CS207635B2 - Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives - Google Patents
Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS207635B2 CS207635B2 CS795164A CS516479A CS207635B2 CS 207635 B2 CS207635 B2 CS 207635B2 CS 795164 A CS795164 A CS 795164A CS 516479 A CS516479 A CS 516479A CS 207635 B2 CS207635 B2 CS 207635B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- oxo
- acid
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy 3-oxaloamino-4-oxo-4H-benzopyranových derivátů(54) A method for preparing 3-oxaloamino-4-oxo-4H-benzopyran derivatives
Vynález se týká způsobu přípravy nových 3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyranových derivátů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran derivatives of the general formula I
kde znamenáwhere it means
Ph 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,Ph 1,2-phenylene optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl,
R karboxyskupinu amidovanou primární aminoskupinou, a to ve volné formě nebo ve formě solí.The primary carboxy group is an amidated primary amino group, either in free form or in salt form.
Případný výraz „nižší“ znamená vždy organické sloučeniny nebo zbytky s až 4 atomy uhlíku, přičemž tyto sloučeniny nebo zbytky mají buď přímé nebo rozvětvené řetězce.The term "lower", in each case, means organic compounds or radicals having up to 4 carbon atoms, these compounds or radicals having either straight or branched chains.
Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní například methylová, ethylová, propylová, nebo n-butylová skupina nebo dále skupina isopropylová, sek.butylová, ísohutylová nebo terc.butylová.C1-C4alkyl means, for example, methyl, ethyl, propyl, or n-butyl or isopropyl, sec-butyl, isohutyl or tert-butyl.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají hodnotné farmakologické vlastnosti, ob2 zvláště vykazují antialergické působení, které lze doložit například na krysách v dávkách asi 3 až asi 100 mg/kg při orálním podání nebo v dávkách asi 0,3 až asi 10 mg/kg při intravenózním podání v pasivní kutanní anafylaxické zkoušce (Anaphylaxie-Test) (PCA-reakce). Tato zkouška se provádí obdobně, jako je popsáno v publikaci Goose a Blair, Immunology, svazek 16, str. 749 (1969), přičemž se pasivní kutanní anafylaxie vytváří způsobem popsaným v práci von Ovary, Progr. Allergy, svazek 5, str. 459 (1958) nebo tlumením uvolňování histaminu, například z krysích peritoneálních buněk in vitro· [viz Dukor a kol. Intern. Arch. Allergy (1976), v tisku].The novel compounds of the formula I possess valuable pharmacological properties, in particular having an antiallergic action which can be demonstrated, for example, in rats at doses of about 3 to about 100 mg / kg by oral administration or at doses of about 0.3 to about 10 mg / kg by intravenous administration. administration in a passive cutaneous anaphylaxis test (PCA-response). This assay is performed analogously to Goose and Blair, Immunology, Vol. 16, p. 749 (1969), with passive cutaneous anaphylaxis being produced as described by von Ovary, Progr. Allergy, Vol. 5, p. 459 (1958) or by inhibiting histamine release, for example, from rat peritoneal cells in vitro [see Dukor et al. Intern. Sheet. Allergy (1976), in press].
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnější než ze stavu techniky známé antialerglcky působící prostředky podobné struktury, než například v americkém patentovém spise č. 3 937 719 popsané 2-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyranové deriváty substituované na 1,2-fenylenovém zbytku alkoxyskupinou nebo hydroxyalkoxyskupinou vždy s až 6 atomy uhlíku.The novel compounds of formula (I) are more effective than known antiallergic agents of a similar structure to those known in the art than, for example, the 2-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran derivatives substituted on 1,2- of a phenylene radical with an alkoxy or hydroxyalkoxy group in each case having up to 6 carbon atoms.
S’oučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se tedy s výhodou používá k brzdění alergických onemocnění, jako je astma, a to jak extrinsické tak také intrinsické astma, nebo ji20763 5 ných alergických onemocnění, jako jsou senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.Thus, the compounds of formula (I) prepared by the process of the invention are preferably used to inhibit allergic diseases such as asthma, both extrinsic and intrinsic asthma, or other allergic diseases such as hay fever, conjunctivitis, urticaria and eczema.
Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I popsaných v následujících příkladech.In particular, the invention relates to the compounds of formula I described in the following examples.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, že se ve sloučenině obecného vzorce IIAccording to the invention, the novel compounds of the formula I are prepared by reacting them in a compound of the formula II
kde znamenáwhere it means
Xi karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a halogenkarbonylovou skupinu aX1 is carboxy, alkoxycarbonyl, and halocarbonyl; and
Ph má shora uvedený význam, skupina Xi solvolyzuje na skupinu vzorcePh is as defined above, the group X 1 solvolyses to the group of the formula
R—· C_R— · C_
II oII o
a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na jinou sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě se volná kyselina převádí na sůl.and optionally converting the compound of formula I so obtained into another compound of formula I and optionally converting the free acid into a salt.
Skupina Xi se může na aminooxalovou skupinu převádět například hydrolyticky. Hydrolýza se může provádět o sobě známým způsobem, například v přítomnosti zásaditého iieho s výhodou kyselého hydrolyzačního prostředku, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo s výhodou v přítomnosti protonové kyseliny, především minerální kyseliny, jako je například kyselina halogenovodíková, jako je kyselina chlorovodíková nebo v přítomnosti organických karboxylových kyselin nebo sulfonové kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová, popřípadě v polárním rozpouštědle, jako je nižší alkanol, keton nebo ether, napřílkad ethanol, aceton nebo1 dioxan a/nebo za chlazení nebo za zahřívání, například při teplotě asi 0 až asi 100 °C.The group X1 can be converted to an aminooxal group, for example, hydrolytically. The hydrolysis can be carried out in a manner known per se, for example in the presence of a basic, preferably acidic hydrolyzing agent, such as an alkali metal hydroxide, for example sodium or potassium hydroxide, or preferably in the presence of a protonic acid, in particular a mineral acid such as such as hydrochloric acid or in the presence of organic carboxylic acids or sulfonic acids such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, optionally in a polar solvent such as lower alkanol, ketone or ether, for example ethanol, acetone or 1 dioxane and / or cooling or with heating, for example at a temperature of about 0 to about 100 ° C.
Funkčně obměněná oxalová skupina mající esterifikovanou nebo anhydrovanou karboxylovou skupinu, jako halogenkarbonylovou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu, jako například methoxykarbo-nylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu nebo chlorkarbonylovou skupinu se může amonolýzou popřípadě aminolýzou, to znamená reakcí s amoniakem nebo s odpovídajícím primárním nebo sekundárním aminem, s výhodou s přítomnosti zásaditého kondenzačního prostředku, například v přítomnosti hydroxidu sodného, pyridinu nebo triethylami4 nu převádět na amidovanou oxalovou skupinu vzo-rceA functionally modified oxal group having an esterified or anhydrized carboxyl group, such as a halocarbonyl or lower alkoxycarbonyl group, such as a methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group or a chlorocarbonyl group, can be by ammonolysis or aminolysis, i.e. by reaction with ammonia or a corresponding primary or secondary amine in the presence of a basic condensation agent, for example in the presence of sodium hydroxide, pyridine or triethylamine, can be converted to an amidated oxal group of the formula
R—C—R — C—
II oII o
Volná karboxylová skupina se může reakcí s amoniakem nebo s aminem majícím alespoň jeden atom vodíku převádět o sobě známým způsobem za dehydratízace přechodně vytvořené amoniové soli, například azeotropní destilací s benzenem nebo toluenem nebo. zahříváním za sucha na amidovanou karboxylovou skupinu R.The free carboxyl group can be converted by reaction with ammonia or an amine having at least one hydrogen atom in a manner known per se to dehydratize the transiently formed ammonium salt, for example by azeotropic distillation with benzene or toluene, or. by heating dry to an amidated carboxyl group R.
Shora popsané převádění volné karboxylové skupiny na amidovanou karboxylovou skupinu se však může provádět také tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde znamená Xi karboxylovou skupinu, převádí nejdříve o sobě známým způsobem na reaktivní derivát, například působením halogenidu fosforu nebo síry, například fosfortrichloridem nebo fosfortribromidem, fosforpentachloridem nebo thionylchloridem na halogenid kyseliny nebo se převádí reakcí s odpovídajícím alkoholem na reaktivní ester, to znamená na ester se strukturou vázající elektrony, jako například na ester s fenolem thiofenolem, p-nitrofenolem nebo kyanmethylalkoholem, nebo se převádí na odpovíjdající amin působením reaktivního amidu, jako např. amidu odvozeného iod imidazolu nebo 3,5-dimethylpyrazolu. Získaný reaktivní derivát se pak může o sobě známým způsobem působením amoniaku nebo odpovídajícího aminu obsahujícího alespoň jeden atom vodíku převádět na žádanou sloučeninu obecného vzorce I.However, the conversion of the free carboxyl group to the amidated carboxyl group as described above may also be carried out by first converting a compound of formula II wherein X 1 is a carboxyl group to a reactive derivative in a manner known per se, for example by phosphorus or sulfur halide, phosphorothribromide, phosphoropentachloride or thionyl chloride to the acid halide or converted by reaction with the corresponding alcohol into a reactive ester, i.e. an ester with an electron-binding structure such as an ester with phenol thiophenol, p-nitrophenol or cyanomethyl alcohol, or converted to the corresponding amine by reactive amine an amide such as an iodide derived from imidazole or 3,5-dimethylpyrazole. The reactive derivative obtained can then be converted into the desired compound of formula I by treatment with ammonia or a corresponding amine containing at least one hydrogen atom in a manner known per se.
Jako výchozí sloučeniny uváděné sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit o sobě známými způsoby, s výhodou tak, že se sloučenina obecného vzorce IIIThe starting compounds of the formula II mentioned can be prepared by methods known per se, preferably by the preparation of a compound of the formula III
nebo její adiční sůl s Kyselinou nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce IVor an acid addition salt thereof, reacted with an acid of formula IV
Xi—OH (IV), kde Ph a Xi mají shora uvedený význam, nebo s jejím funkčním derivátem.X 1 -OH (IV), wherein Ph and X 1 are as defined above, or with a functional derivative thereof.
Funkčními deriváty kyselin obecného vzorce IV jsou například deriváty kyselin obsahující například esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu ve formě anhydridu, jako· je nižší alkoxykarbonylová skupina, nebo hatogenkarbonylová skupina, například chlorkarbonylová nebo bromkarbonylová skupina. Jako příklady kyselin obecného vzorce IV a jejich funkčních derivátů se zvláště uvádějí: oxalylhalogenidy, jako je oxalylchlorid nebo oxalylbromid, tri (nižší alkoxyjoctová kyselina ve formě diethylesteru a dihalogen( nižší alkoxy)octová kyselina ve formě nižšího alkylesteru, jako je tetraethylester oxalové kyseliny nebo diethylester dichloroxalové kyseliny.Functional derivatives of acids of the formula IV are, for example, acid derivatives containing, for example, an esterified or amidated carboxyl group or a carboxylic acid group in the anhydride form, such as a lower alkoxycarbonyl group, or a halocarbonyl group such as a chlorocarbonyl or bromocarbonyl group. Examples of acids of formula IV and their functional derivatives are, in particular: oxalyl halides such as oxalyl chloride or oxalyl bromide, tri (lower alkoxyacetic acid in the form of diethyl ester and dihalogen (lower alkoxy) acetic acid in the form of lower alkyl ester such as tetraethyl ester of oxalic acid or diethyl ester dichloroxalic acids.
Reakce sloučenin obecného vzorce III s kyselinami obecného vzorce IV popřípadě s jejich deriváty se provádí o sobě známým způsobem, například v přítomnosti prostředku vázajícího vodu, jako je anhydrid kyseliny, například pentoxid fosforečný nebo dicyklohexylkarbodiimid nebo v přítomnosti například kyselého nebo zásaditého kondenzačního prostředku, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu nebo hydroxid sodný a hydroxid draselný nebo organická dusíkatá zásada, například triethylamin nebo pyridin.The reaction of compounds of formula III with acids of formula IV or derivatives thereof is carried out in a manner known per se, for example in the presence of a water-binding agent such as an acid anhydride such as phosphorus pentoxide or dicyclohexylcarbodiimide or in the presence of an acidic or basic condenser such as a mineral acid such as hydrochloric acid or an alkali metal hydroxide or carbonate or sodium hydroxide and potassium hydroxide or an organic nitrogen base such as triethylamine or pyridine.
Při reakci s anhydridem kyseliny například s chloridem kyseliny, se používá s výhodou organické dusíkaté zásady jako kondenzačního prostředku. Reakce s karboxylovými kyselinami se provádí s výhodou v přítomnosti prostředku vázajícího vodu. Popřípadě se pracuje vždy v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti nebo· za chlazení nebo za zahřívání, například při teplotě asi 0 až asi 100 °C, v uzavřené nádobě a/nebo v atmosféře inertního plynu, jako v atmosféře dusíku.When reacting with an acid anhydride, for example an acid chloride, an organic nitrogen base is preferably used as a condensing agent. The reaction with the carboxylic acids is preferably carried out in the presence of a water-binding agent. Optionally, the reaction is carried out in an inert solvent at room temperature or with cooling or heating, for example at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C, in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere such as nitrogen.
Sloučenina obecného vzorce I, připravená způsobem podle vynálezu, se může o sobě známým způsobem převádět na jinou sloučeninu Obecného vzorce I.The compound of the formula I prepared by the process according to the invention can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.
Způsob podle vynálezu se týká také takových forem provedení, při kterých se vychází ze sloučeniny získané jako meziprodukt z jakéhokoliv stupně postupu nebo při kterém se postup na jakémkoliv stupni přeruší nebo při kterém se vychází z látky vytvořené za reakčních podmínek nebo při kterém jsou reakční složky rovněž ve formě svých derivátů, například solí.The process according to the invention also relates to embodiments starting from a compound obtained as an intermediate from any stage of the process or in which the process is interrupted at any stage or starting from a substance formed under the reaction conditions or in which the reactants are also in the form of its derivatives, for example salts.
S výhodou se používá takových výchozích látek, které vedou ke shora uvedeným zvlášť výhodným sloučeninám obecného vzorce I.Preference is given to starting materials which lead to the aforementioned particularly preferred compounds of the general formula (I).
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné soli. V případě farmaceutických prostředků jde o prostředky k lokálnímu, jakož také k enterálnírau, jako orálnímu a rektálnímu podávání, dále k parenterálnímu podávání a k inhalaci pro teplokrevné jedince, přičemž uvedené prostředky obsahují samotnou farmakologicky účinnou látku nebo ji obsahují ve směsi s farmaceuticky použitelnými nosiči. Dávkování účinné látky záleží na druhu teplokrevných jedinců, na stáří a na individuálním stavu a také na způsobu podání.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical compositions are formulations for topical as well as enteral administration, such as oral and rectal administration, parenteral administration, and inhalation for warm-blooded individuals, said compositions comprising the pharmacologically active substance alone or in admixture with pharmaceutically acceptable carriers. The dosage of the active ingredient depends on the species of the warm-blooded individual, the age and individual condition as well as the route of administration.
Nové farmaceutické prostředky obsahují například asi 10 až asi 95 °/o, s výhodou asi 20 až asi 90 %( účinné látky. Farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou například prostředky v aerosolové a sprejo-vé formě, nebo ve formě dávkovačích jednotek, jako jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky a ampule.The novel pharmaceutical compositions contain, for example, about 10 to about 95%, preferably about 20 to about 90% (active ingredients. The pharmaceutical compositions of the invention are, for example, aerosol and spray formulations or dosage unit forms such as dragees. , tablets, capsules or suppositories and ampoules.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby, například běžnými způsoby míšení, granulace, dražování, přípravy roztoků nebo· lyofilizace. Tak se mohou připravovat farmaceutické prostředky pro orální podání tak, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosiči, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát se popřípadě nebo nutně po přidání vhodných pomocných látek zpracuje na tablety nebo· na jádra dražé.The pharmaceutical compositions of the invention are prepared by methods known per se, for example by conventional methods of mixing, granulating, drageing, preparing solutions or lyophilizing. Thus, pharmaceutical compositions for oral administration can be prepared by combining the active ingredient with solid carriers, optionally mixing the resulting mixture and granulating the mixture or granulate, optionally or necessarily, after adding suitable excipients, into tablets or dragee cores.
Vhodnými nosiči jsou zvláště plnidla, jako je cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorblt, celulózové přípravky a/ /nebo fosforečnany draselné, jako je například fosforečnan draselný nebo hydrogenfosforečnan draselný, dále pojidla, jako je škrobový klíh, například škrob kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový a jejich klihová forma, želatina, tragant, methylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon a/nebo popřípadě látky usnadňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylové škroby, příčně sesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina a její soli, jako je riatriumalginát.Suitable carriers are, in particular, fillers such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorblt, cellulose preparations and / or potassium phosphates such as potassium phosphate or potassium hydrogen phosphate, as well as binders such as starch glue, for example corn starch, wheat , rice or potato and glue thereof, gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and / or optionally disintegrants such as the above-mentioned starches, further carboxymethyl starches, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid and its salts such as riatriumalginát.
Pomocnými prostředky jsou především prostředky k řízení tekutosti a kluzné prostředky, jako je npaříklad kyselina křemičitá, mastek, stearová kyselina nebo její soli, jako je magnesiumstearát nebo kalciumstearát a/nebo polyethylenglykol.In particular, the auxiliaries are flow control agents and glidants such as silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium stearate or calcium stearate and / or polyethylene glycol.
Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky odolávajícími popřípadě působení žaludečních štáv, přičemž se používá například koncentrovaných cukerných roztoků, které obsahují popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/ /nebo kysličník titaničitý, nebo se používá roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve vhodných směsích rozpouštědel, nebo pro přípravu povlaků odolávajících působení žaludečních šťáv se používá roztoků vhodných celulózových přípravků, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy.Dragee cores are provided with suitable gastric juice-resistant coatings using, for example, concentrated sugar solutions which optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, or lacquer solutions in suitable organic solvents or in suitable organic solvents. solvent mixtures, or solutions of suitable cellulose preparations such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate are used to prepare gastric juice-resistant coatings.
Tablety nebo povlaky dražé mohou obsahovat barviva nebo pigmenty, například pro identifikaci nebo pro vyznačení různě velké dávky účinné látky.The tablets or dragee coatings may contain coloring agents or pigments, for example, to identify or indicate a different dose of the active ingredient.
Dalšími, orálně použitelnými prostředky jsou zasouvací kapsle z želatiny, jakož také měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a ze změkčovadla, jako je glycerin nebo sorhi207635 tol. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako· jsou škroby a/nebo ve směsi s kluznými prostředky, jako je mastek nebo magnesiumstearát a popřípadě ve směsi se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo· tekuté polyethylenglykoly, a to buď rozpuštěna nebo suspendována, přičemž se popřípadě přidávají také stabilizátory.Other orally administrable formulations are gelatin insertable capsules as well as soft, sealed gelatin and plasticizer capsules such as glycerin or sorhi207635 tol. The push-fit capsules may contain the active ingredient in the form of a granulate, for example in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or in admixture with lubricants such as talc or magnesium stearate and optionally in admixture with stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, optionally with the addition of stabilizers.
Jako rektálně použitelné farmaceutické prostředky přicházejí v úvahu čípky, které sestávají z kombinace účinné látky a čípkové základní hmoty. Jako čípková základní hmota jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly, Dále se může také používat želatinových rektálních kapslí, které obsahují kombinaci účinné látky se základní hmotou: jako základní hmota přicházejí v úvahu například tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.Suppositories which consist of a combination of the active ingredient and a suppository matrix are suitable as rectally usable pharmaceutical compositions. Suitable suppository bases are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. In addition, gelatin rectal capsules can be used which contain a combination of the active ingredient with a matrix: for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols or. Paraffin hydrocarbons.
K parenterálnímu použití jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, odpovídající olejové suspenze pro vstřikování, přičemž vhodnými lipofilními rozpouštědly nebo nosiči jsou mastné oleje, jako je například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridy. Nebo se pro vstřikování může používat vodných suspenzí, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například karboxymethylcelulózu, sorbit a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.Particularly suitable for parenteral use are aqueous solutions of the active ingredient in a water-soluble form, for example in the form of a water-soluble salt, as well as a suspension of the active ingredient corresponding to an oil suspension for injection, and suitable lipophilic solvents or carriers are fatty oils such as sesame oil. or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides. Alternatively, aqueous suspensions containing viscosity enhancers, for example carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers, may be used for injection.
Inhalační prostředky pro ošetřování dýchacích cest nasálním nebo ústním podáním jsou například aerosoly nebo spreje, které obsahují farmakologicky účinnou látku ve formě pudru, nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Prostředky s pudrovitou účinnou látkou obsahují kromě účinné látky zpravidla kapalný hnací plyn s teplotou varu pod teplotou místnosti a popřípadě nosiče, jako jsou kapalné nebo pevné neionické nebo anionické povrchově aktivní látky a/nebo obsahují pevná ředidla. Přípravky, které obsahují účinnou látku ve formě roztoku, obsahují vhodný hnací prostředek, popřípadě přídavné rozpouštědlo a/ /nebo stabilizátor. Místo hnacího plynu je také možno použít stlačeného vzduchu, přičemž se tyto prostředky vyrábějí se vhodným utěsňovacím zařízením a zařízením k uvolnění napětí.Inhalants for treating the respiratory tract by nasal or oral administration are, for example, aerosols or sprays which contain the pharmacologically active substance in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension. The powdered active ingredient compositions generally contain, in addition to the active ingredient, a liquid propellant with a boiling point below room temperature and optionally carriers such as liquid or solid nonionic or anionic surfactants and / or contain solid diluents. Formulations which contain the active ingredient in the form of a solution contain a suitable propellant, optionally an additional solvent and / or a stabilizer. Compressed air may also be used in place of the propellant, these means being produced with a suitable sealing device and a voltage release device.
Farmaceutickými prostředky pro lokální použití jsou například roztoky a krémy vhodné pro ošetření pokožky, které obsahují kapalné nebo polopevné emulze oleje ve vodě a vody v oleji a masti, přičemž takové prostředky s výhodou obsahují konzervační přísady; pro ošetření očí přicházejí v úvahu oční kapky, které obsahují aktivní látku ve vodném nebo v olejovém roztoku a oční masti, které se s výhodou vyrábějí ve sterilní formě; pro ošetření nosu přicházejí v úvahu nosní pudry, aerosoly a spreje, podobné jako shora popsané pro dýchací cesty, jakož také hrubé pudry, které se podávají rychlým vdechováním nosními dírkami a kapky do nosu, které obsahují aktivní látku ve vodném nebo v olejovém roztoku; pro ošetření úst přicházejí v úvahu cucací bonbóny, které obsahují aktivní látku ve hmotě sestávající z cukru, z arabské gumy nebo z tragantu a do nichž se mohou přidávat chuťové látky, jakož také pastilky, které obsahují aktivní látku v inertní hmotě, která sestává například z želatiny a glycerinu nebo z cukru a z arabské gumy.For example, topical pharmaceutical compositions are lotions and creams suitable for the treatment of the skin containing liquid or semi-solid oil-in-water and water-in-oil and ointment emulsions, such compositions preferably containing preservatives; eye drops which contain the active substance in an aqueous or oily solution and eye ointments, which are preferably produced in sterile form, are suitable for treating the eyes; nasal powders, aerosols and sprays similar to those described above for the airways as well as coarse powders which are administered by rapid inhalation through the nostrils and nasal drops containing the active substance in an aqueous or oily solution are suitable for the treatment of the nose; suitable for the treatment of the mouth are succulent sweets which contain an active substance in a mass consisting of sugar, acacia or tragacanth and to which flavorings may be added, as well as pastilles which contain the active substance in an inert mass, which consists, for example, of: gelatine and glycerin or sugar and acacia.
Vynález se rovněž týká použtí nových látek obecného vzorce I ve formě jejich solí jako farmakologicky aktivních látek, zvláště jako antialergetik, s výhodou ve formě farmaceutických prostředků. Denní dávka pro teplokrevné jedince o hmotnosti asi 70 kg je asi 200 až asi 1200 mg.The invention also relates to the use of the novel compounds of the formula I in the form of their salts as pharmacologically active substances, in particular as anti-allergic drugs, preferably in the form of pharmaceutical compositions. The daily dose for a warm-blooded individual weighing about 70 kg is about 200 to about 1200 mg.
Následující příklady způsob podle vynálezu objasňují a nijak ho neomezují. Teploty se udávají ve °C.The following examples illustrate the process of the invention and do not limit it in any way. Temperatures are given in ° C.
PřikladlHe did
Do roztoku 0,2 g 6,7 dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyranu v 30 ml methanolu a 20 ml· methylenchloridu se přidá 15 ml nasyceného methanollckého roztoku amoniaku. Vypadlý N-(6,7-dimethyl-4-cxo-4H-l-benzopyran-3-yljoxamld se odfiltruje, promyje se malým množstvím methanolu a usuší se; má teplotu tání 280 až 282 st. Celsia.To a solution of 0.2 g of 6,7 dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran in 30 ml of methanol and 20 ml of methylene chloride is added 15 ml of saturated methanolic ammonia solution. The resulting N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) oxamide is filtered off, washed with a small amount of methanol and dried, m.p. 280-282 ° C.
Příklad 2Example 2
Tablety obsahující 0,1 g N-(6,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxamidu se připraví tímto způsobem:Tablets containing 0.1 g of N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) oxamide are prepared as follows:
Složení pro 1000 tabletComposition for 1000 tablets
N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxamid 100 g laktóza 50 g pšeničný škrob 73 g koloidní kyselina křemičitá 13 g stearát hořečnatý 2 g mastek 12 g voda q. s.N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) oxamide 100 g lactose 50 g wheat starch 73 g colloidal silicic acid 13 g magnesium stearate 2 g talc 12 g water q. with.
N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxamid se smíchá s jedním dílem pšeničného škrobu, s laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a směs se protře sítem. Další díl pšeničného škrobu se rozvaří s pětinásobkem vody na vodní lázni a shora uvedená prášková směs se hněte s tímto gelem až do vzniku mírně plastické hmoty. Tato plastická hmota se protře sítem o ve207835 likosti ok asi 3 mm, suší se a suchý granulát se opět protře sítem. Pak se přimísí zbytek pšeničného škrobu, mastek a stearát hořečnatý a vzniklá směs se lisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g.The N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) oxamide is mixed with one part of wheat starch, lactose and colloidal silicic acid and the mixture is screened. Another portion of wheat starch is boiled with five times water in a water bath and the above powder mixture is kneaded with this gel until a slightly plastic mass is formed. This plastic is rubbed through a sieve having a mesh size of about 3 mm, dried, and the dry granulate is again rubbed through a sieve. The rest of the wheat starch, talc and magnesium stearate are then admixed and the mixture is compressed into tablets weighing 0.25 g.
Příklad 3Example 3
K inhalaci vhodný asi 2% roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli se připraví například v následujícím složení:A suitable solution for inhalation of about 2% of the active compound according to the invention in free form or in the form of a sodium salt is prepared, for example, in the following composition:
Složení účinná látka N-{6,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl j oxamid 2000 nig stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační prostředek například benzalkoniumchlorid 10 mg voda čerstvě destilovaná do 100 mlActive ingredient N- {6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl] oxamide 2000 nig stabilizer, for example, disodium ethylenediaminetetraacetic acid 10 mg preservative for example benzalkonium chloride 10 mg water freshly distilled up to 100 ml
PřípravaPreparation
Účinná látka se rozpustí za přísady ekvimolárního množství 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. Pak se přidá stabilizátor a konzervační prostředek. Po dokonalém rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml, plní Se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.The active substance is dissolved by addition of an equimolar amount of 2 N sodium hydroxide solution in freshly distilled water. A stabilizer and a preservative are then added. After all components have been completely dissolved, the solution obtained is made up to 100 ml and filled into vials which are sealed in a gas-tight manner.
Příklad 4Example 4
K insufflaci vhodné asi 25 mg účinné látky podle vynálezu obsahující kapsle se mohou připravit například tímto způsobem:For the insufflation of about 25 mg of the active ingredient of the present invention containing capsules can be prepared, for example, as follows:
Složení účinná látka například N-{6,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxamid 25 mg laktóza nejjemněji mletá 25 mgActive ingredient, for example N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) oxamide 25 mg lactose finely ground 25 mg
PřípravaPreparation
Účinná látka a laktóza se dokonale promísí. Získaný prášek se pak proseje a v podílech vždy 50 mg se plní do 1000 želatinových kapslí.The active ingredient and lactose are intimately mixed. The powder obtained is then sieved and filled in portions of 50 mg into 1000 gelatin capsules.
Příklad 5Example 5
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, se získá z 6,7-dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyranu, popřípadě z 6,7-dimethyI-3-chloroxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyranu a roztoku amoniaku N- [ 6,7-diimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl) oxamid o teplotě tání 280 až 282 °C.In a similar manner to that described in Example 1, 6,7-dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyran or 6,7-dimethyl-3-chloroxalylamino-4-oxo-4H were obtained -l-benzopyran and ammonia solution of N- [6,7-di-i -methyl-4-oxo-4H-benzopyran-3-yl) oxamide, mp 280-282 ° C.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS795164A CS207635B2 (en) | 1977-07-15 | 1979-07-24 | Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77786A LU77786A1 (en) | 1977-07-15 | 1977-07-15 | METHOD FOR PRODUCING NEW BENZOPYRANE DERIVATIVES |
| CS784665A CS207633B2 (en) | 1977-07-15 | 1978-07-12 | Method of preparation of the 3-oxaloamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
| CS795164A CS207635B2 (en) | 1977-07-15 | 1979-07-24 | Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207635B2 true CS207635B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25746036
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795163A CS207634B2 (en) | 1977-07-15 | 1979-07-24 | Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
| CS795164A CS207635B2 (en) | 1977-07-15 | 1979-07-24 | Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
| CS795165A CS207636B2 (en) | 1977-07-15 | 1979-07-24 | Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795163A CS207634B2 (en) | 1977-07-15 | 1979-07-24 | Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795165A CS207636B2 (en) | 1977-07-15 | 1979-07-24 | Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS207634B2 (en) |
-
1979
- 1979-07-24 CS CS795163A patent/CS207634B2/en unknown
- 1979-07-24 CS CS795164A patent/CS207635B2/en unknown
- 1979-07-24 CS CS795165A patent/CS207636B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207634B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207636B2 (en) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60555C (en) | AERATING CARBOXYLAMIDE DERIVATIVES FOR FRAMSTATING OF THERAPEUTIC ANALYSIS | |
| Andrews et al. | Bis basic-substituted polycyclic aromatic compounds. New class of antiviral agents. 2. Tilorone and related bis-basic ethers of fluorenone, fluorenol, and fluorene | |
| FI77227C (en) | Process for the preparation of pharmacologically active 1-methyl-5-p-toluylpyrrole-2-acetic acid amides. | |
| EP0133766A2 (en) | Coumarin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and the use thereof in the treatment of cancer | |
| SU1318163A3 (en) | Method for producing 6-substituted 6h-dibenzo (b,d) pyran derivatives or pharmaceutically or veterinarily acceptable salts thereof | |
| SU831074A3 (en) | Method of preparing benzimidazole derivatives | |
| EP0874839B1 (en) | Furan- and thiophenecarbothioamide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of the replication of hiv-1 and hiv-1 mutants | |
| US3853955A (en) | Novel basic substituted-alkylidenamino-oxy alkyl-carboxylic-acid esters | |
| US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
| CS207633B2 (en) | Method of preparation of the 3-oxaloamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives | |
| JPH0224828B2 (en) | ||
| GB1561731A (en) | Process for the preparation of benzopyrane derivatives | |
| CS207635B2 (en) | Method of preparation of the 3-oxalamino-4-oxo-4h-1-benzopyran derivatives | |
| US3816467A (en) | 4-oxo-4h-pyrano(3,2-b)benzofuran-2-carboxylic acids and salts thereof | |
| US3835157A (en) | Heterocyclic substituted xanthone carboxylic acid compounds | |
| US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
| JP2004505072A (en) | Novel coumarin derivatives and their salts, their preparation method and their use in the pharmaceutical field | |
| US3465002A (en) | (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof | |
| RU2090559C1 (en) | Racemic or optically active derivatives of isoquinoline, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and a method of pharmaceutical composition preparing | |
| GB2127809A (en) | Certain beta -oxo- alpha -carbamoyl- pyrrolepropionitriles | |
| CA1174978A (en) | Xanthates | |
| US4297358A (en) | Novel 4,7-phenanthroline derivatives and pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| FI63564C (en) | FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF ACTIVE N-2,6-DICHLOROPHENYL-2-AMINOPYRIMIDINE | |
| EP0014493B1 (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkanoic compounds | |
| CA1097680A (en) | Pharmaceutically useful anilides of oxalic acid |