CS202084B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran - Google Patents
Method of producing novel derivatives of benzopyran Download PDFInfo
- Publication number
- CS202084B2 CS202084B2 CS791859A CS185979A CS202084B2 CS 202084 B2 CS202084 B2 CS 202084B2 CS 791859 A CS791859 A CS 791859A CS 185979 A CS185979 A CS 185979A CS 202084 B2 CS202084 B2 CS 202084B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- optionally
- hydrogen
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- HEVHANGJRPFXGM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CO)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HEVHANGJRPFXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAZLBCIMRZNCRV-UHFFFAOYSA-N aniline;sodium Chemical compound [Na].NC1=CC=CC=C1 DAZLBCIMRZNCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- -1 below Chemical class 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- XAKITKDHDMPGPW-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-2,5-dioxooxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(=O)OC1=O XAKITKDHDMPGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical group [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of the novel benzopyran derivatives of formula (I)
O 8, (I)O 8, (I)
8—C-N—Ph v němž8 — C-N — Ph wherein
R znamená hydroxymethylovou skupinu,R is hydroxymethyl,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a. halogenem,Ph is a 1,2-phenylene group which contains an R-CO-NR4- group and which is optionally substituted by a C1-C7 alkyl group, a C1-C7 alkoxy group, a hydroxy group and / or. halogen,
X znamená skupinu vzorce -CO-CR,=CRg-, ve kteréX represents a group of the formula -CO-CR, = CR g - in which
R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají společně 3- až Sčlenný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a 'R 1 and R 8 are each independently hydrogen, C 1 -C 7 alkanoyl or optionally C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or halogen substituted benzoyl, C 1 -C 7 alkyl C 7 or optionally C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or halogen substituted phenyl or pyridyl or together represent a 3- to 3-membered C 3-7 alkylene radical;
Rg může znamenat také hydroxyskupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, aR 8 can also be hydroxy or C 1 -C 7 alkoxy, and
202084 2202084 2
Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí.R 1 is hydrogen or C 1 -C 7 alkyl, in free form or in salt form.
Skupinu R-CO-NR^- obsahující 1,2-fenylenová skupina Ph může kromě této skupiny obsahovat jeětě alespoň jeden, například jeden nebo dva, dalěí substituenty, jakožto které přicházejí v úvahu například alkyíový zbytek s 1 ai 4 atomy uhlíku, jako dále uvedený, například methyl, alkoxyskupina a 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například methoxyskupina, a halogeny, jako dále uvedené, například chlor.The R-CO-NR3-containing 1,2-phenylene group Ph may contain at least one, for example one or two, further substituents, such as, for example, an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, such as said, for example methyl, alkoxy and 1 to 4 carbon atoms, as follows, for example, methoxy, and halogens, such as below, for example chlorine.
3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například 1,3-propylenovým zbytkem, 1,4-butylenovým zbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3-methyl-l,4-butylenovým zbytkem.The 3- to 5-membered C 3-7 alkylene radical may be straight or branched and is, for example, a 1,3-propylene radical, a 1,4-butylene radical, a 1,5-pentylene radical or a 2- or 3-methyl-1 radical. With a 4-butylene residue.
Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným fenylovým nebo pyridylovým zbytkem je například popřípadě methylem, methoxyskupinou nebo chlorem substituovaný fenyl nebo pyridyl.Optionally, as noted, the substituted phenyl or pyridyl radical is, for example, optionally methyl, methoxy or chloro substituted phenyl or pyridyl.
Pro shora uvedené a dále uvedené platí:For the above and below:
Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným fenylem,jakož i fenylem v případně substituované benzoylové skupině je například popřípadě jednou nebo několikráte, například jednou nebo dvakrát substituovaný fenyl, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu předevěím alkyíový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny déle, jakož i hydroxyskupina, jako je fenyl, o-, m- nebo p-tolýl, o-, m- nebo p-anisyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,6-dlchlorfenyl.Optionally, as mentioned, the substituted phenyl as well as the phenyl in the optionally substituted benzoyl group is, for example, optionally one or more times, for example, one or two substituted phenyl, the substituents being, in particular, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy. 4 carbon atoms or halogens, for example as mentioned above, and a hydroxy group such as phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-anisyl, o-, m- or p-chlorophenyl or 2,4-, 3,5- or 2,6-dl-chlorophenyl.
Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným pyridylovým zbytkem je například případně jednou nebo několikráte substituovaný pyridylový zbytek, jako 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl nebo 6-methoxy-2-pyridyl.Optionally, as noted, the substituted pyridyl residue is, for example, an optionally substituted one or more times a pyridyl residue such as 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl or 6-methoxy-2-pyridyl.
Alkyíový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázán v libovolné poloze, jako je methyl, ethyl, propyl nebo n-butyl nebo dále isopropyl, sek. nebo isobutyl.The alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms contains, in particular, up to 4 carbon atoms and can be straight or branched chain and can be bonded in any position, such as methyl, ethyl, propyl or n-butyl or further isopropyl, sec or isobutyl.
Alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo amyloxyskupina.The C 1 -C 7 alkoxy group contains, in particular, up to 4 carbon atoms and can be straight or branched chain and can be bonded at any position, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy.
Alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina acetylová, propionylová, butyrylová nebo isobutyrylová.The (C 1 -C 7) alkanoyl group contains, in particular, up to 4 carbon atoms and may have a straight or branched chain such as acetyl, propionyl, butyryl or isobutyryl.
Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.Halogen is, for example, halogen with an atomic number of up to 35, such as fluorine, chlorine or bromine.
Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména vykazuji antialergické účinky, které byly prokázány například na kryse v dávkách od asi 1 až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce ,PCA), který byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, Immunology, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovary, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (1958). Uvedené látky způsobuji dále inhibici imunologicky indukovaného uvolňování histaminu, například z peritoneálních buněk krys infikovaných in vitro Nippostrongylus brasiliensis (srov. Dukor a dalěí, Xntern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Sále jsou zmíněné látky vysoce účinné při různých bronchokonstrikčnlch modelech, jak se dá prokázat například v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i. v. pomocí bronchokonstrikce u krysy, které byla vyvolána IgE-protilátkou a v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg i. v. pomocí bronchokonstrikce u morčete, která byla vyvolána IgG-protilátkou. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž použitelné jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k léčbě a profylaxi alergických onemocnění, jako je astma, a to jak astma vyvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřními faktory, nebo dalších alergických onemocnění, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.The novel compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they exhibit antiallergic effects which have been demonstrated, for example, in rats at doses of about 1 to about 100 mg / kg when administered orally in a passive cutaneous anaphylaxis (reaction, PCA) test carried out analogously to the method described by Goose and Blair. , Immunology, Vol. 16, p. 749 (1969), wherein passive cutaneous anaphylaxis was induced by the method of Ovary, Progr. Allergy, Vol. 5, p. 459 (1958). They further inhibit the immunologically induced release of histamine, for example from peritoneal cells of rats infected in vitro with Nippostrongylus brasiliensis (cf. Dukor et al., Xntern. Arch. Allergy (1976) in print). Said agents are highly effective in various bronchoconstriction models, as evidenced, for example, at a dose range of about 1 to about 3 mg / kg iv by bronchoconstriction in an IgE-induced rat in a dose range of about 1 mg / kg iv by bronchoconstriction in guinea pig that was induced by IgG antibody. The compounds of the invention are therefore useful as agents for the control of allergic reactions, for example for the treatment and prophylaxis of allergic diseases such as asthma, both asthma caused by external factors and asthma caused by internal factors, or other allergic diseases such as hay fever, conjunctivitis, urticaria and eczema.
Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němžIn particular, the invention relates to compounds of formula I wherein:
R znamená hydroxymethylovou skupinu, ·R represents a hydroxymethyl group;
Ph znamená skupinu R-CO-NR^- obsahující, popřípadě jak uvedeno dále, substituovanouPh represents an R-CO-NR 4 - group, optionally substituted as described below
1,2-fenylenovou skupinu,1,2-phenylene,
X znamená skupinu -CO-GRj=CRg, ve kteréX is -CO-GR 1 = CR 8 in which
R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovaný fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo společně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu aR 1 and R 8 are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkanoyl, such as acetyl, C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, or optionally, as defined below, substituted phenyl or pyridyl, or together represent a tri-, tetra- or pentamethylene group; and
Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, aR 8 can also be hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, and
R-j znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházejí v úvahu alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli.R @ 1 is hydrogen or C1 -C4 alkyl, the substituents of the phenyl radical of the 1,2-phenylene Ph and the pyridyl radical are, for example, C1 -C4 -alkyl such as methyl, C1 -C4 -alkoxy; , such as methoxy, halogen, such as chloro and hydroxy, in free form or in salt form.
Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin obecného vzorce laThe invention further relates in particular to the compounds of the formula Ia
a jednak sloučenin obecného vzorce lband, on the other hand, compounds of formula 1b
OO
v nichžin which
R znamená hydroxymethylovou skupinu,R is hydroxymethyl,
Ph' znamená I,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R0-CO-NH- a které je navíc popřípadě substituována, jak uvedeno dále,Ph 'represents a 1,2-phenylene group which contains an R 0 -CO-NH- group and which is additionally optionally substituted as described below,
R( a Rg znamenají společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu neboR (and Rg together) are tri-, tetra- or pentamethylene or
Rf znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako aeetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu aR f is hydrogen, C 1 -C 4 alkanoyl such as an ethyl group, C 1 -C 4 alkyl such as methyl, or optionally, as described below, substituted phenyl or pyridyl; and
Rg znamená některý z významů uvedených pro Rf nebo znamená bydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, přičemž jako subetituenty případně substituované 1, 2-f enyleno vé skupiny Ph' a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku Rf nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylová skupina β 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor nebo/a hydroxyskupina, vždy ve volné formě nebo ve formě soli.R8 is one of R @ 1 or is C1 -C4 alkoxy or alkoxy, such as methoxy, wherein the substituents of the optionally substituted 1,2-phenylene Ph ' and the substituted phenyl and pyridyl radicals R @ f and / or R @ 8 are: a C1-C4 alkyl group such as a methyl group, a C1-C4 alkoxy group such as a methoxy group, a halogen such as a chlorine and / or a hydroxy group, each in free or salt form.
Vynález se týká především jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němžIn particular, the invention relates to compounds of the formula Ia in which:
Rq znamená hydroxymethylovou skupinu,R q represents a hydroxymethyl group,
Ph' znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R0-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo hydroxyskupinou,Ph 'is a 1,2-phenylene group which contains an R 0 -CO-NH- group and which is optionally substituted at one of the free positions with a C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy group such as a methyl group or methoxy, or hydroxy,
Rf znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo aeetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, aRf is hydrogen, (C1-C4) alkyl or (C1-C4) alkanoyl, such as methoxy or acetyl, phenyl or pyridyl, and
Rg má některý z významů uvedených pro Rf nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak slouSenin obecného vzorce lb, v němžR8 has one of the meanings given for Rf or is hydroxy and, on the other hand, a compound of formula (1b) in which:
R a Ph' mají shora uvedené významy aR and Ph 'have the meanings given above and
Rf a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.R f and R g are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, such as methyl or phenyl, in free form or in salt form.
IAND
Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce 1cMore particularly, the invention relates to compounds of formula 1c
v němž jeden ze-zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce R0-CO-NH-, ve které Rq znamená hydroxymethylovou skupinu, a druhý znamená vodík, awherein one of the residues R 8 and R 8 ? represents a group of the formula R 0 -CO-NH-, in which R q represents a hydroxymethyl group, and the other represents hydrogen, and
Rj a R4 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě solí.R 1 and R 4 are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, as methyl, in free form or in salt form.
obecného vzorce IIof formula II
Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známým způsobem.The novel compounds can be prepared in a manner known per se.
Výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá například v tom, že se ve sloučeniněA preferred process for the preparation of the compounds of formula (I) is, for example, by being in the compound
R'-c-nr3Ph (II) mají shora uvedený význam a znamená zbytek, který je redukčně převeditelný na hydroxymethylovou skupinu vzorce RCO-NR,-.R'-c-nr 3 Ph (II) have the meaning given above and is a residue which is convertible to a hydroxymethyl group of the formula RCO-NR 1 - by reduction.
v němž Rg, Ph a Xwherein Rg, Ph and X
R' hydrolyzuje skupina R' na hydroxymethylovou skupinu vzorce RCO-NRg-, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu vzorce I.R 'hydrolyzes the group R' to a hydroxymethyl group of the formula RCO-NRg-, whereupon optionally the compound thus obtained is converted to another compound of the formula I.
Skupinou, která je redukčně převeditelná na hydroxymethylovou skupinu,je například popřípadě hydratovaná formylová skupina. Tato skupina se může tvořit také za reakčních podmínek, například z karboxylové skupiny,popřípadě přítomné ve formě soli, například ve formě sodné soli nebo přítomné ve formě anhydridu nebo esteru, jako například ve formě halogen-, například chlor- nebo bromkarbonylové skupiny, nebo ve formě smíšeného anhydridu s difenylfosforečnou kyselinou nebo ve formě nižšího alkylesteru, například methylesteru nebo isopropylesteru. Redukce takovýchto skupin se provádí obvyklým způsobem. V případě halogenkerbonylové skupiny se používá výhodně vodíku, který je katalyticky aktivován například paládiem na nosiči, jako na síranu barnatém, popřípadě v přítomnosti kokatalyzátoru obsahujícího síru, jako thiomočoviny. Anhydridy s difenylfosforečnou kyselinou se mohou redukovat výhodně za použití nadbytku natriumboranátu. Karboxylové skupiny přítomné ve formě soli se redukují výhodně bóranem, jako diboranem nebo boran-etherovým komplexem, například boranem v tetrahydrofuranu, zatímco karboxylové skupiny přítomné ve formě esteru se redukují výhodně natriumanilinuborhydridem, který se získá reakcí natriumborhydridu s acetanilidem v pyridinu. ·A group which can be converted to a hydroxymethyl group by reduction is, for example, an optionally hydrated formyl group. This group may also be formed under reaction conditions, for example from a carboxyl group, optionally present in the form of a salt, for example in the form of a sodium salt or present in the form of an anhydride or ester, such as in the form of halogen- for example chloro or bromocarbonyl; in the form of a mixed anhydride with diphenylphosphoric acid or in the form of a lower alkyl ester, for example a methyl or isopropyl ester. The reduction of such groups is carried out in a conventional manner. In the case of the halocarbonyl group, preferably hydrogen is used, which is catalytically activated, for example, with palladium on a support such as barium sulfate, optionally in the presence of a sulfur-containing cocatalyst, such as thiourea. Anhydrides with diphenylphosphoric acid can be reduced preferably using an excess of sodium borate. The carboxyl groups present in the salt form are preferably reduced with a borane such as diborane or a borane-ether complex, for example borane in tetrahydrofuran, while the carboxyl groups present in the ester form are preferably reduced with sodium aniline borohydride obtained by reaction of sodium borohydride with acetanilide in pyridine. ·
Sloučeninu obecného vzorce I získanou podle vynálezu lze o sobě známým způsobem přeměnit na jinou sloučeninu obecného vzorce I.The compound of the formula I obtained according to the invention can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.
Tak lze například ve sloučenině získané podle vynálezu déle navzájem přeměnit hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu Rg.Thus, for example, in the compound obtained according to the invention, the hydroxy group and the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms in the meaning of the symbol Rg can be mutually converted with one another.
Tak například lze volnou hydroxylovou skupinu Rg etherifikovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu Rj nebo/a Rg.For example, the free hydroxyl group Rg can be etherified by reaction with an alkylating agent of 1 to 7 carbon atoms, to an alkoxy group of 1 to 7 carbon atoms in the meaning of R1 and / or Rg.
Alkylačními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní ešterifikované alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku ešterifikované minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například ρ-toluen-, p-brombenzen-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethensulfonovou kyselinou, nebo fluorsulfonovou kyselinou, jakož i diazoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako etherifikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhlíku, odpovídající jodidy a bromidy, například methyljodid, di alkyl sulfáty s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, například dimethyl- nebo diethylsulfát nebo methylfluorsulfonát, alkylsulfonáty s 1 až 7 atomy uhlíku, jako jsou alkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylsulfonát, ρ-toluen-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansulfonáty, jako i diazomethan.C 1 -C 7 alkylating agents are, for example, reactive etherified alkanols of 1 to 7 carbon atoms, such as alkanols of 1 to 7 carbon atoms, esterified with a mineral acid such as hydroiodic, hydrochloric or hydrobromic acid or sulfuric acid, an organic sulfonic acid such as ρ -toluene-, p-bromobenzene-, benzene-, methane-, ethane- or ethenesulfonic acid or fluorosulfonic acid as well as diazoalkanes of 1 to 7 carbon atoms. Etherification agents include, in particular, C 1 -C 7 alkyl chlorides, corresponding iodides and bromides, for example methyl iodide, C 1 -C 7 alkyl alkyl sulfates, for example dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, C 1 -C 7 alkyl sulfonates, such as C 1 -C 4 alkylsulfonates, for example methylsulfonate, ρ-toluene, β-bromobenzene, methane or ethanesulfonates, as well as diazomethane.
Tato reakce se může provádět obvyklým způsobem, při reakci s diazoalkenem s 1 až 7 atomy uhlíku například v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v tetrahydrofuranu, nebo při použití reaktivních esterifikovaných alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku, například v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako anorganické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvartémí dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pikolinu, chinolinu, triethylaminu nebo tetraethyl- nebo benzyltriethylamoniumhydroxidu, nebo/a rozpouštědle obvyklém pro příslušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem alkylhalogenidu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfátu s 1 až 7 atomy uhlíku, které se používají například pro etherifikaci, nebo/a jako bazického kondenzačního činidla používané terč. dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu, popřípadě za zvýšené teploty. Doporučit lze zejména methylaci pomocí methyljodidu ve směsi amylalkoholu a uhličitanu draselného při teplotě varu.This reaction may be carried out in a conventional manner, by reaction with a C 1 -C 7 diazoalkene, for example in an inert solvent such as an ether such as tetrahydrofuran, or using reactive esterified C 1 -C 7 alkanols, for example in the presence of a basic condensing agent , as an inorganic base, for example sodium or potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogenous base, for example pyridine, alpha-picoline, quinoline, triethylamine or tetraethyl- or benzyltriethylammonium hydroxide, and / or a solvent customary for the reaction, also represented by an excess of a C 1 -C 7 alkyl halide or a C 1 -C 7 alkyl sulphate which are used, for example, for etherification and / or the target used as the basic condensation reagent. a nitrogenous base such as triethylamine or pyridine, optionally at elevated temperature. In particular, methylation with methyl iodide in a mixture of amyl alcohol and potassium carbonate at boiling point is recommended.
Obráceně je také možno alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu RQ přeměnit na hydroxyekupinu, například v přítomnosti kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpouštědle, například v ethanolu nebo kyselině octové.Conversely, it is also possible to alkoxy having 1 to 7 carbon atoms in R Q transform at the hydroxy group, for example in the presence of an acid agent, hydrohalic acids, such as hydriodic acid, in an inert solvent such as ethanol or acetic acid.
Dále je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu nahradit alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu nebo/a především Rj vodíkem. Tak lze alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu odštěpit obvyklým způsobem, jako působením bazických činidel, jako alkálií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličitanu sodného, výhodně asi 5% roztokem uhličitanu sodného.Further, the C1 -C4 alkanoyl group, the optionally substituted benzoyl group and / or especially R @ 1 may be replaced by hydrogen in the compound of the invention. Thus, a C 1 -C 7 alkanoyl group or an optionally substituted benzoyl group can be cleaved in a conventional manner, such as by treatment with a base such as an alkali, for example dilute sodium hydroxide or especially sodium carbonate solution, preferably about 5% sodium carbonate solution.
Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů, vyskytovat ve formě některého z možných isomerů nebo jejich směsi, například ve formě isomerů co do orientace X, déle vždy podle počtu asymetrických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako racěmáty, směsi diastereoisomerů nebo jako směsi racemátů.Depending on the choice of starting materials and processes, the novel compounds can be present in the form of one of the possible isomers or a mixture thereof, for example in the form of X isomers, longer depending on the number of asymmetric carbon atoms as pure optical isomers, as antipodes or mixtures of isomers, such as racemates, mixtures of diastereoisomers, or mixtures of racemates.
Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, směsi diastereomerů a směsi racemátů se mohou dělit na základě fyzikálně chemických rozdílů složek známým způsobem na čisté isomery, diastereomery nebo racěmáty, například chromatografii nebo/a frakční krystalizaci.The mixtures of isomers obtained with respect to the X orientation, mixtures of diastereomers and mixtures of racemates can be separated into the pure isomers, diastereomers or racemates, for example by chromatography and / or fractional crystallization, in a manner known per se by physico-chemical differences of the components.
Získané racěmáty se dají dále podle známých metod rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomoci mikroorganismů, nebo reakcí kyselého reakčního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s racemickou kyselinou soli a rozdělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.The racemates obtained can be further decomposed according to known methods into optical antipodes, for example by recrystallization from an optically active solvent, by microorganisms, or by reacting an acidic reaction product with an optically active base which forms salts with racemic acid and separating the salts thus obtained, for example different solubilities, to diastereomers, from which antipodes can be released by treatment with suitable agents. Preferably, the more effective of both antipodes is isolated.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo/a racemátů, popřípadě antipodů,nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.The invention also relates to those embodiments of the process, wherein the starting material is a compound obtained as an intermediate at any stage of the process and the missing steps are carried out, or the starting material is used in the form of a salt and / or racemates or antipodes. , or in particular formed under reaction conditions.
Výchozí látky jsou známé, nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami.The starting materials are known or, if new, can be prepared by methods known per se.
Tak lze výchozí látky obecného vzorce II vyrábět například tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IIIThus, the starting materials of the formula II can be prepared, for example, by treating them with a compound of the formula III
H-NR3—PhH-NR 3 - Ph
(III) v němž(III) in which:
Ph, Sj a X mají shora uvedené významy, nebo na její adiční sůl s kyselinou působí příslušnou kyselinou, například kyselinou obecného vzorce IV r'-COOH (IV) v němž fi' má shora uvedený význam, nebo s jejich funkčním derivátem.Ph, Sj and X are as defined above, or the acid addition salt thereof is treated with an appropriate acid, for example an acid of formula IV r'-COOH (IV) wherein f 1 is as defined above, or a functional derivative thereof.
Funkčními deriváty kyselin vzorce IV jsou především esterifikované, amidované nebo anhydridis9vané karboxylové skupiny, jako nižší alkoxykarbonyl, popřípadě substituovaný karbamoyl, například karbamoyl nebo imidazolyl-1-karbonyl, nebo halogenkarbony1, například chlor-, nebo bromkarbonyl, nebo deriváty kyseliny obsahující skupinu vzorce -CONj nebo COBg^al®. Jako příklady kyseliny vzorce IV a jejich funkčních derivátů lze zejména uvést: kyselinu šlavelovou, oxalylhalogenidy, jako oxalylchlorid nebo oxalylbromid, (nižší)alkylesterchloridy a di(nižší)alkylestery šlavelové kyseliny, nižší alkylester ůiínižší)alkoxyoctové kyseliny, jako ethylester, například ethylester diethoxyoctové kyseliny, halogenacetanhydridy, jako chloracetanhydrid nebo chloracetylchlorid a kyselinu vinnou, popřípadě anhydrid 2,3-diacetoxyjantarové kyseliny, dále cinnamoylchlorid.The functional derivatives of acids of formula IV are in particular esterified, amidated or anhydride-carboxylic groups, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, for example carbamoyl or imidazolyl-1-carbonyl, or halocarbonyl, for example chloro- or bromocarbonyl, or acid derivatives containing a group -CONj or COBg? 1 ?. Examples of the acid of formula IV and its functional derivatives include: oxalic acid, oxalyl halides such as oxalyl chloride or oxalyl bromide, (lower) alkyl ester chlorides and di (lower) alkyl esters of oxalic acid, lower alkyl ester or lower) alkoxyacetic acids such as ethyl ester, e.g. , haloacetanhydrides such as chloroacetanhydride or chloroacetyl chloride and tartaric acid, optionally 2,3-diacetoxysuccinic anhydride, and cinnamoyl chloride.
Reakce sloučenin vzorce III s kyselinami vzorce IV a jejich deriváty se může provádět obvyklým způsobem, například v přítomnosti činidla vázajícího vodu, jako anhydridu kyseliny, například kysličníku fosforečného, nebo dicyklohexylkarbodiimidu, nebo kondenzačního činidla, například kyselého nebo zásaditého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo organické dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu. Při reakci s anhydridem kyseliny, jako s chloridem kyseliny, se výhodně používá jako kondenzačního činidla organické dusíkaté báze. Reakce s karboxylovými kyselinami se provádí výhodně v přítomnosti činidla vázajícího vodu. Podle potřeby se pracuje vždy v inertním rozpouštědle, při teplotě místnosti nebo za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi 0 až do asi 100 °C, v uzavřené nádobě nebo/a pod inertním plynem, například dusíkem. ,The reaction of the compounds of formula III with the acids of formula IV and their derivatives can be carried out in a conventional manner, for example in the presence of a water-binding agent such as an acid anhydride such as phosphorus pentoxide or dicyclohexylcarbodiimide or a condensing agent such as an acidic or basic condensing agent such as a mineral acid. for example hydrochloric acid, or an alkali metal hydroxide or carbonate, for example sodium or potassium hydroxide, or an organic nitrogen base, for example triethylamine or pyridine. When reacting with an acid anhydride such as an acid chloride, an organic nitrogen base is preferably used as a condensing agent. The reaction with the carboxylic acids is preferably carried out in the presence of a water-binding agent. If desired, the reaction is carried out in an inert solvent, at room temperature or with cooling or heating, for example in a temperature range of from about 0 to about 100 ° C, in a closed vessel and / or under an inert gas such as nitrogen. ,
Při postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.In the process according to the invention, preference is given to starting materials which lead to compounds which have been initially marked as particularly valuable.
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelnou sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální, jakož i enterální, jako orální nebo rektální, jakož i parenterální aplikaci a k inhalaci pro teplokrevné jedince a obsahuji farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na stáří a individuálním stavu, jakož 1 na způsobu aplikace.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical preparations according to the invention are those intended for topical and topical as well as enteral, as oral or rectal, as well as parenteral administration and for inhalation for warm-blooded individuals and comprise the pharmacologically active substance alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier. The dose of the active ingredient depends on the species of warm-blooded individual, age and individual condition as well as the mode of administration.
Ková farmaceutické přípravky obsahují například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou například takové, které se vyskytuji ve formě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampule.For example, the pharmaceutical compositions contain from about 10 to about 95%, preferably from about 20 to about 90%, of the active ingredient. The pharmaceutical preparations according to the invention are, for example, those which are in the form of aerosols or sprays or in dosage units such as dragees, tablets, capsules or suppositories, furthermore ampoules.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinné látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs,popřípadě granulát, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.The pharmaceutical preparations according to the invention are prepared in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes. Thus, pharmaceutical preparations for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, the resulting mixture optionally granulated, and the mixture or granulate, if desired or necessary, after the addition of suitable excipients. is processed into tablets or dragee cores.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob, například zmazovatělý kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především prostředky k regulaci tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearové nebo její soli, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě rezistentní vůči žaludeční šíávě, přičemž obsahují kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou jeětě obsahovat popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludeční šlávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy.Suitable carriers are, in particular, fillers, such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose-based preparations and / or calcium phosphates, for example calcium phosphate or middle calcium phosphate, binders such as greasy starch such as greasy corn starch, wheat starch, rice starch or potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and / or optionally disintegrants such as the aforementioned starches, further carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate . In particular, the auxiliaries are flow control agents and lubricants, for example silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium stearate or calcium stearic acid, and / or polyethylene glycol. The dragee cores are provided with suitable coatings which are optionally resistant to gastric juice and contain, inter alia, concentrated sugar solutions which may still contain optionally gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide. Lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or in the manufacture of gastric-resistant coatings, solutions of suitable cellulose-based preparations such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate are used.
K tabletám nebo povlakům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee core coatings, for example to identify or distinguish different doses of the active ingredient.
Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako jsou škroby, kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuětěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.Other orally administrable pharmaceutical formulations are gelatin insertable capsules, as well as soft, sealed gelatin capsules and a plasticizer such as glycerin or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active ingredient in the form of a granulate, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches, stearic acids, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is dissolved or suspended preferably in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, and stabilizers may also be added.
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.Possible rectally usable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable bases for suppositories are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. In addition, gelatin rectal capsules can be used which contain a combination of the active ingredient with a matrix; suitable bases are, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
Pro parenterélní aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovité suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridů nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, jako je například natriumkarboxymethylcelulóza, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.For parenteral administration, aqueous solutions of the active compound in water-soluble form, for example water-soluble salts, in particular suspensions of the active compound, such as corresponding oily suspensions for injection, using suitable lipophilic solvents or media such as fatty oils, are particularly suitable. for example, sesame oil, or synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate or triglycerides, or aqueous suspensions suitable for injection, which contain viscosity enhancers, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
Inhalačními přípravky pro léčení dýchacích cest nasální nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat farmakologicky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsahují kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou varu nižší než je teplota místnosti a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné ňebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. Přípravky, ve kterých je farmakologicky účinná látka přítomna v roztoku, obsahují kromě této účinné látky vhodný propelant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může používat také vzduch pod tlakem, přičemž se tento tlakový vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení podle potřeby.Inhalation preparations for the treatment of the respiratory tract by nasal or buccal administration are, for example, aerosols or sprays, which may contain the pharmacologically active substance dispersed in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension. The dispersing powder compositions generally contain, in addition to the active ingredient, a liquid propellant with a boiling point lower than room temperature and optionally carriers such as liquid or solid non-ionic or anionic surfactants and / or solid diluents. Formulations in which the pharmacologically active agent is present in solution contain, in addition to the active agent, a suitable propellant, additionally, if necessary, an additional solvent and / or a stabilizer. Instead of the propellant, pressurized air may also be used, and this pressurized air may be obtained by means of suitable compression and release devices as appropriate.
Farmaceutické přípravky pro topikální a lokální použití jsóu například pro léčbu pokožky představovány koupelemi a krémy, které obsahují kapalnou nebo polopevnou emulzi oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi/(přičemž tyto masti obsahují výhodně konzervační činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsahují účinnou látku ve vodném nebo olejovitém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravují ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetřeni ústní sliznice bonbóny, které obsahují účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chuťové přísady, jakož i pastilkami, které obsahují účinnou látku v inertní hmotě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.Pharmaceutical preparations for topical and topical use are, for example, for the treatment of the skin as baths and creams containing a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion and ointments / (preferably containing a preservative). drops containing the active ingredient in an aqueous or oily solution and eye ointments, which are preferably formulated in sterile form, for the treatment of nasal powders, aerosols and spray (similar to those described above for respiratory tract treatment) as well as coarse powder which is applied rapidly by inhalation through the nasal passages and nasal drops containing the active compound in an aqueous or oily solution, or for topical administration to the oral mucosa, candies containing the active ingredient in a mass generally consisting of sugar and acacia or tragacanth, to which may be added taste p admixtures, as well as pastilles which contain the active ingredient in an inert mass, for example of gelatin and glycerin or sugar and acacia.
- Vynález se rovněž týká použití nových sloučenin vzorce I a jejich solí jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Denní dávka, které se aplikuje teplokrevným jedincům o hmotnosti asi 70 kg, činí asi 200 až asi 1 200 mg.The invention also relates to the use of the novel compounds of the formula I and their salts as pharmacologically active compounds, in particular as antiallergics, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The daily dose to be administered to warm-blooded individuals weighing about 70 kg is about 200 to about 1200 mg.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě níeomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.The following examples illustrate the invention described above. However, these examples are not intended to limit the scope of the invention in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.
PřikladlHe did
2,0 g surového 4-methyl-7-chloroxalylaminokumarinu se suspenduje ve 30 ml methanolu a k této suspenzi se po Částech přidá celkem 0,4 g natriumborhydridu. Reakčni směs se nechá míchat 24 hodin při teplotě místnosti, potom se přikape 10 ml vody, produkt se odfiltruje a suspenduje se ve 30 ml 5% vodného roztoku triethanolaminu. Směs se míchá 30 minut, potom se znovu zfiltruje a zbytek na filtru se promyje vodou. Získá se 4-methyl-7-hydroxyaeetylaminokumarin o teplotě tání 252 až 254 °C.2.0 g of crude 4-methyl-7-chloroxalylamino-coumarin was suspended in 30 ml of methanol and a total of 0.4 g of sodium borohydride was added portionwise. The reaction mixture is allowed to stir at room temperature for 24 hours, then 10 ml of water is added dropwise, the product is filtered off and suspended in 30 ml of a 5% aqueous solution of triethanolamine. The mixture was stirred for 30 minutes, then filtered again and the residue washed with water. 252 DEG-254 DEG C. is obtained.
Výchozí látku lze vyrobit například následujícím způsobem:For example, the starting material can be produced as follows:
1,75 g 4-methyl-7-aminokumarinu se rozpustí ve.směsl 30 ml methylformamidu a 1,1 g triethylaminu a k tomuto roztoku se přikape '1,2 g oxalylchloridu. Směs se míchá přes*noc, potom se odpaří za sníženého tlaku k suchu, zbytek se promyje toluenem a vysuší se ve vakuové sušárně. Získá se asi 2,0 g surového 4-methyl-7-chloroxalylaminokuraarinu, který je možno používat bez dalšího čištění.1.75 g of 4-methyl-7-aminocoumarin are dissolved in a mixture of 30 ml of methylformamide and 1.1 g of triethylamine, and 1.2 g of oxalyl chloride are added dropwise thereto. The mixture was stirred overnight, then evaporated to dryness under reduced pressure, washed with toluene and dried in a vacuum oven. 2.0 g of crude 4-methyl-7-chloro-oxalylaminocuraarine are obtained, which can be used without further purification.
Analogicky lze vyrobit též další sloučeniny spadající do rozsahu předmětu vynálezu.Other compounds within the scope of the invention may also be prepared analogously.
Příklad «2Example «2
Tablety, které obsahují 0,1 g 7-hydroxyacetylamino-4-methylkumarinu, se připraví následujícím způsobem:Tablets containing 0.1 g of 7-hydroxyacetylamino-4-methylcoumarin are prepared as follows:
Složení (pro 1 000 tablet):Ingredients (for 1000 tablets):
7-hydroxyacetylamino-4-methylkumarin 100 g laktóza 50 g pšeničný škrob 73 g koloidní kyselina křemičitá 13 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 g mastek 12 g voda podle potřeby7-hydroxyacetylamino-4-methylcoumarin 100 g lactose 50 g wheat starch 73 g colloidal silicic acid 13 g magnesium stearate 2 g talc 12 g water as needed
7-hydroxyacetylamino-4-methylkumarin se smísí s jedním dílem pšeničného škrobu, laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a smšs se proseje sítem. Další díl pšeničného škrobu se zmazovatí pomocí pětinásobného množství vody na vodní lézni a shora uvedená prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem, až vznikne slabě plastická hmota. Plastická hmota se protlačí sítem o velikosti otvorů asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbývající pšeničný škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g (opatřené rýhou).7-Hydroxyacetyl-amino-4-methylcoumarin is mixed with one part of wheat starch, lactose and colloidal silicic acid and screened. A further portion of the wheat starch is lubricated with five times the amount of water in the water lyser and the above powder mixture is bent with this lubricated starch until a weakly plastic mass is formed. The plastic mass is passed through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried and the resulting dry granulate is sieved again. The remaining wheat starch, talc and magnesium stearic salt are then admixed and compressed to form 0.25 g (scored) tablets.
Příklad 3Example 3
Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné k insulfaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:Capsules containing about 25 mg of an active compound of the invention suitable for insulphation can be prepared, for example, with the following composition:
účinná látka, například 4-methyl-7-hydroxyacetylaminokumarin 25 mg laktóza, jemně rozemletá 25 mgactive substance, for example 4-methyl-7-hydroxyacetylaminocoumarin 25 mg lactose, finely divided 25 mg
Výroba:Production:
Účinná látka a laktóza se důkladně promísí,. Získaný prášek.se potom proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových kapslí.The active ingredient and lactose are mixed thoroughly. The powder obtained is then sieved and filled in portions of 50 mg each into 1000 gelatin capsules.
Claims (9)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS791859A CS202084B2 (en) | 1977-08-30 | 1979-03-21 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS775657A CS202079B2 (en) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS791859A CS202084B2 (en) | 1977-08-30 | 1979-03-21 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS202084B2 true CS202084B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=5401841
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS783853A CS202081B2 (en) | 1977-08-30 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS791859A CS202084B2 (en) | 1977-08-30 | 1979-03-21 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS783853A CS202081B2 (en) | 1977-08-30 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (2) | CS202081B2 (en) |
-
1978
- 1978-06-13 CS CS783853A patent/CS202081B2/en unknown
-
1979
- 1979-03-21 CS CS791859A patent/CS202084B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS202081B2 (en) | 1980-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
IE882108L (en) | Azithromycin dihydrate | |
AU2023210941A1 (en) | Salt type and crystal form of complement factor b inhibitor, and preparation method therefor and application thereof | |
Magerlein et al. | Lincomycin. VI. 4′-alkyl analogs of lincomycin. Relationship between structure and antibacterial activity | |
JPS6348873B2 (en) | ||
US4247556A (en) | 7-Azabenzimidazoles with basic side chains and use thereof | |
PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
AT371460B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW BENZOPYRANE DERIVATIVES AND THEIR SALTS | |
OA10706A (en) | 2-Amino-5,6-dichlorobenzimidazole derivatives having antiviral activity. | |
JPH0378854B2 (en) | ||
CS202084B2 (en) | Method of producing novel derivatives of benzopyran | |
US4505913A (en) | Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
KR910001135B1 (en) | Method for preparing pyrazolo [1,5-a] pyridine derivative | |
NO824331L (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 2-PHENYLIMIDAZO (2,1-B) BENZOTHIAZOLE COMPOUNDS | |
US3479360A (en) | 2-methyl or phenyl-7- or 8-chloroquinolines | |
CS207633B2 (en) | Method of preparation of the 3-oxaloamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives | |
GB1599181A (en) | Oxyalkanoic acid derivatives | |
JPS5993041A (en) | Organic compounds and their pharmaceutical uses | |
US4185104A (en) | Tranquillizing complexes | |
EP0027957A1 (en) | 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
KR850001040B1 (en) | Process for preparing allophanoylpiperazine compounds | |
US4902688A (en) | 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them | |
SU860701A1 (en) | Method of preparing benzopyran derivatives | |
US4829077A (en) | Benzopyran[4,3-d]-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arithritic activity and compositions containing them | |
KR900008813B1 (en) | Method for producing furan derivative |