KR20110108346A - Ｎ­［５­（３­디메틸아미노-아크릴로일）­２­플루오로­페닐］­ｎ­메틸­아세트아미드의 제조를 위한 공정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 높은 수득율과 고순도로 N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드 (Ⅰ)의 제조를 위한 신규한 공정에 관한 것이고, 그것은 GABAA 수용체에 대한 친화력을 갖는 화합물의 합성에서 중간체이다. 본 공정에서, N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드 (Ⅵ)이 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(NNDMF-DMA)의 과량과 반응된다. 본 발명은 또한 GABAA 수용체, N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜)-2-카르보닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-N-메틸-아세트아미드 (Ⅱ)에 대한 친화력을 갖는 화합물의 제조를 위한 신규한 공정을 제공하고, 다음의 단계를 포함한다: a) 메틸 설포네이트로 N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-아세트아미드 (Ⅳ)의 메틸화, b) NNDMF-DMA와 결과 화합물 (Ⅵ)의 반응, 및 c) 빙초산에서 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일-메타논 (Ⅲ)과 결과 화합물 (Ⅰ)의 반응. 본 발명은 또한 신규한 중간체 (Ⅵ)에 관한 것이다.

Description

Ｎ­［５­（３­디메틸아미노-아크릴로일）­２­플루오로­페닐］­Ｎ­메틸­아세트아미드의 제조를 위한 공정{PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-[5-(3-DIMETHYLAMINO-ACRYLOYL)-2-FLUORO-PHENYL]-N-METHYL-ACETAMIDE}
본 발명은 약학적 화합물들의 제조에서 중간체로서 유용한, N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드의 제조를 위한 신규한 공정에 관한 것이다.
특허 출원 EP 제1736475A1호에서 설명된 바와 같이 식 (Ⅰ)의 화합물, N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드는 GABAA 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 할로겐화된 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조에서 핵심 중간체이다.
Figure pct00001
위의 특허 출원에서 처음으로 설명되었던, 화합물 (Ⅱ), N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜)-2-카르보닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-N-메틸-아세트아미드는 불안, 간질, 수면 장애, 및 불면증을 치료 또는 예방하기 위해, 진정-최면, 마취, 및 근육 이완을 유도하기 위해, 그리고 수면 및 그것의 지속시간을 유도하기 위해 필요한 시간을 조절하는데 특히 유용하다.
Figure pct00002
위의 특허 출원에서, 최종 화합물 (Ⅱ)는 빙초산에서 식(Ⅲ)의 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일-메타논과 (Ⅰ)을 반응시켜 제조된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
차례로, 중간체 (Ⅰ)은 0℃에서 불활성 분위기 하에, 그리고 수소화 나트륨(sodium hydride)의 존재 하에, 과량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(NNDMF-DMA)로 처리되는 식 (Ⅳ)의 N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-아세트아미드 및 디메틸포름아미드(DMF)에서 메틸 아이오다이드로 결과 화합물인 식 (Ⅴ)의 N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-아세트아미드의 뒤이은 N-메틸화로 되는 두 단계로 제조된다(준비예 1).
Figure pct00005
Figure pct00006
메틸 아이오다이드 및 수소화 나트륨과 같은 위험 시약의 사용, 저온(0℃)이 요구되는 예와 같은, 특별한 실험 조건들, 및 단계 (Ⅴ) → (Ⅰ)에서 불활성 분위기 하에 조작하는 편의성은 특허 출원 EP 제1736475A1호의 공정을 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜)-2-카르보닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-N-메틸-아세트아미드 (Ⅱ)의 산업적 생산에 추천하지 않게 한다. 부가적으로, 이 공정의 다른 불편함은 (Ⅳ)로부터 (Ⅴ)를 거쳐 핵심 중간체 (Ⅰ)이 총 수득율 40%로 획득되고, HPLC 순도는 94.9%라는 것이다.
그러므로 위험 물질들의 사용을 회피하고 산업적 관점에서 효과적인 것이 사실로 입증된 중간체(Ⅰ)의 신규한 공정을 제공하는 것에 대한 요구가 있다.
본 발명의 발명자들은 현재 방법들보다 더 환경친화적이고 용이하게 산업화될 수 있으며 높은 수득율 및 순도의 생성물을 제공하는 (Ⅰ)의 제조를 위한 신규한 공정을 발견한다.
본 발명의 목적은 양호한 수득율로 그리고 적절한 순도로 획득되는 N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드 (Ⅰ)의 제조를 위해 신규하고 용이하게 공업화할 수 있으며 환경적으로 친화적인 공정을 제공하는 것이다.
N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜)-2-카르보닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-N-메틸-아세트아미드 (Ⅱ)의 제조를 위한 신규한 공정을 제공하는 것 역시 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 중간체 N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드 (Ⅵ)을 제공하는 것이다.
본 발명은 높은 수득율과 고순도로 N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드 (Ⅰ)의 제조를 위한 신규한 공정에 관한 것이고, 그것은 GABAA 수용체에 대한 친화력을 갖는 화합물의 합성에서 중간체이다. 본 공정에서, N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드 (Ⅵ)이 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(NNDMF-DMA)의 과량과 반응된다. 본 발명은 또한 GABAA 수용체, N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜)-2-카르보닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-N-메틸-아세트아미드 (Ⅱ)에 대한 친화력을 갖는 화합물의 제조를 위한 신규한 공정을 제공하고, 단계 a) 메틸 설포네이트로 N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-아세트아미드 (Ⅳ)의 메틸화, 단계 b) NNDMF-DMA로 결과 화합물 (Ⅵ)의 반응, 및 단계 c) 빙초산에서 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일-메타논 (Ⅲ)으로 결과 화합물 (Ⅰ)의 반응을 포함한다. 본 발명은 또한 신규한 중간체 (Ⅵ)에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 공정에 따르면 종래 방법들보다 더 환경친화적이고 용이하게 산업적으로 제조할 수 있으며 높은 수득율 및 고순도로 식 (Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드 (Ⅰ)의 제조를 위한 공정은 환류 하에 화합물 (Ⅵ) 몰(mole)당 NNDMF-DMA 1.5-2.5몰의 비율로 과량의 NNDMF-DMA와 식 (Ⅵ)의 화합물을 반응시키고, 이어서 70℃에서 90℃까지 범위의 온도에서, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 에틸벤젠, 스티렌 및 큐멘, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 무극성(apolar) 방향족 용매의 첨가, 그리고나서 동일한 온도에서, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 2,5-디메틸헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 무극성 지방족 용매를 첨가하는, 단계를 포함한다.
Figure pct00007
바람직한 실시예에서, NNDMF-DMA의 비율은 화합물 (Ⅵ) 몰당 2몰이다.
다른 바람직한 실시예에서, 톨루엔은 무극성 방향족 용매로서 선택되고, 반응 온도는 80℃이며 무극성 지방족 용매는 n-헵탄이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, 화합물 (Ⅵ)은 아세토니트릴, 벤조니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈, 프로피오니트릴 및 테트라하이드로푸란, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 극성(polar) 비프로톤성(aprotic) 용매에서, 메틸 p- 톨루엔설포네이트, 메틸 o-니트로벤젠설포네이트, 메틸 m-니트로벤젠설포네이트, 메틸 p-니트로벤젠설포네이트 및 메틸 메탄설포네이트로 구성되는 그룹에서 선택된 메틸화제와 식 (Ⅳ)의 화합물을 반응시키고, 이어서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 중탄산 칼슘으로 구성되는 그룹에서 선택된 염기제로 중화(neutralization)하는 것을, 포함하는 공정에 의해 획득된다.
Figure pct00008
메틸화 반응은 기질(substrate) (Ⅳ)에 대해 1.0 내지 1.5 몰 비율의 메틸화제의 존재하에, 기질 (Ⅳ)에 대해 1.0 내지 1.5 몰 비율로 10-50℃의 온도에서 염기제를 첨가하는 것에 의해 수행된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 반응 온도는 30℃이고, 선택된 메틸화제는 화합물 (Ⅳ)의 몰당 1.1 몰의 비율로 사용되는 메틸 p-톨루엔설포네이트이고, 극성 비프로톤성 용매는 아세토니트릴이며, 염기제는 화합물 (Ⅳ)의 몰당 1.1의 비율로 사용되는 수산화 나트륨이고 메틸화제의 첨가 후에 첨가된다.
본 발명의 제 2 목적은 다음의 단계들을 포함하는 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜)-2-카르보닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-N-메틸-아세트아미드 (Ⅱ)의 제조를 위한 공정을 제공하는 것이다:
Figure pct00009
a) 아세토니트릴, 벤조니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈, 프로피오니트릴 및 테트라하이드로푸란, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 극성 비프로톤성 용매에서, 10-50℃의 온도에서, 기질 (Ⅳ)에 대해 1.0 내지 1.5 몰까지의 비율로 메틸 p-톨루엔설포네이트, 메틸 o-니트로벤젠설포네이트, 메틸 m-니트로벤젠설포네이트, 메틸 p-니트로벤젠설포네이트 및 메틸 메탄설포네이트로 구성되는 그룹에서 선택된 메틸화제로 식 (Ⅳ)의 화합물을 반응시키고,
이어서 기질 (Ⅳ)에 대해 1.0에서 1.5몰까지 비율로 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 중탄산 칼슘으로 구성되는 그룹에서 선택된 염기제로 중화하는 단계;
Figure pct00010
b) 환류 하에 화합물 (Ⅵ)의 몰당 NNDMF-DMA 1.5-2.5몰 비율로 과량의 NNDMF-DMA와, 식 (Ⅵ)의 결과 화합물을 반응시키고, 이어서 70℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 에틸벤젠, 스티렌 및 큐멘, 및 그것의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 무극성 방향족 용매의 첨가, 그리고나서 동일한 온도에서, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 2,5-디메틸헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 무극성 지방족 용매를 첨가하는 단계; 및
Figure pct00011

c) 2-6 시간의 기간에 대해 60℃에서 90℃ 범위의 온도에서 빙초산에서,
식 (Ⅲ)의 화합물로 식 (Ⅰ)의 결과 화합물을 반응시키고, 그리고 이소프로판올, 에탄올, n-프로판올 및 메탄올로 구성되는 그룹에서 선택된 지방족 알코올을 첨가하는 단계.
Figure pct00012
Figure pct00013
본 발명의 제 2 목적의 바람직한 실시예에서, 다음의 옵션이 선택된다:
(ⅰ) 단계 a)에서 극성 비프로톤성 용매로서 아세토니트릴 매질에서, 30℃ 온도에서, 화합물 (Ⅳ)의 몰당 1.1 몰 비율로 메틸화제로서 메틸 p-톨루엔설포네이트를 첫번째로 첨가하고, 그리고나서 화합물 (Ⅳ)의 몰당 1.1 몰의 비율로 염기제로서 수산화 나트륨을 첨가;
(ⅱ) 단계 b)에서 화합물 (Ⅵ)의 몰당 NNDMF-DMA 2몰의 비율, 무극성 방향족 용매로서 톨루엔, 80℃의 온도, 및 무극성 지방족 용매로서 n-헵탄; 및
(ⅲ) 단계 c)에서 75℃의 온도, 4시간의 시간 기간, 및 지방족 알코올로서 이소프로판올.
본 발명가들은 특허 출원 EP 제1736475A1호의 준비예 1에서 설명된 바와 같이 (Ⅳ)로부터 (Ⅴ)를 거쳐 (Ⅰ)을 획득하는 대신에, (Ⅳ)로부터 (Ⅵ)을 거쳐 (Ⅰ)을 유도하는 반응들의 순서에서 단순한 순열의 조합, 앞서 언급된 준비예 1에서 설명된 바와 같이 메틸 아이오다이드 대신에, 메틸화제로서 메틸 설포네이트, 바람직하게 메틸 p-톨루엔설포네이트의 뒤이은 사용, 앞서 언급된 준비예 1에서 설명된 바와 같이 알칼리성 수소화물 대신에 약한 염기(알칼리 또는 알칼리 토류(earth-alkaline) 중탄산염, 탄산염, 또는 수산화물)의 사용, 및 메틸화제의 첨가에 뒤이은 언급된 염기의 첨가는 공동으로 높은 총 수득율(83%) 및 화합물 (Ⅰ)의 높은 HPLC 순도(99.7%)의 이점을 나타낸다는 것을 놀랍게도 발견했다.
이 신규한 공정에 의해 획득된 고순도는 특허 출원 EP 제1736475A1호의 공정으로부터의 에나민 화합물(Ⅴ)보다 더 안정적인 케톤 화합물(Ⅳ) 상에 메틸화가 수행된다는 사실 외에도, 메틸화 조건이 아세트아미드 그룹으로부터의 불안정한 음이온의 형성을 차단할 수 있고 화합물(Ⅳ)의 플루오르 원자의 친핵성 치환을 최소화할 수 있다는 사실에 기초한다.
게다가, 여기서 도입된 변경들은 사람에게 그리고 환경에 해로울 수 있는 위험한 시약들의 사용 그리고 특히, 온도 및 불활성 분위기가 고려되는 한, 특별한 조작 조건들의 사용 둘 다를 회피한다. 그러므로 그 결과에 의한 공정은 더 효과적이고 안전한 생산이 제공되기 때문에 매우 유리하다.
특허 출원 EP 제1736475A1호에 대한 본 발명의 이점은 표 1에서 제시된다.
Figure pct00014
본 발명의 제 3 목적은 신규한 중간체 화합물, 식 (Ⅵ)의 N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 제공하는 것이다.
Figure pct00015

실시예
실시예 1
N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드 (Ⅵ)의 합성
Figure pct00016
아세토니트릴 800mL에서, N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-아세트아미드 (Ⅳ)(US2005070555) 80g(0.41 몰)과 메틸 p-톨루엔설포네이트 83.77g(0.45 몰)이 용해되었다. 결과 혼합물이 15-20℃로 냉각되었고 수산화 나트륨 18.00g(0.45몰)이 첨가되었다. 그리고나서 혼합물이 30℃에서 가열되었고 15시간 동안 교반 하에 유지되었다. 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트: n-헵탄 70:30)는 반응의 완전성을 나타냈다. 혼합물이 15-20℃로 냉각되었고 물 400mL가 첨가되었다. 아세토니트릴이 감소된 압력 하에 거의 증류되었고, 결과 수용액이 염화 메틸렌(2x400mL)으로 추출되었다. 유기 추출물이 수집되었고 일차로 5% 중탄산 나트륨 수용액 400mL로 씻겨졌고 그리고나서 물 2x400mL로 씻겨졌다. 혼합물이 감소된 압력 하에 거의 건조상태로 농축되었고, 결과 조생성물이 톨루엔 48mL와 n-헵탄 282mL의 혼합물로 50℃에서 용해시키는 것과 15℃에서 서서히 냉각시키는 것에 의해 결정화되었다. 형성된 고체가 여과되었고, 톨루엔 40mL와 n-헵탄 248mL의 차가운 혼합물(10-15℃)로 씻겨졌고, 그리고나서 30℃에서 진공 하에 건조되었다. 용융점=75.5-76.5℃를 갖는 백색 고체(78g, 91% 수득율)가 획득되었다.
Figure pct00017

실시예 2
N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드(Ⅰ)의 합성
Figure pct00018
N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드 (Ⅵ) 75.0g(0.36 몰)이 NNDMF-DMA 96.3mL(86.4g, 0.72 몰)에서 용해되었다. 결과 용액이 8시간 동안 환류되었다. 80℃ 온도에서, 톨루엔 400mL가 첨가되었고, 그리고나서, 동일한 온도에서, n-헵탄 400mL가 서서히 첨가되었다. 결과 용액이 15-20℃로 천천히 냉각되었다. 재결정화에 의해 획득된 노란색이 감도는 백색 고체가 여과되었고, 톨루엔:n-헵탄(1:1) 263mL로 씻겨졌고, 그리고나서 40℃에서 진공 하에 건조되었다. 용융점=131-132℃를 갖는 노란색이 감도는 백색 고체(84.1g, 91.7% 수득율)가 획득되었다.
Figure pct00019
Figure pct00020

실시예 3
N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜)-2-카르보닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-N-메틸-아세트아미드 (Ⅱ)의 합성
Figure pct00021
빙초산 30mL에서 N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드 (Ⅰ) 10g(0.038 몰)과 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일-메타논 (Ⅲ) 9.6g(0.038 몰)의 혼합물이 4시간 동안 75℃에서 가열되었다. 그리고나서, 이소프로판올 30mL가 첨가되었고 침전된 고체가 여과되었고, 이소프로판올 90mL로 씻겨졌고, 40℃에서 진공 하에 건조되었다. 용융점=158-159℃를 갖는 노란색이 감도는 백색 고체(12.9g, 86.5% 수득율)가 획득되었다.
Figure pct00022

Claims (15)

  1. 식 (Ⅰ)의 N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드의 제조를 위한 공정으로서,
    Figure pct00023


    환류 하에 화합물 (Ⅵ) 몰당 NNDMF-DMA 1.5-2.5몰의 비율로 과량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(NNDMF-DMA)과 식 (Ⅵ)의 화합물을 반응시키고, 이어서 70℃에서 90℃까지 범위의 온도에서, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 에틸벤젠, 스티렌 및 큐멘, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 무극성 방향족 용매의 첨가, 그리고나서 동일한 온도에서 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 2,5-디메틸헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 무극성 지방족 용매를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
    Figure pct00024
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 NNDMF-DMA의 비율은 화합물 (Ⅵ)의 몰당 2몰인 것을 특징으로 하는 공정.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    상기 무극성 방향족 용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 공정.
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 온도는 80℃인 것을 특징으로 하는 공정.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 무극성 지방족 용매는 n-헵탄인 것을 특징으로 하는 공정.
  6. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (Ⅵ)의 화합물은 15-50℃의 온도에서, 화합물 (Ⅳ)의 몰당 메틸화제의 1.0 내지 1.5 몰 비율로 아세토니트릴, 벤조니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈, 프로피오니트릴 및 테트라하이드로푸란, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 극성 비프로톤성 용매에서, 메틸 p-톨루엔설포네이트, 메틸 o-니트로벤젠설포네이트, 메틸 m-니트로벤젠설포네이트, 메틸 p-니트로벤젠설포네이트 및 메틸 메탄설포네이트로 구성되는 그룹에서 선택된 메틸화제로 식 (Ⅳ)의 화합물을 반응시키고, 이어서 화합물 (Ⅳ)의 몰당 염기제의 1.0 내지 1.5 몰 비율로 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 중탄산 칼슘으로 구성되는 그룹에서 선택된 염기제로 동일한 온도에서 중화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 획득되는 것을 특징으로 하는 공정.
    Figure pct00025
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 메틸화제는 메틸 p-톨루엔설포네이트인 것을 특징으로 하는 공정.
  8. 제 6항 또는 7항에 있어서,
    상기 메틸 p-톨루엔설포네이트의 비율은 화합물 (Ⅳ)의 몰당 1.1몰인 것을 특징으로 하는 공정.
  9. 제 6항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 극성 비프로톤성 용매는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 공정.
  10. 제 6항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기제는 수산화 나트륨인 것을 특징으로 하는 공정.
  11. 제 6항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수산화 나트륨의 비율은 화합물 (Ⅳ)의 몰당 1.1 몰인 것을 특징으로 하는 공정.
  12. 제 6항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 온도는 30℃인 것을 특징으로 하는 공정.
  13. N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜)-2-카르보닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-N-메틸-아세트아미드 (Ⅱ)의 제조를 위한 공정으로서,
    Figure pct00026

    a) 10-50℃의 온도에서, 화합물 (Ⅳ)의 몰당 메틸화제의 1.0에서 1.5몰까지 비율로 아세토니트릴, 벤조니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈, 프로피오니트릴 및 테트라하이드로푸란, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 극성 비프로톤성 용매에서, 메틸 p-톨루엔설포네이트, 메틸 o-니트로벤젠설포네이트, 메틸 m-니트로벤젠설포네이트, 메틸 p-니트로벤젠설포네이트 및 메틸 메탄설포네이트로 구성되는 그룹에서 선택된 메틸화제로 식 (Ⅳ)의 화합물을 반응시키고,
    이어서 화합물 (Ⅳ)의 몰당 염기제의 1.0에서 1.5몰까지 비율로 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 중탄산 칼슘으로 구성되는 그룹에서 선택된 염기제로 동일한 온도에서 중화하는 단계;
    Figure pct00027


    b) 환류 하에 화합물 (Ⅵ)의 몰당 NNDMF-DMA 1.5-2.5 몰 비율로 과량의 NNDMF-DMA와 식 (Ⅵ)의 결과 화합물을 반응시키고, 이어서 70℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서, 톨루엔, O-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 에틸벤젠, 스티렌 및 큐멘, 및 그것의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 무극성 방향족 용매의 첨가, 그리고나서 동일한 온도에서, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 2,5-디메틸헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택된 무극성 지방족 용매를 첨가하는 단계;
    Figure pct00028


    c) 2-6시간의 기간에 대해 60℃에서 90℃ 범위의 온도에서 빙초산에서,
    식 (Ⅲ)의 화합물로 식 (Ⅰ)의 결과 혼합물을 반응시키고, 그리고 이소프로판올, 에탄올, n-프로판올 및 메탄올로 구성되는 그룹에서 선택된 지방족 알코올을 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
    Figure pct00029

    Figure pct00030
  14. 제 13항에 있어서,
    (ⅰ) 단계 a)에서 상기 메틸화제는 화합물 (Ⅳ)의 몰당 1.1 몰의 비율로 메틸 p-톨루엔설포네이트이고, 상기 극성 비프로톤성 용매는 아세토니트릴이며, 상기 온도는 30℃이고, 상기 염기제는 화합물 (Ⅳ)의 몰당 1.1 몰의 비율로 수산화 나트륨이며;
    (ⅱ) 단계 b)에서 상기 NNDMF-DMA 비율은 화합물 (Ⅵ)의 몰당 2 몰이고, 상기 무극성 방향족 용매는 톨루엔이며, 상기 온도는 80℃이고, 상기 무극성 지방족 용매는 n-헵탄이며; 그리고
    (ⅲ) 단계 c)에서 상기 온도는 75℃이고, 상기 시간 기간은 4시간이며, 상기 지방족 알코올은 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 공정.
  15. 식 (Ⅵ)의 N-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드 화합물.
    Figure pct00031

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