SU860701A1 - Способ получени производных бензопирана - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНА

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - произ водных бензопирана общей формулы 11 /X R-C-NH-Ph- l неэтерифицированныЯ или этерифицированный низшей алканкарбоновой кислотой в сложный эфир или этери фицированный низшим алкан лом в простой эфир оксиме тил; Ph-1,2 X фенилен; группа -CO-CR CRj-, где R - атом водорода; Rrt -низший алкил. Эти соединени  обладают ценньлми фармакологическими свойстваили. Способ основан на известной в органической химии реакции восстановлени  карбонильной группы, например, ката литически или действием боргидрида щелочного металла или алюмогидрида лити  1. Цель изобретени  - получение йовых производных бензопирана, облада щих биологически активными свойствами . Поставленна  цель достигаетс  тем, что соединение формулы Х R-PK I(ГГ) -1 0 , где R - низша  алкоксиоксалоамино-, глиоксиламино-или галогеноксалоаминогруппа; Ph и X имеют указанные ранее значени , подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта, где R - оксиметил, или перевод т его в сложный эфир низшей алканкарбоновой кислоты или в простой эфир -, низшего алканола. Восстановление галогеноксалила осуществл ют предпочтительно водородом в присутствии каталитически активированного паллади  на носителе , например сульфате бари , в случае необходимости восстановление провод т в присутствии серусодержагцего сокатализатора, например тиомочевины . Наход щиес  в виде соли оксалогруппы восстанавливают борансм, например дибораном или комплексом боран-простой зФир, например боран

в тетрагидрофуране,, а наход щие в виде сложных эфиров оксалогруппы восстанавливают анилинборгидридом натри , получаемым путем взаимодействи  боргидрида натри  и адетанили да в пиридине.

Соединени  формулы Г обладают очень ценными фармакологическими свойствами, в частности противоаллергическим действием. Это действие, например, в случае крыс про вл етс  при дозах приблизительно от 1 до 100 мг/кг (введение через рот) при проведении теста на пассивную кожную анафилаксию (РСА-реакци ), который осуществл етс  по аналогии с методом, описанным Гоузом и Блаиром , причем пассивна  кожна  анафилакси  вызываетс  способом Овари. Кроме того, они вызывают торможение иммунологически индуцированного освобождени  гистамина, например, из брюшинных клеток инфестированных Nippostrongygus brosiSiensis в пробирке крыс ,

Они обладают большой активностью в различных модел х по сжатию бронхов , как это может быть показано, например, в дозах приблизительно от 1 до 3 мг/кг внутривенно на вызванно антителами ЕдЕ сжатии бронхов крыс и в дозах примерно менее 1 мг/кг внутривенно на вызванном антителами РдЕ сжатии бронхов морских свинок. По этой причине соединени  формулы 1 могут находить применение в качестве з медлителей аллергических реакций , например, при лечении и профилактике таких аллергических заболеваний , как астма (как вызванна  внешними факторами, так и врожденна ), и при лечении таких аллергических заболеваний, как сенна  лихорадка , воспаление конъюнктивы, крапивна  лихорадка и экзема.

В случае фармацевтических препаратов , которые предназначены дл  топического иЛи реактального, а такж перентерального введени  теплокровным и дл  ингал ции теплокровных И содержат фармакологически активные вещества в чистом виде или совместно с примен емыми в фармацевтике веществами-носител ми, дозировка биологически активного вещества зависит ох вида теплокровных животных, возраста , индивидуального состо ни , а также способа применени  препарата

Новые фармацевтические препараты содержат, например, приблизительно от 10 до 95% (предпочтительно приблизительно от 20 до 90%) биологическ активного вещества. Соответствующими предлагаемым  вл ютс , например, препараты в аэрозольной или мелкокапельной форме или препараты в форме таких единичных доз, как драже, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы.

Фармацевтические препараты на ос нове соединений формулы I могут быт получены известными способами, например с помощью обычного смешени , гранулировани , изготовлени  драже, .растворени  или способом диофилизации ,,Так, фармацевтические препараты предназначенные дл  введени  через рот, могут быть получены посредством .того, что биологически активное вещество комбинируют с твердым носителем , полученную смесь в некоторых случа х подвергают гранулированию и смесь или полученный гранулированный продукт, если, желательно или необходимо, перерабатывают после добавлени  подход щих вспомогательных веществ в таблетки или зерна драже.

Подход щими веществами - носител ми  вл ютс , в частности, такие наполнители , как сахар, например лактоза , сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальци , например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальци , далее, таки св зующие средства, как крахмальный клейстер, например кукурузный, пшеничный , рисовый или картофельный, желатина, трагант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/кли, если желательно, средства набухани  (указанные-уже крахмалы),кроме того, карбоксиметилкрахмал, содержащий поперечные св зи поливинилпирролидон , агар, альгинова  кислота или такие соли ее как альгинат натри . Вспомогательными средствами, в первую очередь,  вл ютс  регулирующие текучесть вещества и смазывающие, например, кремнева  кислота, тальк, стеаринова  кислота или такие соли этой кислоты, как стеарат кальци , или стеарат магни , и/или полиэтиленгликоль . Зерна драже снабжают подход щим и (в некоторых случа х) усточивым к действию желудочного сока .покрытием, причем дл  этой целипримен ют , кроме прочего, концентрированные растворы сахара, которые в некоторых случа х содержат арабскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана. Лаковые растворы примен ют в подход щих органических растворител х или смес х растворителей или же (дл  получени  устойчивых к действию желудочного сока покрытий) примен ют растворы подход щих целлюлозных препаратов, например фталата ацетилцеллюлозы или фталата оксипропилметилцеллюлозы. К таблеткам или покрыти м драже могут быть прибавлены красители или пигменты , например, с целью идентификации или распознавани  различных доз биологически активных веществ.

Другими пригодными дл  орального введени  фармацевтическими препаратами  вл ютс  разъемные капсулы

из желатины, а также закрытые капсулы из желатины и такого м гчител . как глицерин или сорбит. Разъемные капсулы могут содержать биологически активное вещество в форме гранул та, например, в смеси с такими наполнител ми , как лактоза, с такими св зующими , как крахмал и/или м гчители, например тальк, стеарат магни  и в некоторых случа х со стабилизатором. В м гких капсулах биологически ,активное вещество преимущественно растворено или суспендировано в подход щих жидкост х (жирные масла, парафиновое масло или жидкий полиэтиле гликоль), причем равным образом могут быть добавлены стабилизаторы.

В качестве пригодных дл  ректального введени  фармацевтических препаратов могут быть применены, например , суппозитории, состо щие из комбинации биологически активного вещества с основной массой суппозиториев . В качестве основной массы суппозиториев могут быть применены, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды , полиэтиленгликоль или спирты с большим молекул рным весом. Кроме того, могут быть применены желатиновые ректальные капсулы, которые содержат комбинацию биологически активного вещества с основной массой В качестве основной массы могут быть применены, например, жидкие триглицериды , полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Дл  парентерального введени  пригодны , в первую очередь, водные растворы биологически активных веществ , наход щихс  в растворимой в воде форме, например в форме водорастворимых солей. Кроме того, могут быть применены такие суспензии биологически активных веществ, как соответствующие масл ные суспензии дл  инъекций. В этом случае примен ют подход щий липофильный растворитель или такое раствор ющее средство, как жирные масла, например кунжутное , или синтетические эфиры кислот жирного р да, например этилолеат, или триглицериды,.. или же могут быть применены водные суспензии дл  инъекций, которые содержат повышающие в зкость вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран и, в некоторых случа х, также стабилизаторы.

Ингал ционными препаратами дл  лечени  дыхательных путей посредством введени  через нос или ротовую полость  вл ютс , например, аэрозоли и мелкокапельные препараты, которые могут содержать фармакологическое биологически активное вещество в виде тонкодисперсного порошка или в виде капель раствора или суспёнзии Препараты, обладающие свойством

образовыватд, гонкораспределенную пудру, кроме биологически активного вещества, обычно содержат транспортирующий газ, (температура кипени  его ниже комнатнойтемпературы), а также, в желаемых случа х, такой носитель, как жидкие или твердые неоиногенные или анионные поверхностно-активные вещества, и/или твердый разбавитель. Препараты, в которых биологически активное вещество наO ходитс  в растворе, содержат, кроме этого биологически активного вещества , подход щее транспортирующее средство, а также, в необходимых случа х , дополнительный растворитель

5 и/или стабилизатор. Вместо транспортирующего газа может быть применен также сжатый воздух, причем, в зависимости от потребности, это может быть достигнуто с помощью подход щего

0 конденсирующего устройства дл  сброса давлени .

Фармацевтическими препаратагли дл  топического и локального применени   вл ютс , например, лосьоны и кремы дл  обработки кожи, которые содержат

5 жидкую или полутвердую эмульсию типа масло в воде или вода в масле, и мази (мази преимущественно содержат консервирующее средство), глазные капли дл  лечени  глаз (содержат

0 биологически активное вещество в водном или масл ном растворе), и глазные мази, которые преимущественно гСлучают в стерильном виде, пудра дл  обработки носа, аэрозоли и мелкока5 пельные препараты (аналогичны указанным ранее дл  лечени  дыхательных путей), а также грубые пудры, которые ввод тс  в результате быстрой ингал ции через носовые отверсти ,

0 и капли дл  носа (содержат биологически активное вещество в водном или масл ном растворе) , или леден.цовые дл  локальной обработки ротовой полоски, которые содержат биологически активное вещество в массе,

5 состо щей в основном из сахара гуммиарабика или трагаканта, причем к массе могут быть прибавлены вкусовые вещества, а также пастилки, где активное вещество содержитс 

0 в инертной массе, состо щей, например , из желатины и глицерина иЛи сахара н гуммиарабика.

Сседннени  формулы (I) и их соли примен ютс  и в качестве обладающих

5 фармакологической активностью соединений , в особенности в качестве противоаллергических средств,причем преимущественно в форме фармацевти- ческих препаратов. Суточные дозы,

0 которые назначаютс  теплокровным весом приблизительно 70 кг, составл ют от 200 мг до 1200 мг,

Пример 1. 1,5г сырсгс 7-хлороксалиламино-4-метилкумарина суспендируют в 30 мл метанола и

добавл ют по порци м при перемешивании в общей сложности 0,4 г боргидрида натри . В течение суток перемешивают при комнатной температуре , добавл ют по капл м, осторожно 10 мл воды, отсасывают, суспендируют в 30 мл 5%-ного водного раствора триэтиламина, перемешивают еще 30 мин, снова отсасывают и основателно промывают водой. Получают 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин с т,пл. 253-254°С.

Исходный материал получают, напри .,ер, следующим образом: 1,75 г 7-амино-4-метилкумарина раствор ют в 30 мл диметилформамида и добавл ют 1,1 г триэтиламина. Затем по капл м прибавл ют 1,2 г оксалилхлорида , перемешивают при комнатной температуре 16 ч, выпаривают при пониженном давлении и промывают толуолом Сырой продукт можно примен ть без дальнейшей очистки.

Пр-имер 2. 2,3г 7-оксиацетиамиво-4-метилкумарина раствор ют в 30 мл пиридина при слабом нагревании . Добавл ют 40 мл ацетонгидрина перемешивают 5,5 ч при комнатной температуре, выливают в 400 мл лед ной воды, отсасывают и перекристаллизовывают из смеси, состо щей из диметилформамида и этанола. Получают 7-ацетоксиацетиламино-4-метилкумарин с т.п. 260-264 0.

Пример 3. 1,7г 7-глиоксиламино-4-метилкумарина раствор ют в 2Й мл пиридина и прибавл ют 0,5 г паллади  на угле. Затем при перемешивании при комнатной температуре прибавл ют водород. Приблизительно через 4 г раствор фильтруют и отгон ют в вакууме. После многократной перекристаллизации нз этанола получают 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин с т.пл. 253-254С,

Исходный продукт можно получить, например, следующим способом.

К 3,5 г 7-амино-4-метилкумарина прибавл ют 1,5 г Ь -винной кислоты и нагревают приблизительно 1 ч до 180°С. После охлаждени  перекристаллизовывают продукт многократно в . пиридин и .получают диамид N,N-/7- (4-метилкумарин/-Ь-винной кислоты е точкой разложени  выше 250с,

Диамид N,N -/7-(4-метилкумарин)/-L-ВИННОЙ кислоты (2,3 г) раствор ют в безводном пиридине, прибавл ют 3,2 г тетраацетата олова и перемешивают приблизительно 48 ч. Затем фильтруют, отгон ют и хроматографически на глиноземе получают 7-глиоксиламино-4-метилкумарин с точкой разложени  выше 220°С,

Пример 4. 0,9г 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарина раствор ют в 30 мл тетрагидрофурана, прибавл ют 2 г боран-тетрагидрофурана и перемешивают приблизительно 2 ч.

Затем раствор отгон ют и перекристаллиэовывают . Получают 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин с т.пл. 263-264°С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

35 г 7-амино-4-метилкумарина и 24,5 г триэтиламина помещают в 400 мл.диметилформамида. К этому прибавл ют по капл м в течение 15 ми раствор 29,5 г хлористого оксалила в 100 мл диметилформамида. Температуру реакции посредством внешнего охлаждени  поддерживают ниже . Желтую густую суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем вьшивают в 2 л лед ной воды. Суспензию отфильтровывают на нутче, и осадок перекристаллизовывают из ацетона. Получают 7-оксалоамино-4-метилкумарин с т.пл. 236238С .

Пример 5. 1,5г 7-оксиацетиамино-4-метилкумарина раствор ют в 80 мл гексаметилфосфорамида. Раствор подщелачивают приблизительно

2г тонко помолотого безводного карбоната кали  и прибавл ют при перемешивании 6,5 г метилйодида. Затем нагревают приблизительно в течение

3ч с обратным холодильником-и отгон ют . После перекристаллизации из диметилформамида/этанола получают

7-метоксиацетиламино-4-метилкумарин с т.пл. 235-237 С.

Пример 6. Таблетки, содержащие 0,1 г 7-оксиацетиламино-4-метилкумарина , получают следующим образом

Состав (дл  1000 таблеток), г:

7-Оксиацетиламино-4-метилкумарин100

Лактоза50

Пшеничный крахмал73

Коллоидальна  кремнева 

13 2

кислота

Стеарат магни 

12

Тальк

Нужное

Вода количеств

7-Оксиацетиламино-4-метилкумарин смешивают с частью пшеничного крахмала , лактозой и коллоидальной кремневой кислотой. Полученную смесь просеивают через сито. Другую часть пшеничного крахмала превращают в клейстер.с п тикратным количеством воды на вод ной бане, и полученную ранее порошкообразную смесь перемешивают с приготовленным клейстером до тех пор, пока не образуетс  слегка пластична  масса. Пластичную масс продавливают через сито с отверсти ми примерно в 3 мм, высушивают,, и сухой гранулированный материал еще раз просеивают через сито. Затем к материалу примешивают оставшуюс  часть пшеничного крахмала, тальк и стеарат магни , после чего из полученной смеси прессуют таблетки по-О,25 г (с риской дл  разламывани 

Аналогичным способом можно получить также таблетки, содержащие по 100 мг одного из указанных в примерах 1 и 2 соединени  общей формулы Пример 7. Пригодный дл  ингал ции приблизительно 2%-ний водный раствор биологически активного вещества, растворимого в воде в свободной форме или в форме натриев соли, можно получить при следующем составе, мг:

Биологически активное вещество, например

7-оксиацетиламино-4-метилкумарин2000 Стабилизатор, например динатриев соль

Сталилизатор, например динатриева  соль этилендиаминтетрауксусной кислоты . 10 Консервирующее средство, например бензалконийхлорид1О

Вода свежедистиллированна , до100 Биологически активное вещество раствор ют в свежедистиллированной воде, К приготовленному раствору прибавл ют стабилизатор и консервирщее средство. После полного растворени  всех компонентов полученный раствор довод т до 100 мл, наливают в бутылку и бутылку плотно закупоривают ,

Пример 8. Пригодные дл  инсуффл ции капюулы, содержащие примерно 25 мг биологически активного вещества, могут быть получены, например , при следующем составе, г: Биологически активное вещество , например, 7-оксиацетиламино-4-метилкумарин 25 Лактоза тонко перемолота  25 Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивают. Полученный порошок просеивают и порци ми по 50 мг помещают в 1000 жсла тиновых капсул.

Аналогичным способом могут быть также получены капсулы дл  инсуффл ции , содержащие целевые соединени ,

соответствующие примеру 2.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных

   0 банзопирана общей формулы О

   а X

   (I)

   К-С-ИН-РК 0

   где R - неэтерифицированный.или этврифицированный низшей алканкарбоновой кислотой в сложный эфир или этерифицированный низшим алканолом в простой эфир оксиметил; Ph - 1,2-фенилен; X - группа -СО-СН С&2, где R-t - атом водорода и Н - низший алкил,

   отличающийс  тем, что соединение формулы

   Х

   (1Г)

   -Ki

   где R - низша  алкоксиоксалоамино-, Тлиоксиламино-или галогеноксалоаминогруппа Р и X имеют указанные z1нее значени ,

   подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта, где R - оксиметил, или перевод т его в сложный эфир низшей алканкарбоновой кислоты или в простой эфир низшего алканола.

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

   1, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, Хими , с. 55-70.