JPH05504148A - ウラシル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ウラシル誘導体の製造法 本発明は、抗−ウイルス若しくは抗−腫瘍活性を有するウリジン合成に於ける中 間体として有用な、または抗−ウィルス治療に於けるコアシュバントとして有用 なウラシル誘導体の新規製造法に関する。特に、これらの誘導体は、例えば以下 のスキーム： ＡＵ による５−ベンジルアシクロウリジン（６＾Ｕ）の合成に有用である。

これらのウラシルは、適切な中間体の環化（Ｍｅｒｋ　Ｉｎｄｅｘ。

第１１版、化合物９３３２及びそこに記載の文献参照）により、またはウラシル 誘導体の変換（ＪＰ６３６３６６８１に記載あり）により製造され得ることは公 知である。これらの公知の製造法では、高価な試薬を使用したり、または工業的 生産にはまず適さない、危険な強塩基（例えば、Ｎａｐ）の使用が必要である０ 本発明は、式（■）： （式中、Ｒ１は、水素若しくはハロゲン原子、または場合により置換したアルキ ル、アリール若しくはアラルキル基である）で表される、未置換または５−ハロ ゲン、５−アルキル、アリール若しくはアラルキル基で置換したウラシル誘導体 の、簡単で、安価な製造法を提供する１本方法は、式： （式中、Ｒ１は、上記定義通りであるかまたはその塩である）の化合物を、式■ ： （式中、Ｒは上記定義通りである）のメジラード誘導体に変換し、次いでこの式 ■の化合物を還元して、所望の式■の化合物を得ることを特徴とする。

実際、ＤＥ−１２５０８２９では、リン系塩素化剤（ｐｈｏｓｐｂｏｒｏｕｓｃ ｈｌｏｒｉｎａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）を使用することにより対応するバルビ ッル酸から製造した６−０１置換ウラシル誘導体を還元してウラシルに変換する 方法を開示している。しかしこの方法では、科学文献（Ｊ、　Ｍａｒｃｈ、＾ｄ ｖａｎｅｅｄｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、　ｐｐ３８９−３ ９２参照）で公知の如く、ハロゲン、特に塩素の除去に限定されている。さらに このような塩素誘導体の製造法では、あいにく過酷な反応条件、即ち、還流温度 で溶媒として非常に腐食性で且つ毒性のオキシハロゲン化リン（ｐｈｏｓｐｈｏ ｒｏｕｓ　ｏｘｙｈａｌｉｄｅ）（ＰＯＣ１ｚ＋　１　％■、ＰＯ，）を使用す ることが必要なため、この方法の大規模生産への適用可能性が非常に制限されて しまう。

本発明の方法は、上記定義の式（Ｉｔ）のバルビッル酸の固有の対称性及び異な るｐＫＡにより、上記定義の式（Ｉ［Ｉ）のモノメジラードの製造が一段階で可 能であるという知見を利用するものである。

この反応により、実際、２位のカルボニル基に作用することなく且つ保護／脱保 護工程も必要とすることなく式（ＩＩ［＞の化合物を製造できる。非常に驚くべ きことに、ニメシラート化生成物、Ｎ−置換生成物及び種々の官能基の間でメシ ル基がスクランプリングを起こして生成した生成物は、ごく微量しか認められな かった（＾ｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｉｎ　ＨｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔ ｒｙ、３８．Ｒｅｃｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ　 ＡｃｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐｐ２６９−２７３．特に第■部Ｂｌｐ２６９及 びｐ２７１参照）。

さらに、上記のメジラード（Ｉ［［）の製造では、非常に温和な反応条件Ｃ即ち 、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温コ及び試薬量のメタンスルホ ニル誘導体を使用する。

本発明は、メジラード（ＩＩＩ）の驚くほど容易な還元をも含む、実際、このよ うなエノールメジラードの対応するエン官能基への還元については科学文献では 報告されておらず、この種の反応はおそらく全く知られていない。

本方法は、安価なバルビッル酸誘導体から出発して、高価な５−置換ウラシルを 製造するという明確な長所を提供するものである０本方法は、試薬が入手し易く 且つ安価であるということ及び容易且つ温和な反応条件ということで、工業的観 点から、特に有用である。さらに、本方法では、危険な薬品の使用を排除できる ので、大規模且つ安全な製造が可能になる。

特に本発明の方法は、通常、上記定義の式（ｆｆ）の化合物の有機若しくは無機 塩を、式（ＩＩ）の化合物の塩の１モル当たり３モル以下の適切なメタンスルホ ン酸誘導体（例えば、メタンスルホニルクロリドまたはメタンスルボン酸無水物 ）と適切な有機溶媒中、温度−４０”Ｃ〜６０’Ｃで１ａ分〜１日反応させるこ とを含む。

適切な塩としては、有機塩基（例えば、アルキルアミン、混合アリールアルキル アミン）との塩または、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）と の塩が挙げられる。好ましい塩は、アルキルアミン（例えば、トリアルキルアミ ン）との塩である。

適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトンが挙げられる が、好ましい溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような極性溶媒である。

上記定義の式（Ｉ［［＞の化合物の還元は、適切な溶媒中、適切な触媒及び分子 状水素若しくは適切な還元剤の存在下、温度−２０℃〜６０℃で１０分〜数時闇 （例えば、１０時間）実施する。

適切な溶媒としては、アルコール、水、酢酸が挙げられるが、好ましい溶媒は、 メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、水またはアルコール−水 混合物である。

適切な触媒は、遷移金属から選択されるが、好ましい触媒は、Ｐｄ／Ｃ，Ｐｄ／ ＣａＣ０ａ、Ｐｄ／Ｂａ５Ｏ，またはＰｔ触媒である。

出発物質は、公知であるかまたは公知方法により製造でき、上記の如く、式Ｉに 定義された化合物は、治療の上で活性な化合物の製造に於いて有用な中間体であ る。

特に、本発明の目的は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、好ましくは ａ）水素またはハロゲン原子であり、より好ましくは水素またはフッ素原子であ り； ｂ）未置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１若しくはＣ，アルコキシか ら選択された１個以上の置換基により置換されなＣ１〜Ｃ４アルキル基、より好 ましくは未１換ＣＩ若しくはＣ２アルキル基であり： Ｃ）場合によりＣ１若しくはＣ２アルキル基またはアルコキシ基により置換した フェニル基、より好ましくは未置換フェニル環であり： ｄ　）−（ＣＨ２）−Ａｒ基（式中、ｎ・１〜４、より好ましくはｎ・１または ２であり、Ａｒは、上記Ｃ）に定義の通りの場合により１損したフェニル基であ る）である］の化合物の製造法を提供することである。

本発明のより好ましい態様では、式（■）［式中、Ｒ１は、水素若しくはフッ素 原子であるか、 未置換または１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素置換したＣＨ若しくは Ｃ２アルキル基、または未置換（ＣＨ，）。Ａｒ基（式中、ｎは１若しくは２、 好ましくは１である）である］の化合物の製造を目的としている。

以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。

え１１Ｌ メタンスルホニルクロリド（１４ｚｌ）のＤＭＦ（２０ｚｌ）溶液を、ＤＭＦ（ ２１０Ｍｌ）中の５−ベンジル−２，４，６−（ＩＨ，３ｆｆ）−ビリミジント ジオンのトリエチルアンモニウム塩（５ｇ）の撹拌した懸濁液中に滴下した。１ 時間後、大部分の溶媒を真空中で除去した。残りの懸濁液を氷−水混合物に注ぎ 、沈澱した白色固体をヂ集し、乾燥後、表記生成物を得た（４ｇ、収率３６．２ ！＞。

ＭＳ（Ｅｌ）　：　２９８ ＬＩＶ（Ｄｉｏｘ、）λｍ（ｎｍ）　：　２５９．６ＩＲ（ヌジョールマル）ｃ ｍ−’　：　１７１５．１６７０−１６５０（ブＯ＝ド）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 、）　δ　（ｐｐｍ）：　１１．９（ｂｓ　ＩＨ）、１１．４５（ｓ　ＩＨ）、 ７．１９（ｍ　５Ｈ）、３．７０（ｓ　３Ｈ）、３．６２（ｓ　２［１）。

以下の化合物を同様にして製造した： ５−メ　ルー６−メタンスルホニル　シー２４−１■３Ｈ−ビ１ミ区乙区１乙 ５−エ　ルー６−メ　ンスルホニル　シー２４−ＩＨ３Ｈ−と１ミジンジオン ５−プロピル−６−メタンスルホニル　キシ−２４−ＩＨ１３Ｈ−ビリ、辷ジレ 」Ｌ１之− ５−ブ　ルー６−メタンスルホニル　シー２，４−ＩＨ３Ｈ−ピリミジンジオン ５−フル　ロー６−メタンスルホニルオキシ−２，４−（ＩＨ，３１（）−ビリ ６−トリフルオロメチル−６−メタンスルホニルオキシ−２，４−ＩＩＩ　３０ ）−ビリミジンジ　ン ５−２−トリフル　ロエチル）−６−メタンスルホニル　シー２４−（ＩＩＩ、 ３Ｈ）−ビリミジンジ　ン６−メタンスルホニル　シー２，４−ＩＨ１３Ｈ−ビ １　ミジンジ′ＬＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ（ｐｐｍ）　：１１．３１（ ｂｓ、１［１）　、５．５０（ｓ、２Ｈ）　。

３．８３（ｓ、３Ｈ）− 叉」１殊１− ５−ベンジル−２４−ＩＨ３Ｈ−ビＩミジンジ　ン５−ベンジル−６−メタンス ルホニルオキシ−２，４−（ｌｆｌ、３１１）−ピリミジンジオン（３ｇ）及び ＥｔＪ（２，１ｚ１）のＭｅＯＨ溶液を、Ｐｄ／Ｃ５ｇ　（０，３ｇ）　（１） 存在下、３５℃で３時間水素化した。ＮａＯＨ５ｇ（２，５当量）を添加し、触 媒をヂ別した。この溶液を、ｌＩＣ４１０１でｐ［Ｉ２の酸性とした。沈澱した 白色固体をＰ集し、水、エーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥すると、５−ベ ンジル−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンが得られた（１．６３５ｙ 、収率７９．８＄）。

ＵＶ（Ｄｉｏｘ）λｍａｍ（ｎ−）：　２６０．４ＩＲ（ヌジョールマｌし）ａ ｍ−’　＋　１７４５．１６９０（ｓｂ）、１６７ＯＮ１４Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄり δ　（ｐｐｍ）：　１１．０７（ｓ　１［１）、１０．６９（ｂｓ　ｌ１ｌ）、 ７．２３（ｍ　６Ｈ）、３．３（ｓ　２Ｈ） 対応するメシラー１〜から同様に以下の化合物を製造した；５−メ　ルー２４− ＩＨ３Ｈ−ビ１ミジンジ　ン、Ｍ点〉３００°Ｃ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ　） 　δｐｐｍ　：　７．２１（ｍ、ＩＨ）１．７５（ｄ、３Ｈ）５−エ　ルー２４ −ＩＨ１３Ｈ−ピリミジンジオン５−プロピル−２４−ＩＨ３Ｈ−と１ミジンジ 　ン５−ブ　ルー２４−ＩＨ，３Ｈ−ビリミジンジ　ン融点２８６〜２８７℃。

実］１殊」− ５−ベンジル−２４−ＩＩ１３Ｈ−ビ１ミジンジ　ン水素化を室温で６時間実施 した以外には、実施例２の記載通りに反応を実施した。所望の５−ベンジル−２ ，４−（ＬＩＴ、３）１）−ピリミジンジオンが収率７０１で得られた。

同様に以下の化合物を製造した： ５−フルオロ−２，４−ＩＨ３Ｈ）−ピリミジンジ　ン、融点２８３℃（分ｇ＞ 、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ／ＣＤＣｌ５）δ　（ｐｐｍ、）：　１１．３６（ｂ ｓ、１ｔｌ）、１０．８０（ｂｓ、ｉｎ）、　７．５０（ｍ、１８）５−トリフ ル　口メ　ルー２４−（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン５−２−ト１フル　ロ エ　ルー２４−ＩＨ３Ｈ−と１ミジンジン− 東］１ゴｊユ ５−＜　７２止ユＪ」刊」狙ヨたＬ辷と乙ＬＬ乙溶媒を水−エタノールの１０： １混合物とした以外には、実施例２の記載通りに反応を実施した１表記生成物が 、収率８８ｚで得られた。

同様に、２４−ＩＨ３Ｈ−ピ１ミジンジ　ンを製造した。

融点〉３００℃、　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ（ｐｐｍ）　：　１１．００（ ｂｓ、２Ｈ）、　７．３９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．４５（ｄ、ＩＨ ，Ｊニア、４Ｈｚ）えＩ九１ ５−ベンジル−２４−ＩＨ３Ｈ−ビ１≧ジンジ　ン実施例４の記載通りで、室温 で１０時間反応を実施した。

表記生成物が、収率５０にで得られた。

夏−」ｒ 本発明は、抗−ウイルス若しくは抗−腫瘍活性を有するウリジンの合成に於ける 中間体としてまたは、抗−ウィルス治療に於けるコアシュバントとして有用なウ ラシル誘導体の新規製造法であって２式■の化合物を、式■のメジラード誘導体 に変換し、これを還元して所望の式Ｉの化合物＝（式中、Ｒ，は、Ｈ、ハロゲン 、アルキル、アリールまたはアラルキルである）を得ることを特徴とする該方法 に関する。

国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は、水素若しくはハロゲ ン原子または場合により置換したアルキル、アリール若しくはアラルキル基であ る）の化合物の製造法であって、式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ Ｉ（式中、Ｒ１は、上記定義通りであるかまたはその塩である）の化合物を、式 ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１は上記定義通りである） のメシラート誘導体に変換し、次いでこの式ＩＩＩの化合物を還元して、所望の 式Ｉの化合物を得る方法。
2. ２．式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの誘導体への変換を、式（ＩＩ）の化合物の有機 または無機塩と、式（ＩＩ）の化合物の塩１モル当たり３モル以下の適切なメタ ンスルホニル誘導体とを、適切な有機溶媒中、温度−４０℃〜６０℃で１０分〜 １日反応させることにより実施する、請求項１に記載の方法。
3. ３．適切な塩が、有機塩基またはアルカリ金属との塩であり、また適切な溶媒が 、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メ チレン、アセトニトリルまたはアセトンである請求項２に記載の方法。
4. ４．式ＩＩＩの化合物の還元を、適切な溶媒中、適切な触媒及び分子状水素また は適切な還元剤の存在下、温度−２０℃〜６０℃で，１０分〜１０時間実施する 、請求項１に記載の方法。
5. ５．適切な溶媒がアルコール、水、酢酸またはこれらの２種類以上の混合物であ り、また適切な触媒が、遷移金属から選択される請求項４に記載の方法。
6. ６．Ｒ１が、 ａ）水素またはハロゲン原子； ｂ）未置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１若しくはＣ２アルコキシ基 から選択された１個以上の置換基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基；ｃ） 場合によりＣ１若しくはＣ２アルキル基またはアルコキシ基により置換されたフ ェニル基、またはｄ）−（ＣＨ２）ｎＡｒ基［式中、ｎは１〜４の整数であり、 またＡｒは、上記ｃ）で定義した通りの、場合により置換したフェニル基である ］ を表す、請求項１に記載の方法。
7. ７．Ｒ１が、水素若しくはフッ素原子または、未置換または１個以上のハロゲン 原子により置換したＣ１若しくはＣ２アルキル葵、または前記−（ＣＨ２）ｎＡ ｒ基（式中、ｎは１若しくは２である）を表す、請求項６に記載の方法。
8. ８．請求項１に定義された式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、ベンジル基を表す）を 以下のスキーム：▲数式、化学式、表等があります▼ に従って５−ベンジルアシクロウリジンに変換する、請求項１に記載の方法。