JPH054386B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体及びその
塩に関する。 従来の技術 本発明のベンズイミダゾール誘導体及びその塩
は、文献未載の新規化合物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は後記するように医薬品として有用な化
合物を提供することを目的とする。 問題を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式(1)で表わされるベ
ンズイミダゾール誘導体が提供される。 [式中R1は低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるフエニル
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
コキシカルボニルアミノ基を、R2及びR3は同一
又は異なつて低級アルキル基をそれぞれ示す] 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、動物とりわけ哺乳動物に対して抗炎
症、抗アレルギー、抗リウマチ、鎮痛、利尿、血
小板凝集阻止、血圧降下等の薬理作用を有し、従
つて、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ
剤、鎮痛剤、利尿剤、抗血栓剤、降圧剤等の医薬
品として有用である。 本発明の一般式(1)における化合物のうち、低級
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等を例示できる。 ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒ
ドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒ
ドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−
ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、
2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、4−ヒドロ
キシブチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル
エチル、5−ヒドロキシペンチル、3−ヒドロキ
シヘキシル、6−ヒドロキシヘキシル基等を例示
できる。 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とし
ては、例えばメトキシカルボニルメチル、1−
(メトキシカルボニル)エチル、2−(メトキシカ
ルボニル)エチル、3−(メトキシカルボニル)
プロピル、2−(メトキシカルボニル)−1,1−
ジメチルエチル、4−(メトキシカルボニル)ブ
チル、5−(メトキシカルボニル)ペンチル、6
−(メトキシカルボニル)ヘキシル、エトキシカ
ルボニルメチル、2−(エトキシカルボニル)エ
チル、1−プロポキシカルボニルメチル、t−ブ
トキシカルボニルメチル、1−ヘキシルオキシカ
ルボニルメチル基等を例示することができる。 カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカ
ルボキシメチル、1−カルボキシエチル、2−カ
ルボキシエチル、1−カルボキシプロピル、2−
カルボキシプロピル、3−カルボキシプロピル、
2−カルボキシ−1−メチルエチル、2−カルボ
キシブチル、4−カルボキシブチル、2−カルボ
キシ−1,1−ジメチルエチル、5−カルボキシ
ペンチル、6−カルボキシヘキシル基等を例示で
きる。 置換基として低級アルキル基を有することのあ
るフエニル基としては、例えばフエニル、2−メ
チルフエニル、3−メチルフエニル、4−メチル
フエニル、2−エチルフエニル、4−エチルフエ
ニル、4−プロピルフエニル、3−(1−メチル
エチル)フエニル、4−t−ブチルフエニル、3
−ブチルフエニル、4−ペンチルフエニル、4−
ヘキシルフエニル基等を例示できる。 低級アルキルアミノ基としては、例えばN−メ
チルアミノ、N−エチルアミノ、N−プロピルア
ミノ、N−(1−メチルエチル)アミノ、N−ブ
チルアミノ、N−(t−ブチル)アミノ、N−ペ
ンチルアミノ、N−ヘキシルアミノ、N,N−ジ
メチルアミノ、(N−メチル、N−エチル)アミ
ノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジプロピ
ルアミノ、N,N−ジブチルアミノ、N,N−ジ
ペンチルアミノ、N,N−ジヘキシルアミノ基等
を例示できる。 低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、
例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカル
ボニルアミノ、1−プロポキシカルボニルアミ
ノ、2−プロポキシカルボニルアミノ、1−メチ
ル−エトキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボ
ニルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、ペ
ンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシ
カルボニルアミノ基等を例示できる。 本発明のベンズイミダゾール誘導体1は、各種
の方法により製造することができる。その具体例
を下記反応工程式に示す。 (式中R1aは低級アルキル基又はヒドロキシ低
級アルキル基を示す。R2及び、R3は前記に同
じ。) 上記縮合反応Aは、公知の方法、例えばライカ
ーら(A.Reiker et a)によるテトラヘドロ
ン(Tetrahedron)、第23巻、3723頁(1967年)
に記載の方法やフイグエラスら(J.Figueras et
a)によるジヤーナル オブ オーガニツク
ケミストリー(J.Org.Chem.)、36,3497(1971)
に記載の方法に準じて実施できる。より詳細には
上記縮合反応は、酢酸、BF3・Et2O等を触媒と
して、化合物2に対して化合物3を1〜5倍モル
量程度使用し、無溶媒若しくは例えばテトラヒド
ロフラン(THF)、エーテル、ジオキサン、クロ
ロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の適当な溶媒中、約30〜
200℃の温度範囲で実施される。 上記により得られる化合物4は、これを反応系
内より単離することなく、引続く還元反応Aに供
することができるが、勿論単離してもよい。 還元反応Aは、通常の方法に従い、例えば上記
反応生成物を水中に移し、2〜50倍モル量のハイ
ドロサルフアイト(Na2S2O4)水溶液を添加する
ことにより実施できる。また酢酸中で亜鉛末を用
いる方法、酢酸エチル、アルコール、THF,水
等の溶媒中でパラジウム−炭素やPtO2を触媒と
して接触水添する方法等によつても実施すること
ができる。 続く縮合反応Bは、化合物5を化合物R1a−
COOHと室温〜100℃の範囲にて約1〜10時間攪
拌することにより進行し、目的物1aを得ること
ができる。 上記反応において化合物R1a−COOHの使用割
合は、化合物5に対して10〜50倍モル量程度用い
るのがよい。 [式中R1bは、低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基又は置換基として低
級アルキル基を有することのあるフエニル基を示
す。R2及びR3は前記に同じ。] 上記化合物4はアシル化反応は、適当なアシル
化剤を用いて、不活性溶媒中で実施される。該ア
シル化剤としては、例えばアセチルクロライド、
アセチルブロマイド、プロピオニルクロライド、
ブチリルクロライド、イソブチリルクロライド、
バレリルクロライド、イソバレリルクロライド、
ビバロイルクロライド、ヘプタノイルクロライド
等の低級アルキルカルボニルハライド、塩化エチ
ルマロニル、エチル−3−クロロホルミルプロピ
オネート等の低級アルコキシカルボニル低級アル
キルカルボニルハライド及びベンゾイルクロライ
ド等を使用できる。不活性溶媒としては、例えば
THF、エーテル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド
(DMA)等を使用できる。また上記アシル化反
応は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、コリ
ジン等の適当な塩基の存在下に良好に進行する。
アシル化剤及び塩基は通常原料化合物4に対して
それぞれ約1〜3倍モル量、好ましくは約1〜
1.1倍モル量で用いられるのがよく、反応は一般
に約−20〜30℃の温度範囲で、30分〜3時間で良
好に進行する。 また化合物5の還元反応Aは前記反応工程式−
1に示すそれと同様にして実施できる。 更に化合物6の縮合反応Cは、通常の方法に従
つて実施できる。即ち、適当な酸溶媒中、約0℃
〜沸点、好ましくは室温〜100℃程度の条件下に
おいて約10分〜1時間を要して行なわれる。酸溶
媒としては、通常酢酸、ポリリン酸等を用い得
る。 上記反応工程式−2に示す化合物1bの内、R1b
が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であ
るものは、次の反応工程式−3に示す方法によつ
て、対応するカルボン酸やアルコールに導くこと
ができる。 [式中nは1〜6を示す。R2及びR3は前記に
同じ。R4は低級アルキル基を示す。] 化合物1bの加水分解反応は、常法に従い実施
され、特に水酸化アルカリを用いたアルカリ加水
分解法が好ましく採用される。水酸化アルカリは
化合物1bに対して通常等モル〜20倍モル量の範
囲で用いられ、反応はアルコール、水、これらの
混合溶媒中、約20℃〜溶媒の沸点範囲の温度下に
行なわれる。 また還元反応Bは例えばエーテル、THF等の
不活性溶媒中、LiAH4を用いて好適に行ない
得る。用いられるLiAH4の量は、通常化合物
1bに対して約1〜10倍モル量の範囲とするのが
よく、反応は0℃付近〜溶媒の沸点範囲の温度下
に進行し、この還元反応により、化合物1dを収
得できる。 [式中R5は低級アルキル基を示す。R2及びR3
は前記に同じ。] 上記化合物7と化合物8との反応は、適当な溶
媒中にて、化合物7を化合物8に対し1〜2倍モ
ル量程度用いて行なわれる。溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール等の不活性溶媒を好適
に利用できる。反応は、通常室温〜溶媒の沸点附
近にて、約5〜25時間で進行し、かくして目的化
合物1eを収得できる。 また化合物1eの脱炭酸反応は、適当な酸溶媒中
で行なわれる。酸溶媒としては、例えば塩酸水溶
液、硫酸水溶液等を利用できる。反応は、通常室
温〜溶媒の沸点附近にて、約10〜25時間で進行
し、かくして目的化合物1fを収得できる。 更に還元反応Bは前記反応工程式−3に示した
それと同様にして実施できる。 上記各反応により得られる本発明化合物は、慣
用される分離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カ
ラムクロマトグラフイー等により容易に単離、精
製することができる。 また、本発明化合物1は、これに適当な酸性化
合物を付加反応させることにより、医薬的に許容
される酸付加塩とすることができ、本発明はかか
る酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形成し
得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸、臭化水素酸等の無機塩及びシユウ酸、マレ
イン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。更に本発
明化合物中、遊離のカルボキシル基を有するもの
は、これを常法に従いアルカリ金属塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属
塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等、そ
の他銅塩等とすることができ、これらも遊離形態
の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、
本発明範囲内に包含される。 実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するために実施
例を挙げる。 実施例 1 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−メチル−ベンズイミダゾー
ル・2塩酸塩の製造 2,6−ジ−t−ブチル−1,4−ベンゾキノ
ン2.1g及びo−フエニレンジアミン1.7gを
THF100mlに溶解し、この溶液にBF3・Et2O0.3
mlを加え、15時間還流した。濃縮後、カラムクロ
マトグラフイー(展開溶媒Et2O:ヘキサン=
1:10)により精製し、赤紫色結晶を得た。これ
をTHF150mlに溶かし、Na2S2O421gの水溶液150
mlを加え、10分間攪拌した。その後水を加え、
Et2Oにて抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濃
縮した。得られた結晶1.7gを酢酸35mlに溶解し、
85℃で5時間攪拌した。反応後、濃縮し、飽和
NaHCO3水溶液を加え、アルカリ性とした後、
CHC3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、
濃縮後、カラムクロマトグラフイー(展開溶媒
CHC3)で精製し、目的化合物0.21gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.1として示
す。 実施例 2及び3 実施例1と同様にして第1表に示す化合物No.2
及び3を製造した。 得られた化合物No.2及び3の物性を第1表に示
す。 実施例 4 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−ベンズイミダゾールの製造 実施例1と同様にして得られた化合物45.0gを
CHC3150mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミ
ン1.8g、次いでモノメチルこはく酸クロリド2.7g
を加え、室温にて1時間攪拌した。その後水を加
え、CHC3で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し
た。濃縮後、カラムクロマトグラフイー(展開溶
媒CHC3:AcOEt=50:1)で精製し、赤色結
晶を得た。これをTHF300mlに溶かし、 Na2S2O438gの水溶液300mlを加え、10分間攪
拌した。反応液に水を加え、Et2Oにて抽出し、
有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮後、油状物4.5g
を得た。この油状物3.5gを酢酸79mlに溶解し、95
〜100℃で25分間攪拌した。濃縮後、飽和
NaHCO3水溶液を加え、アルカリ性とし、CHC
3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮
後、目的化合物2.5gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.4として示
す。 実施例 5及び6 実施例4と同様にして第1表に示す化合物No.5
及びNo.6を製造した。 得られた化合物No.5及びNo.6の物性を第1表に
示す。 実施例 7 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−(2−カルボキシエチル)−ベ
ンズイミダゾールの製造 粗1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロ
キシフエニル)−2−(2−メトキシカルボニルエ
チル)−ベンズイミダゾール910mgをメタノール
50mlに溶解し、これにNaOH1gの水溶液10mlを
氷冷下で加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応
後、AcOH1.5gを加え、更に水を加え、CHC3
で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮後、
カラムクロマトグラフイー(展開溶媒CHC3)
にて精製し、目的化合物300mgを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.7として示
す。 実施例 8 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−
ベンズイミダゾールの製造 LiAH41gのエーテル溶液100mlに、氷冷下に
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ
フエニル)−2−(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−ベンズイミダゾール1.5gのTHF溶液35mlを
加え、室温下にて30分間攪拌した。その後水を加
え、AcOEtにて抽出した。濃縮後、目的化合物
1.2gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.8として示
す。 実施例 9 エチル1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒ
ドロキシフエニル)−ベンズイミダゾール−2−
カルバミン酸エステルの製造 実施例1と同様にして得られた化合物43.7g及
び1,3−ジカルボエトキシ−S−メチルイソチ
オ尿素2.8gをエタノール70mlに溶解し、21時間還
流した。濃縮後水を加えCHC3で抽出した。有
機層をMgSO4で乾燥し、濃縮後、カラムクロマ
トグラフイー(展開溶媒CHC3:AcOEt=30:
1)にて精製し、目的化合物1.7gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.9として示
す。 実施例 10 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−アミノ−ベンズイミダゾール
の製造 エチル1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒ
ドロキシフエニル)−ベンズイミダゾール−2−
カルバミン酸エステル6gを濃塩酸300mlに懸濁さ
せ、18時間還流した。濃縮後、飽和NaHCO3水
溶液を加え、アルカリ性とし、CHC3で抽出し
た。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮後、カラム
クロマトグラフイー(展開溶媒CHC3:MeOH
=30:1)にて精製し、目的化合物0.6gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.10として示
す。 実施例 11 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−メチルアミノ−ベンズイミダ
ゾールの製造 LiAH4980mgのエーテル溶液100mlに、氷冷
下にエチル1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−
ヒドロキシフエニル)−ベンズイミダゾール−2
−カルバミン酸エステル1.41gのTHF溶液45mlを
加え、3時間還流後、1夜室温にて攪拌した。そ
の後水を加え、Et2Oにて抽出し、有機層を
MgSO4で乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグ
ラフイー(展開溶媒CHC3)にて精製し、目的
化合物0.5gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.11として示
す。 実施例 12 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−t−ブチル−ベンズイミダゾ
ールの製造 実施例1と同様にして、標記化合物を得た。得
られた化合物の物性を第1表にNo.12として示す。
塩に関する。 従来の技術 本発明のベンズイミダゾール誘導体及びその塩
は、文献未載の新規化合物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は後記するように医薬品として有用な化
合物を提供することを目的とする。 問題を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式(1)で表わされるベ
ンズイミダゾール誘導体が提供される。 [式中R1は低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるフエニル
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
コキシカルボニルアミノ基を、R2及びR3は同一
又は異なつて低級アルキル基をそれぞれ示す] 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、動物とりわけ哺乳動物に対して抗炎
症、抗アレルギー、抗リウマチ、鎮痛、利尿、血
小板凝集阻止、血圧降下等の薬理作用を有し、従
つて、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ
剤、鎮痛剤、利尿剤、抗血栓剤、降圧剤等の医薬
品として有用である。 本発明の一般式(1)における化合物のうち、低級
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等を例示できる。 ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒ
ドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒ
ドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−
ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、
2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、4−ヒドロ
キシブチル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル
エチル、5−ヒドロキシペンチル、3−ヒドロキ
シヘキシル、6−ヒドロキシヘキシル基等を例示
できる。 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とし
ては、例えばメトキシカルボニルメチル、1−
(メトキシカルボニル)エチル、2−(メトキシカ
ルボニル)エチル、3−(メトキシカルボニル)
プロピル、2−(メトキシカルボニル)−1,1−
ジメチルエチル、4−(メトキシカルボニル)ブ
チル、5−(メトキシカルボニル)ペンチル、6
−(メトキシカルボニル)ヘキシル、エトキシカ
ルボニルメチル、2−(エトキシカルボニル)エ
チル、1−プロポキシカルボニルメチル、t−ブ
トキシカルボニルメチル、1−ヘキシルオキシカ
ルボニルメチル基等を例示することができる。 カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカ
ルボキシメチル、1−カルボキシエチル、2−カ
ルボキシエチル、1−カルボキシプロピル、2−
カルボキシプロピル、3−カルボキシプロピル、
2−カルボキシ−1−メチルエチル、2−カルボ
キシブチル、4−カルボキシブチル、2−カルボ
キシ−1,1−ジメチルエチル、5−カルボキシ
ペンチル、6−カルボキシヘキシル基等を例示で
きる。 置換基として低級アルキル基を有することのあ
るフエニル基としては、例えばフエニル、2−メ
チルフエニル、3−メチルフエニル、4−メチル
フエニル、2−エチルフエニル、4−エチルフエ
ニル、4−プロピルフエニル、3−(1−メチル
エチル)フエニル、4−t−ブチルフエニル、3
−ブチルフエニル、4−ペンチルフエニル、4−
ヘキシルフエニル基等を例示できる。 低級アルキルアミノ基としては、例えばN−メ
チルアミノ、N−エチルアミノ、N−プロピルア
ミノ、N−(1−メチルエチル)アミノ、N−ブ
チルアミノ、N−(t−ブチル)アミノ、N−ペ
ンチルアミノ、N−ヘキシルアミノ、N,N−ジ
メチルアミノ、(N−メチル、N−エチル)アミ
ノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジプロピ
ルアミノ、N,N−ジブチルアミノ、N,N−ジ
ペンチルアミノ、N,N−ジヘキシルアミノ基等
を例示できる。 低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、
例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカル
ボニルアミノ、1−プロポキシカルボニルアミ
ノ、2−プロポキシカルボニルアミノ、1−メチ
ル−エトキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボ
ニルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、ペ
ンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシ
カルボニルアミノ基等を例示できる。 本発明のベンズイミダゾール誘導体1は、各種
の方法により製造することができる。その具体例
を下記反応工程式に示す。 (式中R1aは低級アルキル基又はヒドロキシ低
級アルキル基を示す。R2及び、R3は前記に同
じ。) 上記縮合反応Aは、公知の方法、例えばライカ
ーら(A.Reiker et a)によるテトラヘドロ
ン(Tetrahedron)、第23巻、3723頁(1967年)
に記載の方法やフイグエラスら(J.Figueras et
a)によるジヤーナル オブ オーガニツク
ケミストリー(J.Org.Chem.)、36,3497(1971)
に記載の方法に準じて実施できる。より詳細には
上記縮合反応は、酢酸、BF3・Et2O等を触媒と
して、化合物2に対して化合物3を1〜5倍モル
量程度使用し、無溶媒若しくは例えばテトラヒド
ロフラン(THF)、エーテル、ジオキサン、クロ
ロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の適当な溶媒中、約30〜
200℃の温度範囲で実施される。 上記により得られる化合物4は、これを反応系
内より単離することなく、引続く還元反応Aに供
することができるが、勿論単離してもよい。 還元反応Aは、通常の方法に従い、例えば上記
反応生成物を水中に移し、2〜50倍モル量のハイ
ドロサルフアイト(Na2S2O4)水溶液を添加する
ことにより実施できる。また酢酸中で亜鉛末を用
いる方法、酢酸エチル、アルコール、THF,水
等の溶媒中でパラジウム−炭素やPtO2を触媒と
して接触水添する方法等によつても実施すること
ができる。 続く縮合反応Bは、化合物5を化合物R1a−
COOHと室温〜100℃の範囲にて約1〜10時間攪
拌することにより進行し、目的物1aを得ること
ができる。 上記反応において化合物R1a−COOHの使用割
合は、化合物5に対して10〜50倍モル量程度用い
るのがよい。 [式中R1bは、低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基又は置換基として低
級アルキル基を有することのあるフエニル基を示
す。R2及びR3は前記に同じ。] 上記化合物4はアシル化反応は、適当なアシル
化剤を用いて、不活性溶媒中で実施される。該ア
シル化剤としては、例えばアセチルクロライド、
アセチルブロマイド、プロピオニルクロライド、
ブチリルクロライド、イソブチリルクロライド、
バレリルクロライド、イソバレリルクロライド、
ビバロイルクロライド、ヘプタノイルクロライド
等の低級アルキルカルボニルハライド、塩化エチ
ルマロニル、エチル−3−クロロホルミルプロピ
オネート等の低級アルコキシカルボニル低級アル
キルカルボニルハライド及びベンゾイルクロライ
ド等を使用できる。不活性溶媒としては、例えば
THF、エーテル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド
(DMA)等を使用できる。また上記アシル化反
応は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、コリ
ジン等の適当な塩基の存在下に良好に進行する。
アシル化剤及び塩基は通常原料化合物4に対して
それぞれ約1〜3倍モル量、好ましくは約1〜
1.1倍モル量で用いられるのがよく、反応は一般
に約−20〜30℃の温度範囲で、30分〜3時間で良
好に進行する。 また化合物5の還元反応Aは前記反応工程式−
1に示すそれと同様にして実施できる。 更に化合物6の縮合反応Cは、通常の方法に従
つて実施できる。即ち、適当な酸溶媒中、約0℃
〜沸点、好ましくは室温〜100℃程度の条件下に
おいて約10分〜1時間を要して行なわれる。酸溶
媒としては、通常酢酸、ポリリン酸等を用い得
る。 上記反応工程式−2に示す化合物1bの内、R1b
が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であ
るものは、次の反応工程式−3に示す方法によつ
て、対応するカルボン酸やアルコールに導くこと
ができる。 [式中nは1〜6を示す。R2及びR3は前記に
同じ。R4は低級アルキル基を示す。] 化合物1bの加水分解反応は、常法に従い実施
され、特に水酸化アルカリを用いたアルカリ加水
分解法が好ましく採用される。水酸化アルカリは
化合物1bに対して通常等モル〜20倍モル量の範
囲で用いられ、反応はアルコール、水、これらの
混合溶媒中、約20℃〜溶媒の沸点範囲の温度下に
行なわれる。 また還元反応Bは例えばエーテル、THF等の
不活性溶媒中、LiAH4を用いて好適に行ない
得る。用いられるLiAH4の量は、通常化合物
1bに対して約1〜10倍モル量の範囲とするのが
よく、反応は0℃付近〜溶媒の沸点範囲の温度下
に進行し、この還元反応により、化合物1dを収
得できる。 [式中R5は低級アルキル基を示す。R2及びR3
は前記に同じ。] 上記化合物7と化合物8との反応は、適当な溶
媒中にて、化合物7を化合物8に対し1〜2倍モ
ル量程度用いて行なわれる。溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール等の不活性溶媒を好適
に利用できる。反応は、通常室温〜溶媒の沸点附
近にて、約5〜25時間で進行し、かくして目的化
合物1eを収得できる。 また化合物1eの脱炭酸反応は、適当な酸溶媒中
で行なわれる。酸溶媒としては、例えば塩酸水溶
液、硫酸水溶液等を利用できる。反応は、通常室
温〜溶媒の沸点附近にて、約10〜25時間で進行
し、かくして目的化合物1fを収得できる。 更に還元反応Bは前記反応工程式−3に示した
それと同様にして実施できる。 上記各反応により得られる本発明化合物は、慣
用される分離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カ
ラムクロマトグラフイー等により容易に単離、精
製することができる。 また、本発明化合物1は、これに適当な酸性化
合物を付加反応させることにより、医薬的に許容
される酸付加塩とすることができ、本発明はかか
る酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形成し
得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸、臭化水素酸等の無機塩及びシユウ酸、マレ
イン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。更に本発
明化合物中、遊離のカルボキシル基を有するもの
は、これを常法に従いアルカリ金属塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属
塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等、そ
の他銅塩等とすることができ、これらも遊離形態
の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、
本発明範囲内に包含される。 実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するために実施
例を挙げる。 実施例 1 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−メチル−ベンズイミダゾー
ル・2塩酸塩の製造 2,6−ジ−t−ブチル−1,4−ベンゾキノ
ン2.1g及びo−フエニレンジアミン1.7gを
THF100mlに溶解し、この溶液にBF3・Et2O0.3
mlを加え、15時間還流した。濃縮後、カラムクロ
マトグラフイー(展開溶媒Et2O:ヘキサン=
1:10)により精製し、赤紫色結晶を得た。これ
をTHF150mlに溶かし、Na2S2O421gの水溶液150
mlを加え、10分間攪拌した。その後水を加え、
Et2Oにて抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濃
縮した。得られた結晶1.7gを酢酸35mlに溶解し、
85℃で5時間攪拌した。反応後、濃縮し、飽和
NaHCO3水溶液を加え、アルカリ性とした後、
CHC3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、
濃縮後、カラムクロマトグラフイー(展開溶媒
CHC3)で精製し、目的化合物0.21gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.1として示
す。 実施例 2及び3 実施例1と同様にして第1表に示す化合物No.2
及び3を製造した。 得られた化合物No.2及び3の物性を第1表に示
す。 実施例 4 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−ベンズイミダゾールの製造 実施例1と同様にして得られた化合物45.0gを
CHC3150mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミ
ン1.8g、次いでモノメチルこはく酸クロリド2.7g
を加え、室温にて1時間攪拌した。その後水を加
え、CHC3で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し
た。濃縮後、カラムクロマトグラフイー(展開溶
媒CHC3:AcOEt=50:1)で精製し、赤色結
晶を得た。これをTHF300mlに溶かし、 Na2S2O438gの水溶液300mlを加え、10分間攪
拌した。反応液に水を加え、Et2Oにて抽出し、
有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮後、油状物4.5g
を得た。この油状物3.5gを酢酸79mlに溶解し、95
〜100℃で25分間攪拌した。濃縮後、飽和
NaHCO3水溶液を加え、アルカリ性とし、CHC
3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮
後、目的化合物2.5gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.4として示
す。 実施例 5及び6 実施例4と同様にして第1表に示す化合物No.5
及びNo.6を製造した。 得られた化合物No.5及びNo.6の物性を第1表に
示す。 実施例 7 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−(2−カルボキシエチル)−ベ
ンズイミダゾールの製造 粗1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロ
キシフエニル)−2−(2−メトキシカルボニルエ
チル)−ベンズイミダゾール910mgをメタノール
50mlに溶解し、これにNaOH1gの水溶液10mlを
氷冷下で加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応
後、AcOH1.5gを加え、更に水を加え、CHC3
で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮後、
カラムクロマトグラフイー(展開溶媒CHC3)
にて精製し、目的化合物300mgを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.7として示
す。 実施例 8 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−
ベンズイミダゾールの製造 LiAH41gのエーテル溶液100mlに、氷冷下に
1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ
フエニル)−2−(2−メトキシカルボニルエチ
ル)−ベンズイミダゾール1.5gのTHF溶液35mlを
加え、室温下にて30分間攪拌した。その後水を加
え、AcOEtにて抽出した。濃縮後、目的化合物
1.2gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.8として示
す。 実施例 9 エチル1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒ
ドロキシフエニル)−ベンズイミダゾール−2−
カルバミン酸エステルの製造 実施例1と同様にして得られた化合物43.7g及
び1,3−ジカルボエトキシ−S−メチルイソチ
オ尿素2.8gをエタノール70mlに溶解し、21時間還
流した。濃縮後水を加えCHC3で抽出した。有
機層をMgSO4で乾燥し、濃縮後、カラムクロマ
トグラフイー(展開溶媒CHC3:AcOEt=30:
1)にて精製し、目的化合物1.7gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.9として示
す。 実施例 10 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−アミノ−ベンズイミダゾール
の製造 エチル1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒ
ドロキシフエニル)−ベンズイミダゾール−2−
カルバミン酸エステル6gを濃塩酸300mlに懸濁さ
せ、18時間還流した。濃縮後、飽和NaHCO3水
溶液を加え、アルカリ性とし、CHC3で抽出し
た。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮後、カラム
クロマトグラフイー(展開溶媒CHC3:MeOH
=30:1)にて精製し、目的化合物0.6gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.10として示
す。 実施例 11 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−メチルアミノ−ベンズイミダ
ゾールの製造 LiAH4980mgのエーテル溶液100mlに、氷冷
下にエチル1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−
ヒドロキシフエニル)−ベンズイミダゾール−2
−カルバミン酸エステル1.41gのTHF溶液45mlを
加え、3時間還流後、1夜室温にて攪拌した。そ
の後水を加え、Et2Oにて抽出し、有機層を
MgSO4で乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグ
ラフイー(展開溶媒CHC3)にて精製し、目的
化合物0.5gを得た。 得られた化合物の物性を第1表にNo.11として示
す。 実施例 12 1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−t−ブチル−ベンズイミダゾ
ールの製造 実施例1と同様にして、標記化合物を得た。得
られた化合物の物性を第1表にNo.12として示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 [式中R1は低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるフエニル
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
コキシカルボニルアミノ基を、R2及びR3は同一
又は異なつて低級アルキル基をそれぞれ示す] で表わされるベンズイミダゾール誘導体及びその
塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62-38596A JPH0174A (ja) | 1987-01-29 | 1987-02-20 | ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1975787 | 1987-01-29 | ||
JP62-38596A JPH0174A (ja) | 1987-01-29 | 1987-02-20 | ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
JP62-19757 | 1987-05-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6474A JPS6474A (en) | 1989-01-05 |
JPH0174A JPH0174A (ja) | 1989-01-05 |
JPH054386B2 true JPH054386B2 (ja) | 1993-01-19 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6474A (en) | 1989-01-05 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |