CS202081B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran - Google Patents

Method of producing novel derivatives of benzopyran Download PDF

Info

Publication number
CS202081B2
CS202081B2 CS783853A CS385378A CS202081B2 CS 202081 B2 CS202081 B2 CS 202081B2 CS 783853 A CS783853 A CS 783853A CS 385378 A CS385378 A CS 385378A CS 202081 B2 CS202081 B2 CS 202081B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
hydroxy
formula
optionally
coumarin
Prior art date
Application number
CS783853A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Pier G Ferrini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS775657A external-priority patent/CS202079B2/en
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS783853A priority Critical patent/CS202081B2/en
Publication of CS202081B2 publication Critical patent/CS202081B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of the novel benzopyran derivatives of formula (I)

(X) v němž R znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovou skupinu, Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NRy a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem, X znamená skupinu vzorce -CO-CR^=CRg-, ve které R( a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou sl až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenající společně 3- až 5-členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1.až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, a R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě 202081 nebo ve formě soli, dále pak samotné nové sloučeniny, farmaceutické přípravky, které tyto sloučeniny obsahují a jejich použití.(X) wherein R is optionally C 1 -C 7 alkanol or C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or C 1 -C 4 halogen-substituted phenyl alcohol esterified carboxyl, Ph represents a 1,2-phenylene group which contains an R-CO-NRy group and which is optionally substituted by an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, a hydroxy group and / or a halogen; a group of the formula -CO-CR6 = CR8-, wherein R ( and R8 are independently hydrogen, C1-C7 alkanoyl or optionally C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoxy, hydroxy and / or a halogen-substituted benzoyl group, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms or optionally an alkyl having 1 to 7 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, a hydroxy group and / or a halogen subs a substituted phenyl or pyridyl radical or together a 3- to 5-membered alkylene radical having from 3 to 7 carbon atoms and R8 may also be hydroxy, alkanoyloxy of 1 to 7 carbon atoms or optionally alkyl of 1 to 7 carbon atoms, alkoxy of 1 up to 7 carbon atoms, hydroxy and / or halogen substituted benzoyloxy or C1-C7alkoxy, and R5 represents hydrogen or C1-C7alkyl, in free form 202081 or in salt form, and the novel compounds themselves , pharmaceutical preparations containing these compounds and their use.

Karboxyskupinou esterifikovanou alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanolové části, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem, je například methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy- a butoxykarbonyl.A carboxy group esterified with a C 1 -C 7 alkanol or a C 1 -C 7 phenylalkanol optionally substituted by a C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or halogen is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxycarbonyl.

Skupinu R-CO-NR^- obsahující 1,2-fenylenová skupina Ph může kromě této skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, například jeden nebo dva, další substituenty, jakožto které přicházejí v úvahu,například alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedený, například methyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například methoxyskupina, a halogeny, jako dále uvedené, například chlor.The R-CO-NR3-containing 1,2-phenylene group Ph may contain at least one, for example one or two, additional substituents as appropriate, for example an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, such as the following, for example methyl, C 1 -C 4 alkoxy, as follows, for example the methoxy group, and halogens, for example the chlorine.

Alkanoylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku je například skupina acetylová, propionylová, butyrylová nebo pivaloylové.C 1 -C 7 alkanoyl is, for example, acetyl, propionyl, butyryl or pivaloyl.

Alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherifikovanou hydroxymethylovou skupinou je alkoxymethylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxyskupině a hydroxymethylovou skupinou esterifikovanou alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je alkanoyloxymethylová skupina obsahující 1 a 7 atomů uhlíku v alkanoylové části.The hydroxymethyl group having 1 to 7 carbon atoms is an alkoxymethyl group having 1 to 7 carbon atoms in the alkoxy group and the hydroxymethyl group esterified with an alkanoic acid having 1 to 7 carbon atoms is an alkanoyloxymethyl group having 1 to 7 carbon atoms in the alkanoyl moiety.

Alkanoyloxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku je například acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina.C 1 -C 7 alkanoyloxy is, for example, acetoxy or propionyloxy.

3- až 5-čl,enný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například 1,3’-propylenovým zbytkem, 1,4-butylenovým zbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3-methyl-1,4-butylenovým zbytkem.The 3- to 5-membered alkylene radical of 3 to 7 carbon atoms may be straight or branched and is, for example, a 1,3'-propylene radical, a 1,4-butylene radical, a 1,5-pentylene radical or a 2- or 2-propylene radical. 3-methyl-1,4-butylene moiety.

Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným fenylovým nebo pyridylovým zbytkem je například popřípadě methylem, methoxyskupinou nebo chlorem substituovaný fenyl nebo pyridyl.Optionally, as noted, the substituted phenyl or pyridyl radical is, for example, optionally methyl, methoxy or chloro substituted phenyl or pyridyl.

Pro shora uvedené a dále uvedené platí: popřípadě jak uvedeno substituovaným fenylem jako i fenylem v případě substituované benzoylové skupině nebo v benzoyloxyskupině je například popřípadě jednou nebo několikráte, například jednou nebo dvakrát, substituovaný fenyl, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu alkylové skulina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina a 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny dále, jakož i hydroxyskupina, jako je fenyl- o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-anisyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,6-dichlorfenyl.For example, the substituted phenyl as well as the phenyl in the case of a substituted benzoyl or benzoyloxy group is, for example, optionally substituted one or more times, for example one or two times, with phenyl being substituted as the substituents. 4 carbon atoms, alkoxy and 1 to 4 carbon atoms or halogens, for example as set forth below, as well as hydroxy such as phenyl-o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-anisyl, o- , m- or p-chlorophenyl or 2,4-, 3,5- or 2,6-dichlorophenyl.

Popřípadě jak uvedeno substituovaným pyridylovým zbytkem je například popřípadě jednou nebo několikráte substituovaný pyridylový zbytek, jako 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridy'1, 6-methyl-2-pyridyl nebo 6-methoxy-2-pyridyl.Optionally, as indicated by the substituted pyridyl radical, for example, is an optionally mono- or poly-substituted pyridyl radical, such as 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl, 1,6-methyl-2-pyridyl or 6-methoxy-2-pyridyl.

Alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázán v libovolné poloze, jako je methyl, ethyl, propyl nebo n-butyl nebo dále isopropyl, sek. nebo išobutyl.The alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms contains, in particular, up to 4 carbon atoms and can be straight or branched chain and can be bonded at any position, such as methyl, ethyl, propyl or n-butyl or further isopropyl, sec or isobutyl.

Alkosyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i alkoxyskupina v alkoxymethylové skupině obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxylové části obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo amyloxyskupina.The (C 1 -C 7) alkoxy group as well as the C 1 -C 7 alkoxymethyl group in the alkoxy moiety contains, in particular, up to 4 carbon atoms and may be straight or branched chain and may be bonded at any position such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy.

Alkanoylové skupina s 1 až 7 atomy uhlíku,jakož i alkanoylové skupina v alkanoyloxyskupině s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části obsahuje především až 4 atomy uhlíku a můžeThe alkanoyl group having 1 to 7 carbon atoms as well as the alkanoyl group in the alkanoyloxy group having 1 to 7 carbon atoms in the alkanoyl moiety contains, in particular, up to 4 carbon atoms and can

20208, mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina acetylové, propionylová, butyrylová .nebo isobutyrylovó.20208, have a straight or branched chain such as acetyl, propionyl, butyryl or isobutyryl.

Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo bromHalogen is, for example, halogen with an atomic number of up to 35, such as fluorine, chlorine or bromine

Solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž R, R1 nebo/a Rg znamenají karboxylovou skupinu, jsou soli s bázemi, především příslušné farmaceuticky použitelné soli, jako jsou soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, dále amoniové soli s amoniakem a s aminy, jako s· nižšími alkylaminy nebo hydroxy(nižší )alkylaminy, například s trimethylaminem nebo s di- nebo tri-(2-hydroxyethyl)aminem.Salts of the compounds of the formula I in which R, R 1 and / or R 8 are carboxyl are bases, in particular the corresponding pharmaceutically usable salts, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, for example sodium, potassium, magnesium salts or calcium, furthermore ammonium salts with ammonia and amines such as lower alkylamines or hydroxy (lower) alkylamines, for example with trimethylamine or with di- or tri- (2-hydroxyethyl) amine.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména vykazuji antialergické účinky, které byly prokázány například na kryse v dávkách od asi , až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce PCA), který byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, Immunology, sv. ,6, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovary, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (1958). Uvedené látky způsobuji dále inhibici imunologicky indukovaného uvoíňování histaminu, například z peritoneálních buněk krys infikovaných in vitro Nippostronygylus brasiliensis (srov. Dukor a další, Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku).The novel compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they exhibit antiallergic effects, which have been demonstrated, for example, in rats at doses of about, up to about 100 mg / kg when administered orally in a passive skin anaphylaxis (PCA reaction) test analogously to the method described by Goose and Blair. Immunology, Vol. , 6, p. 749 (1969), wherein passive cutaneous anaphylaxis was induced by the method of Ovary, Progr. Allergy, Vol. 5, p. 459 (1958). They further inhibit immunologically induced histamine release, for example, from peritoneal cells of rats infected in vitro with Nippostronygylus brasiliensis (cf. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy (1976) in press).

Dále jsou zmíněné látky vysoce účinné při různých bronchokonstrikčních modelech, jak se dá prokázat například v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i.v. pomocí bronchokonstrikce u krysy, která byla vyvolána IgE-protilátkou a v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg i.v. pomocí br-onchokonstrikce u morčete, která byla vyvolána IgG-protilátkou. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž použitelné jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k. léčbě a profylaxi alergických onemocnění, jako je astma, a to jak astma vyvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřními faktory, nebo dalších alergických onemocnění, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.Further, said agents are highly effective in various bronchoconstriction models, as evidenced, for example, at a dosage range of from about 1 to about 3 mg / kg i.v. by bronchoconstriction in an IgE-induced rat in a rat at a dose range of about 1 mg / kg i.v. by br-onchoconstriction in guinea pig that was induced by IgG antibody. The compounds of the invention are therefore useful as agents for the control of allergic reactions, for example for the treatment and prophylaxis of allergic diseases such as asthma, both asthma caused by external factors and asthma caused by internal factors, or other allergic diseases such as hay fever , conjunctivitis, urticaria and eczema.

Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená karboxyskupinu nebo karboxyskupinu esterifikovanou alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku,In particular, the invention relates to compounds of the formula I in which R represents a carboxy group or a carboxy group esterified with an alkanol having 1 to 7 carbon atoms,

Ph znamená skupinu H-CO-NH^- obsahující, popřípadě jak uvedeno dále substituovanou 1,2-fenylenovou skupinu,Ph is H-CO-NH 4 - containing optionally substituted 1,2-phenylene as further described below,

X znamená skupinu -CO-CRj-CRg-, ve které R1 a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako acetyl, alkyloVou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, nebo popřípadě jak uvedeno dále substituovaný fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo společně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, a znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházejí v úvahu alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli.X is -CO-CR 1 -CR 8 -, wherein R 1 and R 8 are each independently hydrogen, C 2 -C 4 alkanoyl, such as acetyl, C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, or optionally both the further substituted phenyl or pyridyl radical or together represent a tri-, tetra- or pentamethylene group and R8 may also be a hydroxy or C1-C4alkoxy group, such as methoxy, and is hydrogen or a C1-C4 alkyl group, wherein, as substituents of the phenyl radical, the 1,2-phenylene Ph group and the pyridyl radical, an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms such as methyl, a C1 -C4 alkoxy group such as methoxy, halogen such as chlorine and hydroxy are suitable; in free or salt form.

Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin Obecného vzorce laThe invention further relates in particular to the compounds of the general formula Ia

O (la) a jednak sloučenin obecného vzorce IbO (Ia) and, on the other hand, the compounds of formula Ib

Ro—C— NH— Ph’ •Rí *2 (Ib) v nichžR o —C — NH — Ph '• R * 2 (Ib) in which

R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alko xylové části, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinu,R represents a carboxy or C 1 -C 7 alkoxycarbonyl group, such as a methoxy or ethoxycarbonyl group,

Ph'znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu RQ-CO-NH a která je navíc popřípadě substituována, jak uvedeno déle,Ph 'represents a 1,2-phenylene group which contains the group R Q -CO-NH and which is additionally optionally substituted as mentioned above,

Rj' a Rg znamenají společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu neboRj 'and Rg together represent a tri-, tetra- or pentamethylene group or

R^ znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylovcu skupinu alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, nebo popřípadě jak uvede no dále substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu aR @ 1 is hydrogen, C1 -C4 alkanoyl, such as acetyl, C1 -C4 alkyl, methyl, or optionally as further substituted phenyl or pyridyl, and

Rg, znamená..některý z yýznamů uvedených pro R/ nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, přičemž jako substituenty popřípadě substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph' a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku Rj nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxy skupina, halogen, jako chlor nebo/a hydroxyskupina, vždy ve volné formě nebo ve formě soli.R 8 is any of the meanings given for R 1 or is a hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy group, such as a methoxy group, wherein, as substituents, optionally substituted 1,2-phenylene Ph 1 and substituted phenyl and pyridyl radicals R 1 and / or R 8 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, a halogen such as chlorine and / or a hydroxy group, in free or salt form.

Vynález se týká předevěím jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němžIn particular, the invention relates to compounds of the formula Ia in which:

Rq znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinu,R q represents a carboxy or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, such as a methoxy or ethoxycarbonyl group,

Ph' znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Ro-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo hydroxyskupinou,Ph 'is a 1,2-phenylene group that contains an R o -CO-NH- group and is optionally substituted at one of the free positions with a C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy group, such as a methyl group or methoxy, or hydroxy,

R/ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo acetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, aR 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkanoyl such as methoxy or acetyl, phenyl or pyridyl, and

Rg má některý z významů uvedených pro R/ nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak sloučenin obecného vzorce Ib, v němžR8 has one of the meanings given for R @ 1 or is a hydroxy group and, on the other hand, a compound of formula Ib in which:

Rq a Ph' mají shora uvedené významy aR q and Ph 'have the meanings given above and

Rj a Rg' znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, vždy ve volné formě nebo ve formě soli.R 1 and R 8 'are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, as methyl or phenyl, each in free form or in salt form.

Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce IcMore particularly, the invention relates to compounds of formula Ic

(Ic) v němž jeden ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzoroe R^-CO-NH-, ve které(Ic) wherein one of Rg and R? represents a group of the formula R ^ -CO-NH- in which

Rg znamená karboxyskupinu nebo v druhé řadě alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části s celkem až 5 atomy uhlíku, jako je methoxy- nebo ethoxykarbonylová skupina, a druhý znamená vodík, aR 8 represents a carboxy group or, secondly, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group in the alkoxy moiety of up to 5 carbon atoms each, such as a methoxy or ethoxycarbonyl group, and the other is hydrogen, and

Rg a R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.R 8 and R 8 are independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, as methyl, in free form or in salt form.

Nové sloučeniny se mohou se Vyrábět o sobě známými metodami.The novel compounds can be prepared by methods known per se.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II ' ·According to the invention, the compounds of the formula (I) are produced by:

R* zx —Ph (IX) v němžR * z x —Ph (IX) wherein

R' znamená zbytek, který je oxidativně převeditelný na žádanou skupinu vzorce RCO-NRg-, r' oxiduje na skupinu vzorce RCO-NRg- a popřípadě se získané směs isomerů rozdělí na jednotlivé složky a popřípadě se získané sloučenina přemění na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná sůl se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo se získané solitvomá sloučenina převede na sůl.R 'is a residue which is oxidatively convertible to the desired group RCO-NRg-, r' oxidizes to a RCO-NRg- group, and optionally the resulting mixture of isomers is separated into components and optionally converted to another compound of formula I, or (a) converting the obtained salt into the free compound or another salt, or converting the obtained salt-forming compound into a salt.

Zbytkem převeditelným oxidativně na skupině RCO-NRg- je například skupina vzoroe Xg-NRg-, v němž Xg představuje popřípadě hydratovanou glyoxyloylovou skupinu, která je převeditelná oxidativně na oxaloskupinu vzorce R-C(=0)-, v němž B znamená karboxyskupinu. Tuto skupinu je možno vytvořit výhodně v průběhu oxidační reakce, například z acylové skupiny případně alfa,beta-nenasycené nebo alfa,beta-dihydroxylované alifatické nebo aralifatické karboxylové kyseliny, glykoloylové skupiny, která je popřípadě eaterifikována na hydroxylové skupině nebo z glycylové skupiny, in šitu nebo je možno ji uvolnit z některého jejího funkčního derivátu, například z jejího acetalu nebo iminu. Acylovými skupinami případně alfa,beta-nenasycených nebo alfa,beta-dihydroxylovaných karboxylových kyselin jsou například alkanoylové skupiny, jako nižší alkanoyl, například acetyl, acylové skupiny alfa,beta-nenasycených alifatických mono- nebo. dikarboxylových kyselin, například akryloyl, krotonyl nebo acylové skupina popřípadě funkčně obměněné fumarové kyseliny nebo maleinově kyseliny, acylové skupiny alfa,beta-nenasycených aralifatických karboxylových kyselin, například případně substituovaný cinnamoyl, nebo acylové skupiny alifatických alfa,beta-dihydrokarboxylových kyselin, jako je.kyselina vinná, nebo monofunkčních karboxyderivátů, jako esterů nebo amidů těchto sloučenin.For example, a moiety convertible oxidatively to the group RCO-NRg- is a group of the formula Xg-NRg- in which Xg is an optionally hydrated glyoxyloyl group which is convertible oxidatively to an oxalo group of formula R-C (= O) - in which B is carboxy. This group may be formed advantageously during the oxidation reaction, for example from an acyl group of an optionally alpha, beta-unsaturated or alpha, beta-dihydroxylated aliphatic or araliphatic carboxylic acid, a glycoloyl group which is optionally eaterified at the hydroxyl group or from a glycyl group, in situ or it may be released from a functional derivative thereof, for example from its acetal or imine. Acyl groups of optionally alpha, beta-unsaturated or alpha, beta-dihydroxylated carboxylic acids are, for example, alkanoyl groups such as lower alkanoyl, for example acetyl, acyl groups of alpha, beta-unsaturated aliphatic mono- or. dicarboxylic acids, for example an acryloyl, crotonyl or acyl group of an optionally functionally modified fumaric or maleic acid, an acyl group of alpha, a beta-unsaturated araliphatic carboxylic acid, for example optionally substituted cinnamoyl, or an acyl group of an aliphatic alpha, beta-dihydrocarboxylic acid such as an acid or monofunctional carboxy derivatives such as esters or amides thereof.

Esterifikovanými glykoloylovými skupinami jsou například, glykoloylové skupiny, které jsou esterifikovány na hydroxylové skupině minerální kyselinou, jako kyselinou haiogenovodíkovou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, nebo karboxylovou kyselinou, například kyselinou octovou nebo popřípadě substituovanou benzoovou kyselinou. Acetalizovanými glykoxylovými skupinami jsou například glykoxyloylové skupiny acetalizované nižšími alkanoly nebo nižším alkandiolem, jako je dimethoxy-, diethoxy- nebo ethylendioxyacetyl. Iminy lyoxyloylových skupin jsou například popřípadě substituované N-benzyliminy nebo N-(2-benzothiazolyl)iminy těchto sloučenin.Esterified glycoloyl groups are, for example, glycoloyl groups that are esterified on a hydroxyl group with a mineral acid such as hydrohalic acid, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or a carboxylic acid such as acetic acid or optionally substituted benzoic acid. Acetalized glycoxy groups are, for example, glycoxyloyl groups acetalized with lower alkanols or lower alkanediol such as dimethoxy, diethoxy or ethylenedioxyacetyl. Imines of lyoxyloyl groups are, for example, optionally substituted N-benzylimines or N- (2-benzothiazolyl) imines of these compounds.

Dalšími zbytky, které, jsou oxidační cestou převeditelné na oxaloskupinu, jsou například popřípadě substituované 2-furoylové skupiny, které obsahují v poloze 5 acetalizovanou formylovou skupinu, jako diethymethylovou skupinu. Skupinami oxidovatelnými na oxaloaminoskupiny vzorce R-C(=O)-, v němž R znsmená esterifikovanou karboxylovou skupinu, jsou etherifikované glykoloylové skupiny, jako nižší alkoxyacetylová skupina.Other residues which are convertible to the oxalo group via the oxidation pathway are, for example, optionally substituted 2-furoyl groups which contain an acetalized formyl group at the 5-position, such as diethylmethyl. The groups oxidizable to oxaloamino groups of the formula R-C (= O) - in which R is an esterified carboxyl group are etherified glycoloyl groups such as a lower alkoxyacetyl group.

Zbytky, které jsou oxidovatelné na případně esterifikované nebo amidované oxaloaminoskupiny jsou dále popřípadě funkčně obměněné karboxymethylaminoskupiny, popřípadě karboxymethyleniminoskupiny, například vzorce Xg-CHg-KR^-, R-CHg-NRj-, popřípadě R-CH=N. Oxidace se může provádět obvyklým způsobem reakcí s vhodným oxidačním činidlem. Vhodnými oxidačními činidly jsou zejména oxidačně účinné sloučeniny těžkých kovů, jako sloučeniny stříbra, například dusičnan stříbrný nebo pikolinát stříbrný, kyslikaté kyseliny těžkých kovů, například čtyřmocného manganu, sedmimocného manganu, šestimocného chrómu a šestimocného železa, nebo halogenů, popřípadě jejich anhydridy nebo soli, jako kyselina chromová, kysličník chromový, dvojchroman draselný, manganistan draselný, kysličník manganičitý, železan draselný, jodičnan sodný, jodistan sodný nebo octan olovičitý.The radicals which are oxidizable to optionally esterified or amidated oxaloamino groups are further optionally functionally modified carboxymethylamino or carboxymethyleneimino groups, for example of the formula Xg-CHg-KR 4 -, R-CHg-NR 3 - or R-CH = N. The oxidation may be carried out in a conventional manner by reaction with a suitable oxidizing agent. Suitable oxidizing agents are, in particular, oxidising active compounds of heavy metals such as silver compounds, for example silver nitrate or silver picolinate, oxygenates of heavy metals such as tetravalent manganese, hexavalent manganese, hexavalent chromium and hexavalent iron, or halides, or their anhydrides or salts, chromic acid, chromium trioxide, potassium dichromate, potassium permanganate, manganese dioxide, potassium ferrate, sodium iodate, sodium periodate or lead acetate.

Reakce s těmito oxidačními činidly se provádí obvyklým způsobem, například v inertním rozpouštědle, jako je aceton, kyselina octová, pyridin nebo voda, nebo v směsi inertních rozpouštědel, výhodně ve vodné, při normální teplotě 8 podle potřeby za chlazeni nebo za zahřívání, například pří teplotách od asi 0 do asi 100 °C. Oxidace případně etherifikovaných glykoloylových skupin na případně esterifikované oxaloskupiny, ee provádí například výhodně manganistanem draselným ve vodném pyridinu nebo acetonu při teplotě místnosti.The reaction with these oxidizing agents is carried out in a customary manner, for example in an inert solvent such as acetone, acetic acid, pyridine or water, or in a mixture of inert solvents, preferably aqueous, at normal temperature 8, with cooling or heating as required. temperatures from about 0 to about 100 ° C. The oxidation of optionally etherified glycoloyl groups to optionally esterified oxalo groups is preferably carried out, for example, with potassium permanganate in aqueous pyridine or acetone at room temperature.

Acetalizované glyoxyloylové skupiny a iminoacetylové skupiny se výhodně oxidují za kyselých podmínek, například dvojchromanem draselným v kyselině sírové. Acylové skupiny alfa,beta-dihydroxylovaných alifatických karboxylových kyselin, jako acylový zbytek kyseliny vinné, se oxidují výhodně kyselinou jodistou, zatímco oxidace glycylové skupiny se provádí železanem draselným v alkalickém prostředí, například při pH 10 až 13, například při pH 11,5, nebo organickými solemi stříbra, jako je' pikolinát stříbrný. Skupiny vzorce R-CH=N- se oxidují výhodně organickou peroxokyselinou, například kyselinou peroxooctovou nebo kyselinou m-chlorperoxobenzoovou, v inertním rozpouštědle, například methylenchloridů, chloroformu nebo benzenu.Acetalized glyoxyloyl groups and iminoacetyl groups are preferably oxidized under acidic conditions, for example potassium dichromate in sulfuric acid. The acyl groups of alpha, beta-dihydroxylated aliphatic carboxylic acids, such as the tartaric acid acyl residue, are preferably oxidized with periodic acid, while the oxidation of the glycyl group is carried out with potassium ferrate in an alkaline medium, e.g. at pH 10-13, e.g. pH 11.5; organic silver salts such as silver picolinate. The groups of the formula R-CH = N- are preferably oxidized with an organic peracid, for example peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid, in an inert solvent, for example methylene chloride, chloroform or benzene.

Sloučenina obecného vzorce X získaná postupem podle výnálezu se může o sobě známým způsobem přeměnit na jinou sloučeninu obecného vzorce I.The compound of formula (X) obtained by the process of the invention can be converted into another compound of formula (I) in a manner known per se.

Tak lze například volnou karboxylovou skupinu R esterifikovat na esterifikovanou karbonylovou skupinu R obvyklým způsobem, například působením diazoalkanu s 1 až 7 atomy uhll>Thus, for example, the free carboxyl group R can be esterified to the esterified carbonyl group R in a conventional manner, for example by treatment with a C 1 -C 7 diazoalkane.

i ' 202081 ku, nebo trialkyloxoniové s 1 až 7 atomy uhlíku, trialkylkarboxoniové s 1 až 7 atomy uhlíku nebo dialkylkarboniové s 1 až 7 atomy uhlíku soli, jako hexachlorantimonátu nebo hexafluorfosfátu, nebo především reakcí s příslušným alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo s případně, jak uvedeno shora, substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolu nebo reaktivním derivátem, jako esterem s karboxylovou kyselinou, esterem s kyselinou fosforitou, esterem s'kyselinou siřičitou nebo esterem s kyselinou uhličitou, například s esterem alkankarboxylové kyseliny s í až 7 atomy uhlíku, trialkylfosfitem s 1 až 7 atomy uhlíku, dialkylsulfitem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo pyrokarbonátem, nebo esterem s minerální ky. selinou nebo sulfonovou kyselinou, například esterem s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou bromovodíkovou, nebo esterem s kyselinou sírovou, s kyselinou benzensulfonovou, s kyselinou toluensulfonovou nebo s kyselinou methansulfonovou, příslušného alkoholu nebo s olefinem odvozeným od tohoto alkoholu.or a C1-C7 trialkyloxonium, C1-C7 trialkylcarboxonium or C1-C7 dialkylcarbonate salt, such as hexachlorantimonate or hexafluorophosphate, or in particular by reaction with an appropriate C1-C7 alkanol or optionally as mentioned above with a substituted C 1 -C 4 alkanol or a reactive derivative such as a carboxylic acid ester, a phosphorous acid ester, a sulfuric acid ester or a carbonic acid ester such as a C 1 to C 4 alkanecarboxylic acid ester C trial-C trial trialkyl phosphite, C až-C dial dialkyl sulphite or pyrocarbonate, or a mineral-ester. selenium or sulfonic acid, for example, an ester with hydrochloric acid or hydrobromic acid, or an ester with sulfuric acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid, the corresponding alcohol or an olefin derived therefrom.

Reakce s odpovídajícím alkoholem samotným se může provádět výhodně v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako'protonové kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodikové, kyseliny sirové, kyseliny fosforečně, kyseliny borité, kyseliny benzensulfonové nebo/a kyseliny toluensulfonové, nebo LewiBovy kyseliny, například bortrifluorid-etherátu, v inertním rozpouštědle, zejména v nadbytku použitého alkoholu a podle potřeby v přítomnosti činidla vázajícího vodu nebo/a za destilativního, například azeotropického, odstraňování vody vznikající při reakci nebo/a při zvýšené teplotě.The reaction with the corresponding alcohol itself can be carried out preferably in the presence of an acid catalyst such as a protonic acid, for example hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, boric acid, benzenesulfonic acid and / or toluenesulfonic acid, or LewiB acid, for example boron trifluoride. % etherate, in an inert solvent, in particular in an excess of the alcohol used and, if desired, in the presence of a water-binding agent and / or under distillate, e.g. azeotropic, removal of water resulting from the reaction and / or at elevated temperature.

Reakce s reaktivním derivátem příslušného alkoholu se může provádět obvyklým způsobem, při použití esteru s karboxylovou kyselinou, s fosforitou kyselinou, se siřičitou kyselinou nebo s uhličitou kyselinou, jako výchozích látek, například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako některého se shora uvedených v inertním rozpouštědle, jako v aromatickém uhlovodíku, například v benzenu nebo toluenu, nebo v nadbytku použitého derivátu alkoholu nebo odpovídajícího alkoholu, podle potřeby za, například azeotropního, oddestilování vody vznikající při reakci. Používá-li se jako výchozích látek esterů s minerální kyselinou nebo esterů se sulfonovou kyselinou, pak se kyselina, která má býti esterifikována, používá výhodně ve formě soli, například ve formě sodné soli nebo draselné soli, a pracuje se podle potřeby v přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, jako anorganická báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného nebo vápenatého, nebo terciární organické dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu, nebo/a v inertním rozpouštědle, jako některé ze shora uvedených terč. dusíkatých bází nebo polárního rozpouštědla, například v dimethylformamidu nebo/a při zvýšené teplotě.The reaction with the reactive derivative of the corresponding alcohol can be carried out in a conventional manner using a carboxylic acid ester, phosphorous acid, sulfuric acid or carbonic acid as starting materials, for example in the presence of an acid catalyst such as one mentioned above in an inert solvent, as in an aromatic hydrocarbon, for example benzene or toluene, or in an excess of the alcohol derivative or corresponding alcohol used, for example by azeotropic distillation of the water resulting from the reaction. If mineral or esters of sulphonic acid are used as starting materials, the acid to be esterified is preferably used in the form of a salt, for example in the form of a sodium salt or a potassium salt, and worked as necessary in the presence of a basic condensation agents such as an inorganic base such as sodium or potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary organic nitrogen base such as triethylamine or pyridine, and / or in an inert solvent such as any of the aforementioned targets. nitrogen base or polar solvent, for example in dimethylformamide and / or at elevated temperature.

Reakce s olefinem odvozeným od příslušného, alkoholu se může provádět například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny, například fluoridu boritého, sulfonové kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, nebo především zásaditého katalyzátoru, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, výhodně v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v diethylestheru nebo tetrahydrofuranu.The reaction with an olefin derived from the corresponding alcohol can be carried out, for example, in the presence of an acid catalyst, for example a Lewis acid, for example boron trifluoride, a sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic acid, or especially a basic catalyst, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably in an inert solvent. , such as in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran.

Shora popsané přeměny'volné na esterifikovanou karboxylovou skupinu R se však mohou provádět také tak, že se sloučenina vzorce I, v němž R znamená karboxylovou skupinu, převede nejdříve obvyklým způsobem na reaktivní derivát, například pomocí halogenidu fosforu nebo síry, například působením chloridu fosforitého nebo bromidu fosforitého, chloridu fosforečného nebo thionylchloridu, na halogenid kyseliny nebo reakci s příslušným alkoholem nebo aminem na reaktivní ester, tj. ester.se strukturou přitahující elektrony, jako je ester s fenolem thiofenolem, p-nitrofenolem nebo kyanmethylalkoholem rjebo na reaktivní amid, například na amid odvozený od imidazolu nebo 3,5-dimethylpyrazolu, a získaný reaktivní derivát se pak obvyklým způsobem popsaným dále pro reesterifikaci, esterifikovaných karboxylových skupin R, uvádí v reakci s příslušným alkoholem, za vzniku žádané skupiny R.However, the above-described conversions free to the esterified carboxyl group R can also be carried out by first converting a compound of formula I in which R is a carboxyl group to a reactive derivative in a conventional manner, for example with phosphorus halide or sulfur, e.g. phosphorous tribromide, phosphorus pentachloride or thionyl chloride, to the acid halide or reacting with an appropriate alcohol or amine to a reactive ester, i.e. an ester with an electron-attracting structure such as an ester with phenol thiophenol, p-nitrophenol or cyanomethyl alcohol or to a reactive amide, e.g. the amide derived from imidazole or 3,5-dimethylpyrazole, and the reactive derivative obtained, are then reacted with the appropriate alcohol in the usual manner described below for the reesterification of the esterified carboxyl groups R to form the desired R group.

Esterifikovaná karboxylové skupina R se může obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například zásaditého nebo kyselého činidla, jako silné báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo minerální kyseliny, jako napři202081 klad kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, převádět na volnou karboxylovou skupinu R nebo například reakci s amoniakem nebo s odpovídajícím aminem, obsahujícím alespoň jeden atom vodíku, na amidovanou karboxylovou skupinu R.The esterified carboxyl group R can be converted into a conventional method, for example by hydrolysis in the presence of a catalyst, for example a basic or acidic agent, as a strong base, for example sodium or potassium hydroxide, or a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. a free carboxyl group R or, for example, reaction with ammonia or a corresponding amine containing at least one hydrogen atom to an amidated carboxyl group R

Esterifikovaná karboxylová skupina R se může déle obvyklým způsobem, například reakcí se solí kovu, jako se solí sodnou nebo se solí draselnou, příslušného alkoholu nebo se samotným tímto alkoholem v přítomnosti katalyzátoru, například silné bázé, jako například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, nebo organické sulfonové kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, nebo Lewisovy kyseliny, například bortifluorid-etherátu, reesterifikovat na jinou esterifikovanou karboxylovou skupinu R.The esterified carboxyl group R can be used in a conventional manner, for example by reaction with a metal salt, such as sodium salt or potassium salt, the corresponding alcohol or the alcohol itself, in the presence of a catalyst, for example a strong base such as sodium or potassium hydroxide or strong. acids such as mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid or Lewis acids such as boron trifluoride etherate to be esterified to another esterified carboxylic acid group R.

Ve sloučenině získané postupem podle tohoto vynálezu lze dále hydroalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíků Rg vzájemně přeměnit.Further, in the compound obtained by the process according to the invention, the C1 -C7 hydroalkoxy group and the C2 -C7 alkanoyloxy group Rg can be converted into one another.

Tak je možno například volnou hydroxylovou skupinu Rg esterifikovat reakci s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku,'například s kyselinou octovou, na alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a analogicky také na popřípadě jak uvedeno shora substituovanou benzoylovou skupinu R^ nebo/a a Rg nebo etherifikovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku R^ nebo/a Rg. .Thus, for example, the free hydroxyl group Rg can be esterified by reaction with a preferably functionally modified C 2 -C 7 alkanecarboxylic acid, for example acetic acid, to a C 2 -C 7 alkanoyloxy group and analogously to the optionally substituted benzoyl group R 6 as described above. and / or R 8 or etherified by reaction with an alkylating agent of 1 to 7 carbon atoms, to an alkoxy group of 1 to 7 carbon atoms R 6 and / or R 8. .

Funkčně obměněnou alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je přitom například anhydrid, jako symetrický anhydrid, nebo anhydrid s halogenovodíkovou, jako chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, reaktivní ester, tj. ester se strukturou přitahující elektrony, jako je například fenylester, p-nitrofenylester nebo kyanmethylester alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, nebo reaktivní amid, například N-alkanoylimiáazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo H-alkanoyl-3,5-dimethylpyrazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části.A functionally modified C 1 -C 7 alkanoic acid is, for example, an anhydride such as symmetrical anhydride or an anhydride with a hydrohalide such as hydrochloric or hydrobromic acid, a reactive ester, i.e. an ester with an electron-withdrawing structure such as a phenyl ester, p-nitrophenyl ester or a (C 1 -C 7) alkanecarboxylic acid cyanomethyl ester, or a reactive amide, for example, a C 1 -C 7 alkanoyl aminoaazole or an C 7 -C 7 -alkanoyl-3,5-dimethylpyrazole.

Alkylačními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní esterifikovaně alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovaně minerální kyselinou, například jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například p-toluen, ρ-brombenzen-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethansulfonovou kyselinou, nebo fluorsulfonovou kyselinou, jakož i diazoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku.C 1 -C 7 alkylating agents are, for example, reactive esterified C 1 -C 7 alkanols, such as C 1 -C 7 alkanols esterified with a mineral acid such as hydroiodic, hydrochloric or hydrobromic acid or sulfuric acid, an organic sulfonic acid such as p- toluene, β-bromobenzene-, benzene-, methane-, ethane- or ethanesulfonic acid or fluorosulfonic acid, as well as diazoalkanes of 1 to 7 carbon atoms.

Jako etherifikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhlíku, odpovídající jodidy a bromidy, například methyljodid, dialkylsulfáty s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, například dimethyl- nebo diethylsulfát nebo methylfluorsulfonét, alkylsulfonáty s 1 až 7 atomy uhlíku, jako jsou alkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylsulfonát, ρ-toluen-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansulfonáty, jako i diazomethan.Etherification agents include, in particular, C 1 -C 7 alkyl chlorides, corresponding iodides and bromides, for example methyl iodide, C 1 -C 7 dialkyl sulfates, for example dimethyl or diethyl sulfate or methyl fluorosulfonate, C 1 -C 7 alkyl sulfonates such as alkylsulfonates having 1 to 4 carbon atoms, for example methylsulfonate, ρ-toluene, ρ-bromobenzene, methane or ethanesulfonates, as well as diazomethane.

Tyto reakce je možno provádět obvyklým způsobem, při reakci B diazoalkanem s 1 až 7 atomy uhlíku například v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v tetrahydrofuranu, nebo při použiti reaktivních esterifikovaných alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku, například v přítomnosti bázického kondenzačního činidla, jako organické béze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvartérní dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pikolinu, ehinolinu, triethylaminu, nebo tetraethyl- nebo benzyltriethylamoniumhydroxidu, nebo/a rozpouštědla obvyklého pro příslušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem funkčního derivátu kyseliny používaného pro esterifikaci, například anhydridu nebo chloridu alkanové kyseliny se 2 až 7 atomy uhlíku,! nebo alkylhalogenidu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfátu s 1 až 7 atomy uhlíku, které se používají například pro etherifikaei, nebo/a jako bázického kondenzačního činidla používané terč. dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu, popřípadě za zvýšené teploty.These reactions can be carried out in a conventional manner, by reacting B with a C 1 -C 7 diazoalkane, for example in an inert solvent such as an ether, for example tetrahydrofuran, or using reactive esterified C 1 -C 7 alkanols, for example in the presence of a basic condensing agent. , such as an organic base, for example sodium or potassium or calcium hydroxide or carbonate, or a tertiary or quaternary nitrogenous base, for example pyridine, alpha-picoline, ehinoline, triethylamine, or tetraethyl- or benzyltriethylammonium hydroxide, and / or solvents customary for the reaction may also be represented by an excess of a functional acid derivative used for esterification, for example of an anhydride or an alkanoic acid chloride of 2 to 7 carbon atoms; or a C 1 -C 7 alkyl halide or C 1 -C 7 alkyl sulphate which are used, for example, for etherification and / or a target used as a basic condensation agent. a nitrogenous base such as triethylamine or pyridine, optionally at elevated temperature.

Doporučit lze zejména methylaci pomocí methyljodidu ve směsi amylalkoholu a uhličitanu draselného při teplotě varu, jakož i acylaci pomocí anhydridu alkanové kyseliny se 2 až 7 atomy uhlíku při teplotě 50 až 150 °C nebo pomocí alkanoylchloridu se 2 až 7 atomy uhlíku v pyridinu nebo ve směsi pyridinu a triethylaminu při teplotách mezi -20 a +100 °C.In particular, methylation with methyl iodide in a mixture of amyl alcohol and potassium carbonate at boiling point as well as acylation with an alkanoic anhydride of 2 to 7 carbon atoms at 50 to 150 ° C or with an alkanoyl chloride of 2 to 7 carbon atoms in pyridine or a mixture pyridine and triethylamine at temperatures between -20 and +100 ° C.

Obráceně je také možno alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo především alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku popřípadě případně substituovanou benzyloxyskupinu ve významu R2, přeměnit na hydroskupinu, například v přítomnosti kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpouštědle, například v ethanolu nebo kyselině octové.Conversely, the C 1 -C 7 alkoxy or, in particular, the C 2 -C 7 alkanoyloxy group or an optionally substituted R 2 -benzyloxy group can also be converted to a hydro group, for example in the presence of an acidic reagent, a hydrohalic acid, e.g. for example in ethanol or acetic acid.

Dále je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu nahradit alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu ve významu symbolu R2 nebo/a především R^ vodíkem. Tak lze alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu odštěpit obvyklým způsobem, jako působením bázických činidel, jako alkálií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličitanu sodného, výhodně asi 5% roztokem uhličitanu sodného.Further, in the compound obtained by the process according to the invention, the C1 -C4 alkanoyl group can be replaced by an optionally substituted benzoyl group R @ 2 and / or especially R @ 2 by hydrogen. Thus, a C 1 -C 7 alkanoyl group or an optionally substituted benzoyl group can be cleaved in a conventional manner, such as by treatment with a base such as an alkali, for example dilute sodium hydroxide or, in particular, sodium carbonate solution, preferably about 5% sodium carbonate solution.

Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů, vyskytovat ve formě některého z možných isomerů nebo jejich směsi, například ve formě isomerů co do orientace X, dále vždy podle počtu asymetrických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako racěmáty, směsi diastereoisomerů nebo jako směsi racemátů.Depending on the choice of starting materials and processes, the novel compounds can be present in the form of one of the possible isomers or a mixture thereof, for example in the form of X-orientated isomers, depending on the number of asymmetric carbon atoms as pure optical isomers, as antipodes or mixtures of isomers, such as racemates, mixtures of diastereoisomers, or mixtures of racemates.

Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, směsi diastereomerů a směsi racemátů se mohou dělit na základě fyzikálněchemických rozdílů složek známým způsobem na čisté isomery, diastereomery nebo racěmáty, například chromatografii nebo/a frakční krystalizaci.The mixtures of isomers obtained with respect to the X orientation, mixtures of diastereomers and mixtures of racemates can be separated into the pure isomers, diastereomers or racemates, for example by chromatography and / or fractional crystallization, in a manner known per se, based on the physicochemical differences of the components.

Získané racěmáty se dají dále podle známých metod rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého reakčního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s racemiokou kyselinou soli a rozdělením tímto známým způsobem získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.The racemates obtained can be further decomposed according to known methods into optical antipodes, for example by recrystallization from an optically active solvent, using microorganisms, or by reacting an acidic reaction product with an optically active base which forms salts with racemic acid and resolving the salts thus obtained. their different solubilities, to diastereomers from which the antipodes can be released by treatment with suitable agents. Preferably, the more effective of both antipodes is isolated.

Získané volné sloučeniny vzorce I, například takové, ve kterých R znamená karboxylovou skupinu, se mohou převádět na soli o sobě známým způsobem, kromě jiného působením báze nebo vhodné soli karboxylové kyseliny, obvykle v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla.The free compounds of the formula I obtained, for example those in which R represents a carboxyl group, can be converted into salts in a manner known per se, inter alia by treatment with a base or a suitable carboxylic acid salt, usually in the presence of a solvent or diluent.

Získané soli se mohou přeměnit o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí s kyselým činidlem, jako s minerální kyselinou.The salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, for example by reaction with an acidic agent such as a mineral acid.

Tyto sloučeniny včetně svých solí se mohou získávat také ve formě svých hydrátů nebo včetně rozpouštědla používaného ke krystalizaci.These compounds, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or including the solvent used for crystallization.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich soli se v části předchozí i následující rozumí volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smyslu a účelu popřípadě také příslušné soli,popřípadě volné sloučeniny.Due to the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salt, the foregoing and the following are understood to mean the free compounds or their salts according to the purpose and purpose, if appropriate, also the corresponding salts or free compounds.

Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž Se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo/a racemátu, popřípadě antipod nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.The invention also relates to those embodiments of the process in which the starting material is a compound obtained as an intermediate at any stage of the process and the missing steps are carried out, or in which the starting material is used in the form of a salt and / or a racemate or an antipod. or in particular formed under reaction conditions.

Výchozí látky jsou známé, nebo se mohou, pokud jsou' nové, vyrábět o sobě známými metodami.The starting materials are known or, if new, can be prepared by methods known per se.

Tak obecného lze výchozí látky obecného vzorce II vyrábět například tím', že ae na sloučeninu vzorce HaThus, in general, the starting materials of the formula II can be prepared by, for example, ae to the compound of the formula IIa

H-NR3— (Ha), v němžH-NR 3 - (Ha) wherein

Ph, X a R-j mají shora uvedený význam, nebo na její adiční sůl s kyselinou působit odpovídající kyselinou obecného vzorce IIIPh, X and R-j are as defined above, or treated with an acid addition salt of the formula III

X2 - OH (III), v němžX 2 - OH (III) where

X2 má shora uvedený význam, nebo jejím funkčním derivátem, načež se popřípadě takto získaná sloučenina převede na jinou sloučeninu vzorce II.X 2 is as defined above, or a functional derivative thereof, whereupon optionally the compound thus obtained is converted to another compound of formula II.

Funkčními deriváty kyselin vzorce III jsou především esterifikované, amidované nebo anhydridizované karboxylové skupiny, jako nižší alkoxykarbonylová skupina, popřípadě substituovaná karbamoylová skupina, například karbamoyl nebo imidazolyl-1-karbonylová skupina, nebo halogenkarbonylová skupina, například chlor- nebo bromkarbonylová skupina, nebo deriváty kyseliny obsahující skupinu vzorce -COK^ nebo COHg® Hal®.The functional derivatives of acids of formula III are in particular esterified, amidated or anhydridated carboxyl groups, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, for example carbamoyl or imidazolyl-1-carbonyl, or halocarbonyl, for example chloro- or bromocarbonyl, or acid derivatives containing a group of the formula -COK4 or COHg® Hal®.

Jako příklady kyselin vzorce III a jejich funkčních derivátů lze zejména uvést: kyselinu glykolovou a její nižší alkylestery, popřípadě odpovídající laktidy, nižší alkylestery, jako ethylestery mono- nebo di(nižší)alkoxyoctové kyseliny, například ethylester ethoxynebo diethoxyoctové kyseliny, halogenacetanhydridy, jako chloracetanhydrid nebo chloracetylchlorid a kyselinu vinnou, popřípadě anhydrid 2,3-diacetoxyjantarové kyseliny, dále cinnamoylchlorid, acetylchlorid a glycin.Examples of acids of formula III and their functional derivatives are, in particular: glycolic acid and its lower alkyl esters or the corresponding lactides, lower alkyl esters such as ethyl esters of mono- or di (lower) alkoxyacetic acids, for example ethyl ethoxy or diethoxyacetic acid ethyl esters, haloacetanhydrides such as chloroacetanhydride; chloroacetyl chloride and tartaric acid, optionally 2,3-diacetoxysuccinic anhydride, cinnamoyl chloride, acetyl chloride and glycine.

Reakce sloučenin vzorce II s kyselinemi vzorce III a jejich deriváty se může provádět obvyklým způsobem, například v přítomnosti činidla vázajícího vodu, jako anhydridu kyseliny, například kysličníku fosforečného, nebo dicyklohexylkarbodiimidu, nebo kondenzačního činidla, například kyselého nebo zásaditého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo organické dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu.The reaction of the compounds of the formula II with the acids of the formula III and their derivatives can be carried out in a customary manner, for example in the presence of a water-binding agent such as an acid anhydride such as phosphorus pentoxide or dicyclohexylcarbodiimide; for example hydrochloric acid, or an alkali metal hydroxide or carbonate, for example sodium or potassium hydroxide, or an organic nitrogen base, for example triethylamine or pyridine.

Při reakci s anhydridem kyseliny, jako s chloridem kyseliny, se výhodně používá jako kondenzačního činidla organické dusíkaté báze. Reakce s karboxylovými kyselinami se provádí výhodně v přítomnosti činidla vázajícího vodu. Podle potřeby se pracuje vždy v inertním rozpouštědle, při teplotě místnosti nebo za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi 0 až do 100 °C, v uzavřené nádobě nebo/a pod inertním plynem, například dusíkem.When reacting with an acid anhydride such as an acid chloride, an organic nitrogen base is preferably used as a condensing agent. The reaction with the carboxylic acids is preferably carried out in the presence of a water-binding agent. If necessary, the reaction is carried out in an inert solvent, at room temperature or with cooling or heating, for example in a temperature range of from about 0 to 100 ° C, in a closed vessel and / or under an inert gas such as nitrogen.

Analogickým způsobem je možno vyrábět sloučeniny vzorce II, v němž R' znamená skupinu R-CH=N-, kondenzací s případně esterifikovanou nebo amidovanou glyoxylovou kyselinou.In a similar manner, compounds of formula II in which R 'is R-CH = N- can be prepared by condensation with an optionally esterified or amidated glyoxylic acid.

Sloučeniny vzorce II, v němž R# znamená skupinu -NHR^-Xg a X2 znamená glyoxyloylovou skupinu, se mohou déle vyrábět tím, že se odpovídající halogen-, jako bromacetylderivát zahřívá s hexamethylentetraminem, výhodně ve vodném alkoholu nebo se oxiduje tetrafluoro11 borátem stříbrným v dimethylsulfoxidu. Analogickým způsobem je možno také chloracetylderivát oxidovat dvojchromanem draselným v hexamethyltriámidu kyseliny fosforečné v přítomnosti dicyklohexyl-19-crown-6-etheru. Sloučeniny vzorce II, v němž S' znamená skupinu Xg-NHR^a X2 znamená iminoacetylovou skupinu, například popřípadě substituovanou benzyliminoacetylovou skupinu, se mohou vyrábět za použití odpovídajících glycylderivátů jako výchozích látek, tím, že se tyto glycylderivéty uvádějí v reakci s příslušnou karbonylovou sloučeninou, například s benzaldehydem, a takto získaný meziprodukt, například benzylidenglycylderivát, se přesmykne; výhodně za reakčních podmínek.Compounds of formula II in which R 2 is -NHR 4 -X 8 and X 2 is glyoxyloyl can be produced by heating the corresponding halogen, such as the bromoacetyl derivative, with hexamethylenetetramine, preferably in an aqueous alcohol, or oxidizing with tetrafluoro trifluoride in dimethylsulfoxide. In an analogous manner, the chloroacetyl derivative can also be oxidized with potassium dichromate in hexamethylphosphoric triamide in the presence of dicyclohexyl-19-crown-6-ether. Compounds of formula II wherein S 1 is X 8 -NH 4 and X 2 is iminoacetyl, for example an optionally substituted benzyliminoacetyl group, can be prepared using the corresponding glycyl derivatives as starting materials by reacting these glycyl derivatives with the appropriate carbonyl a compound, such as benzaldehyde, and an intermediate thus obtained, such as a benzylidene glycyl derivative, is rearranged; preferably under reaction conditions.

Při postupu podle .vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou Re sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.In the process according to the invention, it is preferable to use starting materials which lead to the compounds which have been initially indicated as being particularly valuable.

Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelnou sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální,jakož i enterélní, jako orální nebo rektální, jakož i parenterální aplikaci a k inhalaci pro teplokrevrié a obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula I according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical preparations according to the invention are those intended for topical and topical, as well as enteric, oral or rectal, as well as parenteral administration and for inhalation for warm-blooded subjects, containing the pharmacologically active substance alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier.

Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na stáři a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.The dose of the active ingredient depends on the type of warm-blooded individual, the age and the individual condition as well as the mode of administration.

Mpvé farmaceutické přípravky obsahují například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou například takové, které se vyskytují ve formě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampule.For example, the pharmaceutical compositions contain from about 10 to about 95%, preferably from about 20 to about 90%, of the active ingredient. The pharmaceutical preparations according to the invention are, for example, those which are in the form of aerosols or sprays or in dosage units such as dragees, tablets, capsules or suppositories, furthermore ampoules.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačnich, dražóvacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs,popřípadě granulát, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.The pharmaceutical compositions of the present invention are prepared in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, drageing, dissolving or lyophilizing processes. Thus, pharmaceutical preparations for oral administration can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, the resulting mixture optionally granulated, and the mixture or granulate, if desired or necessary, after the addition of suitable excipients. is processed into tablets or dragee cores.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například laktoza, sacharóza, mannit nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo kyselý fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob, pšeničný škrob, například zmazovatělý kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginové nebo její sůl, jako alginát sodný.Suitable carriers are, in particular, fillers, such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose-based preparations and / or calcium phosphates, for example calcium phosphate or dicalcium phosphate, binders such as greasy starch, wheat starch, for example greasy corn starch, wheat starch, rice starch or potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and / or optionally disintegrants such as the above-mentioned starches, further carboxymethylated starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, as sodium alginate.

Pomocnými prostředky jsou především prostředky k regulaci tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě rezistentní vůči žaludeční šťávě, přičemž obsahují kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obsahovat popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethyleiíglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludeční šťávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulozy. K tabletám nebo k povlakům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.In particular, the auxiliaries are flow control agents and lubricants, for example silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium stearate or calcium stearic acid, and / or polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable coatings which are optionally resistant to gastric juice and contain, inter alia, concentrated sugar solutions, which may also contain optionally gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide. Lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or in the manufacture of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose-based preparations such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate are used. Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee core coatings, for example to identify or distinguish different doses of the active ingredient.

Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.Other orally administrable pharmaceutical formulations are gelatin insertable capsules, as well as soft, sealed gelatin capsules and a plasticizer such as glycerin or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active ingredient in the form of granules, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is dissolved or suspended preferably in suitable liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, and stabilizers may also be added.

Jako rektálně použitelné farmaceutická přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.Suitable rectally usable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable bases for suppositories are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. In addition, gelatin rectal capsules can be used which contain a combination of the active ingredient with a matrix; suitable bases are, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.

Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovité suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridů nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahující látky zvyšující viskozitu, jako je například natriumkarboxymethylcelulóza, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.For parenteral administration, aqueous solutions of the active compound in water-soluble form, for example in the form of a soluble salt, are particularly suitable, as well as suspensions of the active compound, such as corresponding oily suspensions for injection, using suitable lipophilic solvents or media such as fatty oils. for example, sesame oil, or synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate or triglycerides or aqueous suspensions suitable for injection, containing viscosity enhancers, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.

Inhalačními přípravky pro léčení dýchacích cest nasélní nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat farmakologicky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsahují kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou varu nižší,než je teplota místnosti a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné nebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla.Inhalation preparations for nasal or buccal airway administration are, for example, aerosols or sprays, which may contain the pharmacologically active substance dispersed in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension. The dispersing powder compositions generally contain, in addition to the active ingredient, a liquid propellant with a boiling point lower than room temperature and, optionally, carriers such as liquid or solid non-ionic or anionic surfactants and / or solid diluents.

Přípravky, ve kterých je farmakologicky účinná látka přítomna v roztoku, obsahují kromě této účinné látky vhodný propelant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může používat také vzduch pod tlakem, přičemž se tento tlakový vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení podle potřeby.Formulations in which the pharmacologically active agent is present in solution contain, in addition to the active agent, a suitable propellant, additionally, if necessary, an additional solvent and / or a stabilizer. Instead of the propellant, pressurized air may also be used, and this pressurized air may be obtained by means of suitable compression and release devices as appropriate.

Farmaceutické přípravky pro topikální a lokální použití jsou například pro léčbu pokožky představovány koupelemi a krémy, které obsahuji kapalnou nebo polopevnou emulzi oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi (přičemž tyto masti obsahuji výhodně konzervačná činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsahují účinnou látku ve vodném nebo olejovitém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravují ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jákož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetření ústní sliznioe bonbóny, které obsahují účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chuíové přísady, jakož i pastilkami, které obsahují účinnou látku v inertní hmotě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.For example, pharmaceutical preparations for topical and topical use are, for the treatment of the skin, baths and creams containing a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion, and ointments (which preferably contain a preservative). which contain the active ingredient in an aqueous or oily solution and eye ointments, which are preferably formulated in sterile form, for the treatment of nasal powders, aerosols and spray (similar to those described above for airway treatment), as well as coarse powder, which is applied by rapid inhalation nasal apertures, and nasal drops containing the active compound in an aqueous or oily solution, or for topical application to treat oral mucosal candies, which contain the active ingredient in a mass generally consisting of sugar and acacia or tragacanth, to which flavors may be added p Said additives, as well as pastilles comprising the active ingredient in an inert matrix, such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia.

Vynález se rovněž týká použití nových sloučenin vzoroe I ε jejich solí jako farmakologioky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Denní dávka, které se aplikuje teplokrevným jedincům o hmotnosti asi 70 kg, činí asi 200 mg až asi 1 200 mg.The invention also relates to the use of the novel compounds of the formula I and their salts as pharmacologically active compounds, in particular as antiallergics, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The daily dose to be administered to warm-blooded individuals weighing about 70 kg is about 200 mg to about 1200 mg.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady váak rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.The following examples illustrate the invention described above. These examples are not intended to limit the scope of the invention in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.

Přikladl g 7-Hydroxyacetamido-4-methylkumariňu se rozpustí v 60 ml acetonu a roztok se míchá s 1 g manganistanu draselného v 50 ml vody při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. 7-oxaloamino-4-methylkumarin se extrahuje 2 N roztokem hydroxidu sodného a produkt se vysráží okyselením. Produkt taje při 238 °C za rozkladu.Example 1 7-Hydroxyacetamido-4-methylcoumarin is dissolved in 60 ml of acetone and the solution is stirred with 1 g of potassium permanganate in 50 ml of water at room temperature for 40 hours. The 7-oxaloamino-4-methylcoumarin was extracted with 2N sodium hydroxide solution and the product precipitated by acidification. The product melts at 238 ° C with decomposition.

Výchozí látku lze vyrobit následovně: 8,7 g ,7-Amino-4-methylkumarinu se pod atmosférou dusíku míchá v baňce s kulatým dnem spolu s 7,6 g-glykolové kyseliny při teplotě olejové lázně 150 až 160 °C. Po asi 30 minutách.reakční hmota krystalicky ztuhne. Provede se zředění vodou, filtrace a produkt se překrystaluje z 200 ml dimethylformamidu a 100 ml ethanolu. Získá se 7-hydroxyacetamido-4-methylkumarin o t.t. 253 až 254 °C.The starting material can be prepared as follows: 8.7 g of 7-Amino-4-methylcoumarin are stirred under a nitrogen atmosphere in a round-bottomed flask together with 7.6 g-glycolic acid at an oil bath temperature of 150-160 ° C. After about 30 minutes, the reaction mass crystallized. Dilute with water, filter and recrystallize the product from 200 mL of dimethylformamide and 100 mL of ethanol. 7-Hydroxyacetamido-4-methylcoumarin of m.p. 253 DEG-254 DEG.

Analogickým .způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:The following compounds can be prepared in an analogous manner:

7-oxaloamino-4,6-dimethylkumarin, t.t. 250 až 251 °C (rozklad);7-oxaloamino-4,6-dimethylcoumarin, m.p. 250 DEG-251 DEG C. (decomposition);

7-methoxyoxalylamino-3,4-tetramethylenkumarin, t.t. 231 až 232 °C; 7-oxaloamino-3,4-tetramethylenkumarin, t.t. 235 °C (rozklad);7-methoxyoxalylamino-3,4-tetramethylenecoumarin, m.p. Mp 231-232 ° C; 7-oxaloamino-3,4-tetramethylenecoumarin, m.p. 235 ° C (dec.);

6- methoxyoxalylamino-3-(2-pyridyl)kumarin, t.t. 240 až 242 °C (rozklad);6-methoxyoxalylamino-3- (2-pyridyl) coumarin, m.p. Mp 240-242 ° C (dec.);

7- methoxyoxalylamino-3-acetyl-4-hydroxykumarin, t.t. 205 až 206 °C (rozklad); 6-oxaloamino-3-(2-pyridyl)kumarin, t.t. 240 °C (dihydrát; rozklad);7-methoxyoxalylamino-3-acetyl-4-hydroxycoumarin, m.p. 205-206 ° C (dec.); 6-oxaloamino-3- (2-pyridyl) coumarin, m.p. 240 ° C (dihydrate; decomposition);

8- methoxyoxalylaminokumarin, t.t. 222 až 223 °C;8-methoxyoxalylaminocoumarin, m.p. Mp 222-223 ° C;

8-oxaloamino-4-methyl-7-methoxykumarin, t.t. 221 až 222 UC;8-oxaloamino-4-methyl-7-methoxycoumarin, mp 221-222 U C;

6- oxaloaminokumarin;6-oxaloamine coumarin;

7- methoxyoxalylamino-4-methylkumarin. t.t. 248 áž 25, °C;7-Methoxyoxalylamino-4-methylcoumarin. m.p. 248 25 25 ° C;

7-methoxyoxalylamino-4,6-dimethylkumarin, t.t. 222 až 225 °C; 7-methoxyoxalylamino-3-fenylkumarin, t.t. 250 až 252 °C;7-methoxyoxalylamino-4,6-dimethylcoumarin, m.p. Mp 222-225 ° C; 7-methoxyoxalylamino-3-phenylcoumarin, m.p. 250-252 ° C;

6- methoxyoxalylaminokumarin, t.t. 239 až 241 °C;6-methoxyoxalylaminocoumarin, m.p. Mp 239-241 ° C;

7- methoxyoxalylamino-3,4-dimethylkumarin, t.t. 258 až 260 C; 7-ethoxyoxalylamino-4-methylkumarin, t.t. 218 až 220 °C;7-methoxyoxalylamino-3,4-dimethylcoumarin, m.p. 258-260 C; 7-ethoxyoxalylamino-4-methylcoumarin, m.p. Mp 218-220 ° C;

7-oxaloamino-3,4 dimethylkumarin, t.t. 233 °C;7-oxaloamino-3,4-dimethylcoumarin, m.p. 233 [deg.] C .;

7-methoxyoxalylamino-4-methyl-N-ethylkumarin, t.t. ,36 až 138 °C; 7-oxaloamino-4-methyl-N-ethylkumarin, t.t. 142 °C;7-methoxyoxalylamino-4-methyl-N-ethylcoumarin, m.p. Mp 36-138 ° C; 7-oxaloamino-4-methyl-N-ethylcoumarin, m.p. 142 [deg.] C .;

7-methoxyoxalylamino-N,4-dimethylkumarin, t.t. ,64 až 165 °C;7-methoxyoxalylamino-N, 4-dimethylcoumarin, m.p. Mp 64-165 ° C;

7- oxaloamino-N,4-dimethylkumarin, t.t. ,62 až ,64 °C;7-oxaloamino-N, 4-dimethylcoumarin, m.p. 62-64 ° C;

8- methoxyoxalylamino-4-methyl-7-methoxykumarin, t.t. 228 až 229 °C; 6-methoxyoxalylamino-4-methyl-7-hydroxykumarin, t.t. 270 °C; 6-oxaloamino-4-methyl-7-hydroxykumarin, t.t. nad 270 °C;8-Methoxyoxalylamino-4-methyl-7-methoxycoumarin, m.p. Mp 228-229 ° C; 6-methoxyoxalylamino-4-methyl-7-hydroxycoumarin, m.p. 270 [deg.] C .; 6-oxaloamino-4-methyl-7-hydroxycoumarin, m.p. above 270 ° C;

6- methoxyoxaiylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 242 až 244 °C;6-methoxyoxaiylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. Mp 242-244 ° C;

, 6-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. nad 265 °C;6-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. above 265 ° C;

7- methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 228 až 229 °C; 7-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 234 až.240 °C; 7-methoxyoxalylamino-2-fenyl-3-měthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 239 °C; 7-oxaloamino-2-fenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, t.t. 243 °C.7-Methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. Mp 228-229 ° C; 7-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. Mp 234-240 ° C; 7-methoxyoxalylamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. 239 [deg.] C .; 7-Oxaloamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. 243 ° C.

Příklad 2 g 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarinu se suspendují v 50 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a suspenze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 30 až 35 °C. Získá se čirý roztok, který se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a přékrystaluje se z acetonu. íakto se získá 2,6 g 4-methyl-7-oxaloaminokumarinu o t.t. 236 až 238 °C (rozklad). Sodná sůl taje nad 300 °C.Example 2 g of 7-methoxyoxalylamino-4-methylcoumarin are suspended in 50 ml of 1 N sodium hydroxide solution and the suspension is stirred at 30-35 ° C for 2.5 hours. A clear solution is obtained which is acidified with dilute hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off and recrystallized from acetone. 2.6 g of 4-methyl-7-oxaloaminocoumarin are obtained, m.p. Mp 236-238 ° C (dec.). The sodium salt melts above 300 ° C.

«k"to

Př í k 1 a d 3Example 1 and d 3

Tablety, které obsahují 0,1 g 7-oxaloamino-4-methylkumarinu, se připraví následujícímTablets containing 0.1 g of 7-oxaloamino-4-methylcoumarin are prepared as follows

způsobem: as follows: Složení (pro 1 000 tablet) 7-oxaloamino-4-methylkumarin Composition (for 1000 tablets) 7-oxaloamino-4-methylcoumarin 100 g 100 g laktóza lactose 50 g 50 g pšeničný škrob wheat starch 73 g 73 g koloidní kyselina křemičitá colloidal silicic acid ,3 g , 3 g hořečnatá sůl kyseliny stearové magnesium stearic acid salt 2 g 2 g mastek talc 12 g 12 g voda water podle potřeby as required 7-oxaloamino-4-methylkumarin se smísí 7-Oxaloamino-4-methylcoumarin is mixed s jedním dílem pšeničného škrobu, s laktózou with one part of wheat starch, with lactose

a s koloidní kyselinou křemičitou s smés se proseje sítem. DalSÍ díl pšeničného škrobu se zmazovatí pomocí pětinásobného množství vody na vodní lázni a shora uvedené prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem, až vznikne slabě plastické hmota. Plastická hmota se protlačí sítem o velikosti otvorů, asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbývající pšeničný škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g (opatřené rýhou).and sieving the colloidal silicic acid with the mixture. A further portion of the wheat starch is lubricated with a 5-fold amount of water in a water bath and the above powder mixture is bent with this lubricated starch until a weakly plastic mass is formed. The plastic mass is passed through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried, and the resulting dry granulate is sieved again. The remaining wheat starch, talc and magnesium stearic salt are then admixed and compressed to form 0.25 g (scored) tablets.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsahující vždy 100 mg některé ze sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny v příkladech 1 a 2.Tablets containing in each case 100 mg of one of the compounds of the general formula (I) mentioned in Examples 1 and 2 can also be prepared in an analogous manner.

Příklad 4Example 4

Asi 2% vodný roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli, rozpustné ve vodě, vhodný k inhalaci, se může vyrobit například o následujícím složení:An approximately 2% aqueous solution of the active compound according to the invention in free form or in the form of a water-soluble sodium salt suitable for inhalation can be prepared, for example, with the following composition:

Složení:Ingredients:

účinná látka, například 4-methyl-7-oxaloaminokumarin 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylenamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchlorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 mlactive substance, for example 4-methyl-7-oxaloamino coumarin 2000 mg stabilizer, for example ethyleneaminetetraacetic acid disodium 10 mg preservative, for example benzalkonium chloride 10 mg water, freshly distilled up to 100 ml

Výroba:Production:

Účinné látka se rozpustí za přídavku ekvimolárního množství 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml, naplní se do lahviček, a ty se plynotěsně uzavřou.The active ingredient was dissolved by adding an equimolar amount of 2 N sodium hydroxide solution in freshly distilled water. Then a stabilizer and a preservative are added. After all components have completely dissolved, the solution obtained is made up to 100 ml, filled into vials and sealed.

Přiklad 5Example 5

Asi 2% roztok ve vodě rozpustné účinné látky ve formě volné nebo ve formě sodné soli, vhodný k inhalaci, se může připravit například o následujícím složeni:An approximately 2% solution of the water-soluble active ingredient in free or sodium salt form suitable for inhalation may be prepared, for example, by the following composition:

Složení:Ingredients:

účinná látka, například sodná sůl 3,4-dimethyl-7-oxaloaminokumarinu 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchlorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 mlactive ingredient, e.g. sodium 3,4-dimethyl-7-oxaloamino coumarin 2000 mg stabilizer, e.g. disodium ethylenediaminetetraacetic acid 10 mg preservative, e.g. benzalkonium chloride 10 mg water, freshly distilled to 100 ml

Výroba:Production:

Účinná látka se rozpustí v čerstvě destilované vodě. Potom se přidá stabilizátor a kon15 zervačni činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml a plní se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.The active substance is dissolved in freshly distilled water. A stabilizer and a conjugating agent are then added. After all components have completely dissolved, the solution obtained is made up to 100 ml and filled into vials which are gas-tightly sealed.

Analogickým způsoben se mohou vyrobit také 2% roztoky pro inhalaci, které obsahují jako účinnou látku reakční produkt z příkladu 1 a 2.In a similar manner, 2% inhalation solutions can also be prepared which contain the reaction product of Examples 1 and 2 as active ingredient.

PříkladěExample

Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné k insulfaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:Capsules containing about 25 mg of an active compound of the invention suitable for insulphation can be prepared, for example, with the following composition:

Složení:Ingredients:

účinná látka, například 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin 25 mg laktoza, jemně rozemletá 25 mgactive substance, for example 7-methoxyoxalylamino-4-methylcoumarin 25 mg lactose, finely divided 25 mg

Výroba:Production:

Účinná látka a laktoza se důkladně promísí. Získaný prášek se potom proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových kapslí.The active substance and lactose are mixed thoroughly. The powder obtained is then screened and filled in portions of 50 mg each into 1000 gelatin capsules.

Příklad 7Example 7

Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné pro insulfaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:Capsules containing about 25 mg of an active ingredient of the invention, suitable for insulphation, may be prepared, for example, in the following composition:

účinná látka, například 3,4-dimethyl-7-oxaloaminokumarin 25 mg laktoza, jemně rozemletá 25 mgactive substance, for example 3,4-dimethyl-7-oxaloamino-coumarin 25 mg lactose, finely divided 25 mg

Výroba:Production:

Účinná látka a laktoza se důkladně promísí. Získaný prášek se proseje sítem a po částech vždy po 40 mg se plní do 1 000 želatinových kapslí.The active substance and lactose are mixed thoroughly. The powder obtained is sieved and filled in portions of 40 mg each into 1000 gelatin capsules.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také kapsle pro insulfaci, obsahující vždy některý jiný reakčnl produkt z přikladu 1 a 2 jako účinnou látku.Insulfation capsules may also be prepared in an analogous manner, containing in each case the other reaction product of Examples 1 and 2 as active ingredient.

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims (17)

15 202081 zervačni činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml aplni se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou. Analogickým způsoben} se mohou vyrobit také 2% roztoky pro inhalaci, které obsahují ja-ko účinnou látku reakčni produkt z příkladu 1 a 2. Příkladě Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné k insulfaci, se mohouvyrobit například o následujícím složení: Složení: účinná látka, například 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin 25 mg laktóza, jemně rozemletá 25 mg Výroba: Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se potom proseje sítema plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových kapslí. Příklad 7 Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné pro insulfaci, se mo-hou vyrobit například o následujícím složeni: účinná látka, například 3,4-dimethyl-7-oxaloaminokumarin 25 mg laktóza, jemně rozemletá 25 mg Výroba: Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se proseje sítem a po čás-tech vždy po 40 mg se plní do 1 000 želatinových kapslí. Analogickým způsobem se mohou vyrobit také kapsle pro insulfaci, obsahující vždy někte-rý jiný reakčni produkt z příkladu 1 a 2 jako účinnou látku. PŘEDMĚT VYNÁLEZU ,1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I O R-> R C— N—Ph (I), v němž R znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituo-vaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovouskupinu, Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je,popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až. 7atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem, X znamená skupinu vzorce -CO-CR^^CRg-,ve které R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebopopřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinounebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlí-ku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,' hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají 202081 16 společně 3 až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a Eg může znamenat také hy-droxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxysku-pinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxysku-pinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a Eg znamená vodík nebo alkylovou skupinus 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se ve slou-čenině obecného vzorce II R' —Ph (II), v němž Ph a X mají shora uvedený význam a E znamená zbytek, který je oxidativně převeditel-ný na žádanou skupinu vzorce RCO-HRg-, nebo v její soli, oxiduje skupina E' na skupinu vzor-ce RCO-NRg-, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé složky a< popří-padě se získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získanásolitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.15 202081 worming agent. After all components have completely dissolved, the solution obtained is made up to 100 ml and filled into vials which are sealed in a gas-tight manner. Similarly, 2% inhalation solutions can also be prepared, which contain the active compound of the reaction product of Examples 1 and 2 as active ingredient. EXAMPLE Capsules containing about 25 mg of the active compound of the invention suitable for insulphation can be produced, for example, with the following composition: Composition: active ingredient, for example 7-methoxyoxalylamino-4-methylcoumarin 25 mg lactose, finely divided 25 mg Production: The active substance and lactose are mixed thoroughly. The powder obtained is then sieved through sieves and filled in portions of 50 mg each into 1,000 gelatin capsules. Example 7 Capsules containing about 25 mg of an active compound of the invention suitable for insulphation can be prepared, for example, by the following composition: active compound, for example 3,4-dimethyl-7-oxaloaminocoumarin 25 mg lactose, finely divided 25 mg the substance and lactose are mixed thoroughly. The powder obtained is sieved and filled in portions of 40 mg each into 1000 gelatin capsules. Insulfation capsules containing some of the other reaction products of Examples 1 and 2 as active ingredient can also be prepared in an analogous manner. SUBJECT OF THE INVENTION,. A process for the preparation of novel benzopyran derivatives of the general formula IO R -> RC - N - Ph (I), wherein R is optionally C1 -C7 alkanol or optionally C1 -C7 alkyl, C1 -C7 alkoxy, hydroxy and / or a C1 -C4 halo-substituted phenylalkanol, an esterified carboxyl group in the alkanol moiety; C 7 -C 1 alkoxy; X is a radical of the formula -CO-CR4, CRg-, in which R, and Rg are each independently hydrogen, C1-C7 alkanoyl or optionally C1-C7 alkyl; , C1-C7alkoxy, hydroxy or / and halogen-substituted benzoyl, C1-C7alkyl or optionally C1-C7alkyl, C1-C7alkoxy, hydroxy and / or a halogen-substituted phenyl or pyridyl radical or together represent a 3 to 5-membered alkylene radical having from 3 to 7 carbon atoms and Eg may also be a hydroxy group having from 1 to 7 carbon atoms or optionally an alkyl of 1 to 7 carbon atoms, an alkoxy group with C 1 -C 7, hydroxy and / or halogen substituted benzoyloxy or C 1 -C 7 alkoxy, and Eg is hydrogen or C 1 -C 7 alkyl, in the or in the form of salts, characterized in that in the compound of formula (II), R '- Ph (II), in which Ph and X are as defined above, and E represents a residue which is oxidatively convertible to the desired a group of formula RCO-HRg-, or a salt thereof, oxidizes the group E 'to a group of formula RCO-NRg-, whereupon the optionally obtained mixture of isomers is separated into individual components and optionally converted to another compound of the formula I and / or the salt-forming compound obtained is converted into a salt or the salt obtained is converted into a free compound. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeni-ny vzorce II, v němž R' znamená skupinu vzorce Ha CH-C(=0)-KE3- (Ila), kde Ea znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substi-tuovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části etherifikovanou hydroxysku-pinu a Eg znamená vodík, nebo EA a Rg představují popřípadě etherifikovanou hydroxyskupinunebo společně alkylendioxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo oxoskupinu.2. The process of claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is a group of formula IIa CH-C (= O) -KE3- (IIIa) wherein Ea is optionally an alkanol. C 1 -C 7 or optionally C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, hydroxy and / or halogen substituted C 1 -C 4 phenylalkanol with an etherified hydroxy group and Eg is hydrogen, or EA and Rg represent an optionally etherified hydroxy group or together an alkylenedioxy group having 1 to 7 carbon atoms or an oxo group. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se ve výchozí látce oxiduje skupinavzorce Ha, v němž RA znamená hydroxyskupinu a Eg znamená vodík nebo hydroxyskupinu neboRA a Rg znamenají etherifikovanou hydroxyskupinu nebo společně alkylendioxyskupinu s 1 až7 atomy uhlíku nebo oxoskupinu, na skupinu vzorce H00C-C(=O)-NRg-.3. A process as claimed in claim 2, wherein the starting material is oxidized to formula (IIa) in which RA is hydroxy and Eg is hydrogen or hydroxy or RA and Rg are etherified hydroxy or together C1 -C7 alkylenedioxy or oxo. of formula HCO-C (= O) -NR 8 -. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se ve výchozí látce oxiduje skupinavzorce Ila, v němž RA znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě al-kylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/ahalogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části etherifi-kovanou hydroxyskupinu s Rg znamená vodík, na skupinu vzorce RA-C(=O)-C(=O)-NRg-.4. A process as claimed in claim 2, wherein the starting material is oxidized in formula (IIa) in which RA is optionally C1 -C7 alkanol or C1 -C7 alkyl, C1 -C7 alkoxy. a C 1 -C 4 phenylalkanol in the alkanol moiety of an etherified hydroxy group with R 8 is hydrogen, to a group of the formula RA-C (= O) -C (= O) -NR 8 -. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se oxidace provádí reak-cí se sloučeninou čtyřmocného nebo sedmimocného manganu.Process according to one of Claims 1 to 4, characterized in that the oxidation is carried out by reaction with a compound of tetravalent or divalent manganese. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se oxidace provádí reakcíse sloučeninou sedmimocného manganu, jako s manganistanem draselným, v organickém rozpouš-tědle obsahujícím vodu, například ve vodném acetonu nebo ve vodném pyridinu.Process according to one of Claims 1 to 5, characterized in that the oxidation is carried out by reacting with a divalent manganese compound, such as potassium permanganate, in an organic solvent containing water, for example aqueous acetone or aqueous pyridine. 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používásloučenin vzorce II, v němž R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, Ph znamená 1,2-fenyleno-vou skupinu, která obsahuje, skupinu R-CO-MRg- a která je popřípadě jak uvedeno dále, substi-tuována, X znamená skupinu -CO-CR^CEg- , ve které R, a Eg znamenají nezávisle na sobě vo-dík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo popřípadě jak uvedeno déle substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo společ-ně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a Eg může znamenat také hydroxy-skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Eg znamená vodík nebo alkylovou skupinu 17 202081 s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku, 1,2-fenylenové skupinyPh a pyridylového zbytku, přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alko-xyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a hydroxyskupina.7. A process according to any one of claims 1 to 6 wherein the starting materials are compounds of formula II wherein R ' is as defined in 1 or 2, Ph is a 1,2-phenylene group containing a group R-CO-MRg- and optionally substituted as below, X represents a group -CO-CR3Eg- in which R, and Eg are independently hydrogen, C1-C4 alkanoyl or an optionally substituted phenyl or pyridyl radical or together represent a tri-, tetra- or pentamethylene group and Eg may also represent a hydroxy or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. , and Eg is hydrogen or C1 -C4 alkyl group 17 202081, with C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy as substituents of the phenyl radical, the 1,2-phenylene radical and the pyridyl radical. to 4 a carbon, halogen and hydroxy. 8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia8. A process according to any one of items 1 to 6 for the preparation of benzopyran derivatives of the general formula Ia (Ia), v němž KQ znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v al-koxyskupině, Ph’ znamená skupinu 1,2-fenylenovou, která obsahuje skupinu RQ-CO-KH- a navícje popřípadě, jak uvedeno dále, substituována,, R,” znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále,substituovanou fenylovou nebo pyridylovouskupinu a Rg má význam uvedený pro R^' nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty přídavně substituované 1 ,’2-fenylenové sku-piny Ph’ a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku R^' nebo/a Rg přicházejí v úva-hu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halo-gen, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek po-užívá sloučenin vzorce Ha(Ia) wherein KQ is a carboxy or C1-C7alkoxycarbonyl group, Ph 'is a 1,2-phenylene group that contains an RQ-CO-KH- group and, optionally, as further described below, substituted with "R 1" means hydrogen, C 1 -C 4 alkanoyl or optionally, as described below, substituted phenyl or pyridyl and R 8 is as defined for R 1 'or is hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy, wherein as substituents the additionally substituted 1, 2-phenylene groups Ph 'and the substituted phenyl and pyridyl radicals R 4' and / or R 8 are in each case an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and / or halogen, in free form or in salt form, characterized in that compounds of formula IIa are used as starting materials. (Ila), v němž Ph', R^ a R^ mají shora uvedený význam a R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, ne-bo jejich solí.(IIa), wherein Ph ', R 6 and R 6 are as defined above and R' is as defined in 1 or 2, or salts thereof. 9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ib9. A process according to any one of items 1 to 6 for the preparation of benzopyran derivatives of the general formula Ib v němž RQ znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku,Ph’ znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R0-CO-NH- a která je v jednéz volných poloh popřípadě substituována alkylovým Zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alko-xy skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, R,’ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu vždy s až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu ne-bo pyridylovou skupinu, a R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylový zbytek s 1až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující setím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce lib 202081 18 R'—wherein RQ represents a carboxy or alkoxycarbonyl group having up to 5 carbon atoms in total, Ph 'represents a 1,2-phenylene group which contains an R0-CO-NH- group and which is optionally substituted in one free position by an alkyl radical having 1 to 4 atoms R nebo is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkanoyl of up to 4 carbon atoms, phenyl or pyridyl, and R ^ is a carbon or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or halogen; R 8 is, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl, in free form or in salt form, characterized in that the compound of formula IIb is used as starting material. (lib), v němž S' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2 a Ib', a Eg mají shora uvedený význam, ne-bo její soli.(lib), wherein S 'is as defined in 1 or 2 and Ib', and Eg is as defined above, or salts thereof. 10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic, »6-1^10. The process according to any one of items 1 to 6, for the preparation of benzopyran derivatives of the general formula Ic, &gt; (Ic), v němž jeden ze zbytků Rg a fb znamená skupinu vzorce R0-CO-KH-, v němž RQ znamená karboxy-skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku, a druhý znamená vodíknebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a E^ e fi, znamenají vodík nebo alkylovou sku-pinu s 1 'až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že sejako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce líc(Ic), wherein one of the radicals Rg and fb represents a group of the formula R0-CO-KH-, wherein RQ represents a carboxy group or an alkoxycarbonyl group having up to 5 carbon atoms in total, and the other a hydrogen or a C1-4 alkyl group and E E ^ fi fi are hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, in free form or in the form of salts, characterized in that a compound of formula IIc is used as the starting material. (líc), v němž R^ má význam symbolu Rj nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,má význam symbolu R^ nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeden ze .zbytků Rg a P,ý má význam symbolu R', přičemž R' má význam* uvedený v bodě 1 nebo 2, a druhýznamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli.(IIc) wherein R R is R nebo or C 1-C alk alkanoyl, R ^ or C až-C alk alkanoyl, and one of Rg and P, is the meaning of R ', wherein R' is as defined in 1 or 2, and the other is hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl, or a salt thereof. 11. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, k výrobě 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumárinu,3,4-dimethyl-7-methoxyoxalylaminokumarinu, 6-methoxyoxalylamino-4-methylkumarinu, 2,3-di-methyl-6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 7-methoxyoxalylamino-3-methyl-2-fenyl--4-oxo-4H-1-benzopyranu nebo 3-acetyl-4-hydroxy-7-methoxy-oxalylaminokumarinu, vyznačujícíse tím, že se jako výchozí látky používá 7-R'-4-methylkumarinu, 7-R'-3,4-dimethylkumarinu,6-R'-4-methylkumarinu, 6-R'-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 7-R*-3-methyl-2-fenyl-4--OXO-4H-1-benzopyrenu nebo 3-acetyl-7-R'-4-hydroxykumarinu, v nichž R' má význam uvedenýv bodě 1, 2 nebo 3, nebo jejich solí. ,2. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 7-hydroxy-4-methyl-6-oxaloaminokuma-rinu, 2,3-dimethyl-7-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 3-methyl-7-oxaloamino-2-fenyl-4--ΟΧΟ-4Η-1-benzopyranu, 7-oxaloamino-3-(2-pyridyl)kumarinu, 7-methoxy-4-methyl-8-oxaloamino-kumarinu nebo 6-oxaloaminokumarinu nebo solí uvedených sloučenin,, vyznačující se tím, že sejako výchozí látky používá 6-R'-4-methyl-7-hydroxykumarinu, 7-R'-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-^--benzopyranu, 7-Rz-3-methyl-2-fenyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 7-R’-3-(2-pyridyl)kumarinu, ,8-R'-7-methoxy-4-methylkumarinu nebo 6-R'-kumarinu nebo jejich soli, přičemž R'má významuvedený v bodě 1, 2 nebo 3. 19 20208111. The process according to any one of items 1 to 6, for the preparation of 7-methoxyoxalylamino-4-methylcoumarin, 3,4-dimethyl-7-methoxyoxalylaminocoumarin, 6-methoxyoxalylamino-4-methylcoumarin, 2,3-dimethyl-6-methoxyoxalylamino 4-oxo-4H-1-benzopyran, 7-methoxyoxalylamino-3-methyl-2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran or 3-acetyl-4-hydroxy-7-methoxy-oxalylamino-coumarin, characterized by: The method according to claim 1, wherein the starting materials used are 7-R'-4-methylcoumarin, 7-R'-3,4-dimethylcoumarin, 6-R'-4-methylcoumarin, 6-R'-2,3-dimethyl-4-oxo -4H-1-benzopyran, 7-R * -3-methyl-2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyrene or 3-acetyl-7-R'-4-hydroxycoumarin, in which R 'has the meaning referred to in point 1, 2 or 3, or salts thereof. , 2. A method according to any one of items 1 to 5, for the preparation of 7-hydroxy-4-methyl-6-oxaloamino-camino, 2,3-dimethyl-7-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, 3-methyl-7 -oxaloamino-2-phenyl-4-ΟΧΟ-4Η-1-benzopyran, 7-oxaloamino-3- (2-pyridyl) coumarin, 7-methoxy-4-methyl-8-oxaloamino coumarin or 6-oxaloamino coumarin or salts said compounds, characterized in that 6-R'-4-methyl-7-hydroxycoumarin, 7-R'-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-4-benzopyran, 7- R 2 -3-methyl-2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, 7-R'-3- (2-pyridyl) coumarin, 8-R'-7-methoxy-4-methylcoumarin or 6- R'-coumarin or a salt thereof, wherein R'is as defined in point 1, 2 or 3. 19 202081 13. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 7-methoxy-8-methoxyoxalylamino-4--methylkumarinu, 7-hydroxy-6-methoxyoxalylamino-4J-methylkumarinu, 2,3-dimethyl-7-methoxy-oxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu, 6-methoxyoxalylamino-3-(2-pyridyl)kumarinu nebo 8--methoxyoxalylaminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 8-R'-7--methoxy-4-methylkumarinu, 6-R'-7-hydroxy-4-methylkumarinu, 7-R'-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1--benzopyranu nebo 6-R'-3-(2-pyridyl)kumarinu nebo 7-amino-4-methykulmarinu nebo soli uve-dených sloučenin, přičemž R' má význam uvedený v bodě 1, 2 nebo 3.13. The process according to any one of items 1 to 5, for the preparation of 7-methoxy-8-methoxyoxalylamino-4-methylcoumarin, 7-hydroxy-6-methoxyoxalylamino-4J-methylcoumarin, 2,3-dimethyl-7-methoxy-oxalylamino- 4-oxo-4H-1-benzopyran, 6-methoxyoxalylamino-3- (2-pyridyl) coumarin or 8-methoxyoxalylamino coumarin, characterized in that 8-R'-7-methoxy-4- methylcoumarin, 6-R'-7-hydroxy-4-methylcoumarin, 7-R'-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran or 6-R'-3- (2-pyridyl) coumarin or 7-amino-4-methylculmarin or a salt of said compounds, wherein R 'is as defined in 1, 2 or 3. 14. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 4~methyl-7-methoxyoxalylaminokumari-nu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 4-meíhyl-7-methoxyacetylaminoku-marinu.Process according to one of Claims 1 to 5, for the preparation of 4-methyl-7-methoxyoxalylamino-coumarin, characterized in that 4-methyl-7-methoxy-acetylamino-camino is used as starting material. 13. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, k výrobě 4,6-dimethyl-7-methoxyoxalylamino-kumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 4,6-dimethyl-7-methoxyacetyl-aminokumarinu.Process according to one of Claims 1 to 3, for the preparation of 4,6-dimethyl-7-methoxyoxalylamino-coumarin, characterized in that 4,6-dimethyl-7-methoxyacetyl-aminocoumarin is used as starting material. 16. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 3,4-tetramethylen-7-methoxyoxalyl-aminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 3,4-tetramethylen-7--methoxyaeetylaminokumarinu.Process according to one of Claims 1 to 5, for the preparation of 3,4-tetramethylene-7-methoxyoxalyl-aminocoumarin, characterized in that 3,4-tetramethylene-7-methoxy-ethylamino-coumarin is used as starting material. 17. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 4-methyl-7-oxaloaminokumarinu a jehosolí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 4-methyl-7-glyoxyloylaminokuma-rinu, popřípadě 4-methyl-7-hydroxyacetylaminokumarinu.Process according to one of Claims 1 to 5, for the preparation of 4-methyl-7-oxaloamino-coumarin and pyrrolidines, characterized in that 4-methyl-7-glyoxyloylamino-coumarin or 4-methyl-7- hydroxyacetylaminocoumarin. 18. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 4,6-dimethyl-7-oxaloaminokumarinu a jeho solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 4,6-dimethyl-7-glyoxyloyl-aminokumarinu, popřípadě 4,6-dimethyl-7-hydroxyacetylaminokumarinu.Process according to one of Claims 1 to 5, for the preparation of 4,6-dimethyl-7-oxaloamino-coumarin and its salts, characterized in that 4,6-dimethyl-7-glyoxyloylamino-coumarin or 4-dimethyl-7-glyoxylo-aminocoumarin is used as starting material. 6-dimethyl-7-hydroxyacetylaminocoumarin. 19. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě 3,4-tetramethylen-7-oxaloaminokuma-rinu a jeho soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 7-glyoxyloylamino-,popřípadě 7-hydroxyacetylamino-3,4-tetramethylenkumarinu. i Severognsfia. n. p, závod 7, MostProcess according to one of Claims 1 to 5, for the preparation of 3,4-tetramethylene-7-oxaloamino-camminine and its salt, characterized in that 7-glyoxyloylamino or 7-hydroxyacetylamino-3 is used as starting material, 4-tetramethylenecoumarin. i Severognsfia. n. p, plant 7, Most
CS783853A 1977-08-30 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran CS202081B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS783853A CS202081B2 (en) 1977-08-30 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS775657A CS202079B2 (en) 1976-08-31 1977-08-30 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS783853A CS202081B2 (en) 1977-08-30 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202081B2 true CS202081B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=5401841

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS783853A CS202081B2 (en) 1977-08-30 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS791859A CS202084B2 (en) 1977-08-30 1979-03-21 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS791859A CS202084B2 (en) 1977-08-30 1979-03-21 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Country Status (1)

Country Link
CS (2) CS202081B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS202084B2 (en) 1980-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0291916B1 (en) Dithioacetal compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
PL125321B1 (en) Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines
US4205082A (en) Substituted coumarin compounds
FI75560C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 4- (HYDROXIALKYLTIOMETYL) PYRIDINER.
EP0102175A1 (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use
US4505913A (en) Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
CS202081B2 (en) Method of producing novel derivatives of benzopyran
US4489069A (en) Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids
NO824331L (en) PROCEDURE FOR PREPARING 2-PHENYLIMIDAZO (2,1-B) BENZOTHIAZOLE COMPOUNDS
CS207633B2 (en) Method of preparation of the 3-oxaloamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives
CZ390392A3 (en) Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use
JPH0131502B2 (en)
KR940003759B1 (en) Process for the preparation of 4-oh qunoline carboxylic acid derivatives
FI66858C (en) PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYZED SULFOXIMIDERS AND SALTERS
US4198412A (en) Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions
EP0218423B1 (en) 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and use
US4297358A (en) Novel 4,7-phenanthroline derivatives and pharmaceutical compositions containing them and their use
JPS60233069A (en) Benzothiopyranone, manufacture and medicine
EP0005141A1 (en) Benzothiopyran derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0013726B1 (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR820000097B1 (en) Process for preparing pyrido (2,1-b)quinazoline derivatives
CS207636B2 (en) Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives
JP3211065B2 (en) Heterocyclic amine derivative, method for producing the same, and ACAT inhibitor
JPS6287580A (en) P-aminophenol derivative