CS207636B2

CS207636B2 - Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives

Info

Publication number: CS207636B2
Application number: CS795165A
Authority: CS
Inventors: Georges Haas; Alberto Rossi; Knut A Jaeggi; Alex Sele
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-07-15
Filing date: 1979-07-24
Publication date: 1981-08-31
Also published as: CS207634B2; CS207635B2

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových 3-oxaloaminoi-4-oxo-4H-l-benzopyranových derivátů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran derivatives of the general formula I

kde znamenáwhere it means

Ph 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou a/nebo atomem halogenu,Ph is a 1,2-phenylene group optionally substituted with a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 5 alkylene group, a hydroxyl group and / or a halogen atom,

R karboxyskupinu esterifikovanou popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku,R is a carboxy group optionally esterified with a C 1 -C 7 alkanol,

Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí.R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, in free form or in salt form.

Popřípadě substituovaná 1,2-fenylenová skupina může být substituována jedním nebo několika substituenty, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu například al3 kýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nebo na dva sousední atomy uhlíku vázaná alkylenová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku.The optionally substituted 1,2-phenylene group may be substituted by one or more substituents, for example, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a halogen atom, or two adjacent carbon atoms as substituents. C 3 -C 5 alkylene.

Jako příklady alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikované karboxyskupiny se uvádějí například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová a butoxykarbonylová skupina.Examples of the C1 -C7 alkanol of the esterified carboxy group are, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and butoxycarbonyl.

Jako příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve smyslu symbolu Ri se uvádějí methylová, ethylová, isopropylová a butylová skupina.Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the meaning of R1 are methyl, ethyl, isopropyl and butyl.

Případný výraz „nižší“ znamená vždy organické sloučeniny nebo zbytky s až 7 atomy uhlíku a zvláště s až 4 atomy uhlíku, přičemž tyto sloučeniny nebo zbytky mají bud přímé, nebo rozvětvené řetězce.The term "lower", in each case, means organic compounds or radicals having up to 7 carbon atoms and in particular up to 4 carbon atoms, these compounds or radicals having either straight or branched chains.

Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní například skupina methylová, ethylová, propylová nebo n-butylová skupina nebo dále skupina isopropylová, sek.butylová, isobutylová nebo terc.butylová skupina.C1-C4alkyl means, for example, methyl, ethyl, propyl or n-butyl or isopropyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl.

Alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina.C1-C4alkoxy means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy.

Alkylenovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku se vždy míní například 1,3-propylenová skupina, 1,4-butyleniová skupina nebo 1,5-pentyleinová skupina.C3-C5alkylene means, for example, 1,3-propylene, 1,4-butylene, or 1,5-pentyleine.

Atomem halogenu se míní atom halogenu s atomovým číslem až 35, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu.By halogen is meant a halogen atom having an atomic number of up to 35, such as a fluorine, chlorine or bromine atom.

Solemi sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená karboxyskupinu, jsou soli se zásadami, především odpovídající farmaceuticky použitelné soli, jako jsou soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, dále amoniové soli s amoniakem nebo s aminy, jako jsou například nižší alkylaminy nebo hydroxylalkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, například trimethylamin nebo di-(2-hydroxyethyl j amin.Salts of the compounds of formula I in which R is carboxy are bases with bases, in particular the corresponding pharmaceutically usable salts, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, for example sodium, potassium, magnesium or calcium salts, furthermore ammonium salts with ammonia; with amines such as lower alkylamines or C 1 -C 7 hydroxylalkylamines in the alkyl moiety, for example trimethylamine or di- (2-hydroxyethyl amine).

Nové sloučeniny obecného vzorce I mají hodnotné farmakologické vlastnosti, obzvláště vykazují antialerglcké působení, které lze doložit hapříklad na krysách v dávkách asi až asi 100 mg/kg při orálním podání nebo v dávkách asi 0,3 až asi 10 mg/kg při intravenózním podání v pasivní kutanní anafylaxické zkoušce (Anaphylaxie—Test) (PCA -reakce). Tato zkouška se provádí obdobně, jako je popsáno v publikaci Goose a Blair, Immunology, svazek 16, str. 749 (1969), přičemž se pasivní kutanní anafylaxie vytváří způsobem popsaným v práci von Ovary, Progr, Allergy, svazek 5, str. 459 (1958) nebo tlumením uvolňování histaminu, například z krysích peritoneálních buněk in vitro [viz Dukor a kol. Intern. Arch. Allergy (1976), v tisku].The novel compounds of the formula I possess valuable pharmacological properties, in particular they exhibit antiallergic activity, which can be demonstrated, for example, in rats at doses of up to about 100 mg / kg by oral administration or in doses of about 0.3 to about 10 mg / kg by intravenous administration. passive cutaneous anaphylaxis test (Anaphylaxis-Test) (PCA-response). This assay is performed similarly to Goose and Blair, Immunology, Volume 16, p. 749 (1969), with passive cutaneous anaphylaxis being produced as described by von Ovary, Progr, Allergy, Volume 5, p. 459. (1958) or by inhibiting histamine release, for example, from rat peritoneal cells in vitro [see Dukor et al. Intern. Sheet. Allergy (1976), in press].

Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnější než ze stavu techniky známé antialergicky působící prostředky podobné struktury, než například v americkém patentovém spise č. 3 937 719 popsané 2-oxaloamiino-4-oxo-4H-l-benzopyranové deriváty substituované na 1,2-fenylenovém zbytku alkoxyškupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou vždy s až 6 atomy uhlíku.The novel compounds of formula (I) are more effective than known antiallergic agents of a similar structure to those known in the art than, for example, the 2-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran derivatives substituted on 1,2- a phenylene radical is alkoxy or hydroxyalkoxy having up to 6 carbon atoms in each case.

Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se tedy s výhodou používá k brzdění alergických onemocnění, jako je astma, nebo jiných alergických onemocnění, jako jsou senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.Accordingly, the compounds of formula (I) prepared by the method of the invention are preferably used to inhibit allergic diseases such as asthma or other allergic diseases such as hay fever, conjunctivitis, urticaria and eczema.

Vynález se týká především způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R karboxyskupinu, popřípadě esterifikovanou alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, Ph 1,2-fenyleniovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina, hydťoxyskupiinou, alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina a/nebo atomem halogenu, jako je atom chloru, a Ri atom vodíku nebo také alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, a to ve volné formě nebo ve formě solí.In particular, the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I wherein R is a carboxy group, optionally esterified with a C1-C4 alkanol, a Ph 1,2-phenylene group optionally substituted with a C1-C4 alkyl group such as a methyl group, an alkylene group. a C 3 -C 5 group such as a 1,3-propylene group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkoxy group such as a methoxy group and / or a halogen atom such as a chlorine atom, and R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group C 1 to C atoms in free or salt form.

Dále se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako methbxykarbotnylovou nebo ethOxykarbonylovou skupinu, Ph 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkylenovou skupinou s 3 až 5 atomy uhlíku, jako· je 1,3-propylenová skupina, hydroxyskupinou, alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina a/nebo atomem halogenu, jako je atom chloru a Ri atom vodíku nebo také alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, a to ve volné formě nebo ve formě solí.The invention further relates to a process for the preparation of compounds of formula I wherein R is C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, such as methoxycarbotnyl or ethoxycarbonyl, Ph 1,2-phenylene optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, such as is methyl, C3-C5alkylene such as 1,3-propylene, hydroxy, C1-C4alkoxy such as methoxy and / or halogen such as chlorine and R1 hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group, such as a methyl group, in free form or in salt form.

Vynález se obzvláště týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R karboxyskupinu, Ph 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě monosubstituovanbu alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíku, jako je methylová skupina, alkcxyskupiou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina nebo atomem halogenu s atomovým číslem až 35, jako je atom chloru, nebo popřípadě disubstituovanou alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, a/nebo atomem halogenu s atomovým číslem až 35, jako je atom chloru nebo na dvou sousedních atomech uhlíku alkylenovou skupinou s 3 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina a Rl atom vodíku, a to ve volné formě nebo ve formě solí.In particular, the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I wherein R is carboxy, Ph 1,2-phenylene or monosubstituted with C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy or C 1 -C 4 -alkyl; a halogen atom having an atomic number of up to 35, such as a chlorine atom, or an optionally disubstituted C 1 -C 4 alkoxy group, such as a methoxy group, and / or a halogen atom having an atomic number of up to 35, such as a chlorine atom or alkylene on two adjacent carbon atoms a C 4-C group such as a 1,3-propylene group and Rl a hydrogen atom in free or salt form.

Zcela zvláště se pak vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce IaMore particularly, the invention relates to a process for preparing compounds of formula Ia

kde znamenáwhere it means

Rž karboxyskupinu aR 6 carboxy and

Rs a Ré na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, hydroxyskupinu nebo atom halogenu s atomovým číslem až 35, jako je atom chloru, nebo spolu dohromady znamenají alkylenovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina, ve volné formě nebo ve formě solí.R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, hydroxy or halogen, with an atomic number of up to 35, such as chlorine, or together taken together represent a C 3 -C 4 alkylene group, such as a 1,3-propylene group, in free form or in salt form.

Vynález se týká především způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce Ia, kde znamenáIn particular, the invention relates to a process for the preparation of the compounds of the formula Ia, in which:

Rž karboxyskupinu aR 6 carboxy and

R3 a R4 buď atom vodíku, nebo navzájem nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová nebo do5 hromady alkylenovou skupinu s 3 nebo* 4 atomy uhlíku, jako je skupina 1,3-propylenová, přičemž se shora uvedené sloučeniny připravují ve volné formě nebo ve formě svých solí.R 3 and R 4 either hydrogen or independently of each other a C 1 -C 4 alkyl group such as a methyl group or a C 3 or C 4 alkylene group such as a 1,3-propylene group, wherein the above compounds prepared in free form or in the form of their salts.

Vynález se také týká především způsobů přípravy sloučenin obeoného vzorce I ve volné formě nebo* ve formě solí, popsaných v následujících příkladech.The invention also relates, in particular, to the processes for the preparation of the compounds of formula (I) in free form or in the form of salts described in the following examples.

Způsobem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se ve sloučenině obecného vzorce IIAccording to the process of the invention, the compounds of formula (I) are prepared by preparing a compound of formula (II)

OO

A/Nh·^A / Nh · ^

Ph I (U) kde znamenáPh I (U) where is

Xt skupinu oxidačně převeditelnou na žádanou skupinu obecného vzorceXt is an oxidatively convertible group to a desired group of formula

R—C—R — C—

O aO a

Ri a Ph má shora uvedený význam, skupina Xj. oxiduje na skupinu vzorceR1 and Ph are as defined above, group Xj. oxidizes to a group of formula

R—C—R — C—

O a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se získaná sůl převádí na volnou sloučeninu nebo· na jinou sůl, nebo se získaná solitvorná sloučenina převádí na sůl.And optionally converting the compound of formula (I) thus obtained into another compound of formula (I) and / or converting the obtained salt into the free compound or into another salt, or converting the obtained salt-forming compound into a salt.

Skupinou, oxidačně převeditelnou na oxaloiskupiinu obecného vzorceA group which can be oxidatively converted to an oxalo group of the general formula

R—C—R — C—

O je například oxidačně na oxaloskupinu obecného vzorceO is, for example, oxidized to the oxalo group of the formula

R—C—R — C—

O kdeAbout where

R znamená karboxyskupinu, převedltelná popřípadě hydratizovaná glyoxyloylová skupina. Tato skupina se může s výhodou v průběhu oxidační reakce, například z acylové skupiny popřípadě «^-nenasycené nebo α,/3-dihydroxylované alifatic6 ké nebo aralifatické karboxylové kyseliny, popřípadě na hydroxyskupině esterifikované glykoloylové skupiny nebo glycylové skupiny vytvořit in sítu, nebo se může uvolnit z nějakého svého funkčního derivátu, například ze svého· acetalu nebo iminu. Acylovými skupinami popřípadě α,/3-nenasyce.ných nebo α,β-dihydroxylovaných karboxylových kyselin jsou například alkanoylové skupiny s 2 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, např. acetylová skupina acylové skupiny «„6’-nenasycených alifatických monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin, např. skupina akrylová, krotonylová nebo acylová skupina popřípadě funkčně obměněné kyseliny fumarové nebo maleinové, acylové skupiny •a,β-nenasycených aralifatických karbcxylových kyselin, například popřípadě substituovaná cinamylová skupina nebo acylové skupiny alifatických α,/3-dihydroxydikarboxylových kyselin, jako je kyselina vinná nebo* jejich monofunkčních karboxyderivátů, jako esterů nebo amidů.R represents a carboxy group, a convertible or hydrated glyoxyloyl group. This group may preferably be formed in situ during the oxidation reaction, for example from the acyl group of the optionally N-unsaturated or α, β-dihydroxylated aliphatic or araliphatic carboxylic acid, optionally on the hydroxy group of the esterified glycoloyl or glycyl group, or release from some of its functional derivative, for example from its acetal or imine. The acyl groups of the optionally α, β-unsaturated or α, β-dihydroxylated carboxylic acids are, for example, C 2 -C 7 alkanoyl groups, such as C 2 -C 4 alkanoyl groups, for example the acyl group of the acyl group. unsaturated aliphatic monocarboxylic or dicarboxylic acids, for example acrylic, crotonyl or acyl, optionally functional altered fumaric or maleic acids, acyl groups of .alpha., .beta.-unsaturated araliphatic carbonyl acids, for example optionally substituted cinamyl or acyl / aliphatic .alpha. dihydroxydicarboxylic acids such as tartaric acid or their monofunctional carboxy derivatives such as esters or amides.

Esterifikovanými glykoloylovými skupinami jsou například na hydroxyskupině minerální kyselinou, jako halogenovodíkiovou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou nebo karhoxylovou kyselinou, například alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku, například kyselinou octovou nebo popřípadě substituovanou kyselinou benzoovou esterifikovaná glykoloylová skupina. Acetalizovanými glyoxyloylcvými skupinami, jsou například alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkandiolem s 2 až 7 atomy uhlíku acetalizovaná giyoxyloylová skupina, jako je dimethoxy-, diethoxy- nebo ethylendioxyacetylová skupina.The esterified glycoloyl groups are, for example, on the hydroxy group a mineral acid such as a hydrohalic acid, for example hydrochloric or hydrobromic acid or a carboxylic acid, for example an alkanoic acid having 1 to 7 carbon atoms, for example acetic acid or an optionally substituted benzoic acid. Acetalized glyoxyloyl groups are, for example, C 1 -C 7 alkanols or C 2 -C 7 alkanediol acetalized glyoxyloyl groups such as dimethoxy, diethoxy or ethylenedioxyacetyl.

Iminy glyoxyíolyových skupin jsou například popřípadě substituované N-benzyliminy glyoxyloylové skupiny. Dalšími oxidačně na oxalovou skupinu převeditelnými zbytky jsou například popřípadě substituovaná, například v poloze 5, acetalizovaná formylová skupina, jako je diethoxymethylovou skupinu mající 2-furoylová skupina. Mezi esterifikované oxalové skupiny vzorceThe imines of glyoxyolyl groups are, for example, optionally substituted N-benzylimines of the glyoxyloyl group. Additional oxidation-converting oxal groups are, for example, optionally substituted, for example at the 5-position, an acetalized formyl group such as a diethoxymethyl group having a 2-furoyl group. Among the esterified oxal groups of the formula

R—C—R — C—

II oII o

kdewhere

R znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu, patří oxidovatelné alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherifikované glykoloylové skupiny, jako alkoxyacetylová skupina s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu. K popřípadě esterifikovaným oxalovým skupinám jako· oxidovatelným zbytkům patří dále popřípadě esterifikovaná nebo amidovaná karboxymethylová skupina.R is an esterified carboxyl group, includes an oxidizable C 1 -C 7 alkanol with an etherified glycoloyl group, such as an C 2 -C 5 alkoxyacetyl group in the alkoxy moiety. Optionally esterified oxal groups as oxidizable radicals further include an optionally esterified or amidated carboxymethyl group.

Oxidace takových skupin Xi se provádí o sobě známým způsobem reakcí s vhodným oxidačním prostředkem. Vhodnými oxidačními prostředky jsou zvláště oxidačně působící sloučeniny těžkých kovů, jako· jsou sloučeniny stříbra, například dusičnan stříbrný nebo pikolinát stříbrný, kyslíkaté kyseliny těžkých kovů, jako například ětyřmocného nebo sedmlmocného manganu, ětyřmocného Olova, šestimocného chrómu nebo šestimocného železa nebo jejich halógenidů, anhydridů nebo soli, jako je kyselina chromová, kysličník chromový, dvojchroman draselný, manganistan draselný, dioxid manganičitý, železan draselný, jodičnan sodný, chloristan sodný nebo tetraacetát olova.The oxidation of such groups X 1 is carried out in a manner known per se by reaction with a suitable oxidizing agent. Particularly suitable oxidizing agents are oxidizing heavy metal compounds, such as silver compounds, for example silver nitrate or silver picolinate, heavy metal oxygen acids such as tetravalent or divalent manganese, tetravalent lead, hexavalent chromium or hexavalent iron or their halides, salts such as chromic acid, chromium trioxide, potassium dichromate, potassium permanganate, manganese dioxide, potassium ferrate, sodium iodate, sodium perchlorate or lead tetraacetate.

Oxidace těmito oxidačními prostředky se provádí běžným způsobem, například v inertním rozpouštědle, jako je aceton, kyselina sírová, pyridin nebo voda nebo s výhodou ve vodném inertním rozpouštědle, při normální teplotě nebo popřípadě za chlazení nebo za zahřívání, například při teplotě 0 až asi 100 °C. Oxidace popřípadě etherifikovaných glykoloyiových skupin na popřípadě esteriflkované oxalové skupiny se provádí například výhodně manganistanem draselným ve vodném pyridinu nebo acetonu při teplotě místnosti. Acetalizovaná glyoxyloylová skupina a iminoacetylová skupina se oxidují s výhodou za kyselých podmínek, například dvojchromanem draselným v kyselině sírové. Acylové skupiny a,j3-dihydroxylovaných alifatických karboxylových kyselin, jako acylového zbytku kyseliny vinné se s výhodou oxidují jodistou kyselinou, zatímco se k oxidaci glycylové skupiny používá s výhodou železnanu draselného v alkalickém prostředí, například při hodnotě pH až 13, například 11,5 nebo organické soli stříbra, jako pikdlinátu stříbrného;Oxidation with these oxidizing agents is carried out in a conventional manner, for example in an inert solvent such as acetone, sulfuric acid, pyridine or water or preferably in an aqueous inert solvent, at normal temperature or optionally with cooling or heating, for example at 0 to about 100 Deň: 32 ° C. The oxidation of optionally etherified glycoloyl groups to optionally esterified oxal groups is carried out, for example, preferably with potassium permanganate in aqueous pyridine or acetone at room temperature. The acetalized glyoxyloyl group and the iminoacetyl group are preferably oxidized under acidic conditions, for example potassium dichromate in sulfuric acid. The acyl groups of α, β-dihydroxylated aliphatic carboxylic acids, such as the tartaric acid acyl moiety, are preferably oxidized with periodic acid, while preferably potassium ferrate is used in the alkaline medium to oxidize the glycyl group, e.g. at a pH of up to 13, e.g. organic silver salts such as silver picadlinate;

Jako výchozí sloučeniny obecného vzorce uváděné sloučeniny se mohou připravit o sobě známými způsoby zvláště tak, že se sloučenina obecného vzorce IIIThe starting compounds of the formula (I) mentioned may be prepared by methods known per se, in particular by starting a compound of the formula (III)

nebo její adiční sůl s kyselinou nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce IVor an acid addition salt thereof, reacted with an acid of formula IV

Xi—OH (IV), kdeX 1 -OH (IV), where

Ph, Ri a Xi mají shora uvedený význam, nebo s jejím funkčním derivátem.Ph, R 1 and X 1 are as defined above, or with a functional derivative thereof.

Funkčními deriváty kyselin obecného vzorce IV jsou například deriváty kyselin obsahující esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu ve formě anhydridu, jako je nižší alkoxykarbonylová skupina, popřípadě substituovaná karbamoylová skupina, například karbamoylová skupina, di(nižší alkyl) karbamoylová skupina nebo imidazolyl-l-karbonylová skupina, nebo halogenkarbonylová skupina, například chlorkarbonyloivá nebo broimkarbonylová skupina. Jako příklady kyselin obecného vzorce IV a jejich funkčních derivátů se zvláště uvádějí: glykolová kyselina a její nižší alkylestery popřípadě odpovídající laktidy, mono (nižší alkloxyjoictová kyselina, di(nižší alkoxy)octová kyselina a jejich nižší alkylestery, jako je například ethylester ethoxyoctové kyseliny nebo ethylester diethoxyoctové kyseliny, halogenované acetanhydridy, jako je chloracetanhydrid, nebo chloracetylchlorid a kyselina vinná, dále cinnamoylchlorid, acetylchlorid a glycin.Functional derivatives of acids of the formula IV are, for example, acid derivatives containing an esterified or amidated carboxyl group or an anhydride carboxylic acid group such as a lower alkoxycarbonyl group, an optionally substituted carbamoyl group, for example a carbamoyl group, di (lower alkyl) carbamoyl group or imidazolyl-1- a carbonyl group, or a halocarbonyl group, for example a chlorocarbonyl or broimcarbonyl group. Examples of acids of the formula IV and their functional derivatives are, in particular: glycolic acid and its lower alkyl esters or the corresponding lactides, mono (lower alkloxyjoic acid, di (lower alkoxy) acetic acid and their lower alkyl esters such as ethyl ethoxyacetic acid or ethyl ester diethoxyacetic acids, halogenated acetic anhydrides such as chloroacetanhydride, or chloroacetyl chloride and tartaric acid; cinnamoyl chloride, acetyl chloride and glycine.

Reakce sloučenin obecného vzorce III s kyselinami obecného vzorce IV popřípadě s jejich deriváty se provádí o sobě známým způsobem, například v přítomnosti prostředku vázajícího vodu, jaklo anhydridu kyseliny, jako je pentoxid fosforečný nebo dicyklohexylkarbodiimid nebo v přítomnosti například kyselého nebo zásaditého kondenzačního prostředku, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu, jako hydroxid sodný a hydroxid draselný nebo organická dusíkatá zásada, například triethylamin nebo pyridin.The reaction of compounds of formula III with acids of formula IV or derivatives thereof is carried out in a manner known per se, for example in the presence of a water-binding agent such as an acid anhydride such as phosphorus pentoxide or dicyclohexylcarbodiimide or in the presence of e.g. a mineral acid such as hydrochloric acid or an alkali metal hydroxide or carbonate such as sodium hydroxide and potassium hydroxide or an organic nitrogen base such as triethylamine or pyridine.

Při reakci s anhydridem kyseliny například s chloridem kyseliny, se používá s výhodou organické dusíkaté zásady jako kondenzačního prostředku. Reakce s karboxylovými kyselinami se provádí s výhodou v přítomnosti prostředku vázajícího vedu. Popřípadě se pracuje vždy v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti nebo za chlazení nebo za zahřívání, například při teplotě asi 0 až asi 100 °C, v uzavřené nádobě a/nebo v atmosféře inertního plynu, jakto v atmosféře dusíku.When reacting with an acid anhydride, for example an acid chloride, an organic nitrogen base is preferably used as a condensing agent. The reaction with the carboxylic acids is preferably carried out in the presence of a science binding agent. Optionally, the reaction is carried out in an inert solvent at room temperature or with cooling or heating, for example at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C, in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere such as nitrogen.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých znamená Xi glyoxyloylovou skupinu, se dále mohou připravit tak, že se zahřívá odpovídající sloučenina halogenovaná, jako bromacetylová sloučenina s hexamethylentetraminem, s výhodou ve vodném alkoholu. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých znamená Xi popřípadě substituovanou benzyliminoacetylovou skupinu, se mohou připravit z odpovídající glycylové sloučeniny tak, že se glycylová sloučenina nechá reagovat s popřípadě substituovaným benzaldehydem a takto připravená benzylidenglycylová sloučenina se přesmykne s výhodou za reakčních podmínek.Compounds of formula II in which X 1 is a glyoxyloyl group may further be prepared by heating the corresponding halogenated compound, such as a bromoacetyl compound, with hexamethylenetetramine, preferably in an aqueous alcohol. Compounds of formula (II) in which X 1 is an optionally substituted benzyliminoacetyl group can be prepared from the corresponding glycyl compound by reacting the glycyl compound with an optionally substituted benzaldehyde and the benzylidene glycyl compound thus prepared is preferably rearranged under reaction conditions.

Sloučenina obecného vzorce I, připravená způsobem podle vynálezu, se může o sobě známým způsobem převádět na jinou sloučeninu obecného vzorce I.The compound of the formula I prepared by the process according to the invention can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.

Tak se může volná karboxylová skupina R o sobě známým způsobem esterifíkovát na esterifikovanou skupinu R, například zpracováním popřípadě fenylovou, popřípadě substituovanou skupinou, substituovaným diazo(nižším alkanem) nebo tri (nižší alkyl) oxonioivon, tri (nižší alkyl)karboxoniovoiu solí nebo di(nižší alkyl) kar boniovou solí jako tri (nižším alkyl joxoniumhexachlorantimonátem nebo tri (nižším alkyljoxoniuímhexafluorfosfátem, nebo tri (nižším alkyl ) karbioxoniutnhexachlorantimonátem nebo tri (nižším alkyl) karboxoniumhexaf luorf osf átem nebo di( nižším alkyl jkarboniumbexachlorantimonátem nebo di( nižším alkyljkarboniumhexaf luorfosfátem, nebo především reakcí s odpovídajícím alkoholem nebo s reaktivním esterem, jako s esterem kyseliny karboXylové, kyseliny fosforu, kyseliny síry nebo kyseliny uhličité, například reakcí s esterem nižší alkankarboxylové kyseliny, s tri (nižším alkyl jfosfitem, s dl( nižším alkyl jsulfitem nebo s jejich karbonátem nebo pyrokarbonátem nebo reakcí s esterem minerální kyseliny nebo s esterem sulfonové kyseliny, jako například reakcí s esterem chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, nebo s. esterem sírové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, toluensulfonové kyseliny nebo s esterem methansulfonové kyseliny nebo s odpovídajícím alkoholem nebo reakce s olefinem od něho· odvozeným.Thus, the free carboxyl group R can be esterified to an esterified group R in a known manner, for example by treatment with an optionally phenyl, optionally substituted group, substituted diazo (lower alkane) or tri (lower alkyl) oxonioivone, tri (lower alkyl) carboxonium salts or di ( lower alkyl) carbonium salt such as tri (lower alkyl) hexonium hexachlorantimonate or tri (lower alkyl) hexonium hexafluorophosphate, or tri (lower alkyl) carbioxonium hexachlorantimonate or tri (lower alkyl) carboxonium hexafluorophosphate or di (lower alkylcarbonate) by reacting with the corresponding alcohol or a reactive ester, such as a carboxylic acid, phosphorus, sulfur or carbonic acid ester, for example by reaction with a lower alkanecarboxylic acid ester, with tri (lower alkyl phosphite, dl ( a lower alkyl sulphite or a carbonate or pyrocarbonate thereof, or by reaction with a mineral acid ester or a sulphonic acid ester, such as by reaction with a hydrochloric acid ester, hydrobromic acid, or a sulfuric acid ester, benzenesulphonic acid, toluenesulphonic acid or methanesulphonic ester; with the corresponding alcohol or reaction with an olefin derived therefrom.

Reakce s odpovídajícím alkoholem samotným se může s výhodou provádět v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je protonová kyselina, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, boritá, benzensulfonová a/nebo toluen•sulfonová, nebo v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako například bortrifluorid-etherát, v inertním rozpouštědle, zvláště v nadbytku použitého· alkoholu a popřípadě v přítomnosti prostředku vázajícího vodu a/nebo za destilačníbo odstraňování reakční vody, například azeotropní destilací a/nebo při zvýšené teplotě.The reaction with the corresponding alcohol itself may preferably be carried out in the presence of an acid catalyst such as a protonic acid such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, boric, benzenesulfonic and / or toluene-sulfonic acid, or in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride. ether, in an inert solvent, especially in excess of the alcohol used and optionally in the presence of a water-binding agent and / or by distillation or removal of the reaction water, for example by azeotropic distillation and / or at elevated temperature.

Reakce s reaktivním derivátem odpovídajícího alkoholu se může provádět o sobě známým způsobem reakcí s esterem karboxylové kyseliny nebo s esterem kyseliny fosforu nebo síry nebo reakcí s esterem kyseliny uhličité, například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako například katalyzátoru shora uvedeného, v inertním rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík, například benzen nebo toluen, nebo v nadbytku použitého alkoholového derivátu nebo v nadbytku příslušného alkoholu, popřípadě za oddestilovávání reakční vody například azectropickou destilací.The reaction with a reactive derivative of the corresponding alcohol can be carried out in a manner known per se by reaction with a carboxylic acid ester or a phosphorous or sulfuric ester or by reaction with a carbonic acid ester, for example in the presence of an acid catalyst such as the above catalyst in an inert solvent such as for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or in excess of the alcohol derivative used or in excess of the corresponding alcohol, optionally by distilling off the reaction water, for example by azectropic distillation.

Při reakci s esterem minerální nebo sulfonové kyseliny se používá kyselin, které se mají převést na formu esteru, s výhodou ve formě soli, například sodné nebo draselné soli a pracuje se popřípadě v přítomnosti zásaditého kondenzačního prostředku, ne10 bo v přítomnosti anorganické zásady, například v přítoimnosti hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého nebo v přítoimnosti terciární organické dusíkaté zásady, jako je triethylamln nebo pyridin, a/nebo v Inertním rozpouštědle, jako· ve shora uvedené terciární dusíkaté zásadě, nebo v polárním rozpouštědle, jako je například diimethylfortnamid, a/nebo při zvýšené teplotě.In the reaction with an ester of a mineral or sulphonic acid, the acids to be converted into the ester form are preferably used, preferably in the form of a salt, for example sodium or potassium salt, and optionally worked in the presence of a basic condensation agent or in the presence of an inorganic base, for example the presence of sodium, potassium or calcium hydroxide or carbonate or, in the presence of a tertiary organic nitrogen base such as triethylamine or pyridine, and / or in an inert solvent such as the aforementioned tertiary nitrogen base or a polar solvent such as diimethylfortamide; or at elevated temperature.

Reakce s olefinem se může například provádět v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například v bortrifluoTidu, v sulfonové kyselině, například v p-toluensulfomové kyselině, nebo· v přítomnosti zásaditého katalyzátoru, jako je hydroxid sodný nebo draselný, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako v etheru, jako jé například diethylether nebo tetrahydrofuran.The reaction with the olefin can be carried out, for example, in the presence of an acid catalyst, for example in the presence of a Lewis acid, for example boron trifluoride, in a sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic acid, or in the presence of a basic catalyst such as sodium or potassium hydroxide. an inert solvent such as an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran.

Shora popsané převádění volné karboxylové skupiny na esterifikovanou karboxylovou skupinu se však může provádět také tak, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená karboxylovou skupinu, převede nejdříve o sobě známým způsobem na reaktivní derivát, například halogenidem fosforu nebo· síry, například fosfoirtrichloridem nebo foisfortribromidem, fosforpentachloridem nebo thionylchlorideím, na halogenid kyseliny nebo reakcí s odpovídajícím alkoholem na reaktivní ester, to znamená, na ester s elektrony přitahující strukturou, jako je ester s fenolem, s thiofenolem, s p-nitrofenolem nebo s kyanmethylalkaholem, nebo převedením odpovídajícím aminem na reaktivní amid, například na amid odvozený od imidazolu nebo od 3,5-dimethylpyrazolu. Získaný reaktivní derivát se může o sobě známým způsobem, například jak bude popsáno pro reesterifikaci esterifikolvané skupiny R, nechat reagovat s odpovídajícím alkoholem na žádanou sloučeninu obecného vzorce I.However, the conversion of the free carboxyl group to the esterified carboxyl group described above may also be carried out by first converting a compound of formula I wherein R is a carboxyl group to a reactive derivative in a known manner, for example phosphorus halide or sulfur, for example phosphoirtrichloride; foisfortribromide, phosphoropentachloride or thionyl chloride, to an acid halide or by reaction with the corresponding alcohol to a reactive ester, i.e. to an ester with an electron-attracting structure such as an ester with phenol, with thiophenol, with p-nitrophenol or with cyanomethylalkahol, or with the corresponding amine a reactive amide, for example to an amide derived from imidazole or 3,5-dimethylpyrazole. The reactive derivative obtained can be reacted in a manner known per se, for example, as described for the reesterification of the esterified solvated group R, with the corresponding alcohol to give the desired compound of formula (I).

Esterifikovaná skupina R se může o sobě známým způsobem převádět například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například zásaditého nebo kyselého katalyzátoru, jako je silná zásada, například hydroxid sodný nebo draselný, nebo minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná, na volnou karboxylovou skupinu R.The esterified R group can be converted in a known manner, for example, by hydrolysis in the presence of a catalyst, for example a basic or acidic catalyst, such as a strong base, for example sodium or potassium hydroxide, or a mineral acid, for example hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid. .

Esterifikovaná karboxylová skupina R se může dále o sobě známým způsobem reesterifikovat na jinou esterifikovanou karboxylovoiu skupinu R, například reakcí s kovovou solí, jako se sodnou nebo draselnou solí odpovídajícího alkoholu nebo s takovým alkoholem samotným v přítomnosti katalyzátoru, například v přítomnosti silné zásady nebo v přítomnosti silné kyseliny, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina, nebo v přítomnosti organické sulfonové kyseliny, jako je například p-toluen207636 sulfonová kyselina, netto v přítomnosti Lewisiovy kyseliny, jako je například bortrifluorid-etherát.The esterified carboxyl group R can further be esterified in a known manner to another esterified carboxyl group R, for example by reaction with a metal salt such as the sodium or potassium salt of the corresponding alcohol or with such an alcohol alone in the presence of a catalyst, for example in the presence of a strong base or strong acids such as mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric or phosphoric acid, or in the presence of an organic sulfonic acid such as p-toluene207636 sulfonic acid, net in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride etherate.

Na zbytku Ph sloučeniny obecného vzorce I, připravené zpsůobem podle vynálezu se mohou popřípadě hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku navzájem převádět.Optionally, the hydroxy and C 1 -C 4 alkoxy groups can be converted to each other on the Ph residue of the compound of formula (I) according to the process of the invention.

Tak se může například volná hydroxylová skupina reakcí s etherifikačním prostředkem, jako· například s alkylačníím prostředkem s 1 až 4 atomy uhlíku, etherifikovat na alkioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.Thus, for example, the free hydroxyl group can be etherified to a C 1 -C 4 alkoxy group by reaction with an etherifying agent, such as a C 1 -C 4 alkylating agent.

Etherifikačními prostředky jsou například reaktivní esterifikované alkoholy, jako minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, bromovodíkovou nebo chlorovodíkovou, nebo kyselinou sírovou, nebo organickými sulfonovými kyselinami, například kyselinou p-toluensulfonovou, p-brombenzemovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, ethansulfonovou nebo ethenšulfonovou, nebo· fluorsulfonovou esterifikované alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož také diazoalkany s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako· etherifikační prostředky se uvádějí zvláště alkylchloridy, lalkylbroimidy nebo alkyljodidy vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyljodid, di-alkylsulfáty s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například dimethylsulfát nebo diethylsulfát, methylfluorsulfonát a alkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou methyl- nebo ethylimethan-, -p-toluennebo p-brombenzensulfonáty.Etherifying agents are, for example, reactive esterified alcohols, such as a mineral acid, for example hydroiodic, hydrobromic or hydrochloric acid, or sulfuric acid, or organic sulfonic acids, for example p-toluenesulfonic, p-bromobenzemic, benzenesulfonic, methanesulfonic, ethanesulfonic or ethanesulfonic acid. esterified alkanols having 1 to 4 carbon atoms, as well as diazoalkanes having 1 to 4 carbon atoms. Etherification agents which may be mentioned are, in particular, C1 -C4 alkyl chlorides, C1 -C4 alkyl iodides or C1 -C4 alkyl iodides, for example methyl iodide, C1 -C4 dialkyl sulphates, such as dimethyl sulphate or diethyl sulphate, methyl fluorosulphonate and C1 -C4 alkyl sulphonates, such as methyl or ethylmethane, p-toluene or p-bromobenzenesulfonates.

Reakce s etherifikačními prostředky, například s etherifikačními prostředky shora uvedenými, se může provádět o sobě známým způsobem; v případě reakce s dlazoalkanem například v inertním rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran, nebo při použití reaktivního esterifikovaného alkoholu například v přítomnosti zásaditého kondenzačního prostředku, jako je anorganická zásada, například hydroxid nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, nebo v přítomnosti terciární nebo kvartérní dusíkaté zásady, jako je například pyridin, triethylamin nebo tetraethylamoinlumhydro¹xid nebo benzyltriethylamoniumhydroxid; a/ /nebo v přítomnosti pro příslušnou reakci běžného rozpouštědla, kterým může být také nadbytek pro etherifikaci například použitého alkylhalogenidu nebo alklysulfátu a/nebo jako zásaditého kondenzačního prostředku použité terciární dusíkaté zásady, jako je triethylamin nebo pyridin a popřípadě se reakce může provádět za zvýšené teploty. Doporučuje se zvláště methylace methyljodidem v systému almylalkobol/uhličitian draselný při teplotě varu.The reaction with etherifying agents, for example the etherifying agents mentioned above, can be carried out in a manner known per se; in the case of reaction with a palzoalkane, for example in an inert solvent such as an ether such as tetrahydrofuran, or using a reactive esterified alcohol, for example in the presence of a basic condensation agent such as an inorganic base such as sodium, potassium or calcium hydroxide or carbonate; quaternary nitrogen bases such as pyridine, triethylamine or ¹ tetraethylamoinlumhydro sulfoxide or benzyltriethylamoniumhydroxid; and / or in the presence of an appropriate solvent for the appropriate reaction, which may also be excess to etherify, for example, the alkyl halide or alklysulfate used and / or a tertiary nitrogen base such as triethylamine or pyridine used as the basic condensation agent; . In particular, methylation with methyl iodide in the almylalcobol / potassium carbonate system at boiling point is recommended.

Naopak se etherifikovaná hydroxyskupina může převádět o Sobě známým způsobem na hydroxyskupinu, například v přítomnosti kyselého prostředku, jako je halogenovodíková kyselina, například jodo,vodíková kyselina, v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol nebo kyselina octová.Conversely, an etherified hydroxy group can be converted to a hydroxy group in a manner known per se, for example in the presence of an acidic agent such as a hydrohalic acid such as iodo, hydrogen acid in an inert solvent such as ethanol or acetic acid.

Obdobným způsobem se může také atom chloru převádět na etherlfikovanou hydroxyskupinu reakcí s odpovídajícím alkoholátem kovu, jako s alkoholátem alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, například reakcí s naitriuimmethoxidem.In a similar manner, a chlorine atom can also be converted to an etherfused hydroxy group by reaction with a corresponding metal alcoholate, such as a C 1 -C 4 alkali metal alcoholate, for example, by treatment with sodium methoxide.

Volné sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, kde R znamená karboxyskupinu, se mohou o sobě známým způsobem převádět na soli, například zpracováním zásadou nebo vhodnou solí karboxylové kyseliny, zpravidla v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla.The free compounds of the formula I prepared according to the process of the invention wherein R is carboxy can be converted into salts in a manner known per se, for example by treatment with a base or a suitable carboxylic acid salt, usually in the presence of a solvent or diluent.

Způsobem podle vynálezu připravené soli sloučenin obecného vzorce I se mohou o sobě známým způsobem převádět na volné sloučeniny, například zpracováním kyselým činidlem, jako například zpracováním minerální kyselinou.The salts of the compounds of the formula I prepared according to the invention can be converted into the free compounds in a manner known per se, for example by treatment with an acid reagent, such as treatment with a mineral acid.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být také ve formě svých hydrátů nebo mohou zahrnovat rozpouštědla použitá k jejich krystalizaci.The compounds of formula I and their salts may also be in the form of their hydrates or may include solvents used to crystallize them.

Pro úzký vztah mezi sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě a ve formě solí se v předešlém i v následujícím textu pod pojmem volných sloučenin nebo jejich solí podle smyslu a účelu rozumějí odpovídající soli popřípadě odpovídající volné sloučeniny.For the close relationship between the compounds of formula I in free form and in the form of salts, in the foregoing and hereinafter, the term free compounds or salts thereof according to the meaning and purpose is to be understood as meaning the corresponding salts or corresponding free compounds.

Způsob podle vynálezu se týká také takových forem provedení, při kterých se vychází ze sloučeniny získané jako meziprodukt z jakéhokoliv stupně postupu nebo při kterém se postup na jakémkoliv stupni přeruší nebo při kterém se výchozí látka vytváří za reakčních podmínek nebo při kterém jsou reakční složky rovněž ve formě svých derivátů, například solí.The process according to the invention also relates to embodiments starting from a compound obtained as an intermediate from any stage of the process or in which the process is interrupted at any stage or in which the starting material is formed under the reaction conditions or in which the reactants are also present in the process. in the form of its derivatives, for example salts.

Vynález se také týká takových forem provedení způsobu, při kterém se vychází z racemátů popřípadě z antipodů, nebo případů, kdy se výchozí látka vytváří za reakčních podmínek.The invention also relates to such embodiments of the process starting from racemates or from antipodes, or where the starting material is formed under reaction conditions.

S výhodou se používá takových výchozích látek, které vedou ke shora uvedeným zvlášť výhodným sloučeninám obecného vzorce I.Preference is given to starting materials which lead to the aforementioned particularly preferred compounds of the general formula (I).

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné soli. V případě farmaceutických prostředků jde o prostředky k lokálnímu, jakož také k enterálnímu, jako orálnímu a rektálnímu podávání, dále k parenterálnímu podávání ia k inhalaci pro teplotorevné jedince, přičemž uvedené prostředky obsahují samotnou farmakologicky účinnou látku nebo ji obsahují ve směsi s farmaceuticky použitelnými noisiči. Dávkování účinné látky záleží na druhu teplokrevných jedinců, na stáří a na individuálním stavu a také na způsobu podání.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical compositions are formulations for topical, enteral, oral and rectal administration, parenteral administration, and for inhalation for warm-blooded individuals, said compositions containing the pharmacologically active substance alone or in admixture with pharmaceutically acceptable carriers. The dosage of the active ingredient depends on the species of the warm-blooded individual, the age and individual condition as well as the route of administration.

Nové farmaceutické prostředky obsahují například asi 10 až asi 95 °/o, s výhodou asi až asi 90 % účinné látky. Farmaceutic207636 kými prostředky podle vynálezu jsou například prostředky v aerosolové a sprejové formě, nebo ve formě dávkovačích jednotek, jako jsou diražé, tablety, kapsle nebo čípky a ampule.The novel pharmaceutical compositions contain, for example, about 10 to about 95%, preferably about up to about 90%, of the active ingredient. The pharmaceutical compositions of the invention are, for example, compositions in aerosol and spray form, or in the form of dosage units, such as diorrhea, tablets, capsules, or suppositories and ampoules.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby, například běžnými způsoby míšení, granulace, dražování, přípravy roztoků nebo lyofilizace. Tak se mohou připravovat farmaceutické prostředky pro orální podání tak, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosiči, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát se popřípadě nebo nutně po přidání vhodných pomocných látek zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.The pharmaceutical compositions of the invention are prepared by methods known per se, for example by conventional methods of mixing, granulating, drageing, preparing solutions or lyophilizing. Thus, pharmaceutical compositions for oral administration can be prepared by combining the active ingredient with solid carriers, the resulting mixture optionally granulated and processing the mixture or granulate into tablets or dragee cores, optionally or necessarily after addition of suitable excipients.

Vhodnými nosiči jsou zvláště plnidla, jako je cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky a/ /nebo fosforečnany draselné, jako je například fosforečnan draselný nebo hydrogenfosforečnan draselný, dále pojidla, jako je škrobový klíh, například škrob kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový a jejich klihová forma, želatina, tragant, methylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidon a/nebo popřípadě látky usnadňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymeithylové škroby, příčně sesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina a její soli, jako je natriumalginát.Suitable carriers are, in particular, fillers such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or potassium phosphates such as potassium phosphate or potassium hydrogen phosphate, as well as binders such as starch glue, for example corn starch, wheat , rice or potato and glue thereof, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and / or optionally disintegrants such as the aforementioned starches, further carboxymeithyl starches, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid and its salts such as sodium alginate.

Pomocnými prostředky jsou především prostředky k řízení tekutosti a kluzné prostředky, jako je například kyselina křemičitá, mastek, stearová kyselina nebo její soli, jako je magnesiumstearát nebo* kalciumstearát a/nebo polyethylenglykol.In particular, the auxiliaries are flow control agents and glidants such as silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium stearate or calcium stearate and / or polyethylene glycol.

jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky odolávajícími popřípadě působení žaludečních šťáv, přičemž se používá například koncentrovaných cukerných roztoků, které obsahují popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/ /nebo kysličník titaničitý, nebo se používá rflfetoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve vhodných směsích rozpouštědel, nebo pro přípravu povlaků odolávajících působení žaludečních šťáv se používá roztoků vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy.dragee cores are provided with suitable gastric juice-resistant coatings using, for example, concentrated sugar solutions which optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or paints in suitable organic solvents or in suitable organic solvents solvent mixtures, or solutions of suitable cellulose preparations such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate are used to prepare gastric juice-resistant coatings.

Tablety nebo povlaky dražé mohou obsahovat barviva nebo pigmenty, například pro identifikaci nebo pro vyznačení různě velké dávky účinné látky.The tablets or dragee coatings may contain coloring agents or pigments, for example, to identify or indicate a different dose of the active ingredient.

Dalšími, orálně použitelnými prostředky jsou zasouvací kapsle z želatiny, jakož také měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a ze změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbitol. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako jsou škroby a/nebo ve směsi s kluznými prostředky, jako je mastek nebo magnesiumstearát a popřípadě ve směsi se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, a to buď rozpuštěna nebo suspendována, přičemž se popřípadě přidávají také stabilizátory.Other orally usable formulations are gelatin insertable capsules as well as soft, sealed gelatin and plasticizer capsules such as glycerin or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active ingredient in the form of a granulate, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or in lubricants such as talc or magnesium stearate and optionally in admixture with stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, optionally with the addition of stabilizers.

Jako rektálně použitelné farmaceutické prostředky přicházejí v úvahu čípky, které sestávají z kombinace účinné látky a čípkové základní hmoty. Jako čípková základní hmota jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo* vyšší alkanoly. Dále se může také používat želatinových rektálních kapslí, které obsahují kombinaci účinné látky se základní hmotou: jakožto základní hmota přicházejí v úvahu například tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.Suppositories which consist of a combination of the active ingredient and a suppository matrix are suitable as rectally usable pharmaceutical compositions. Suitable suppository bases are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. It is also possible to use gelatin rectal capsules which contain a combination of the active ingredient with a matrix: for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons are suitable as matrix.

K parenterálnímu použití jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, odpovídající olejové suspenze pro vstřikování, přičemž vhodnými lipofilními rozpouštědly nebo nosiči jsou mastné oleje, jako je například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako* je například ethyloleát nebo triglyceridy. Nebo se pro vstřikování může používat vodných suspenzí, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například karboxymethyícelulózu, sorbit a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.Particularly suitable for parenteral use are aqueous solutions of the active ingredient in water-soluble form, for example in the form of a water-soluble salt, as well as suspensions of the active ingredient corresponding to the oil suspensions for injection, and suitable lipophilic solvents or carriers are fatty oils such as sesame oil. or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides. Alternatively, aqueous suspensions containing viscosity enhancers, for example carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers, may be used for injection.

Inhalační prostředky pro ošetřování dýchacích cest nasálním nebo ústním podáním jsou například aerosoly nebo* spreje, které obsahují farmakologicky účinnou látku ve formě pudru, nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Prostředky s pudrovitou účinnou látkou obsahují kromě účinné látky zpravidla kapalný hnací plyn s teplotou varu pod teplotou místnosti a popřípadě nosiče, jako jsou kapalné nebo pevné neionické nebo anionické povrchově aktivní látky a/nebo obsahují pevná ředidla. Přípravky, které obsahují účinnou látku ve formě roztoku, obsahují vhodný hnací prostředek, popřípadě přídavné rozpouštědlo a/nebo stabilizátor. Místo hnacího plynu je také možno použít stlačeného vzduchu, přičémž se tyto prostředky vyrábějí se vhodným utěsňovacím zařízením a zařízením k uvolnění napětí.Inhalants for treating the respiratory tract by nasal or oral administration are, for example, aerosols or sprays which contain the pharmacologically active substance in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension. The powdered active ingredient compositions generally contain, in addition to the active ingredient, a liquid propellant with a boiling point below room temperature and optionally carriers such as liquid or solid nonionic or anionic surfactants and / or contain solid diluents. Formulations which contain the active ingredient in solution form contain a suitable propellant, optionally an additional solvent and / or a stabilizer. Compressed air may also be used in place of the propellant, these means being produced with a suitable sealing and tension releasing device.

Farmaceutickými prostředky pro lokální použití jsou například roztoky a krémy vhodné pro ošetření pokožky, které obsahují kapalné nebo polopevné emulze oleje ve vodě a vody v oleji a masti, přičemž takové prostředky s výhodou obsahují konzervační přísady; pro ošetření očí přicházejí v úvahu oční kapky, které obsahují aktivní látku ve vodném nebo v olejovém roztoku a oční masti, které se s výhodou vyrábějí ve sterilní formě; pro* ošetření nosu přicházejí v úvahu nosní pudry, aerosoly a spreje, podobné jako shora popsané pro dýchací cesty, jakož také hrubé pudry, které se podá207636 vají rychlým vdechováním nosními dírkami a kapky do nosu, které obsahují aktivní látku ve vodném nebo v olejovém roztoku; pro ošetření úst přicházejí v úvahu cucací bonbóny, které obsahují aktivní látku v inertní hmotě, které sestává například z želatiny a glycerinu nebo z cukru a z arabské gumy.For example, topical pharmaceutical compositions are lotions and creams suitable for the treatment of the skin containing liquid or semi-solid oil-in-water and water-in-oil and ointment emulsions, such compositions preferably containing preservatives; eye drops which contain the active substance in an aqueous or oily solution and eye ointments, which are preferably produced in sterile form, are suitable for treating the eyes; nasal powders, aerosols and sprays similar to those described above for the respiratory tract, as well as coarse powders which are administered by rapid inhalation through the nostrils and nasal drops containing the active substance in an aqueous or oily solution, are suitable for the treatment of the nose. ; suitable for the treatment of the mouth are succulent sweets which contain the active substance in an inert mass, which consists, for example, of gelatin and glycerin or of sugar and acacia.

Vynález se rovněž týká použití nových látek obecného vzorce I ve formě jejich solí jako farmakotogicky aktivních látek, zvláště jako antialergetik, s výhodou ve formě farmaceutických prostředků. Denní dávka pro teplokrevné jedince o hmotnosti asi 70 kilogramů je asi 200 až asi 1200 mg.The invention also relates to the use of the novel compounds of the formula I in the form of their salts as pharmacologically active substances, in particular as antiallergic agents, preferably in the form of pharmaceutical compositions. The daily dose for a warm-blooded individual weighing about 70 kilograms is about 200 to about 1200 mg.

Následující příklady způsob podle vynálezu objasňují a nijak ho neomezují. Teploty se udávají ve °C.The following examples illustrate the process of the invention and do not limit it in any way. Temperatures are given in ° C.

PřikladlHe did

Do- roztoku 0,2 g 3-glykoloylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta[g]-l-benzopyranu v 40 iml acetonu a 40 ml vody se přidá 0,2 g manganistanu draselného a míchá se po dobu 40 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se Okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vytvořená sraženina se Odfiltruje. Získá se 3-oxaloamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyklopentaijgj-l-benzopyran o teplotě tání 185 °C (za rozkladu).To a solution of 0.2 g of 3-glycoloylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] -1-benzopyran in 40 ml of acetone and 40 ml of water is added 0.2 g of potassium permanganate and stirred for 40 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered off, the filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid and the precipitate formed is filtered off. 3-Oxaloamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [eta] < 1 > -l-benzopyran, m.p. 185 [deg.] C. (dec.).

Výchozí látka se může připravit tímto způsobem:The starting material can be prepared as follows:

Do 6 g 3-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta[g]-l-benzopyranu se přidá 7 g glykolové kyseliny. Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na 120 °C. Nechá se ochladit na teplotu místnosti, disperguje se vodou, odfiltruje se, usuší se a překrystaluje se z 400 ml ethanolu a nakonec z malého množství ethylacetátu. Získá se 3-glykoloyl amino-4-oxo-4,6,7.8-tetrahydr ocyklopenta[g]-l-benzopyran o teplotě tání 199 až 200 °C.To 6 g of 3-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] -1-benzopyran was added 7 g of glycolic acid. The reaction mixture was heated at 120 ° C for one hour. Allow to cool to room temperature, disperse with water, filter, dry and recrystallize from 400 ml of ethanol and finally from a small amount of ethyl acetate. There was obtained 3-glycoloyl amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] -1-benzopyran, m.p. 199-200 ° C.

Z něho se může běžnou acetylací acetanhydridem připravit 3-acetoxyglykoloylamino-4-oixo-4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta [g] -l-benzopyran o teplotě tání 199 až 200 °C. Obdobným způsobem se mohou připravit také tyto sloučeniny:From this, 3-acetoxyglycoloylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta [g] -1-benzopyran can be prepared by conventional acetylation with acetic anhydride, m.p. 199-200 ° C. The following compounds may also be prepared in a similar manner:

3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 200 °C (za rozkladu],3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 200 ° C (dec.),

6-hydroxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-hydroxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran;

6-chlor-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 213 až 215 °C,6-chloro-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. 213-215 ° C,

6-methoxy-3-oxaloamino-4-oxiO-4H-l-benzopyran, teplota tání 230 °C,6-methoxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. 230 ° C,

5,8-dimethyl-3-oxal'Oiamin'0-4-oxo-4H-l-benzopyran,5,8-dimethyl-3-oxal-4-oxo-4-oxo-4H-1-benzopyran,

2- methyl-3-oxaloiamino-4-oxo-4H-lbenzopyran, teplota tání 208 až 209 °C,2-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 208-209 ° C,

7-methoxy-3-oxaloamino-4-<oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 236 až 238 °C,7-methoxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 236-238 ° C,

5.7- dimethyl-3-oxaloiamino-4-oxoi-4H-l-benzopyran, teplota tání 224 °C,5.7-dimethyl-3-oxaloiamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 224 ° C,

6.7- dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 205 °C,6.7-dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 205 ° C,

6-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 199,5 °C,6-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 199.5 ° C,

6-chlor-7-methyl-3-oxal'oamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-chloro-7-methyl-3-oxalinoamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-chlor-8-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-chloro-8-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran;

2.6.7- trimethyl-3-oxalioamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání nad 200 °C (za rozkladu),2.6.7-trimethyl-3-oxalioamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, melting point above 200 ° C (dec.),

3- methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 200 až 201 °C,3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 200-201 ° C,

6-hydroxy-3-imethoxyoxalyl!amíno-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-hydroxy-3-imethoxyoxalyl-amino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-C'hlor-3-methoxyoxalylaminfo-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-C'-chloro-3-methoxyoxalylamin-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-methoxy-3-metboxyoxalylamino-4-O!XO-4H-l-benzopyran, teplota tání 174 až 175 stupňů Celsia,174 DEG-175 DEG C. 6-methoxy-3-methoxy-oxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

5,8-dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,5,8-dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran;

6.7- trimethylen-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 185 až6.7-trimethylene-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p.

186 °C,186 ° C

3-ethoxyoxalylaniino-6-chlor-4-OXO-4H-l-benzopyran, teplota tání 161 až 162 °C,3-ethoxyoxalylaniino-6-chloro-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 161-162 ° C,

3-eithoxyO'xalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 156,5 až 147,5 stupňů Celsia,3-ethoxy-oxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 156.5-147.5 degrees Celsius,

3-ethoxyoxalylaminoi-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 100 až 104 °C,3-ethoxyoxalylamino-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 100-104 ° C,

3-ethO'xy'Oxalyiamino-7-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 218 až 220 stupňů Celsia,3-Ethyloxy-oxalylamino-7-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. 218 DEG-220 DEG C .;

5.7- dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 186 až5.7-dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p.

187 °C,187 ° C

3-mefhoxyoxalylamino-8-imethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 164,5 “C,3-Methoxyoxalylamino-8-imethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 164.5 ° C,

6.7- dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxtMH-l-benzopyran, teplota tání 222 až 224 °C,6.7-dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-1H-1-benzopyran, m.p. 222-224 ° C,

3-niethoxyoxalylamino-6-metliyl-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 179,5 °C,3-N-ethoxyoxalylamino-6-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 179.5 ° C,

6-chlor-3-methoxyoxalylamino-7-methyl-4-dxo-4H-l-benzopyran,6-chloro-3-methoxy-oxalylamino-7-methyl-4-dxo-4H-1-benzopyran,

6-chlor-3-methoxyoxalylamino-8-mefhyl-4-oxo-4H-l-benzopyran, o teplotě tání 202 až 204 °C a6-chloro-3-methoxyoxalylamino-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, m.p. 202-204 ° C; and

2.6.7- tri;methyl-3-methoxyoxalylíamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, teplota tání 210 až 211°C.2.6.7-Trimethyl-3-methoxyoxalyl-amino-4-oxo-4H-1-benzopyran, mp 210-211 ° C.

Příklad 2Example 2

Tablety obsahující 0,1 g 3-methoxyoxalyl-Tablets containing 0,1 g of 3-methoxyoxalyl-

ammo-4-loxo-4H-l-benzopyranu se tímto způsobeím: of ammo-4-loxo-4H-1-benzopyran by the following method: připraví prepare Složení (pro 1000 tablet] Ingredients (for 1000 tablets) 3-methoxyoxalylaminio-4-oxo- 3-Methoxyoxalylaminio-4-oxo- -4H-l-benzopyran -4H-1-benzopyran 100 g 100 g laktóza lactose 50 g 50 g pšeničný škrob wheat starch 73 g 73 g koloidní kyselina křemičitá colloidal silicic acid 13 g 13 g stearát hořečnatý magnesium stearate 2 g 2 g mastek talc 12 g 12 g voda water q. s. q. with.

3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran se míchá s dílem pšeničného škrobu, s laktózou a s kololdní kyselinou křemičitou a směs se protře sítem. Další díl pšeničného škrobu se rozvaří s pětinásobkem vody na vodní lázni a shora uvedená prášková směs se hněte s tímto gelem až do vzniku mírně plastické hmoty. Tato plastická hmota se protře sítem o velikosti ok asi 3 mm, suší se a suchý granulát se opět protře sítem. Pak se přimísí zbytek pšeničného škrobu, mastek a stearát hořečnatý a vzniklá směs se lisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g.3-Methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran is mixed with a portion of wheat starch, lactose and colloidal silica and the mixture is screened. Another portion of wheat starch is boiled with five times water in a water bath and the above powder mixture is kneaded with this gel until a slightly plastic mass is formed. This plastic is rubbed through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried and the dry granulate is rubbed again with a sieve. The rest of the wheat starch, talc and magnesium stearate are then admixed and the mixture is compressed into tablets weighing 0.25 g.

Obdobným způsobem se získají také tablety obsahující vždy 0,1 g látky ze skupiny zahrnujícíTablets containing in each case 0.1 g of a substance selected from the group consisting of "

3-oxaloamimo-4-oxo-4H-l-benzopyran,3-oxaloamimo-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-hydroxy-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-hydroxy-3-methoxy-oxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-chlor-3-methoxyoxalylamino-4-oxio-4H-1-bemzopyran,6-chloro-3-methoxyoxalylamino-4-oxio-4H-1-bemzopyran,

6-chloir-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-Chloro-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-methoxy-3-me<thoxyoxalylamino-4-iOxo-4H-l-benzopyran,6-methoxy-3-methoxy-oxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-metboxy-3-oxaloiamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-Methoxy-3-oxalolamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

5.8- dimethyl-3-metboxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,5,8-dimethyl-3-methoxy-oxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

5.8- dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,5,8-dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

3-methoxyoxalylamino-6,7-trimethylen-4-oxo-4H-l-benzopyran a3-methoxyoxalylamino-6,7-trimethylene-4-oxo-4H-1-benzopyran a

3-oxaloamino-6,7-triimethylen-4-oxo-4H-l-benzopyran.3-Oxaloamino-6,7-triimethylene-4-oxo-4H-1-benzopyran.

Příklad 3Example 3

K inhalaci vhodný asi 2% roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli se připraví například v následujícím složení:A suitable solution for inhalation of about 2% of the active compound according to the invention in free form or in the form of a sodium salt is prepared, for example, in the following composition:

SloženíIngredients

Účinná látka napříkladActive substance, for example

3-oxaloaraino-4-oxo-4H-l-benzopyran 2000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační prostředek například benzalkoiniumchlorid 10 mg voda čerstvě destilovaná do 100 ml3-oxaloaraino-4-oxo-4H-1-benzopyran 2000 mg stabilizer such as disodium ethylenediaminetetraacetic acid 10 mg preservative such as benzalkoinium chloride 10 mg water freshly distilled to 100 ml

PřípravaPreparation

Účinná látka se rozpustí za přísady ekvimolármího množství 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. Pak se přidá stabilizátor a konzervační prostředek. Po dokonalém rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml, plní se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.The active substance is dissolved by addition of an equimolar amount of 2 N sodium hydroxide solution in freshly distilled water. A stabilizer and a preservative are then added. After all components have been completely dissolved, the solution obtained is made up to 100 ml, filled into vials and sealed.

Obdobným způsobem se mohou připravit také 2%: vodné inhalační roztoky, které obsahujíIn a similar manner, 2% aqueous aqueous inhalation solutions can also be prepared

5- methoxyoxalylamino-á-oxo-áH-l-benzopyran,5-methoxyoxalylamino-α-oxo-α-1-benzopyran,

6- hydroxy-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-Hydroxy-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran

6-hydroxy-3-oxalOiamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-hydroxy-3-oxalkylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-chlor-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-chloro-3-methoxy-oxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-chlor-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-chloro-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran;

6-methoxy-3-methoxyoxalylamino-4-bixo-áH-l-benzopyran,6-methoxy-3-methoxyoxalylamino-4-bixo-1 H-1-benzopyran,

6-methoxy-3-'6xaloamiino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-methoxy-3-6-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

5.8- dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,5,8-dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

3-methoxyoxalylamin!O-6,7-trimethylen-4-oxo-4H-l-benzopyran a3-methoxyoxalylamine 10-6,7-trimethylene-4-oxo-4H-1-benzopyran; and

3-ⁱoxaloamino-6₁7-trimethylen-4-^loxo-4H-l-benzopyran.3- ^and 6-oxaloamino ₁ 7-trimethylene-4-oxo-4H- ^{l-benzopyran.}

Příklad 4Example 4

K iosufflaci vhodné asi 25 mg účinné' látky podle vynálezu obsahující kapsle se mohou připravit například tímto způsobem: Složení:About 25 mg of an active ingredient of the invention containing capsules may be prepared, for example, as follows:

účinná látka napříkladactive ingredient, for example

3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran 2000 mg laktóza nejjemněji mletá 25 mg3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran 2000 mg lactose finely ground 25 mg

PřípravaPreparation

Účinná látka á laktóza se dokonale promísí. Získaný prášek se pak proseje a v podílech vždy 450 mg se plní do 1000 želatimových kapslí.The active ingredient and lactose are intimately mixed. The powder obtained is then sieved and in portions of 450 mg each are filled into 1000 gelatin capsules.

Obdobným způsobem se připraví také insufflačm kapsle obsahující vždy 25 mg těchto látekIn a similar manner, a capsule containing 25 mg of each is prepared by insufflation

3-oxalonininó-4-oxo-4H-l-benzopyran,3-oxaloninino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-chlor-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,6-chloro-3-methoxy-oxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

6-chlor-3-oxaloámino-4^joxo-4H-l-bénzopyran,6-chloro-3-oxaloámino ^{j-4-oxo-4H-benzopyran,}

6-methoxy-3-methoxyoxalylamino-4-oxo^6-methoxy-3-methoxyoxalylamino-4-oxo

-4H-l-benzopyran,-4H-1-benzopyran,

6- methoxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6-Methoxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran

5.8- dimethyl-3-methoxyoxalyl-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran,5,8-dimethyl-3-methoxyoxalyl-amino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

3-oxaloamino-6,7-trirnethylen-4-oxo-4H-1-benzopyran.3-Oxaloamino-6,7-triethylene-4-oxo-4H-1-benzopyran.

Příklad 5Example 5

Obdobným způsobem jako je popsáno i příkladu 2 až 4 se mohou připravit farma ceutické prostředky obsahující jako účin nou látkuIn a similar manner to that described in Examples 2 to 4, pharmaceutical compositions containing as active ingredient can be prepared

3-ethoxyoxalylamino-6-chlor-4-oxo-4H-1-bemzopyran,3-ethoxyoxalylamino-6-chloro-4-oxo-4H-1-bemzopyran,

2- methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,2-Methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran

7- metbaxy-3-oxalaamino-4-oxo-4H-l-benzoipyran,7-Methoxy-3-oxalalamino-4-oxo-4H-1-benzoipyran

5.7- dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-áH-l-benzopyran,5,7-dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-1 H -1-benzopyran,

3- metboxyoxalylamino-8-methyl-4-oxo-4H-l-benzopytran,3-Methoxy-oxalylamino-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopytran

6.7- dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,6.7-Dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran

5.7- dimethyl-3-oxaloaminó-4-oxo-4H-l-benzopyran,5,7-dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran,

O^-dimethyl-S-oxaloamino-á-oxo-áH-l-benzopyran,N, N-dimethyl-S-oxaloamino-α-oxo-α-1-benzopyran,

3-meitbaxyoxalylamino-4-oxo-2,6,7-trimethyl-4H-l-benzopyran,3-Meitbaxyoxalylamino-4-oxo-2,6,7-trimethyl-4H-1-benzopyran

3-oxaloiamino-4-oxo-2,6,7-trimethyi-4H-1-benzopyraín,3-oxaloamino-4-oxo-2,6,7-trimethyl-4H-1-benzopyrain,

6-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyťan,'6-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopytane;

Claims

P R ED Μ £ T

A process for the preparation of 3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzoipyran derivatives of the general formula I wherein:

Ph is a 1,2-phenylene group optionally substituted with a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a C 3 -C 5 alkylene group, a hydroxyl group and / or a halogen atom,

R is a carboxy group esterified with an optionally C1 -C7 alkanol and

R @ 1 is hydrogen or C1 -C4 alkyl, in free form or in salt form, characterized in that in the compound of the formula II (II):

X 1 is oxidatively convertible to the desired group of formula

R — C — a,

O

R 1 and Ph are as defined above, the group X 1 is oxidized to a group of the formula

R — C—

II o

and optionally converting the compound of formula (I) thus obtained into another compound of formula (I) and / or converting the obtained salt into the free compound or another salt, or converting the obtained salt-forming compound into a salt.

2. A process according to claim 1, wherein the etherified glycoloyl group X1 is optionally oxidized with a C1 -C7 alkanol to an optionally C1 -C7 alkanol.

C7 esterified oxalo group.

3. A process according to any one of Claims 1 and 2, wherein the starting material is a compound of formula (II) wherein Ph is optionally C1 -C4 alkyl or C2 -C5 alkylene on two adjacent carbon atoms, alkoxy. C1-C4, hydroxy and / or halogen substituted 1,2-phenylene, R1-C1-C4 alkyl and X1 are as defined in 1 and 2.

4. A process according to any one of claims 1 to 2, wherein Ph is optionally C1-C4alkyl, C3-C6alkylene, hydroxy, C1-C4alkoxy. carbon atoms and / or halogen substituted 1,2-phenylene, R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and X 1 is as defined in 1 and 2.

5. A process according to any one of Claims 1 and 2, wherein the compounds of formula (II) are those wherein Ph is C1-C4alkyl, C3-C4alkylene, C1-C4alkylene at one of the free positions. C1-C4, hydroxy and / or halogen having atomic number 35 substituted by 1,2-phenylene and R1 is hydrogen or C1-C4alkyl and X1 is as defined in 1 and 2.

6. A process according to any one of Claims 1 and 2, wherein the compound is of formula (II) wherein Ph is C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy, halogen atom number 35 or two. adjacent carbon atoms with a C 3 -C 4 alkylene group substituted with a 1,2-phenylene group; and R 1 is hydrogen and X 1 is as defined in 1 and 2.

7. Method according to items 1 and 2, characterized

starting from the formula Ha compounds of general interest 0 ^R T ¥ \ lílf R.- in b (Ha.)

where

R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy or halogen of up to 35, or taken together to form C 3 -C 4 alkylene, and

X 1 is oxidizable to a carboxy group.

8. A process according to claim 7, wherein R3 and R4 are hydroxy, alkoxy of up to 4 carbon atoms, or halogen of up to 35, and X1 is an oxidizable radical.

9. A process according to claim 6, wherein R3 and R1 are independently C1-C4 alkyl or C3-C4 alkylene together and X1 to be oxidizable to a carboxy group. residue.

10. A process according to claim 1, wherein the process is based on 3-methoxyacetylaluminum-4-oxo-4H-1-benzopyran.

11. A process according to claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloyl or 3-glyoxyloylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran.

12. A process according to claim 1, wherein the process is based on 6-chloro-3-methoxyacetylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran.

13. A process according to claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloyl or 3-cycloxyloylamino-6-chloro-4-oxo-4H-1-benzopyran.

14. A process according to claim 1, wherein the process is based on 6-methoxy-3-methoxyacetylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran.

15. A process according to claim 1, which is based on 3-glycoloylamino- or 3-glyoxyloylamino-6-methoxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran.

16. The method of claim 1 or 2, characterized in that starting from 5,8-dimethyl-3-4-metboxyacetylamino oxo.-4H-benzopyran ^J.

17. A process according to claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloylamino- or 3-glyoxyloylamino-5,8-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzoipyran.

18. The process according to claim 1, wherein the process is based on 3-methoxyacetyl amino-6,7-trimethylene-4-oxo-4H-1-benzopyran.

19. The process according to claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloylamino or

3-glyoxyloylamino-6,7-trimethylene-4-oxo-4H-1-benzopyran.

20. The process according to claim 1, wherein the process is based on 5,7-dimethyl-3-methoxyacetylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran.

21. The process according to claim 1, wherein the process is based on 3-methoxyacetylamino-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.

22. The process of claims 1 and 2, wherein the process is based on 6,7-dimethyl-3-methoxyacetylamino-6-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.

23. A process according to any one of claims 1 and 2, wherein the process is based on 3-methoxyacetylamino-6-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.

24. The process according to claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloylamino- or 3-glyoxyloylamino-5,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.

25. The process according to claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloylamino or

3-Glyoxyloylamino-6,7-diimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.

26. A process according to claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloylamino- or 3-glyoxyloylamino-6-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.

27. A process according to claim 1, wherein the process is based on 6-chloro-3-methoxyacetylamino-7-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.

28. The process of claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloylamino- or 3-glyoxyloylamino-6-chloro-7-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.

29. The process of claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloylamino- or 3-glyoxyloylamino-6-chloro-8-methyl-4-C'XO-4H-1-benzopyran.

30. The process according to claim 1, wherein the process is based on 6-chloro-3-methoxyacetylamino-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.

31. The process of claim 1, wherein the process is based on 3-methoxyacetylamino-4-oxo-2,6,7-trimethyl-4H-1-benzopyran.

32. The process of claim 1, wherein the process is based on 3-glycoloylamino- or 3-glyoxyloylamino-4-oxo-2,6,7-trimethyl-4H-1-benzopyran.