CS255856B2 - Process for preparing alkylendiaryl derivatives - Google Patents

Process for preparing alkylendiaryl derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS255856B2
CS255856B2 CS837733A CS773383A CS255856B2 CS 255856 B2 CS255856 B2 CS 255856B2 CS 837733 A CS837733 A CS 837733A CS 773383 A CS773383 A CS 773383A CS 255856 B2 CS255856 B2 CS 255856B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
tetrazol
hydroxy
compound
propyl
compounds
Prior art date
Application number
CS837733A
Other languages
English (en)
Other versions
CS773383A2 (en
Inventor
John P Verge
John Goldsworthy
Winston S Marschall
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of CS773383A2 publication Critical patent/CS773383A2/cs
Publication of CS255856B2 publication Critical patent/CS255856B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

2 kde R , R a n mají výše uvedený význam a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jestliže sloučenina vzorce I obsahuje tetrazolyl-, tetrazolylthio-, tetrazolylsulfinylnebo tetrazolylsulfonylskupinu nebo sloučenina má některý jiný kyselý substituent, mohou se připravit adiční soli s basí a tyto sloučeniny jsou součástí předloženého vynálezu. Příklady těchto solí jsou sloučeniny odvozené od hydroxidu amonného a hydroxidů, uhličitanů a hydrogen uhličitanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož i solí odvozených od alifatických a aromatických aminů, alifatických diaminů a hydroxyalkylaminů. Zejména použitelné base pro přípravu těchto solí zahrnují hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin. Zejména výhodné jsou draselné a sodné soli.
Kromě farmaceuticky vhodných addičních solí spadají do rozsahu předloženého vynálezu také soli s kyselinami jako jsou například kyselina pikrová nebo kyselina šíavelová, neboř tyto mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin nebo přípravě jiných farmaceuticky vhodných solí nebo mohou být použitelné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění volné sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravit postupem, který zahrnuje ,
reakci sloučeniny odpovídající sloučenině vzorce I kde R , R , X, Y a n mají výše uvedený význam a Z je CN nebo SCN s azidem alkalického kovu, případně jestliže X a/nebo Y jsou sulfinyl nebo sulfonyl nebo Z je tetrazolylsulfonyl nebo tetrazolylsulfinyl, provede se oxidace.
Postup podle vynálezu se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako jsou polární aprotická rozpouštědla, například dimethylformamid a při teplotě od 25 do 150 °C. Jako azid se používá azid alkalického kovu a bylo nalezeno, že zejména výhodná kombinace je použití azidu'alkalického kovu například azidu sodného a chloridu amonného.
Jestliže je žádoucí převedení atomu síry v získané sloučenině na sulfinylskupinu vzorce pak vhodným reakčním činidlem pro tyto účely je použití mírného oxidačního činidla, jako je peroxid vodíku v methanolu nebo jodistan alkalického kovu ve vodném alkoholu. Reakce se obecně provádí při teplotě od 25 /*C do teploty varu reakční směsi.
V případě sloučenin se sulfonylskupinou vzorce
Íí o
se musí použít silnější oxidační činidlo, jako je například peroxid vodíku v kyselině octové při teplotě od 25 do 100 °C.
nebo metachlorperbenzoová kyselina v methanolu. Reakce se provádí
Sloučeniny vzorce I, kde Z je CN nebo SCN se mohou připravit vzorce II kondensací sloučeniny se sloučeninou vzorce III
(II)
В
Z (III) '
kde R a R mají vyznám uvedený výše, Z je CN nebo SCNj# jeden ze nebo SH a druhý je -X/CH2/^X', kde X' je odštěpitelná skupina.
substituentů А а В je OH
Tak například, kyano- a thiokyanomeziprodukty, kde X je atom se mohou například připravit reakcí kyslíku a Y je atom síry,
X'ÍCH2)n —Y
Z (V) (IV) kde R , R a n mají význam uvedený výše, Z je CN nebo SCN а X' je odštěpitelná ski^oina, jako například atom halogenu, zejména bromu nebo chloru. Tato reakce se může provádět yý inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti base jako například hydridu sodného v dimethylformamidu ’ nebo bezvodého uhličitanu sodného a methylethylketonu a s výhodou při zvýšené teplotě jako je například od 50 °C do teploty varu reakční směsi.
Sloučeniny vzorce IV jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit ze známých sloučenin dobře známými metodami. Sloučeniny vzorce V se mohou připravit například z 4-kyanofenolu sérií reakcí zahrnující zejména přípravu 4-merkaptobenzonitrilu reakcí fenolu s dialkylthiokarbamoylhalogenidem, za vzniku O-substituovaného N,N-diethylthiokarbamátu, který zahříváním se zinkem přesmykuje na odpovídající S-substituovanou sloučeninu. Reakcí s basí při zvýšené teplotě se získá 4-merkaptobenzonitril. Sled reakcí pro přípravu 4-merkaptobenzonitrilu je následující:
Vzniklý 4-merkaptobenzonitril vzorce X'/СН2/nX”, je odštěpitelná způsobem:
se může pak nechat reagovat s skupina, jako příslušným je například atom halogenu reakčním činidlem následujícím
CN
SH
Br(CH2)2CI
Cl (CH2)2 S —--CN
Jestliže je žádoucí připravovat kyano- nebo thiokyanomeziprodukty, kde X a Y ve vzorci I jsou oba atom kyslíku nebo síry nebo kde X je atom síry a Y je atom kyslíku, může se použít obdobná preparační technika, popsaná výše.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou farmakologicky aktivní·a inhibují leukotrienový účinek jak je patrné z následujících testů
a) in vitro test na segmentu ilea morčat v koncentracích od 10 ng do 50 yug metodou podle Schilda, 1947, Brit. J. Pharm. 2, 197 až· 206 /farmakologické sloučeniny z následujících příkla- dů vykazují IC5Q na LTD4 nebo méně než 10 molární/
b) in vivo test na morčatech, test funkce plic podle Austena a Dražena, J. Clin. Invest.
53, 1 679 až 1 685 (1974) při intravenosních dávkách od 0,05zug do 5,0 mg/kg a
c) modifikovaný Herxheimer test v dávkách od 25 do 200 mg/kg. Test je založen na alergické bronchospasmě vyvolané u morčat, která blízce odpovídá asthmatickému záchvatu u lidí. Mediátory vyvolávající bronchospasmu jsou velmi blízké těm, které vznikají jestliže citlivá lidská plicní tkáň přijde ve styk s antigenem. V modifikovaném testu použitém u sloučenin podle vynálezu se zvířata předem ošetří antagonistem histaminu, mepyraminem v dávce 0,5 mg/kg intraperitoneálně a to 30 minut před pokusem. Tato modifikace maskuje histaminový účinek a lépe je patrný leukotrienový účinek. Sloučeniny také inhibují tvorbu leukotrienů jak je patrné z jejich účinku v testu popsaném Harveyem a Osbornem, Journal of Pharmacological Methods 9, 147 až 155 (1983).
Sloučeniny jsou použitelné pro therapeutické účely při léčení nemocí ve kterých se účastní leukotrieny. To zahrnuje hypersensitivní onemocnění, alergické reakce dýchacího systému, ve kterém leukotrieny se považují za základní mediátory bronchospasmy, například při alergických plicních poruchách, jako jsou nevlastní asthma a průmyslové asthma, například farmářské plíce, plíce chovatelů holubů a jiné zánětlivé poruchy, například spojené s akutními nebo chronickými infekčními onemocněními, jako jsou alergické kožní onemocnění, ektopické a atopické ekzémy, psoriasa, kontaktní přecitlivělost, angioneurotické otoky, bronchitida, hnisavá .
fibrosa a reumatická horečka.
Sloučeniny se mohou aplikovat různými způsoby, například orálně nebo rektálně, inhalačně, lokálně nebo parenterálně, například injekčně a obvykle se používají ve formě farmaceutických směsí. Tyto farmaceutické směsi se připravují běžně známým způsobem používaným ve farmaceutické praxi. Normálně obsahují alespoň jednu aktivní sloučeninu ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem. Při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu se aktivní složka běžně smíchá s nosičem nebo zředí nosičem a/nebo se uzavře do nosiče jako ve formě kapslí, sáčků nebo jiných zásobníku. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako nosič, přísada nebo medium pro aktivní složku. Tak prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, pastilek, tobolek, nálevů, suspensí, aerosolů bud v pevných nebo kapalných nosičích, mastí obsahující například do 10 % hmot, aktivní sloučeniny, měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí, čípků, injekčních roztoků nebo suspensí a sterilních zabalených prášků. Pro inhalační aplikaci je vhodnou formou příprava aerosolů, atomizeru a rozprašovačů.
Příklady vhodných nosičů jsou laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, škrob, akaciová guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, syrup, methylcelulosa, methyl- a propylhydroxybenzoát, talek, stearát horečnatý a minerální olej. Prostředky podle vynálezu se mohou připravovat metodami běžně známými z oboru tak, áby se získalo rychlé, trvalé nebo oddálené uvolňování aktivní složky po jeho aplikaci pacientům.
Jestliže se prostředky upravují na jednotkovou dávkovou formu, připravují se tak, aby každá jednotková forma obsahovala od 5 mg do 500 mg, běžněji od 25 do 200 mg aktivní složky. Výraz ”jednotková dávková forma se používá pro fyzikální jednotky vhodné pro jedno dávkování lidem nebo zvířatům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky vypočtené pro vyvolání therapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem.
Aktivní sloučeniny jsou účinné v širokém rozmezí a například od 0,5 do 300 mg/kg.d. Při léčení dospělých lidí se běžně používá rozmezí od 5 do 100 mg/kg za den. Rozumí se však, že množství sloučeniny, které se používá, je stanoveno lékařem s ohledem na odpovídající podmínky včetně stavu, který má být léčen, vlastnostem sloučeniny, která se aplikuje a způsobu aplikace.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1 i/ 0-/4-kyanofenyl/-N,N-dimethylthiokarbamát
Směs 4-kyanofenolu /59,5 g/ uhličitanu draselného /75,9 g/, dimethylthiokarbamoylchloridu /72,9 g/ a bezvodého acetonu /1 litr/ se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak zahřívá 16 hodin к varu pod zpětným chladičem /viz Newman a Karnes J. Org. Chem. 3,1/ 3980 (1966)/.
Reakční směs se ochladí, naleje do vody /3 litry/ a intensivně se míchá 30 minut. Pevný materiál se odfiltruje, promyje vodou a vysušením ve vakuu se získá produkt jako téměř bílá pevná látka teploty tání 122 až 123 °C.
ii/ S-/4-kyanofenyl/-N,N-dimethylthiokarbamát
Produkt z odstavce i/ /51,0 g/ se zahřívá se zinečnou vlnou /4,0 g/ 3 hodiny na 220 °C v proudu dusíku.
Surový produkt se překrystaluje /CCl^/hexan/ a získají se čistě bílé krystalky teploty tání 110 °C. .
iii/ 4-merkaptobenzonitril
Produkt z odstavce ii/ /35,3 g/ se zahřívá к varu s 4% roztokem ethanolického hydroxidu draselného /720 ml/ po dobu 2 hodin.
Ethanol se odpaří, odparek suspenduje ve vodě a okyselí 2 molární kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako žlutá pevná látka teploty tání asi 60 °C.
iv/ 3-/4-kyanofenylthio/-l-chlorpropan
К vroucí suspenzi 4-merkaptobenzonitrilu /10,00 g/, uhličitanu draselného /30,67 g/ a bezvodého acetonu /100 ml/ se přidá l-brom-3-chlorpropan /11,67 g/ a směs se zahřívá к varu další 3 hodiny. V tomto stadiu se přidá další množství /6 g/ bromchlorpropanu a směs se zahřívá к varu dalších 16 hodin..
Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou /100 ml/ a pak extrahuje dichlormethanem /2 x 100 ml/. Extrakty se vysuší a odpařením se získá žlutý olej. Surový olej se destiluje na Vigreux koloně a jímají se frakce teploty varu 160 °C/53 Pa. Získá se produkt ve formě bezbarvého oleje, který stáním krystaluje.
v / 4- [3-/4 -acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/propylthio] benzonitril
К suspenzi 50% hydridu sodného /0,57 g/ benzenem promytého v bezvodém dimethylformamidu /50 ml/ se přidá 2,4-dihydroxy-3-propylacetofenon /4,56 g/ a jodid sodný /3,55 g/ a směs se míchá 20 minut při 50 °C. Pak se přikape roztok 3-/4-kyanofenylthio/-l-chlorpropanu /5,0 g/ v bezvodém dimethylformamidu /15 ml/ a reakční směs se zahřívá a míchá 4 hodiny na 100 °C.
Reakční směs se ochladí, dimethylformamid se odpaří ve vakuu, zbytek se míchá s vodou /100 ml/ a extrahuje dichlormethanem /3 x 100 ml/.
Spojené extrakty se promyjí 25% roztokem uhličitanu sodného /2 x 150 ml/ a vodou /2 x x 200 ml/, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá produkt ve formě hnědého oleje, který rychle krystaluje a má teplotu tání 100 °C.
vi/ 1- {2-hydroxy-3-propyl-4- [3-/4-/lH-tetrazol-5-yl/fenylthio/-propoxy] fenylj ethanon
К roztoku benzonitrilu /připraveného podle v/ výše /6,7 g/ v bezvodém dimethylformamidu /60 ml/ se přidá azid sodný /2,96 g/ a chlorid amonný /2,44 g/ a suspense se zahřívá 2 hodiny při 120°C. Přidá se další množství azidu sodného /1,2 g/ a chloridu amonného /1,0 g/ a v zahřívání se pokračuje další 2 hodiny
Reakční směs se ochladí, míchá s vodou /600 ml/ a odfiltrovaný materiál se vysuší ve vakuu a nakonec překrystaluje ze směsi ethanol/voda, za odbarvení uhlím. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě béžové pevné látky teploty tání 160 až 162 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny
4-f2-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/ethylthio]benzonitril, t.t. 114 až 116 °C.
l-^2-hydroxy-3-propyl-4- [2-/4-lH-tetrazol-5-yl/fenylthio/-ethoxyJfenyl)ethanon, t.t. 167 až 169 °C.
Příklad 2 i/ 2-hydroxy-3-propyl-4-thioacetofenon
Sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1 stupně i/, ii/ a iii/ použitím
2,4-hydroxy-3-propylacetofenonu jako výchozího materiálu, t.t. 70 až 72 °c.
ii/ 2-hydroxy-3-propyl~4-/3-chlorpropylthio/acetofenon
Sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1 stupně iv/ použitím produktu i/ výše.
Vzniklá sloučenina je kapalná, t.v. 205 °C/66,6 Pa.
iii/ 4- |3-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenylthio/propoxy]benzonitril
Sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1 v/ použitím 4-kyanofenolu a produktu ii/ výše, t.t. 90 až 92 °C.
iv/ l-{2-hydroxy-3-propyl-4- |*3-/4-/1H-tetrazol-5-yl/fenoxy/propylthio]fenylJethanon
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1 vi/ použitím benzonitrilu iii/ výše jako výchozí sloučeniny, t.t. 178 až 182 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
4-[*2-/4-acety 1-3-hydroxy-2-propylfenylthio/ethoxyjbenzonitril, teploty tání 102 až 175 °C. l-{2-hydroxy-3-propyl-4-f2-/4-lH-tetrazol-5-yl/fenoxy/ethylthio-fenyl}ethanon, t.t. 172 až 175 °C.
Příklad 3 i/ 4-[3-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenylthio/propylthiobenzonitril
Tato směs se připraví postupem podle příkladu 1 v/ použitím 2-hydroxy-3-propyl-4-thioacetofenonu, teplota tání 80 °C.
ii/ l-{ 2-hydroxy-3-propyl-4- [~3—/4-/lH-tetrazol-5-yl/fenylthio/propylthio]fenyl}ethanon
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1 vi/ použitím benzonitrilu z i/ výše jako výchozí sloučeniny, t.t. 160 až 162 °C.
Příklad 4
12-hydroxy-3-propyl-4-[з-/4-/lH-tetrazol-5-yl/fenylsulfinyl/propoxyjfenyl}ethanon
1-{2-hydroxy-3-propy 1-4-(^3-/4-/lH-tetrazol-5-yl/fenylthio/propoxy]fenylj ethanon /0,412 g/ se rozpustí v methanolu /20 ml/ a přidá se 20% vodný peroxid vodíku /0,7 ml/. Vzniklý roztok se zahřívá 36 hodin к varu pod zpětným chladičem /viz Drabowicz Mikozajczyk Synth. Comm.
/12/ 1 025 až 1 030 /1981//.
Přidá se voda /20 ml/, methanol se odpaří ve vakuu a zbylá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem /2 x 20 ml/. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá světle žlutá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody /za odbarvení aktivním uhlím/. Jako produkt získaný sulfoxid je chomáčkovitá bílá krystalická látka teploty tání 130 °C /rozkl./.
Obdobným způsobem se připraví:
l-{2-hydroxy-3-propyl-4-{2-/4-/lH-tetrazol-5-yl/fenylsulfinyl/ethoxy]fenyl}ethanon, teploty tání 128 až 130 °C.
Příklad 5 l-{2-hydroxy-3-propyl-4-f3-/4-/lH-tetrazol-5-yl/feiiylsulfonyl/propoxy]fenyl}ethanon l-^2-hydroxy-3-propyl-4-[3-/4-/lH-tetrazol-5-yl/fenylthiopropoxy]fenyl} ethanon /0,412 g/ se rozpustí v ledové kyselině octové /6 ml/ a ke směsi se přidá 20% vodný peroxid vodíku /1 ml/. Vzniklý roztok se zahřívá 24 hodin na 60 °C.
Reakční směs se ochladí, naleje do vody /75 ml/ a intensivně se míchá 30 minut. Vyvločkovaná sraženina se odfiltruje, vysuší ve vakuu a nakonec překrystaluje ze směsi ethanolu a vody /za odbarvení uhlím/. Získá se požadovaný sulfon ve formě bílých krystalů teploty tání 120 °C.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
l-{2-hydroxy-3-propyl-4-[3-/4-/lH-tetrazol-5-yl/fenoxy/propylsulfonyl'] fenyl}ethanon, teploty tání 168 až 172 °C.
l-{2-hydroxy-3-propy1-4-[2-/4-/lH-tetrazol-5-yl/fenylsulfony1/ethoxy]fenylJethanon, teploty tání 197 až 199 °C.
P ř í к 1 a d 6 _ l-( 2-hydroxy-3-propyl-4-[3-/4-thiokyanofenoxy/propoxy] fenyl}ethanon
Směs 4/3-chlorpropoxy/-2-hydroxy-3-propylacetofenonu /4,06 g/, 4-thiokyanofenolu /J. Am. Chem. Soc., 78, 858/ /2,25 g/, jodidu sodného /2,25 g/ a bezvodého uhličitanu sodného /6 g/ se zahřívá к varu pod zpětným chladičem v bezvodém methylethylketonu /60 ml/ po 80 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbylá hmota se míchá s vodou /100 ml/ a dichlormethanem /100 ml/. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje druhou dávkou dichlormethanu /100 ml/. Obě organické fáze se spojí, promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření zůstane 5,0 g žlutého gumovitého produktu, který pomalu krystaluje. Tento se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru a získá se 3,2 g bílé krystalické pevné látky teploty tání 85 °C.
Následující sloučenina se připraví obdobným způsobem:
l-{2-hydroxy-3-propyl-4-[2-/4-thiokyanofenoxy/ethoxy-jfenyl}ethanon, teploty tání 86 °C.
P ř í к 1 a d 7 l-{2-hydroxy-3-propyl-4- [з-/4и/lH-tetrazol-5-yl-thio/fenoxy/propoxy]fenyl}ethanon
Směs 1—{2-hydroxy-3-propyl-4-[З-/4-thiokyanofenoxy/propoxy]fenyl}ethanonu /7,7 g/, azidu sodného /3,9 g/ a chloridu amonného /3,2 g/ se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu /40 ml/ a míchá a zahřívá 4 hodiny na 115 °C.
Směs se naleje do 200 ml směsi ledu a vody a IN kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na 3,0. Vyloučí se tak žlutá sraženina. Ta se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí v 2N roztoku hydroxidu sodného /80 ml/. Tento roztok se extrahuje dvakrát 40 ml etheru a organická fáze se vyleje. Vodná fáze se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a vyloučí se mazlavá pevná sraženina. Po krystalisaci z vodného methanolu se získá 5,9 g světle žluté pevné látky o teplotě tání 114 °C.
Obdobným způsobem se připraví:
l-{ 2-hydroxy-3-propyl-4- [2-/4-/lH-tetrazol-5-ylthio/fenoxy/ethoxy]fenyl) ethanon, teploty tání 160 °C.
Příklad 8 l-{2-hydroxy-3-propyl-4-[2-/4-/lH-tetrazol-5-ylsulfonyl/fenoxy/ethoxy]fenyl)ethanon l-(2-hydroxy-3-propyl-4-[*2-/4-/lH-tetrazol-5-ylthio/fenoxy/ethoxyjfenyl)ethanon /1,85 g/, se rozpustí v 30 ml ledové kyseliny octové. Přidá se peroxid vodíku /100% obj . , 5 ml/ a směs se míchá a zahřívá 6 hodin na 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozmělní s vodou a získá se pevná látka. Po krystalisaci ze směsi etheru a petroletheru se získá 1,02 g bílého produktu o teplotě tání 100 až 102 °C.
Obdobným způsobem se připraví:
až 90 °C.
1-(2-hydroxy-3-propyl-4-[3-/4-/lH-tetrazol-5-ylsulfonylfenoxy/propoxy]fenyl)ethanon, teplota tání 88
Ze sloučenin připravených postupem podle vynálezu se připraví následující prostředky:
Příklad9 ·
Aerosol aktivní složka ethanol hnací směs 12/114 tj. halogenuhlovodík, ccif2ccif2
100 mg ml
q.s.
převážně
Aktivní složka se rozpustí v ethanolu, naplní do skleněných lahviček, uzavře ventilem /měřeno na 0,05 ml/ a naplní hnací směsí.
Příklad 10
Tablety
aktivní složka 100 mg
sušený škrob 4 00 mg
polyvinylpyrrolidon 50 mg
sodná sůl karboxymethylškrobu 50 mg
stearová kyselina 20 mg
Aktivní složka a škrob se dokonale promísí a zpracuje na hmotu s roztokem polyvinylpyrrolidonu v alkoholu. Hmota se sítuje, vysuší a smísí se sodnou solí karboxymethylškrobu a stearovou kyselinou a pak vylisuje na tabletovacím stroji. Získají se tablety o hmotnosti 620 mg.
Příklad
Kapsle aktivní složka tekutý škrob silikonová kapalina (dimethylpolysiloxan) mg
300 mg mg
Část škrobu se smísí se silikonovou kapalinou. К prášku se přidá aktivní složka a zbytek škrobu. Tato směs se plní do tvrdých želatinových kapslí.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob přípravy alkylendiarylových derivátů obecného vzorce I
    Z (I)
    1 2 kde R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, R je atom vodíku, alkyl s 1 až
    6 atomy uhlíku nebo alkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku, X a Y jsou atom kyslíku, síry, sulfinyl nebo sulfonyl, n je 2 až 6 a Z je lH-tetrazol-5-yl, lH-tetrazol-5-ylthioskupina, lH-tetrazol-5-ylsulfinyl, lH-tetrazol-5-ylsulfonyl, přičemž jestliže substituenty X a Y jsou atomy kyslíku, Z je lH-tetrazol-5-ylthioskupina, lH-tetrazol-5-ylsulfinyl, lH-tetrazol-5-ylsulfonyl, a jejich solí, vyznačený tím, že se sloučenina odpovídající sloučenině obecného vzorce I,
    1 2 kde R , R , X, Y a n mají výše uvedený význam a Z je kyanoskupina nebo thiokyanoskupina, nechá reagovat s azidem alkalického kovu a popřípadě se potom, jestliže je v požadované sloučenině X a/nebo Y sulfinyl nebo sulfonyl nebo Z je lH-tetrazol-5-ylsulfinyl nebo lH-tetrázol-5-ylsulfonyl, provede oxidace získaného produktu nebo se získaná sloučenina převede na svou sůl.
CS837733A 1982-10-21 1983-10-20 Process for preparing alkylendiaryl derivatives CS255856B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8230076 1982-10-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS773383A2 CS773383A2 (en) 1987-06-11
CS255856B2 true CS255856B2 (en) 1988-03-15

Family

ID=10533747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS837733A CS255856B2 (en) 1982-10-21 1983-10-20 Process for preparing alkylendiaryl derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4595540A (cs)
EP (1) EP0110541A1 (cs)
JP (1) JPS5993041A (cs)
KR (1) KR840006480A (cs)
AU (1) AU2025783A (cs)
BG (1) BG40809A3 (cs)
CA (1) CA1202632A (cs)
CS (1) CS255856B2 (cs)
DD (1) DD212254A5 (cs)
DK (1) DK482983A (cs)
EG (1) EG16423A (cs)
ES (1) ES8505199A1 (cs)
FI (1) FI833770A (cs)
GB (1) GB2128999B (cs)
GR (1) GR78697B (cs)
HU (1) HU187928B (cs)
IE (1) IE56113B1 (cs)
IL (1) IL69996A0 (cs)
NZ (1) NZ206001A (cs)
PH (1) PH19395A (cs)
PL (1) PL139497B1 (cs)
PT (1) PT77520B (cs)
RO (1) RO87690B (cs)
SU (1) SU1277892A3 (cs)
ZA (1) ZA837749B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
CA1309557C (en) * 1985-06-18 1992-10-27 Robert N. Young Leukotriene antagonists
US4990526A (en) * 1985-06-18 1991-02-05 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists, compositions and methods of use thereof
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles
US4774432A (en) * 1986-07-07 1988-09-27 Gte Products Corporation Electric lamp with flexible cover holder
AU2003262805A1 (en) * 2002-08-26 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2173778A1 (en) * 1972-03-02 1973-10-12 Aries Robert 5-phenoxyalkyltetrazoles - hypocholesterolaemics and anorectics
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ES8106124A1 (es) * 1979-09-05 1981-07-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la pre-paracion de fenoxialcoxifenil- derivados.
GB2058785B (en) * 1979-09-05 1983-05-25 Glaxo Group Ltd Phenol derivatives
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US4499299A (en) * 1981-12-30 1985-02-12 Ici Americas Inc. Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
US4585781A (en) * 1982-12-31 1986-04-29 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5993041A (ja) 1984-05-29
ES526528A0 (es) 1985-05-16
AU2025783A (en) 1984-05-03
IE56113B1 (en) 1991-04-24
GR78697B (cs) 1984-09-27
DD212254A5 (de) 1984-08-08
RO87690A (ro) 1985-09-30
CS773383A2 (en) 1987-06-11
SU1277892A3 (ru) 1986-12-15
ZA837749B (en) 1984-11-28
DK482983D0 (da) 1983-10-20
FI833770A0 (fi) 1983-10-17
IE832456L (en) 1984-04-21
CA1202632A (en) 1986-04-01
GB2128999A (en) 1984-05-10
ES8505199A1 (es) 1985-05-16
HU187928B (en) 1986-03-28
PT77520B (en) 1986-05-28
PH19395A (en) 1986-04-10
IL69996A0 (en) 1984-01-31
FI833770A (fi) 1984-04-22
KR840006480A (ko) 1984-11-30
PT77520A (en) 1983-11-01
DK482983A (da) 1984-04-22
EG16423A (en) 1987-10-30
EP0110541A1 (en) 1984-06-13
HUT34458A (en) 1985-03-28
NZ206001A (en) 1985-08-16
PL244215A1 (en) 1985-01-30
BG40809A3 (en) 1987-02-16
GB8328106D0 (en) 1983-11-23
RO87690B (ro) 1985-10-01
GB2128999B (en) 1986-07-02
US4740514A (en) 1988-04-26
US4595540A (en) 1986-06-17
PL139497B1 (en) 1987-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0291916B1 (en) Dithioacetal compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
RU2128656C1 (ru) Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения
SK282080B6 (sk) Substituované salicylové kyseliny a ich použitie
AU5162690A (en) Novel benzimidazole derivatives
CS399991A3 (en) Amide derivatives
SK280143B6 (sk) Heterobicyklické zlúčeniny, spôsoby ich prípravy a
JP2010522197A (ja) 鉄障害を治療するのに有用なビアリール化合物およびヘテロビアリール化合物
EP0174717B1 (en) Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
US4405635A (en) 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals
CZ397598A3 (cs) Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2002232381B2 (en) Estrogen receptor modulators
EP0190015A1 (en) Novel 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulphur containing analogs
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
EP0304190B1 (en) (arylsulphonyl)nitromethanes, process for their preparation and use in pharmaceutical compositions
CS255856B2 (en) Process for preparing alkylendiaryl derivatives
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
US5189211A (en) Sulfonamide derivatives
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
JPS62265270A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
EP0132124A1 (en) Novel pharmaceutical compounds and their preparation
EP0536400A1 (en) Tetrazole derivative and medicine
EP0330340A1 (en) Therapeutic agents
EP0030835B1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4713382A (en) N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents
JPH07110848B2 (ja) チオエ−テルその製法及びこれを含有するアレルギ−性疾病治療剤