CS202084B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran - Google Patents

Method of producing novel derivatives of benzopyran Download PDF

Info

Publication number
CS202084B2
CS202084B2 CS791859A CS185979A CS202084B2 CS 202084 B2 CS202084 B2 CS 202084B2 CS 791859 A CS791859 A CS 791859A CS 185979 A CS185979 A CS 185979A CS 202084 B2 CS202084 B2 CS 202084B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
optionally
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Application number
CS791859A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Pier G Ferrini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS775657A external-priority patent/CS202079B2/en
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS791859A priority Critical patent/CS202084B2/en
Publication of CS202084B2 publication Critical patent/CS202084B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of the novel benzopyran derivatives of formula (I)

O 8, (I)O 8, (I)

8—C-N—Ph v němž8 — C-N — Ph wherein

R znamená hydroxymethylovou skupinu,R is hydroxymethyl,

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a. halogenem,Ph is a 1,2-phenylene group which contains an R-CO-NR4- group and which is optionally substituted by a C1-C7 alkyl group, a C1-C7 alkoxy group, a hydroxy group and / or. halogen,

X znamená skupinu vzorce -CO-CR,=CRg-, ve kteréX represents a group of the formula -CO-CR, = CR g - in which

R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají společně 3- až Sčlenný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a 'R 1 and R 8 are each independently hydrogen, C 1 -C 7 alkanoyl or optionally C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or halogen substituted benzoyl, C 1 -C 7 alkyl C 7 or optionally C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or halogen substituted phenyl or pyridyl or together represent a 3- to 3-membered C 3-7 alkylene radical;

Rg může znamenat také hydroxyskupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, aR 8 can also be hydroxy or C 1 -C 7 alkoxy, and

202084 2202084 2

Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí.R 1 is hydrogen or C 1 -C 7 alkyl, in free form or in salt form.

Skupinu R-CO-NR^- obsahující 1,2-fenylenová skupina Ph může kromě této skupiny obsahovat jeětě alespoň jeden, například jeden nebo dva, dalěí substituenty, jakožto které přicházejí v úvahu například alkyíový zbytek s 1 ai 4 atomy uhlíku, jako dále uvedený, například methyl, alkoxyskupina a 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například methoxyskupina, a halogeny, jako dále uvedené, například chlor.The R-CO-NR3-containing 1,2-phenylene group Ph may contain at least one, for example one or two, further substituents, such as, for example, an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, such as said, for example methyl, alkoxy and 1 to 4 carbon atoms, as follows, for example, methoxy, and halogens, such as below, for example chlorine.

3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například 1,3-propylenovým zbytkem, 1,4-butylenovým zbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3-methyl-l,4-butylenovým zbytkem.The 3- to 5-membered C 3-7 alkylene radical may be straight or branched and is, for example, a 1,3-propylene radical, a 1,4-butylene radical, a 1,5-pentylene radical or a 2- or 3-methyl-1 radical. With a 4-butylene residue.

Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným fenylovým nebo pyridylovým zbytkem je například popřípadě methylem, methoxyskupinou nebo chlorem substituovaný fenyl nebo pyridyl.Optionally, as noted, the substituted phenyl or pyridyl radical is, for example, optionally methyl, methoxy or chloro substituted phenyl or pyridyl.

Pro shora uvedené a dále uvedené platí:For the above and below:

Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným fenylem,jakož i fenylem v případně substituované benzoylové skupině je například popřípadě jednou nebo několikráte, například jednou nebo dvakrát substituovaný fenyl, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu předevěím alkyíový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny déle, jakož i hydroxyskupina, jako je fenyl, o-, m- nebo p-tolýl, o-, m- nebo p-anisyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,6-dlchlorfenyl.Optionally, as mentioned, the substituted phenyl as well as the phenyl in the optionally substituted benzoyl group is, for example, optionally one or more times, for example, one or two substituted phenyl, the substituents being, in particular, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy. 4 carbon atoms or halogens, for example as mentioned above, and a hydroxy group such as phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-anisyl, o-, m- or p-chlorophenyl or 2,4-, 3,5- or 2,6-dl-chlorophenyl.

Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným pyridylovým zbytkem je například případně jednou nebo několikráte substituovaný pyridylový zbytek, jako 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl nebo 6-methoxy-2-pyridyl.Optionally, as noted, the substituted pyridyl residue is, for example, an optionally substituted one or more times a pyridyl residue such as 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl or 6-methoxy-2-pyridyl.

Alkyíový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázán v libovolné poloze, jako je methyl, ethyl, propyl nebo n-butyl nebo dále isopropyl, sek. nebo isobutyl.The alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms contains, in particular, up to 4 carbon atoms and can be straight or branched chain and can be bonded in any position, such as methyl, ethyl, propyl or n-butyl or further isopropyl, sec or isobutyl.

Alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo amyloxyskupina.The C 1 -C 7 alkoxy group contains, in particular, up to 4 carbon atoms and can be straight or branched chain and can be bonded at any position, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy.

Alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina acetylová, propionylová, butyrylová nebo isobutyrylová.The (C 1 -C 7) alkanoyl group contains, in particular, up to 4 carbon atoms and may have a straight or branched chain such as acetyl, propionyl, butyryl or isobutyryl.

Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.Halogen is, for example, halogen with an atomic number of up to 35, such as fluorine, chlorine or bromine.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména vykazuji antialergické účinky, které byly prokázány například na kryse v dávkách od asi 1 až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce ,PCA), který byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, Immunology, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovary, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (1958). Uvedené látky způsobuji dále inhibici imunologicky indukovaného uvolňování histaminu, například z peritoneálních buněk krys infikovaných in vitro Nippostrongylus brasiliensis (srov. Dukor a dalěí, Xntern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Sále jsou zmíněné látky vysoce účinné při různých bronchokonstrikčnlch modelech, jak se dá prokázat například v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i. v. pomocí bronchokonstrikce u krysy, které byla vyvolána IgE-protilátkou a v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg i. v. pomocí bronchokonstrikce u morčete, která byla vyvolána IgG-protilátkou. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž použitelné jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k léčbě a profylaxi alergických onemocnění, jako je astma, a to jak astma vyvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřními faktory, nebo dalších alergických onemocnění, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.The novel compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they exhibit antiallergic effects which have been demonstrated, for example, in rats at doses of about 1 to about 100 mg / kg when administered orally in a passive cutaneous anaphylaxis (reaction, PCA) test carried out analogously to the method described by Goose and Blair. , Immunology, Vol. 16, p. 749 (1969), wherein passive cutaneous anaphylaxis was induced by the method of Ovary, Progr. Allergy, Vol. 5, p. 459 (1958). They further inhibit the immunologically induced release of histamine, for example from peritoneal cells of rats infected in vitro with Nippostrongylus brasiliensis (cf. Dukor et al., Xntern. Arch. Allergy (1976) in print). Said agents are highly effective in various bronchoconstriction models, as evidenced, for example, at a dose range of about 1 to about 3 mg / kg iv by bronchoconstriction in an IgE-induced rat in a dose range of about 1 mg / kg iv by bronchoconstriction in guinea pig that was induced by IgG antibody. The compounds of the invention are therefore useful as agents for the control of allergic reactions, for example for the treatment and prophylaxis of allergic diseases such as asthma, both asthma caused by external factors and asthma caused by internal factors, or other allergic diseases such as hay fever, conjunctivitis, urticaria and eczema.

Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němžIn particular, the invention relates to compounds of formula I wherein:

R znamená hydroxymethylovou skupinu, ·R represents a hydroxymethyl group;

Ph znamená skupinu R-CO-NR^- obsahující, popřípadě jak uvedeno dále, substituovanouPh represents an R-CO-NR 4 - group, optionally substituted as described below

1,2-fenylenovou skupinu,1,2-phenylene,

X znamená skupinu -CO-GRj=CRg, ve kteréX is -CO-GR 1 = CR 8 in which

R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovaný fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo společně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu aR 1 and R 8 are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkanoyl, such as acetyl, C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, or optionally, as defined below, substituted phenyl or pyridyl, or together represent a tri-, tetra- or pentamethylene group; and

Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, aR 8 can also be hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, and

R-j znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházejí v úvahu alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli.R @ 1 is hydrogen or C1 -C4 alkyl, the substituents of the phenyl radical of the 1,2-phenylene Ph and the pyridyl radical are, for example, C1 -C4 -alkyl such as methyl, C1 -C4 -alkoxy; , such as methoxy, halogen, such as chloro and hydroxy, in free form or in salt form.

Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin obecného vzorce laThe invention further relates in particular to the compounds of the formula Ia

a jednak sloučenin obecného vzorce lband, on the other hand, compounds of formula 1b

OO

v nichžin which

R znamená hydroxymethylovou skupinu,R is hydroxymethyl,

Ph' znamená I,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R0-CO-NH- a které je navíc popřípadě substituována, jak uvedeno dále,Ph 'represents a 1,2-phenylene group which contains an R 0 -CO-NH- group and which is additionally optionally substituted as described below,

R( a Rg znamenají společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu neboR (and Rg together) are tri-, tetra- or pentamethylene or

Rf znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako aeetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu aR f is hydrogen, C 1 -C 4 alkanoyl such as an ethyl group, C 1 -C 4 alkyl such as methyl, or optionally, as described below, substituted phenyl or pyridyl; and

Rg znamená některý z významů uvedených pro Rf nebo znamená bydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, přičemž jako subetituenty případně substituované 1, 2-f enyleno vé skupiny Ph' a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku Rf nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylová skupina β 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor nebo/a hydroxyskupina, vždy ve volné formě nebo ve formě soli.R8 is one of R @ 1 or is C1 -C4 alkoxy or alkoxy, such as methoxy, wherein the substituents of the optionally substituted 1,2-phenylene Ph ' and the substituted phenyl and pyridyl radicals R @ f and / or R @ 8 are: a C1-C4 alkyl group such as a methyl group, a C1-C4 alkoxy group such as a methoxy group, a halogen such as a chlorine and / or a hydroxy group, each in free or salt form.

Vynález se týká především jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němžIn particular, the invention relates to compounds of the formula Ia in which:

Rq znamená hydroxymethylovou skupinu,R q represents a hydroxymethyl group,

Ph' znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R0-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo hydroxyskupinou,Ph 'is a 1,2-phenylene group which contains an R 0 -CO-NH- group and which is optionally substituted at one of the free positions with a C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy group such as a methyl group or methoxy, or hydroxy,

Rf znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo aeetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, aRf is hydrogen, (C1-C4) alkyl or (C1-C4) alkanoyl, such as methoxy or acetyl, phenyl or pyridyl, and

Rg má některý z významů uvedených pro Rf nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak slouSenin obecného vzorce lb, v němžR8 has one of the meanings given for Rf or is hydroxy and, on the other hand, a compound of formula (1b) in which:

R a Ph' mají shora uvedené významy aR and Ph 'have the meanings given above and

Rf a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.R f and R g are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, such as methyl or phenyl, in free form or in salt form.

IAND

Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce 1cMore particularly, the invention relates to compounds of formula 1c

v němž jeden ze-zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce R0-CO-NH-, ve které Rq znamená hydroxymethylovou skupinu, a druhý znamená vodík, awherein one of the residues R 8 and R 8 ? represents a group of the formula R 0 -CO-NH-, in which R q represents a hydroxymethyl group, and the other represents hydrogen, and

Rj a R4 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě solí.R 1 and R 4 are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, as methyl, in free form or in salt form.

obecného vzorce IIof formula II

Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známým způsobem.The novel compounds can be prepared in a manner known per se.

Výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá například v tom, že se ve sloučeniněA preferred process for the preparation of the compounds of formula (I) is, for example, by being in the compound

R'-c-nr3Ph (II) mají shora uvedený význam a znamená zbytek, který je redukčně převeditelný na hydroxymethylovou skupinu vzorce RCO-NR,-.R'-c-nr 3 Ph (II) have the meaning given above and is a residue which is convertible to a hydroxymethyl group of the formula RCO-NR 1 - by reduction.

v němž Rg, Ph a Xwherein Rg, Ph and X

R' hydrolyzuje skupina R' na hydroxymethylovou skupinu vzorce RCO-NRg-, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu vzorce I.R 'hydrolyzes the group R' to a hydroxymethyl group of the formula RCO-NRg-, whereupon optionally the compound thus obtained is converted to another compound of the formula I.

Skupinou, která je redukčně převeditelná na hydroxymethylovou skupinu,je například popřípadě hydratovaná formylová skupina. Tato skupina se může tvořit také za reakčních podmínek, například z karboxylové skupiny,popřípadě přítomné ve formě soli, například ve formě sodné soli nebo přítomné ve formě anhydridu nebo esteru, jako například ve formě halogen-, například chlor- nebo bromkarbonylové skupiny, nebo ve formě smíšeného anhydridu s difenylfosforečnou kyselinou nebo ve formě nižšího alkylesteru, například methylesteru nebo isopropylesteru. Redukce takovýchto skupin se provádí obvyklým způsobem. V případě halogenkerbonylové skupiny se používá výhodně vodíku, který je katalyticky aktivován například paládiem na nosiči, jako na síranu barnatém, popřípadě v přítomnosti kokatalyzátoru obsahujícího síru, jako thiomočoviny. Anhydridy s difenylfosforečnou kyselinou se mohou redukovat výhodně za použití nadbytku natriumboranátu. Karboxylové skupiny přítomné ve formě soli se redukují výhodně bóranem, jako diboranem nebo boran-etherovým komplexem, například boranem v tetrahydrofuranu, zatímco karboxylové skupiny přítomné ve formě esteru se redukují výhodně natriumanilinuborhydridem, který se získá reakcí natriumborhydridu s acetanilidem v pyridinu. ·A group which can be converted to a hydroxymethyl group by reduction is, for example, an optionally hydrated formyl group. This group may also be formed under reaction conditions, for example from a carboxyl group, optionally present in the form of a salt, for example in the form of a sodium salt or present in the form of an anhydride or ester, such as in the form of halogen- for example chloro or bromocarbonyl; in the form of a mixed anhydride with diphenylphosphoric acid or in the form of a lower alkyl ester, for example a methyl or isopropyl ester. The reduction of such groups is carried out in a conventional manner. In the case of the halocarbonyl group, preferably hydrogen is used, which is catalytically activated, for example, with palladium on a support such as barium sulfate, optionally in the presence of a sulfur-containing cocatalyst, such as thiourea. Anhydrides with diphenylphosphoric acid can be reduced preferably using an excess of sodium borate. The carboxyl groups present in the salt form are preferably reduced with a borane such as diborane or a borane-ether complex, for example borane in tetrahydrofuran, while the carboxyl groups present in the ester form are preferably reduced with sodium aniline borohydride obtained by reaction of sodium borohydride with acetanilide in pyridine. ·

Sloučeninu obecného vzorce I získanou podle vynálezu lze o sobě známým způsobem přeměnit na jinou sloučeninu obecného vzorce I.The compound of the formula I obtained according to the invention can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.

Tak lze například ve sloučenině získané podle vynálezu déle navzájem přeměnit hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu Rg.Thus, for example, in the compound obtained according to the invention, the hydroxy group and the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms in the meaning of the symbol Rg can be mutually converted with one another.

Tak například lze volnou hydroxylovou skupinu Rg etherifikovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu Rj nebo/a Rg.For example, the free hydroxyl group Rg can be etherified by reaction with an alkylating agent of 1 to 7 carbon atoms, to an alkoxy group of 1 to 7 carbon atoms in the meaning of R1 and / or Rg.

Alkylačními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní ešterifikované alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku ešterifikované minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například ρ-toluen-, p-brombenzen-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethensulfonovou kyselinou, nebo fluorsulfonovou kyselinou, jakož i diazoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako etherifikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhlíku, odpovídající jodidy a bromidy, například methyljodid, di alkyl sulfáty s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, například dimethyl- nebo diethylsulfát nebo methylfluorsulfonát, alkylsulfonáty s 1 až 7 atomy uhlíku, jako jsou alkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylsulfonát, ρ-toluen-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansulfonáty, jako i diazomethan.C 1 -C 7 alkylating agents are, for example, reactive etherified alkanols of 1 to 7 carbon atoms, such as alkanols of 1 to 7 carbon atoms, esterified with a mineral acid such as hydroiodic, hydrochloric or hydrobromic acid or sulfuric acid, an organic sulfonic acid such as ρ -toluene-, p-bromobenzene-, benzene-, methane-, ethane- or ethenesulfonic acid or fluorosulfonic acid as well as diazoalkanes of 1 to 7 carbon atoms. Etherification agents include, in particular, C 1 -C 7 alkyl chlorides, corresponding iodides and bromides, for example methyl iodide, C 1 -C 7 alkyl alkyl sulfates, for example dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, C 1 -C 7 alkyl sulfonates, such as C 1 -C 4 alkylsulfonates, for example methylsulfonate, ρ-toluene, β-bromobenzene, methane or ethanesulfonates, as well as diazomethane.

Tato reakce se může provádět obvyklým způsobem, při reakci s diazoalkenem s 1 až 7 atomy uhlíku například v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v tetrahydrofuranu, nebo při použití reaktivních esterifikovaných alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku, například v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako anorganické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvartémí dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pikolinu, chinolinu, triethylaminu nebo tetraethyl- nebo benzyltriethylamoniumhydroxidu, nebo/a rozpouštědle obvyklém pro příslušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem alkylhalogenidu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfátu s 1 až 7 atomy uhlíku, které se používají například pro etherifikaci, nebo/a jako bazického kondenzačního činidla používané terč. dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu, popřípadě za zvýšené teploty. Doporučit lze zejména methylaci pomocí methyljodidu ve směsi amylalkoholu a uhličitanu draselného při teplotě varu.This reaction may be carried out in a conventional manner, by reaction with a C 1 -C 7 diazoalkene, for example in an inert solvent such as an ether such as tetrahydrofuran, or using reactive esterified C 1 -C 7 alkanols, for example in the presence of a basic condensing agent , as an inorganic base, for example sodium or potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogenous base, for example pyridine, alpha-picoline, quinoline, triethylamine or tetraethyl- or benzyltriethylammonium hydroxide, and / or a solvent customary for the reaction, also represented by an excess of a C 1 -C 7 alkyl halide or a C 1 -C 7 alkyl sulphate which are used, for example, for etherification and / or the target used as the basic condensation reagent. a nitrogenous base such as triethylamine or pyridine, optionally at elevated temperature. In particular, methylation with methyl iodide in a mixture of amyl alcohol and potassium carbonate at boiling point is recommended.

Obráceně je také možno alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu RQ přeměnit na hydroxyekupinu, například v přítomnosti kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpouštědle, například v ethanolu nebo kyselině octové.Conversely, it is also possible to alkoxy having 1 to 7 carbon atoms in R Q transform at the hydroxy group, for example in the presence of an acid agent, hydrohalic acids, such as hydriodic acid, in an inert solvent such as ethanol or acetic acid.

Dále je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu nahradit alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu nebo/a především Rj vodíkem. Tak lze alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu odštěpit obvyklým způsobem, jako působením bazických činidel, jako alkálií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličitanu sodného, výhodně asi 5% roztokem uhličitanu sodného.Further, the C1 -C4 alkanoyl group, the optionally substituted benzoyl group and / or especially R @ 1 may be replaced by hydrogen in the compound of the invention. Thus, a C 1 -C 7 alkanoyl group or an optionally substituted benzoyl group can be cleaved in a conventional manner, such as by treatment with a base such as an alkali, for example dilute sodium hydroxide or especially sodium carbonate solution, preferably about 5% sodium carbonate solution.

Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů, vyskytovat ve formě některého z možných isomerů nebo jejich směsi, například ve formě isomerů co do orientace X, déle vždy podle počtu asymetrických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako racěmáty, směsi diastereoisomerů nebo jako směsi racemátů.Depending on the choice of starting materials and processes, the novel compounds can be present in the form of one of the possible isomers or a mixture thereof, for example in the form of X isomers, longer depending on the number of asymmetric carbon atoms as pure optical isomers, as antipodes or mixtures of isomers, such as racemates, mixtures of diastereoisomers, or mixtures of racemates.

Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, směsi diastereomerů a směsi racemátů se mohou dělit na základě fyzikálně chemických rozdílů složek známým způsobem na čisté isomery, diastereomery nebo racěmáty, například chromatografii nebo/a frakční krystalizaci.The mixtures of isomers obtained with respect to the X orientation, mixtures of diastereomers and mixtures of racemates can be separated into the pure isomers, diastereomers or racemates, for example by chromatography and / or fractional crystallization, in a manner known per se by physico-chemical differences of the components.

Získané racěmáty se dají dále podle známých metod rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomoci mikroorganismů, nebo reakcí kyselého reakčního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s racemickou kyselinou soli a rozdělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.The racemates obtained can be further decomposed according to known methods into optical antipodes, for example by recrystallization from an optically active solvent, by microorganisms, or by reacting an acidic reaction product with an optically active base which forms salts with racemic acid and separating the salts thus obtained, for example different solubilities, to diastereomers, from which antipodes can be released by treatment with suitable agents. Preferably, the more effective of both antipodes is isolated.

Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo/a racemátů, popřípadě antipodů,nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.The invention also relates to those embodiments of the process, wherein the starting material is a compound obtained as an intermediate at any stage of the process and the missing steps are carried out, or the starting material is used in the form of a salt and / or racemates or antipodes. , or in particular formed under reaction conditions.

Výchozí látky jsou známé, nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami.The starting materials are known or, if new, can be prepared by methods known per se.

Tak lze výchozí látky obecného vzorce II vyrábět například tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IIIThus, the starting materials of the formula II can be prepared, for example, by treating them with a compound of the formula III

H-NR3—PhH-NR 3 - Ph

(III) v němž(III) in which:

Ph, Sj a X mají shora uvedené významy, nebo na její adiční sůl s kyselinou působí příslušnou kyselinou, například kyselinou obecného vzorce IV r'-COOH (IV) v němž fi' má shora uvedený význam, nebo s jejich funkčním derivátem.Ph, Sj and X are as defined above, or the acid addition salt thereof is treated with an appropriate acid, for example an acid of formula IV r'-COOH (IV) wherein f 1 is as defined above, or a functional derivative thereof.

Funkčními deriváty kyselin vzorce IV jsou především esterifikované, amidované nebo anhydridis9vané karboxylové skupiny, jako nižší alkoxykarbonyl, popřípadě substituovaný karbamoyl, například karbamoyl nebo imidazolyl-1-karbonyl, nebo halogenkarbony1, například chlor-, nebo bromkarbonyl, nebo deriváty kyseliny obsahující skupinu vzorce -CONj nebo COBg^al®. Jako příklady kyseliny vzorce IV a jejich funkčních derivátů lze zejména uvést: kyselinu šlavelovou, oxalylhalogenidy, jako oxalylchlorid nebo oxalylbromid, (nižší)alkylesterchloridy a di(nižší)alkylestery šlavelové kyseliny, nižší alkylester ůiínižší)alkoxyoctové kyseliny, jako ethylester, například ethylester diethoxyoctové kyseliny, halogenacetanhydridy, jako chloracetanhydrid nebo chloracetylchlorid a kyselinu vinnou, popřípadě anhydrid 2,3-diacetoxyjantarové kyseliny, dále cinnamoylchlorid.The functional derivatives of acids of formula IV are in particular esterified, amidated or anhydride-carboxylic groups, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, for example carbamoyl or imidazolyl-1-carbonyl, or halocarbonyl, for example chloro- or bromocarbonyl, or acid derivatives containing a group -CONj or COBg? 1 ?. Examples of the acid of formula IV and its functional derivatives include: oxalic acid, oxalyl halides such as oxalyl chloride or oxalyl bromide, (lower) alkyl ester chlorides and di (lower) alkyl esters of oxalic acid, lower alkyl ester or lower) alkoxyacetic acids such as ethyl ester, e.g. , haloacetanhydrides such as chloroacetanhydride or chloroacetyl chloride and tartaric acid, optionally 2,3-diacetoxysuccinic anhydride, and cinnamoyl chloride.

Reakce sloučenin vzorce III s kyselinami vzorce IV a jejich deriváty se může provádět obvyklým způsobem, například v přítomnosti činidla vázajícího vodu, jako anhydridu kyseliny, například kysličníku fosforečného, nebo dicyklohexylkarbodiimidu, nebo kondenzačního činidla, například kyselého nebo zásaditého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo organické dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu. Při reakci s anhydridem kyseliny, jako s chloridem kyseliny, se výhodně používá jako kondenzačního činidla organické dusíkaté báze. Reakce s karboxylovými kyselinami se provádí výhodně v přítomnosti činidla vázajícího vodu. Podle potřeby se pracuje vždy v inertním rozpouštědle, při teplotě místnosti nebo za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi 0 až do asi 100 °C, v uzavřené nádobě nebo/a pod inertním plynem, například dusíkem. ,The reaction of the compounds of formula III with the acids of formula IV and their derivatives can be carried out in a conventional manner, for example in the presence of a water-binding agent such as an acid anhydride such as phosphorus pentoxide or dicyclohexylcarbodiimide or a condensing agent such as an acidic or basic condensing agent such as a mineral acid. for example hydrochloric acid, or an alkali metal hydroxide or carbonate, for example sodium or potassium hydroxide, or an organic nitrogen base, for example triethylamine or pyridine. When reacting with an acid anhydride such as an acid chloride, an organic nitrogen base is preferably used as a condensing agent. The reaction with the carboxylic acids is preferably carried out in the presence of a water-binding agent. If desired, the reaction is carried out in an inert solvent, at room temperature or with cooling or heating, for example in a temperature range of from about 0 to about 100 ° C, in a closed vessel and / or under an inert gas such as nitrogen. ,

Při postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.In the process according to the invention, preference is given to starting materials which lead to compounds which have been initially marked as particularly valuable.

Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelnou sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální, jakož i enterální, jako orální nebo rektální, jakož i parenterální aplikaci a k inhalaci pro teplokrevné jedince a obsahuji farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na stáří a individuálním stavu, jakož 1 na způsobu aplikace.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical preparations according to the invention are those intended for topical and topical as well as enteral, as oral or rectal, as well as parenteral administration and for inhalation for warm-blooded individuals and comprise the pharmacologically active substance alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier. The dose of the active ingredient depends on the species of warm-blooded individual, age and individual condition as well as the mode of administration.

Ková farmaceutické přípravky obsahují například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou například takové, které se vyskytuji ve formě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampule.For example, the pharmaceutical compositions contain from about 10 to about 95%, preferably from about 20 to about 90%, of the active ingredient. The pharmaceutical preparations according to the invention are, for example, those which are in the form of aerosols or sprays or in dosage units such as dragees, tablets, capsules or suppositories, furthermore ampoules.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinné látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs,popřípadě granulát, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.The pharmaceutical preparations according to the invention are prepared in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes. Thus, pharmaceutical preparations for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, the resulting mixture optionally granulated, and the mixture or granulate, if desired or necessary, after the addition of suitable excipients. is processed into tablets or dragee cores.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob, například zmazovatělý kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především prostředky k regulaci tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearové nebo její soli, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě rezistentní vůči žaludeční šíávě, přičemž obsahují kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou jeětě obsahovat popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludeční šlávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy.Suitable carriers are, in particular, fillers, such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose-based preparations and / or calcium phosphates, for example calcium phosphate or middle calcium phosphate, binders such as greasy starch such as greasy corn starch, wheat starch, rice starch or potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and / or optionally disintegrants such as the aforementioned starches, further carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate . In particular, the auxiliaries are flow control agents and lubricants, for example silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium stearate or calcium stearic acid, and / or polyethylene glycol. The dragee cores are provided with suitable coatings which are optionally resistant to gastric juice and contain, inter alia, concentrated sugar solutions which may still contain optionally gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide. Lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or in the manufacture of gastric-resistant coatings, solutions of suitable cellulose-based preparations such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate are used.

K tabletám nebo povlakům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee core coatings, for example to identify or distinguish different doses of the active ingredient.

Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako jsou škroby, kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuětěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.Other orally administrable pharmaceutical formulations are gelatin insertable capsules, as well as soft, sealed gelatin capsules and a plasticizer such as glycerin or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active ingredient in the form of a granulate, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches, stearic acids, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is dissolved or suspended preferably in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, and stabilizers may also be added.

Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.Possible rectally usable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable bases for suppositories are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. In addition, gelatin rectal capsules can be used which contain a combination of the active ingredient with a matrix; suitable bases are, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.

Pro parenterélní aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovité suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridů nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, jako je například natriumkarboxymethylcelulóza, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.For parenteral administration, aqueous solutions of the active compound in water-soluble form, for example water-soluble salts, in particular suspensions of the active compound, such as corresponding oily suspensions for injection, using suitable lipophilic solvents or media such as fatty oils, are particularly suitable. for example, sesame oil, or synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate or triglycerides, or aqueous suspensions suitable for injection, which contain viscosity enhancers, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.

Inhalačními přípravky pro léčení dýchacích cest nasální nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat farmakologicky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsahují kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou varu nižší než je teplota místnosti a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné ňebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. Přípravky, ve kterých je farmakologicky účinná látka přítomna v roztoku, obsahují kromě této účinné látky vhodný propelant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může používat také vzduch pod tlakem, přičemž se tento tlakový vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení podle potřeby.Inhalation preparations for the treatment of the respiratory tract by nasal or buccal administration are, for example, aerosols or sprays, which may contain the pharmacologically active substance dispersed in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension. The dispersing powder compositions generally contain, in addition to the active ingredient, a liquid propellant with a boiling point lower than room temperature and optionally carriers such as liquid or solid non-ionic or anionic surfactants and / or solid diluents. Formulations in which the pharmacologically active agent is present in solution contain, in addition to the active agent, a suitable propellant, additionally, if necessary, an additional solvent and / or a stabilizer. Instead of the propellant, pressurized air may also be used, and this pressurized air may be obtained by means of suitable compression and release devices as appropriate.

Farmaceutické přípravky pro topikální a lokální použití jsóu například pro léčbu pokožky představovány koupelemi a krémy, které obsahují kapalnou nebo polopevnou emulzi oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi/(přičemž tyto masti obsahují výhodně konzervační činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsahují účinnou látku ve vodném nebo olejovitém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravují ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetřeni ústní sliznice bonbóny, které obsahují účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chuťové přísady, jakož i pastilkami, které obsahují účinnou látku v inertní hmotě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.Pharmaceutical preparations for topical and topical use are, for example, for the treatment of the skin as baths and creams containing a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion and ointments / (preferably containing a preservative). drops containing the active ingredient in an aqueous or oily solution and eye ointments, which are preferably formulated in sterile form, for the treatment of nasal powders, aerosols and spray (similar to those described above for respiratory tract treatment) as well as coarse powder which is applied rapidly by inhalation through the nasal passages and nasal drops containing the active compound in an aqueous or oily solution, or for topical administration to the oral mucosa, candies containing the active ingredient in a mass generally consisting of sugar and acacia or tragacanth, to which may be added taste p admixtures, as well as pastilles which contain the active ingredient in an inert mass, for example of gelatin and glycerin or sugar and acacia.

- Vynález se rovněž týká použití nových sloučenin vzorce I a jejich solí jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Denní dávka, které se aplikuje teplokrevným jedincům o hmotnosti asi 70 kg, činí asi 200 až asi 1 200 mg.The invention also relates to the use of the novel compounds of the formula I and their salts as pharmacologically active compounds, in particular as antiallergics, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The daily dose to be administered to warm-blooded individuals weighing about 70 kg is about 200 to about 1200 mg.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě níeomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.The following examples illustrate the invention described above. However, these examples are not intended to limit the scope of the invention in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.

PřikladlHe did

2,0 g surového 4-methyl-7-chloroxalylaminokumarinu se suspenduje ve 30 ml methanolu a k této suspenzi se po Částech přidá celkem 0,4 g natriumborhydridu. Reakčni směs se nechá míchat 24 hodin při teplotě místnosti, potom se přikape 10 ml vody, produkt se odfiltruje a suspenduje se ve 30 ml 5% vodného roztoku triethanolaminu. Směs se míchá 30 minut, potom se znovu zfiltruje a zbytek na filtru se promyje vodou. Získá se 4-methyl-7-hydroxyaeetylaminokumarin o teplotě tání 252 až 254 °C.2.0 g of crude 4-methyl-7-chloroxalylamino-coumarin was suspended in 30 ml of methanol and a total of 0.4 g of sodium borohydride was added portionwise. The reaction mixture is allowed to stir at room temperature for 24 hours, then 10 ml of water is added dropwise, the product is filtered off and suspended in 30 ml of a 5% aqueous solution of triethanolamine. The mixture was stirred for 30 minutes, then filtered again and the residue washed with water. 252 DEG-254 DEG C. is obtained.

Výchozí látku lze vyrobit například následujícím způsobem:For example, the starting material can be produced as follows:

1,75 g 4-methyl-7-aminokumarinu se rozpustí ve.směsl 30 ml methylformamidu a 1,1 g triethylaminu a k tomuto roztoku se přikape '1,2 g oxalylchloridu. Směs se míchá přes*noc, potom se odpaří za sníženého tlaku k suchu, zbytek se promyje toluenem a vysuší se ve vakuové sušárně. Získá se asi 2,0 g surového 4-methyl-7-chloroxalylaminokuraarinu, který je možno používat bez dalšího čištění.1.75 g of 4-methyl-7-aminocoumarin are dissolved in a mixture of 30 ml of methylformamide and 1.1 g of triethylamine, and 1.2 g of oxalyl chloride are added dropwise thereto. The mixture was stirred overnight, then evaporated to dryness under reduced pressure, washed with toluene and dried in a vacuum oven. 2.0 g of crude 4-methyl-7-chloro-oxalylaminocuraarine are obtained, which can be used without further purification.

Analogicky lze vyrobit též další sloučeniny spadající do rozsahu předmětu vynálezu.Other compounds within the scope of the invention may also be prepared analogously.

Příklad «2Example «2

Tablety, které obsahují 0,1 g 7-hydroxyacetylamino-4-methylkumarinu, se připraví následujícím způsobem:Tablets containing 0.1 g of 7-hydroxyacetylamino-4-methylcoumarin are prepared as follows:

Složení (pro 1 000 tablet):Ingredients (for 1000 tablets):

7-hydroxyacetylamino-4-methylkumarin 100 g laktóza 50 g pšeničný škrob 73 g koloidní kyselina křemičitá 13 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 g mastek 12 g voda podle potřeby7-hydroxyacetylamino-4-methylcoumarin 100 g lactose 50 g wheat starch 73 g colloidal silicic acid 13 g magnesium stearate 2 g talc 12 g water as needed

7-hydroxyacetylamino-4-methylkumarin se smísí s jedním dílem pšeničného škrobu, laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a smšs se proseje sítem. Další díl pšeničného škrobu se zmazovatí pomocí pětinásobného množství vody na vodní lézni a shora uvedená prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem, až vznikne slabě plastická hmota. Plastická hmota se protlačí sítem o velikosti otvorů asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbývající pšeničný škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g (opatřené rýhou).7-Hydroxyacetyl-amino-4-methylcoumarin is mixed with one part of wheat starch, lactose and colloidal silicic acid and screened. A further portion of the wheat starch is lubricated with five times the amount of water in the water lyser and the above powder mixture is bent with this lubricated starch until a weakly plastic mass is formed. The plastic mass is passed through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried and the resulting dry granulate is sieved again. The remaining wheat starch, talc and magnesium stearic salt are then admixed and compressed to form 0.25 g (scored) tablets.

Příklad 3Example 3

Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné k insulfaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:Capsules containing about 25 mg of an active compound of the invention suitable for insulphation can be prepared, for example, with the following composition:

účinná látka, například 4-methyl-7-hydroxyacetylaminokumarin 25 mg laktóza, jemně rozemletá 25 mgactive substance, for example 4-methyl-7-hydroxyacetylaminocoumarin 25 mg lactose, finely divided 25 mg

Výroba:Production:

Účinná látka a laktóza se důkladně promísí,. Získaný prášek.se potom proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových kapslí.The active ingredient and lactose are mixed thoroughly. The powder obtained is then sieved and filled in portions of 50 mg each into 1000 gelatin capsules.

Claims (9)

1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce IA process for the preparation of novel benzopyran derivatives of the general formula I 9 R,9 R, R-C-N—Ph (I) v němžR-C-N-Ph (I) wherein R znamená hydroxymethylovou skupinu,R is hydroxymethyl, Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkýlovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiňou nebo/a halogenem,Ph represents a 1,2-phenylene group, which is optionally substituted by an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, a hydroxy group and / or a halogen, X znamená skupinu vzorce -CO-CR,=CR2-, ve kteréX is -CO-CR 1 = CR 2 - in which Rj a R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, alkenoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiňou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiňou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají společně 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku aR 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 -C 7 alkenoyl or optionally C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or halogen substituted benzoyl, C 1 -C 7 alkyl C 7 or optionally C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or halogen substituted phenyl or pyridyl or together represent a 3- to 5-membered C 3-7 alkylene radical and R2 může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiňou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, aR 2 may also be hydroxy, C 1 -C 7 alkanoyloxy or optionally C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or halogen substituted benzoyloxy or C 1 -C 7 alkoxy, and Rj znamená vodík nebo alkýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, , IR 1 is hydrogen or C 1 -C 7 alkyl; 11 202084 ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce Π ' o11 202084 in free form or in the form of salts, characterized in that in the compound of the formula Π 'o R— C-NR3—Ph (II) ΧχΟ ’ v němžR-C-NR 3 -Ph (II) Χχ Ο 'wherein Ph, R, a X mají shora uvedené významy, aPh, R, and X are as defined above, and R* znamená zbytek převeditelný redukci na žádanou hydroxymethylovou skupinu, nebo její soli redukuje skupina R' ná hydroxymethylovou skupihu, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce X nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.R * represents a residue convertible by reduction to the desired hydroxymethyl group, or salts thereof, reducing the group R 'to a hydroxymethyl group, whereupon optionally the compound thus obtained is converted to another compound of formula X and / or the obtained salt-forming compound is converted to a salt or converted to the free compound. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž R' znamená popřípadě hydratovanou formylovou skupinu nebo popřípadě ve formě soli nebo ve formě halogenidu nebo v esterové formě přítomnou karboxyskupinu.2. A process according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is an optionally hydrated formyl group or, optionally, in the form of a salt or halide or ester form, a carboxy group present. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se redukce provádí hydridem sodnoboritým, boranem, natriumanilinoborhydridem nebo katalyticky aktivovaným vodíkem.3. The process according to claim 1, wherein the reduction is carried out with sodium borohydride, borane, sodium aniline borohydride or catalytically activated hydrogen. 4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž4. The process according to claim 2 or 3, wherein the starting material is a compound of formula II in which: R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2,R 'has the meaning given in point 1 or 2, Ph znamená skupinu R-CO-NR-j- obsahující popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanouPh represents an R-CO-NR-J- group optionally substituted as described below 1,2-fenylenovou skupinu,1,2-phenylene, X, znamená skupinu -ΟΟ-CR^CRg-, ve kteréX 1 represents a group -ΟΟ-CR 1 CR 8 - in which R, a Hg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno déle, substituovanou fenylovou nebo pyrídylovou skupinu nebo společně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu aR @ 1 and H @ 2 independently of one another are hydrogen, C1 -C4 alkanoyl, C1 -C4 alkyl or optionally, as mentioned above, substituted phenyl or pyridyl or together represent tri-, tetra- or pentamethylene and Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aR 8 can also be hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy, and Rj zněmená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atoaiy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylové skupiny, 1,2-fenylenové skupiny ve významu Ph a pyridylové skupiny přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a hydroxyskupina.R1 is hydrogen or (C1-C4) -alkyl, the substituents of which are phenyl, 1,2-phenylene of Ph and pyridyl are C1-C4alkyl, C1-C4alkoxy; , halogen and hydroxy. 5. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorce II, v němž5. Process according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the starting materials used are the compounds of the formula II in which R* má význam uvedený v bodě 1 nebo 2,R * has the meaning given in point 1 or 2, Ph znamená skupinu -R-CO-NH- obsahující, popřípadě jak uvedeno dále, substituovanouPh represents a -R-CO-NH- group, optionally substituted as described below 1,2-fenylenovou skupinu a1,2-phenylene a X znamená skupinu -CO-CRpCRg-, ve kteréX is -CO-CR p CR g - in which Rj a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno děle, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu aR 1 and R 8 are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkyl or optionally, as noted above, substituted phenyl or pyridyl; and Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R 8 can also be hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy, R^ znamená vodík, a jako substituenty fenylové, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylové skupiny přicházejí v úvahu alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen.R @ 1 is hydrogen, and C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy or halogen are suitable substituents for the phenyl, 1,2-phenylene and pyridyl groups. 6. Způsob 'podle bodu 1 nebo 3, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce la »26. The process according to claim 1 or 3, for the preparation of benzopyran derivatives of the general formula Ia2 HOCHj—C—NH—Ph’ *í (la) v němžHOCHj — C — NH — Ph (a) in which Ph' znamená skupinu RQ-CO-NH- obsahující, navíc p'opřípadě jak uvedeno dále, substituovanouPh 'represents a group R Q -CO-NH- containing, in addition optionally substituted as described below 1,2-fenylenovou skupinu,1,2-phenylene, R,' znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu aR 1 represents hydrogen, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkyl or optionally, as indicated below, substituted phenyl or pyridyl; and Rg má význam uvedený pro symbol R( nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přiěemž jako substituenty přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph' a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku R,' nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina β 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tlm, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce 11aR 8 is as defined for R (or is C 1 -C 4 hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy, wherein alkyl substituents R 1 'and / or R g of the additionally substituted 1,2-phenylene group R 1' and / or R g are suitable as substituents (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkoxy and / or halogen, in free form or in salt form, characterized in that the compound of formula (11a) is used as the starting material R' (Ila) v němžR '(IIIa) wherein R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2,R 'has the meaning given in point 1 or 2, Ph', R( a Rg mají shora uvedené významy, nebo její soli.Ph ', R (and Rg) have the above meanings, or salts thereof. 7. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ib7. The process of item 1 or 3, for producing a benzopyran derivative of the formula Ib Rí hoch2—c—Rí hoch 2 —c— NH—Ph’ (lb) *2 v němžNH — Ph '(lb) * 2 in which Ph’ znamená skupinu RQ-C0-NH- obsahující v některé z volných poloh popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou 1,2-fenylenovou skupinu,Ph 'represents a group R Q -CO-NH- containing optionally a C 1 -C 4 alkyl, a C 1 -C 4 alkoxy or a halogen substituted 1,2-phenylene in one of the free positions, R( znamená vo<}ík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, aR (represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 alkanoyl group, a phenyl group or a pyridyl group, and R( a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu sl až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce libR (and Rg) are each independently hydrogen, (C1-C4) -alkyl or phenyl, in free form or in salt form, characterized in that a compound of formula (IIb) is used as the starting material O v němžO in which Ph', R( a Rg mají shora uvedený význam, aPh ', R (and R g have the above meanings, and R' má význam uvedený v bodu 1 nebo 2, nebo soli této sloučeniny.R 'is as defined in 1 or 2, or a salt thereof. 8. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ič (lc) v němž jeden ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce HOCHg-CO-NH-, a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,8. The process according to item 1 or 3, for the preparation of benzopyran derivatives of the general formula (Ic) in which one of the radicals Rg and R? is HOCH 8 -CO-NH-, and the other is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, R^ a R^ znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tim, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce Πβ (lle) v němž má význam symbolu R-j nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R ^ and R ^ are hydrogen or (C až-C alky) alkyl, in free form or in salt form, characterized in that a compound of the general formula ββ (Ile) in which Rj is or is used as the starting material (C 1 -C 4) alkanoyl, R^ má význam symbolu R^ nebo znamená alkanoylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku a jeden ze zbytků Rg a R^ znamená skupinu R'-CO-NH-, kdeR ^ is R ^ or is C 4-C alk alkanoyl and one of R a and R ^ is R'-CO-NH-, wherein R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její solí,R 'is as defined in 1 or 2, and the other is hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl, or a salt thereof, 9. Způeob podle jednoho^ z bodů 1 až 3, k výrobě 4-methyl-7-hydroxyacetylaminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, Rj znamená vodík, skupina B'-C(=O)-NH- je v p-poloze ke skupině X a Ph není navíc substituován, a R1 znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu.9. A process according to any one of Claims 1 to 3 for the preparation of 4-methyl-7-hydroxyacetylaminocoumarin, characterized in that a compound of formula II, wherein R 'is as defined in point 1 or 2, is used as the starting material. is hydrogen, B'-C (= O) -NH- is in the p-position to X and Ph is not additionally substituted, and R 1 is hydrogen and R 8 is methyl.
CS791859A 1977-08-30 1979-03-21 Method of producing novel derivatives of benzopyran CS202084B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS791859A CS202084B2 (en) 1977-08-30 1979-03-21 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS775657A CS202079B2 (en) 1976-08-31 1977-08-30 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS791859A CS202084B2 (en) 1977-08-30 1979-03-21 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202084B2 true CS202084B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=5401841

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS783853A CS202081B2 (en) 1977-08-30 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS791859A CS202084B2 (en) 1977-08-30 1979-03-21 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS783853A CS202081B2 (en) 1977-08-30 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Country Status (1)

Country Link
CS (2) CS202081B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS202081B2 (en) 1980-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
IE882108L (en) Azithromycin dihydrate
AU2023210941A1 (en) Salt type and crystal form of complement factor b inhibitor, and preparation method therefor and application thereof
Magerlein et al. Lincomycin. VI. 4′-alkyl analogs of lincomycin. Relationship between structure and antibacterial activity
JPS6348873B2 (en)
US4247556A (en) 7-Azabenzimidazoles with basic side chains and use thereof
PL84190B1 (en) 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]
AT371460B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW BENZOPYRANE DERIVATIVES AND THEIR SALTS
OA10706A (en) 2-Amino-5,6-dichlorobenzimidazole derivatives having antiviral activity.
JPH0378854B2 (en)
CS202084B2 (en) Method of producing novel derivatives of benzopyran
US4505913A (en) Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds
KR910001135B1 (en) Method for preparing pyrazolo [1,5-a] pyridine derivative
NO824331L (en) PROCEDURE FOR PREPARING 2-PHENYLIMIDAZO (2,1-B) BENZOTHIAZOLE COMPOUNDS
US3479360A (en) 2-methyl or phenyl-7- or 8-chloroquinolines
CS207633B2 (en) Method of preparation of the 3-oxaloamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives
GB1599181A (en) Oxyalkanoic acid derivatives
JPS5993041A (en) Organic compounds and their pharmaceutical uses
US4185104A (en) Tranquillizing complexes
EP0027957A1 (en) 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
KR850001040B1 (en) Process for preparing allophanoylpiperazine compounds
US4902688A (en) 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them
SU860701A1 (en) Method of preparing benzopyran derivatives
US4829077A (en) Benzopyran[4,3-d]-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arithritic activity and compositions containing them
KR900008813B1 (en) Method for producing furan derivative