反应溶剂的体积为化合物1的体积的10～25倍；
b.将步骤a得到的化合物2水洗，硫代硫酸钠饱和溶液洗涤后，该中间体不经提纯直接在特定的萃取溶剂里萃取，酸性催化下水解，在一定的温度50℃到70℃下反应6～24小时，得到化合物3，所述特定的萃取溶剂为二氯甲烷，所述水解采用浓硫酸，水和醇类溶剂的酸性体系；
c.将步骤b得到的化合物3加入到特定的溶剂中，加入对甲苯磺酸或草酸成盐，提纯得到最终化合物4，所述对甲苯磺酸或草酸与化合物3的物质的量的比是1：1～1.2：1，反应温度加热到50℃，所述特定的溶剂为乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的合成N-(1-取代苯基)烷基羟胺衍生物的盐的制备方法，其特征在于，步骤a中pH＝10～11的溶液为碳酸钠和氢氧化钠的饱和溶液。
3.根据权利要求1所述的合成N-(1-取代苯基)烷基羟胺衍生物的盐的制备方法，其特征在于，步骤b中所述硫代硫酸钠饱和溶液洗涤为用硫代硫酸钠溶液淬灭处理反应。
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