DE69104710T2 - Verfahren zur herstellung von uracilderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von uracilderivaten.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Uracilderivaten, die als Zwischenprodukte in der Synthese von Uridinen mit antiviraler oder Anitumor-Aktivität nützlich sind oder als Coadjuvanzien in der antiviralen Therapie verwendbar sind. Insbesondere sind sie beispielsweise in der Synthese von 5-Benzylacyclouriden (BAU) nach dem folgenden Schema:
  • nützlich.
  • Es ist bekannt, daß diese Uracile durch Zyklisierung eines geeigneten Zwischenproduktes (siehe Merck-Index, XI. Ausgabe, Verbindung 9332 und die dort zitierten Verweisstellen) oder durch Umwandlung eines Uracilderivats, beispielsweise wie in der JP 63 63668 beschrieben, hergestellt werden können. Diese bekannten Herstellungsverfahren erfordern die Verwendung teurer Reagenzien oder den Einsatz einer starken, gefährlichen Base wie z. B. NaH, welche für industrielle Herstellungen kaum geeignet sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein einfaches, kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von Uracilderivaten der Formel (I), die unsubstituiert sind oder 5-Halogen-, 5-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsubstituiert sind:
  • worin R&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine wahlweise substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt, bereit; wobei das Verfahren Umwandeln einer Verbindung der Formel II:
  • worin R&sub1; wie oben definiert ist, oder ein Salz derselben in ein Mesylatderivat der Formel III:
  • worin R wie oben definiert ist, und dann Reduzieren dieser Verbindung der Formel III unter Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel I umfaßt.
  • Tatsächlich offenbart die DE-1250829 ein Verfahrene bei dem 6-Cl- substituierte Uracilderivate, hergestellt aus der entsprechenden Barbitursäure unter Verwendung von Phosphor-Chlorierungsmitteln, durch Reduktion zu Uracil umgewandelt werden. Allerdings ist ein solches Verfahren lediglich auf die Entfernung von Halogen, besonders Chlor beschränkt, wie es in der wissenschaftlichen Literatur bekannt ist (siehe J. March, Advanced organic Chemistry, 3. Ausgabe, S. 389-392). Darüber hinaus erfordert die Herstellung derartiger Chlorderivate unglücklicherweise die Verwendung von strengen Reaktionsbedingungen, d. h. die Verwendung von hochkorrosiven und toxischen Phosphoroxyhalogeniden (POCL&sub3;+1% H&sub3;PO&sub4;) als Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur, was die Anwendbarkeit dieses Verfahrens auf Herstellung in großem Maßstab stark einschränkt.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung nützt die Feststellung aus, daß die Herstellung des oben definierten Monomesylats der Formel (III) wegen der anhaftenden Symmetrie und wegen des anderen pKA von Barbitursäure der oben definierten Formel (II) in einem Schritt möglich ist.
  • Diese Reaktion erlaubt in der Tat die Herstellung von Verbindungen der Formel (III), ohne daß die Carbonylgruppe in der 2-Stellung beeinträchtigt wird, und vermeidet demnach eine Sequenz Schutz-Entfernung des Schutzes.
  • Dimesyliertes Produkt N-substituierte Produkte und Produkte, die von einem durcheinander der Mesylgruppe zwischen den verschiedenen Funktionalität herrühren, wurden völlig überraschend nur in Spuren festgestellt (siehe Advantages in Heterocyclic Chemistry, 38, Recent Progress in Barbituric Acid Chemistry, S. 269-273 und insbesondere Abschnitt IIB, S. 269 und S. 271).
  • Darüber hinaus beinhaltet die Herstellung des genannten Mesylats (III) die Verwendung von sehr milden Reaktionsbedingungen, d. h. Raumtemperatur und ein Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, sowie die Verwendung einer Menge an Methansulphonylderivaten in Reagenzmenge.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem die überraschend einfache Reduktion von Mesylat (III); in der Tat wurde bislang in der wissenschaftlichen Literatur nichts über die Reduktion von derartigen Enol- Mesylaten zu der entsprechenden En-Funktion berichtet; dieser Reaktionsart ist überhaupt kaum bekannt.
  • Dieses Verfahren bietet den klaren Vorteil der Herstellung von teuren 5-substituierten Uracilen, wobei von billigen Barbitursäurederivaten ausgegangen wird. Dieses Verfahren sollte auch vom industriellen Standpunkt; hinsichtlich der Zugänglichkeit und der niedrigen Reagenzkosten und hinsichtlich der leichten und milden Reaktionsbedingungen besonders vorteilhaft sein. Darüber hinaus vermeidet diese Herstellungsweise die Verwendung von gefährlichen Materialien, was einen größeren Maßstab und eine sicherere Herstellung erlaubt.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt insbesondere in typischer Weise die Umsetzung eines organischen oder anorganischen Salzes einer Verbindung der Formel (II), wie sie oben definiert ist, mit bis zu 3 Mol eines geeigneten Methansulphonsäurederivats, beispielsweise Methansulphonylchlorid oder -anhydrid, pro Mol des Salzes der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -40ºC bis 60ºC über einen Zeitraum von 10 Minuten bis zu einem Tag.
  • Geeignete Salze schließen Salze mit organischen Basen, beispielsweise Alkylamine, gemischte Arylalkylamine, oder mit einem Alkalimetall, beispielsweise Natrium oder Kalium ein. Die bevorzugten Salze sind die mit Alkylaminen wie z. B. Trialkylamine.
  • Geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Acetonitril, Aceton; bevorzugt sind die, die polar sind, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril.
  • Die Reduktion der Verbindungen der Formel (III), wie sie oben definiert sind, wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und in Gegenwart von molekularem Wasserstoff oder einem geeigneten Reduktionsmittel bei einer Temperatur von -20ºC bis 60ºC über einen Zeitraum von 10 Minuten bis zu einigen, beispielsweise 10 Stunden durchgeführt.
  • Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, Wasser, Essigsäure, wobei die bevorzugten Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Wasser oder Alkohol- Wasser-Gemische sind.
  • Geeignete Katalysatoren werden unter den Übergangsmetallen ausgewählt, bevorzugte Katalysatoren sind Pd/C, Pd/CaCO&sub3;, Pd/BaSO&sub4; oder Pt-Katalysator.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, und wie oben festgestellt wurde, sind die definierten Verbindungen der Formel I nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; vorzugsweise:
  • a) Wasserstoff oder ein Halogenatom, bevorzugter Wasserstoff oder ein Fluoratom ist;
  • b) eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy, substituiert ist; bevorzugter eine unsubstituierte oder mit Halogen, typischerweise mit Fluor substituierte C&sub1;-C&sub4;-, typischerweise C&sub1;- oder C&sub2;- Alkylgruppe ist;
  • c) eine Phenylgruppe, die wahlweise durch eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, bevorzugter ein unsubstituierter Phenylring ist;
  • d) eine -(CH&sub2;)nAr-Gruppe mit n = 1 oder 4, bevorzugter mit n = 1 oder 2 ist, wobei Ar eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, wie sie in c) oben definiert ist, darstellt.
  • Die bevorzugtere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gerichtet, worin R&sub1; ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluor substituiert ist, oder eine unsubstituierte (CH&sub2;)nAr-Gruppe, in der n = 1 oder 2, vorzugsweise gleich 1 ist, darstellt.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber nicht beschränken.
    • BEISPIEL 1 5-BENZYL-6-METHANSULPHONYLOXY-2,4-(1H,3H)-PYRIMIDINDION
  • Eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (1,4 ml) in DMF (20 ml) wurde in eine gerührte Suspension des Triethylammonoiumsalzes von 5-Benzyl-2,4,6- (1H,3H)-pyrimidintrion (5 g) in DMF (210 ml) getropft. Nach einer Stunde wurde das meiste des Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Die restliche Suspension wurde dann in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, der ausgefallene weiße Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, um nach dem Trocknen das in der Überschrift genannte Produkt zu erhalten (4 g, 36,2 % Ausbeute).
  • MS (EI): 296
  • UV (Diox.) λmax(nm): 259,6
  • IR (Nujol Null) cm&supmin;¹: 1715, 1670-1650 (breit)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 11,9 (bs, 1H), 11,45 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
  • Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 5-Methyl-6-methansulphonyloxy-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • 5-Ethyl-6-methansulphonyloxy-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • 5-Propyl-6-methansulphonyloxy-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • 5-Butyl-6-methansulphonyloxy-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • 5-Fluor-6-methansulphonyloxy-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • 6-Trifluormethyl-6-methansulphonyloxy-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • 5-(2-Trifluorethyl)-6-methansulphonyloxy-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • 6-Methansulphonyloxy-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 11,31 (bs, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
    • BEISPIEL 2 5-BENZYL-2,4-(1H,3H)-PYRIMIDINDION
  • Eine Lösung von 5-Benzyl-6-methansulphonyloxy-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion (3 g) und Et&sub3;N (2,1 ml) in MeOH wurde in Gegenwart von Pd/C 5 % (0,3 g) bei 35ºC für 3 Stunden hydriert. Es wurde 5%ige NaOH (2,5 Äquivalente) zugesetzt und der Katalysator wurde abfiltriert. Die Lösung wurde mit 10%iger HCl bis pH 2 angesäuert. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde dann durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte 5-Benzyl-2,4- (1H,3H)-pyrimidindion erhalten wurde: 1,635 g, 79,8 % Ausbeute.
  • UV (Diox.) λmax(nm): 260,4
  • IR (Nujol Null) cm&supmin;¹ : 1745, 1690(sh), 1670
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 11,07 (s, 1H), 10,69 (bs, 1H), 7,23 (m, 6H), 3,3 (s, 2H).
  • In ähnlicher Weise wurden ausgehend von dem entsprechenden Mesylat die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 5-Methyl-2,4-(1H-3H)-pyrimidindion, Schmelzpunkt: > 300ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 7,21 (m, 1H), 1,75 (d, 3H)
  • 5-Ethyl-2,4-(1H-3H)-pyrimidindion
  • 5-Propyl-2,4-(1H-3H)-pyrimidindion
  • 5-Butyl-2,4-(1H-3H)-pyrimidindion, Schmelzpunkt: 286-287ºC
    • BEISPIEL 3 5-BENZYL-2,4-(1H,3H)-PYRIMIDINDION
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, außer daß die Hydrierung bei Raumtemperatur über 6 Stunden durchgeführt wurde, wobei das gewünschte 5-Benzyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion in 70%iger Ausbeute erhalten wurde.
  • Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 5-Fluor-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion, Schmelzpunkt 283ºC (Zers.)
  • NMR (DMSO-d&sub6;/CDCl&sub3;) δ (ppm): 11,36 (bs, 1H), 10,60 (bs, 1H), 7,50 (m, 1H)
  • 5-Trifluormethyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • 5-(2-Trifluorethyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
    • BEISPIEL 4 5-BENZYL-2,4-(1H,3H)-PYRIMIDINDION
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, außer daß das Lösungsmittel ein Wasser-Ethanol-Gemisch (10:1) war, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in 88%iger Ausbeute erhalten wurde.
  • Analog wurde 2,4-(1H,3H)-Pyrimidindion hergestellt;
  • Schmelzpunkt: > 300ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 11,00 (bs, 2H), 7,39 (d, 1H, J=7,4 Hz), 5,45 (d, 1H, J=7,4 Hz).
    • BEISPIEL 5 5-BENZYL-2,4-(1H,3H)-PYRIMIDINDION
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 4 beschreiben bei Raumtemperatur für 10 Stunden durchgeführt. Das in der Überschrift genannte Produkt wurde in 50%iger Ausbeute erhalten.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
worin R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine wahlweise substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt; wobei dieses Verfahren Umwandeln einer Verbindung der Formel II:
worin R¹ wie oben definiert ist, oder eines Salzes derselben in ein Mesylatderivat der Formel III:
worin R wie oben definiert ist, und dann Reduzieren dieser Verbindung der Formel III unter Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel I umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Umwandlung der Verbindung der Formel II in ihr Derivat der Formel III ausgeführt wird, indem ein organisches oder anorganisches Salz einer Verbindung der Formel (II) mit bis zu 3 Mol eines geeigneten Methansulfonylderivats pro Mol des Salzes der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -40ºC bis 60ºC für einen Zeitraum von 10 Minuten bis zu einem Tag umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, in dem das geeignete Salz ein Salz mit einer organischen Base oder mit einem Alkalimetall ist, und das geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Acetonitril oder Aceton ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Reduktion der Verbindung der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und molekularem Wasserstoff oder eines geeigneten reduzierenden Agenzes bei einer Temperatur von -20ºC bis 60ºC für einen Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, in dem das geeignete Lösungsmittel ein Alkohol, Wasser, Essigsäure oder ein Gemisch von zwei oder mehr der genannten ist, und der geeignete Katalysator aus den Übergangsmetallen ausgewählt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R&sub1;
a) Wasserstoff oder ein Halogenatom;
b) eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C&sub1;- oder C&sub2;-Alkoxy substituiert oder unsubstituiert ist;
c) eine Phenylgruppe, die wahlweise durch eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist; oder
d) eine -(CH&sub2;)n-Ar-Gruppe, in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und Ar eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, wie oben in e) definiert, ist;
darstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, in dem R&sub1; ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, oder eine genannte -(CH&sub2;)n- Ar-Gruppe, worin n gleich 1 oder 2 ist, darstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die resultierende Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, in der R&sub1; eine Benzylgruppe darstellt, nach dem folgenden Schema in 5-Benzylacyclouridin umgewandelt wird:
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