DE1250829B

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Publication number: DE1250829B
Application number: DENDAT1250829D
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.

C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ - 7/01

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

R 31861 IVd/12p 12. Jatiuar 1962 liirSeptembe7i967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Uracil und Uracilderivaten der allgemeinen Formel I

HN C-R

I II ι

O = C. CH H

worin ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, AralkyPoder Alkenylgruppe bedeutet.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wertvolle Arzneimittel. Sie zeichnen sich besonders durch eine hervorragende cvtostatische Wirkung aus. Ferner kommen diese Erzeugnisse teilweise als Naturstoffe vor, die Handelsprodukte sind.

Man erhält die Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung, indem man Barbitursäuren der allgemeinen Formel II

HN

O = C

/^R C = O

II

mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Gegenwart von geringen Mengen Wasser zu 4-Chloruracil bzw. 4-Chloruracilderivaten der allgemeinen Formel III

HN

O = C

^Cs

--N^y
H

C-R C-Cl

III

Verfahren zur Herstellung von Uracil bzw.
Uracilderivaten

umsetzt und das Chloratom in 4-Stellung der so erhaltenen Verbindungen mit Reduktionsmitteln oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren in an sich bekannter Weise abspaltet.

Anmelder:

Robugen G. m. b. H., Eßlingen/Neckar

Als Erfinder benannt:

Dr. Kailash Kumar Gauri,

Dr. Herbert Partenheimer, Eßlingen/Neckar

An Stelle von Wasser kann man auch je nach Wahl des Chlorierungsmittels die ihm zugrunde liegende verdünnte Säure verwenden, d. h. bei Phosphoroxychlorid verdünnte Phosphorsäure bzw. bei Thionylchlorid verdünnte Schwefelsäure. Diese Maßnahme empfiehlt sich mit Rücksicht darauf, daß sich die erwähnten Chlorierungsmittel mit Wasser heftiger als mit den verdünnten Säuren umsetzen, wobei es zu stärkerer Wärmeentwicklung kommt. Wird Thionylchlorid als Chlorierungsmittel verwendet, dann empfiehlt es sich, Alkohol als Lösungsvermittler zuzusetzen, ί

Die reduktive Abspaltung des Chlors kann z. B. mit Hilfe komplexer Hydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Kaliumborhydrid, oder mit Zink und Salzsäure sowie mittels katalytischer Hydrierung bewirkt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, bereits in zwei Stufen die Verfahrensprodukte herzustellen, während es nach den bekannten Verfahren bisher vier Stufen bedurfte. Ausgehend von Barbitursäure oder deren in 5-Stelkmg substituierten Derivaten mußte nach bekannten Verfahren zunächst chloriert, dann alkoxyliert, anschließend hydrolysiert und schließlich reduziert werden.

Die erste Stufe des beanspruchten Aggregationsverfahrens konnte auch nicht mit Sicherheit vorhergesagt werden, da eine unerwünschte Chlorierung der in 1- und 3-Stellung unsubstituierten Barbitursäure auch in anderer als der 4-Stellung oder an mehreren Stellen hätte erwartet werden können.

Beispiel 1

a) 18,4 g 5-n-Butylbarbitursäure (0,1 Mol) werden mit einem Gemisch aus 7 ml 85%iger Phosphorsäure

709 649/428

Claims

und 55 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxychlorids, zum Schluß im Vakuum, wird der Rückstand mit Eis versetzt, wobei sich 4-Chlor-5-n-butyluracil kristallin abscheidet. F. 197 bis 198°C; Ausbeute: 65% der Theorie.

b) Aus 4-Chlor-5-n-butyluracil wird durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Tierkohle in einer Schüttelente nach Alkalisieren mit Natronlauge, schwaches Erwärmen, Abfiltrieren des Katalysators und Ansäuern des Filtrats 5-n-Butyluracil erhalten. Fp. 286 bis 288°C; Ausbeute: 78% der Theorie.

C₈H₁₂N₂O₂ (Molekulargewicht: 168,2)

Berechnet ... C 57,1, H 7,20, N 16,65%;
gefunden ... C 57,37, H 7,28, N 16,41%.

Beispiel 2

a) Analog zu Beispiel 1, a) werden aus 21,8 g 5-Benzyl-barbitursäure (0,1 Mol) 14,0 g 4-Chlorbenzyluracil erhalten. Fp. 235 bis 236°C; Ausbeute: 59% der Theorie.

b) Wie unter Beispiel 1, b) angegeben wird aus 4-Chlor-5-benzyluracil durch katalytische Hydrierung 5-Benzyluracil erhalten. Fp. 279° C (Zersetzung); Ausbeute: praktisch quantitativ.

25

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Beispiel 3

a) Analog zu Beispiel 1, a) wird 5-Methylbarbitursäure zu 5-Methyl-4-chloruracil chloriert. Fp. 266 bis 267°C; Ausbeute: 49% der Theorie.

b) Dechlorierung durch katalytische Hydrierung

16,0 g 4-Chlor-5-methyluracil werden in einer Schüttelente mit Palladium-Tierkohle mit Wasserstoff hydriert. Nach Alkalisieren mit Natronlauge wird schwach erwärmt, vom Katalysator abfiltriert, letzterer nochmals mit warmer Natronlauge extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden langsam angesäuert, wobei das 5-Methyluracil (Thymin) kristallin ausfällt. Fp. 326°C (Zersetzung); Ausbeute: 90% der Theorie.

c) Dechlorierung mit einem Reduktionsmittel

1,6 g 4-Chlor-5-methyluracil (0,01 Mol) werden in Äther suspendiert und langsam mit einer stöchiometrischen Menge Lithiumaluminiumhydrid in Äther versetzt. Nach beendeter Reduktion versetzt man mit Eiswasser und säuert an, wobei das 5-Methyluracil ausfallt. Fp. 326°C (Zersetzung); Ausbeute: etwa 60% der Theorie.

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Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Uracil bzw. Uracilderivaten der allgemeinen Formel I

HN

O = C

C-R

CH

^xN^
H

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Barbitursäuren der allgemeinen Formel II

HN

O = C

-R

-H

C = O

-N⁷
H

mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Gegenwart von geringen Mengen Wasser zu 4-Chloruracil bzw. 4-Chloruracilderivaten der allgemeinen Formel III

HN C

O = C

C —

R
Cl

-N⁷
H

umsetzt und das Chloratom in 4-Stellung des erhaltenen Produkts mit Reduktionsmitteln oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren in an sich bekannter Weise abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wasser in Form verdünnter Phosphorsäure bzw. verdünnter Schwefelsäure einsetzt.

'In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 103 930;
»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 68, 1946, S. 912/913, und Bd. 48, 1926, S. 2379 bis 2382;

»Journal of the Organic Chemistry«, Bd. 26, 1961, S. 2757.