JP2012518004A - フェニル−６−（１−（フェニル）ウレイド）ニコチンアミドを製造するためのプロセス - Google Patents

フェニル−６−（１−（フェニル）ウレイド）ニコチンアミドを製造するためのプロセス Download PDF

Info

Publication number
JP2012518004A
JP2012518004A JP2011550263A JP2011550263A JP2012518004A JP 2012518004 A JP2012518004 A JP 2012518004A JP 2011550263 A JP2011550263 A JP 2011550263A JP 2011550263 A JP2011550263 A JP 2011550263A JP 2012518004 A JP2012518004 A JP 2012518004A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
aliphatic
formula
hydrogen
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2011550263A
Other languages
English (en)
Inventor
シュテファニー レーパー，
アダム アール． ルーカー，
セオドアー エー． マーティノット，
ボビアンナ ノイバート−ランギル，
マイケル ピー． ライアン，
ジョン アール． スヌーニアン，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2012518004A publication Critical patent/JP2012518004A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本発明は、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして有用な化合物の調製のためのプロセスに関する。本発明のプロセスは、安定なフェニル−６−（１−（フェニル）ウレイド）ニコチンアミドの大規模調製をしやすく、これを高純度および高収量において生成する。上記プロセスは、個々の変換を完了するのに必要とされる反応時間を短縮することによって、およびさらなる精製工程の必要性を排除することによって、以前の経路に対して所望の生成物のより迅速な生成を提供する。

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２００９年２月１３日に出願された米国仮出願第６１／１５２，６５３号への優先権を主張する。この米国仮出願第６１／１５２，６５３号の全内容がそのまま本明細書中で援用される。
（発明の技術分野）
本発明は、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして有用な化合物の調製のためのプロセスに関する。本発明のプロセスは、安定なフェニル−６−（１−（フェニル）ウレイド）ニコチンアミドの大規模調製をしやすく、これを高純度および高収量において生成する。
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、細胞外シグナルに対する種々の細胞応答に関与する。近年、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーが発見された。このファミリーのメンバーは、リン酸化によってそれらの基質を活性化するＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである［非特許文献１］。ＭＡＰＫは、それら自体、種々のシグナル（増殖因子、サイトカイン、ＵＶ照射、およびストレス誘導因子が挙げられる）によって活性化される。
１つの特に興味のあるＭＡＰＫは、ｐ３８である。ｐ３８（サイトカイン抑制性抗炎症薬物結合タンパク質（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＣＳＢＰ）およびＲＫとしても公知）は、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）レセプターであるＣＤ１４でトランスフェクトされ、ＬＰＳで誘導されたマウスプレＢ細胞から単離された。ｐ３８は、ヒトおよびマウスにおいてこれをコードするｃＤＮＡを有するので、その後単離かつ配列決定された。ｐ３８の活性化は、ストレス（例えば、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）、ＵＶ、アニソマイシン、もしくは浸透圧ショック）により、およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）より刺激した細胞において観察されてきた。
ｐ３８キナーゼの阻害は、ＩＬ−１βおよびＴＮＦα両方の生成に対するブロックをもたらす。ＩＬ−１およびＴＮＦは、他の炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の生成を刺激し、急性および慢性の炎症性疾患、ならびに閉経後骨粗鬆症に関与した［非特許文献２］。
この知見に基づくと、ｐ３８は、他のＭＡＰＫとともに、炎症性刺激に対する細胞応答（例えば、白血球蓄積、マクロファージ／単球活性化、組織吸収、発熱、急性相応答および好中球増加症）を媒介することにおいて役割を有すると考えられている。さらに、ＭＡＰＫ（例えば、ｐ３８）は、癌、トロンビン誘導性血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、喘息、骨粗鬆症および神経変性疾患に関わっていた。ｐ３８のインヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２誘導の阻害を介して、疼痛管理の領域に関わってきた。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８もしくはＴＮＦの過剰生成と関連する他の疾患は、特許文献１に示される。
以下に示される構造を有する２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６ ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（化合物Ｉ）は、種々の疾患（急性および慢性の炎症性疾患が挙げられる）の処置についての有効性を実証した。化合物Ｉは、特許文献２（０８／２６／２００４公開）において記載されている。
国際公開第９６／２１６５４号 国際公開第２００４／７２０３８号
Ｂ．Ｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，３１巻，２８９−９８頁 Ｒ．Ｂ．Ｋｉｍｂｌｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９５年，１３６巻，３０５４−６１頁
（発明の要旨）
本明細書に記載されるように、本発明は、多くの疾患（急性および慢性の炎症性疾患が挙げられる）の処置において有用なｐ３８キナーゼインヒビターを調製するためのプロセスを提供する。このような化合物としては、以下に示される構造を有する２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６ ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（式Ｉ）が挙げられる。
本発明のプロセスは、式１の安定な化合物の高収率および高純度での調製を可能にするという利点を有し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下に定義される。本発明は、大規模調製に容易にスケールアップされる容易な反応条件というさらなる利点を有する。さらに、上記プロセスは、個々の変換を完了するのに必要とされる反応時間を短縮することによって、およびさらなる精製工程の必要性を排除することによって、以前の経路に対して所望の生成物のより迅速な生成を提供する。
Figure 2012518004
（発明の詳細な説明）
（実施形態の詳細な説明）
一局面において、本発明は、式４の化合物：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスに関し、上記プロセスは、
式２の化合物：
Figure 2012518004
 と、式３の化合物：
Figure 2012518004
 とを、極性非プロトン化溶媒の存在下でカップリングする工程を包含する。
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択される。
各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される。
各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、およびアリールから選択され、該アリールはＣ１−６脂肪族、アリール、ニトロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＮＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、もしくはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される。
各Ｘは、独立して、脱離基である。
各Ｚは、Ｃ１−６脂肪族、ベンジル、Ｆｍｏｃ、もしくは−ＳＯ２Ｒ’から独立して選択される。
この局面の一実施形態において、上記溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＣＨ３ＣＮもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
別の実施形態において、上記溶媒は、ＤＭＳＯである。
この局面の一実施形態において、上記式２の化合物と式３の化合物とのカップリングは、塩基の存在下で行われる。
この局面の一実施形態において、上記塩基は、金属カーボネートもしくは金属ホスフェートである。
特定の実施形態において、上記塩基は、金属カーボネート（例えば、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウム）である。
いくつかの具体的実施形態において、上記塩基は、炭酸セシウムである。
他の実施形態において、上記塩基は、金属ホスフェート（例えば、リン酸カリウム）である。
この局面の一実施形態において、式２の化合物と、式３の化合物とのカップリングは、約５５〜７５℃の温度範囲で行われる。この局面の他の実施形態において、上記式２の化合物と、式３の化合物とのカップリングは、約５０〜６５℃の温度範囲で行われる。この局面になおさらなる実施形態において、上記式２の化合物と、式３の化合物とのカップリングは、約５５〜６０℃の温度範囲で行われる。
別の局面において、本発明は、式５の化合物：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
式４の化合物：
Figure 2012518004
 に対して、プロトン酸を使用して加水分解を行う工程を包含し、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ３およびＺは、上記で定義される。
この局面の一実施形態において、上記式４の化合物の加水分解は、溶媒の存在下で行われる。
この局面の一実施形態において、上記溶媒は、水である。
この局面の一実施形態において、上記プロトン酸は、硫酸、ＨＣｌもしくはＨ３ＰＯ４である。
特定の実施形態において、上記プロトン酸は、硫酸である。
この局面の一実施形態において、上記硫酸の最終濃度は、約７Ｍである。
この局面の一実施形態において、上記式４の化合物の加水分解は、約６０〜１０５℃の温度範囲で行われる。
特定の実施形態において、上記式４の化合物の加水分解は、約９５〜１０５℃の温度範囲で行われる。
具体的局面において、上記式４の化合物の加水分解は、約１００℃の温度で行われる。
この局面の一実施形態において、上記式４の化合物の加水分解は、ワンポット反応を使用して行われる。
別の局面において、本発明は、式５の化合物：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
式２の化合物：
Figure 2012518004
 に対して加水分解を行って、式１２の化合物：
Figure 2012518004
 を提供する工程；および
式１２の化合物と、式１１の化合物：
Figure 2012518004
 とをカップリングする工程を包含し、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ３およびＸは、上記に定義される。
この局面のいくつかの実施形態において、上記カップリングする工程は、溶媒の存在下で行われる。
いくつかのさらなる実施形態において、上記溶媒は、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＴＨＦ、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、および酢酸エチルから選択され得る。
この局面のいくつかの実施形態において、上記カップリング工程は、塩基の存在下で行われる。
他の実施形態において、上記カップリング工程において使用される塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕ、およびｎＢｕＬｉから選択され得る。
いくつかの実施形態において、上記カップリング工程において使用される塩基は、ＫＨＭＤＳである。
いくつかの実施形態において、上記カップリング反応は、約−２０℃〜２５℃の範囲の温度（例えば、−２０℃〜−１０℃、−１０℃〜−８℃、−１０℃〜０℃もしくは０℃〜２５℃）において行われる。
別の局面において、本発明は、式１の化合物：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスを提供し、該プロセスは、
式５の化合物：
Figure 2012518004
 を、以下：
ｉ）尿素形成試薬；
ｉｉ）アミド化試薬；および
ｉｉｉ）無水アンモニア
で処理することによって、式５の化合物に対してアミド化もしくは尿素形成を行う工程、
を包含し、ここで
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；そして
各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される。
この局面の一実施形態において、上記アミド化試薬は、ホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲンである。
この局面の一実施形態において、上記尿素形成試薬は、ホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲンである。
この局面の一実施形態において、上記アミド化試薬および尿素形成試薬は、同時に添加される。
この局面の一実施形態において、上記アミド化試薬および尿素形成試薬は、同じである。
この局面の一実施形態において、式５の化合物に対して行われる上記アミド化および尿素形成は、塩基の存在下で行われる。
この局面の一実施形態において、上記塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、もしくはトリエチルアミンである。
特定の実施形態において、上記塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。
この局面の一実施形態において、式５の化合物に対して行われる上記アミド化および尿素形成は、溶媒の存在下で行われる。
この局面の一実施形態において、上記溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、もしくはトルエンである。
特定の実施形態において、上記溶媒は、ＴＨＦである。
この局面の一実施形態において、上記式５の化合物は、上記アミド化／尿素形成試薬での処理後に、無水アンモニアで処理される。
この局面の一実施形態において、無水アンモニアは、上記アミド化／尿素形成試薬での式５の化合物の処理後に得られた生成物に、上記生成物を単離せずに、添加される。
この局面の一実施形態において、上記プロセスは、上記溶液を無水アンモニアで処理した後に固体物質を単離する工程、上記固体物質を水で洗浄し、続いて、酸洗浄して、式１の化合物を得る工程をさらに包含する。
特定の実施形態において、上記酸洗浄は、上記固体物質の１Ｎ Ｈ２ＳＯ４洗浄を含む。
別の局面において、本発明は、式１の化合物の安定な固体形態を提供するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、式１の化合物：
Figure 2012518004
 の固体形態をスラリーにする工程を包含し、ここで
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；そして
各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される。
この局面の一実施形態において、上記式１の化合物は、均質溶媒系もしくは不均質溶媒系中で攪拌される。
この局面の一実施形態において、上記溶媒系は、メタノールおよび水を含む。
この局面の一実施形態において、上記溶媒系におけるメタノール：水の比は、約１：３である。
この局面の一実施形態において、上記溶媒系におけるメタノール：水の比は、約１：１である。
この局面の一実施形態において、上記化合物は、少なくとも約２０時間（例えば、約２４時間）にわたって攪拌される。
この局面の一実施形態において、上記化合物は、メタノール：水の比約１：３を有する溶媒系中で、少なくとも約２０時間（例えば、約２４時間）にわたって攪拌され、次いで、少なくとも約２０時間（例えば、約２４時間）にわたって、メタノール：水の比約１：１を有する溶媒系中で攪拌される。
本発明の一実施形態において、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓもしくはＯＭｓから独立して選択される。
さらなる実施形態において、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素もしくはＦから独立して選択される。
本発明の一実施形態において、各Ｒ３は、水素もしくはＣ１−６脂肪族から独立して選択される。
さらなる実施形態において、各Ｒ３は、水素もしくはエチルから独立して選択される。
本発明の一実施形態において、各Ｚは、独立して、Ｃ１−６脂肪族である。
さらなる実施形態において、各Ｚは、独立して、ｔｅｒｔ−ブチルである。
別の局面において、本発明は、化合物１０：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、化合物１１：
Figure 2012518004
 と、化合物６：
Figure 2012518004
 をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で溶解させ、上記混合物を、塩基で処理し、上記混合物を、約−８℃〜−１０℃の温度で攪拌することによって化合物１１と化合物６をカップリングして、化合物９：
Figure 2012518004
 を得る工程；
化合物９を、トリホスゲンおよびジイソプロピルエチルアミンで、テトラヒドロフランの存在下で処理する工程；ならびに
上記溶液を、上記反応が完了するまで攪拌する工程；ならびに
上記溶液を無水アンモニアで処理する工程を包含する。
この局面の一実施形態において、上記塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕ、もしくはｎＢｕＬｉである。
さらなる実施形態において、上記塩基は、ＫＨＭＤＳである。
さらなる実施形態において、上記反応温度は、約−２０℃〜２５℃の間（例えば、−２０℃〜−１０℃、−１０℃〜−８℃、−１０℃〜０℃もしくは０℃〜２５℃）である。
この局面の一実施形態において、上記プロセスは、上記溶液を無水アンモニアで処理した後に、固体物質を単離する工程、および上記固体物質を水で洗浄し、続いて、酸洗浄して、化合物１０を得る工程をさらに包含する。
特定の実施形態において、上記酸洗浄は、上記固体物質の１Ｎ Ｈ２ＳＯ４洗浄を含む。
別の実施形態において、上記反応温度は、約５５℃である。さらなる局面において、本発明は、式５の化合物：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスを提供し、該プロセスは、
式７の化合物：
Figure 2012518004
 に対して、プロトン酸を使用して加水分解する工程を包含し、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’およびＲ３は、上記で定義される。
この局面の一実施形態において、上記化合物１１の加水分解は、溶媒の存在下で行われる。
この局面の一実施形態において、上記溶媒は、水である。
この局面の一実施形態において、上記プロトン酸は、硫酸である。
この局面の一実施形態において、上記硫酸の最終濃度は、約７Ｍである。
別の局面において、本発明は、化合物１０：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、
化合物５：
Figure 2012518004
 と、化合物７：
Figure 2012518004
 をジメチルスルホキシド中に溶解させ、上記混合物を炭酸セシウムで処理し、上記混合物を、約５０〜６５℃の温度（例えば、５５〜６０℃）で攪拌することによって化合物５と化合物７をカップリングして、化合物８：
Figure 2012518004
 を得る工程；
化合物８を、約７Ｍ硫酸の水溶液で処理する工程、および
上記混合物を、約９５〜１０５℃の温度（例えば、１００℃）で攪拌して、化合物９：
Figure 2012518004
 を得る工程、
化合物９を、テトラヒドロフランの存在下で、トリホスゲンおよびジイソプロピルエチルアミンで処理する工程；
上記溶液を、上記反応が完了するまで攪拌する工程；ならびに
上記溶液を、無水アンモニアで処理する工程
を包含する。
この局面の一実施形態において、上記プロセスは、上記溶液を無水アンモニアで処理した後に固体物質を単離する工程、および上記固体物質を、水で洗浄し、続いて、酸線上して、化合物１０を得る工程をさらに包含する。
特定の実施形態において、上記酸洗浄は、上記固体物質の１Ｎ Ｈ２ＳＯ４洗浄を含む。
いくつかのさらなる実施形態において、上記プロセスは、化合物１０を、メタノールおよび水を含む溶媒系中で攪拌する工程であって、ここで上記メタノール：水の比は、少なくとも約２０時間（例えば、約２４時間）にわたって約１：３である工程；メタノールを上記混合物に添加して、上記溶媒比を約１：１ メタノール：水に変化させる工程；ならびに少なくとも約２０時間（例えば、約２４時間）にわたって攪拌し続ける工程を包含する。
一局面において、本発明は、上記実施形態のうちのいずれかのプロセスによって生成される化合物を包含する。
一局面において、本発明は、上記実施形態のうちのいずれかのプロセスによって生成される薬学的組成物を提供する。
（定義および一般用語）
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ）に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、１個以上の置換基（例えば、上記に一般的に例示されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される）で必要に応じて置換され得る。語句「必要に応じて置換される」とは、語句「置換されているかもしくは置換されていない」と交換可能に使用されることが認識される。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が前にあろうとなかろうと、所定の構造における水素ラジカルを、特定された置換基のラジカルで置換することに言及する。別段示されなければ、必要に応じて置換された基は、上記基の各置換可能な部分で置換基を有し得、任意の所定の構造における１個より多い位置が、特定の基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置で同じであってもよいし、異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なもしくは化学的に実現可能な化合物の形態を生じるものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供される場合、実質的に添加しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に実現可能な化合物は、水分、もしくは他の化学的に反応性の条件の非存在下で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間にわたって保持される場合に、実質的に変化しないものである。
用語「脂肪族」もしくは「脂肪族基」とは、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているかもしくは１個以上の不飽和単位を含む、直鎖状（すなわち、非分枝状）もしくは分枝状の、置換されているかもしくは置換されていない炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているかもしくは１個以上の不飽和単位を含むが、分子の残りに対して１個の結合点を有する芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（「炭素環」、「シクロ脂肪族」もしくは「シクロアルキル」と本明細書でいわれる）を意味する。別段特定されなければ、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「シクロ脂肪族」（もしくは「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているかもしくは１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式のＣ３−Ｃ８炭化水素または二環式もしくは三環式のＣ８−Ｃ１４炭化水素であって、上記二環式環系の任意の個々の環が、３〜７員を有する分子の残りに対して１個の結合点を有するものをいう。適切な脂肪族基としては、直鎖状もしくは分枝状の、置換されているかもしくは置換されていない、アルキル、アルケニル、アルキニル基、およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なシクロ脂肪族基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル（例えば、ノルボルニルもしくは［２．２．２］ビシクロ−オクチル）、または架橋三環式（例えば、アダマンチル）が挙げられる。
用語「ヘテロ脂肪族」とは、本明細書で使用される場合、１個もしくは２個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素のうちの１個以上によって独立して置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、分枝状であってもよいし、非分枝状であってもよく、環式であってもよいし、非環式であってもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「複素環式」基を含む。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「複素環式」とは、本明細書で使用される場合、非芳香族の、単環式、二環式、もしくは三環式の環系であって、ここで１個以上の環員が、独立して選択されたヘテロ原子であるものを意味する。いくつかの実施形態において、上記「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「複素環式」基は、１個以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、上記系における各環が３〜７個の環員を含む、３〜１４個の環員を有する。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態を含む）；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニルにおけるような））のうちの１個以上を意味する。
用語「不飽和の」とは、本明細書で使用される場合、ある部分が、１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
用語「アルコキシ」、もしくは「チオアルキル」とは、本明細書で使用される場合、先に定義されるように、酸素（「アルコキシ」）もしくは硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主な炭素鎖に結合したアルキル基に言及する。
用語「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」とは、場合により、１個以上のハロ原子で置換されている脂肪族もしくはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを意味する。ハロ脂肪族の例としては、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、もしくはペルハロアルキル（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）が挙げられる。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、この系における少なくとも１個の環が、芳香族でありかつこの系における各環が、３〜７個の環員を含むものをいう。用語「アリール」とは、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、以下に定義されるように、ヘテロアリール環系をいう。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、少なくともこの系における１個の環が、芳香族であり、この系における少なくとも１個の環が１個以上のヘテロ原子を含み、かつこの系における各環が３〜７個の環員を含むものをいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」もしくは用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）もしくはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリールもしくはヘテロアリール基の上記不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロ；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏで必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；もしくは−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ（ここでＲｏの各独立した存在は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは上記の定義に拘わらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のＲｏの２個の独立した存在は、各々のＲｏ基が結合される原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成する。上記Ｒｏの脂肪族基上の選択肢的な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここで前述のＲｏのＣ１−４脂肪族基の各々は、置換されていない。
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールもしくはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に列挙されるものから選択され、さらに、これらとしては以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、もしくは＝ＮＲ＊（ここで各Ｒ＊は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立して選択される）。Ｒ＊の上記脂肪族基上の選択肢的な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロ（Ｃ１−４脂肪族）（ここで前述のＲ＊のＣ１−４脂肪族基の各々は、置換されていない）から選択される。
非芳香族の複素環式環の窒素上の選択肢的な置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、もしくは−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋（ここでＲ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）である）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環から選択されるか、あるいは、上記の定義に拘わらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のＲ＋の２個の独立した存在は、各Ｒ＋基が結合される原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の上記脂肪族基もしくは上記フェニル環上の必要に応じて置換された置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここでＲ＋の前述のＣ１−４脂肪族基のうちの各々は、置換されていない。
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和していてもよいし、１個以上の不飽和単位を有していてもよく、上記分子の残りに２個の結合点を有する、直鎖状もしくは分枝状の炭素鎖に言及する。用語「スピロシクロアルキリデン」とは、完全に飽和していてもよいし、１個以上の不飽和単位を有してもよく、同じ環炭素原子から上記分子の残りへの２個の結合点を有する炭素環式環に言及する。
用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、それらの精製、検出、および好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のための使用（例えば、当該分野で公知の方法による、哺乳動物への投与）を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分もしくは他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたって保持される場合に、実質的に変化しないものである。
用語「脱離基」とは、本明細書で使用される場合、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１によって記載される定義を有する。
用語「アミド化」とは、本明細書で使用される場合、アミド部分を生成するためのプロセスとして定義される。このタイプのプロセスの例は、限定ではなく、アンモニアもしくはアミン官能基と、自身が脱離基を有するカルボニルを有する化合物とのカップリングである。アミド化のプロセスの非限定的な一般例の描写されている代表（ここでＸは、脱離基であり、Ｒｏは、上記に定義される）は、以下である：
Figure 2012518004
 用語「尿素」とは、本明細書で使用される場合、２個のアミン官能基を有するカルボニルをその構造中に含む任意の化合物として定義される。尿素の非限定的一般例の描写されている代表（ここでＲｏは上記のように定義される）は、以下である：
Figure 2012518004
 用語「尿素形成試薬」とは、本明細書で使用される場合、カルボニル含有化合物であって、カルボニル部分が２個の脱離基を有するものとして定義され、以下に定義されるように、尿素形成のプロセスに関与し得る。
用語「尿素形成」とは、本明細書で使用される場合、尿素部分を生成するためのプロセスとして定義される。このタイプのプロセスの例は、限定せずに、アンモニアもしくはアミン官能基と、尿素形成試薬とのカップリングである。尿素形成のプロセスの非限定的な一般例の描写されている代表（ここでＸ１およびＸ２は、脱離基であり、Ｒｏは、上記で定義される）は、以下のとおりである：
Figure 2012518004
 用語「ワンポット反応」とは、本明細書で使用される場合、中間体化合物の分離も精製もなく、基質の２個以上の異なる化学的変換が、１種以上の試薬の段階的もしくは同時の添加の際に起こるプロセスとして定義される。
用語「スラリー」とは、本明細書で使用される場合、固体および液体（ここで上記固体は、せいぜい、液体中に部分的に溶解性である）を含む混合物として定義される。用語「スラリー化」もしくは「スラリーにした（された）」とは、本明細書で使用される場合（例、「上記固体生成物を、２４時間にわたってスラリーにした」）、スラリーを作り、長時間にわたって上記スラリーを攪拌する行為として定義される。
用語「保護基」とは、本明細書で使用される場合、官能基（例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなど）を、合成手順の間に所望でない反応から保護することが意図された基を表す。一般に使用される保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）（これは、本明細書に参考として援用される）に開示される。窒素保護基の例としては、アシル、アロイル、もしくはカルバモイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよびキラル補助物質（例えば、保護されたかもしくは保護されていないＤ，ＬもしくはＤ，Ｌ−アミノ酸（例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど）；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）；カルバメート基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど）、アリールアルキル基（例えば、ベンジル，トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど）ならびにシリル基（例えば、トリメチルシリルなど）が挙げられる。好ましいＮ−保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
酸についての有用な保護基の例は、置換されたアルキルエステル（例えば、９−フルオレニルメチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｒｏｐｙｌｓｙｓｉｌｙｌｍｅｔｈｙｌ）、シアノメチル、アセトール、フェナシル、置換されたフェナシルエステル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチル、３−メチル−３−ペンチル、ジシクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、メタリル、シンナミル（ｃｙｎｎａｍｙｌ）、フェニル、シリルエステル、ベンジルおよび置換されたベンジルエステル、２，６−ジアルキルフェニルエステル（例えば、ペンタフルオロフェニル）、２，６−ジアルキルフェニルである。酸についての好ましい保護基は、メチルエステルもしくはエチルエステルである。
このようなアミンおよび酸の保護基を付加する方法（一般に「保護」といわれる）および除去する方法（一般に「脱保護」といわれる）は、当該分野で周知であり、例えば、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４（これはその全体が本明細書に参考として援用される）およびＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）で入手できる。
別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、上記構造の全ての異性形態（例えば、鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、および幾何形態（もしくは配座形態））を含むことが意味される；例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何混合物（もしくは配座混合物）は、本発明の範囲内である。別段示されなければ、本発明の化合物の全ての互変異形態は、本発明の範囲内である。さらに、別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、１種以上の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意味される。例えば、水素を、重水素もしくはトリチウムで置換したこと、または炭素を、１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素で置換したことを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、もしくは改善された治療プロフィールを有するｐ３８インヒビターとして有用である。
（プロセスおよび中間体）
本明細書で使用される場合、略語、記号および慣例は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７（その全体が本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
式１の化合物は、スキーム１に従って合成され得る。
Figure 2012518004
 式８の化合物は、式６の化合物（ここでＸは脱離基である）と、ホウ酸、式７の化合物とを、適切な有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中で、適切な遷移金属触媒（例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン））の存在下で、適切な塩基（例えば、アルカリ金属塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３））の存在下で、７０℃〜９０℃の間の温度でカップリングすることによって、調製され得る。式６の化合物および式７の化合物は、商業的に購入され得るか、または当業者に公知の方法を使用して合成され得る。
式９のＮ−オキシド化合物は、式８の化合物から、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、適切な温度（例えば、２０〜４０℃）での適切な酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ）での酸化によって、調製され得る。
式２の化合物は、適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、適切な薬剤（例えば、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３）での式９の化合物の処理によって、合成され得る。
式４の化合物は、式２の化合物と、式３の化合物とを、適切なアルカリ金属塩（例えば、炭酸セシウム）および適切な極性有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）の存在下でカップリングすることによって、合成され得る。その後、上記反応混合物は、適切な希釈酸水溶液（例えば、１Ｎ ＨＣｌ）で処理され、その生成物は、適切な極性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）から再結晶化される。あるいは、式４の化合物は、ＰＣＴ出願 ＷＯ ２００４／０７２０３８および米国特許第７，１１５，７４６号（これらの開示は、それら全体が本明細書に参考として援用される）に一般に記載されるように、式２の化合物と、式３の化合物とを、遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）の存在下で、カップリングすることによって調製され得る。式４のフェニルカルバメートは、商業的に購入され得るか、または当業者に公知の方法を使用して対応するアニリンから合成され得る。
式５の化合物は、式４の化合物から、ワンポット手順（ここで式４の化合物は、上記カルバメート官能基およびエステル官能基の加水分解を促進するような方法において、酸で処理される）から調製され得る。あるいは、式５の化合物は、第１に上記カルバメート基を加水分解し、続いて、上記エステルを、その対応するカルボン酸に加水分解することによって、式４の化合物から調製され得る。
式１の化合物は、式５の化合物から、式５の化合物と、トリホスゲンもしくは適切な透過な試薬とを反応させ、続いて、無水アンモニアで処理することによって、調製され得る。
式１の化合物はまた、式１の化合物を、水と極性プロトン性有機溶媒との混合物で処理することによって、より安定な形態へと再結晶化され得る。
以下の調製実施例は、本発明がより完全に理解されるように、示される。これら実施例は、例示目的に過ぎず、本発明の範囲を限定するとはいかようにも解釈されないべきである。
（実施例１：エチル ６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（５）の調製）
Figure 2012518004
 （エチル ２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（３）の調製）
Figure 2012518004
 オーバーヘッドスターラー、熱電対、加熱マントル、窒素出口および還流冷却器を備えた、窒素をパージした３．０Ｌの四つ口フラスコに、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（５．０ｇ，４．３３ミリモル，０．００５当量）、炭酸ナトリウム（９２．６ｇ，８７４ミリモル，１．３当量）、エチル ２−クロロニコチネート １（１２６．０ｇ，６７８モル，１．０当量）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸 ２（１２５ｇ，７９１ミリモル，１．２当量）を充填し、続いて、０．５Ｌ トルエンおよび１２５ｍＬ 変性ＥｔＯＨを充填した。上記反応系を、８２℃へと、Ｎ２下で一晩激しく攪拌しながら加熱した（反応の完了は、ＨＰＬＣおよびＴＬＣによって決定した）。上記反応系を、室温へと冷却し、上記混合物を、小さなセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、上記溶媒を、真空下で５５℃において除去した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、再びセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。その生成物を、黄色固体として得た。
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）ピリジン １−オキシド（４）の調製）
Figure 2012518004
 オーバーヘッドスターラー、熱電対および冷却器を備えた窒素でパージした、１２Ｌの五つ口フラスコに、エチル ２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート ３（１４４ｇ，５４８ミリモル，１．０当量）、および４Ｌ ＣＨ２Ｃｌ２を充填した。攪拌しながら、ｍＣＰＢＡを５分間にわたって添加し、その温度を、２２℃から３８℃へと４５分かけて徐々に上昇させた（反応の完了は、ＨＰＬＣによって決定した）。上記反応系を室温へと冷却し、その内容物を、３Ｌの水の中にゆっくりと注いだ。ペルオキシド試験（デンプン／Ｉ２紙）が、上記混合物中に残っているペルオキシドがないことを示すまで、Ｎａ２ＳＯ３をゆっくりと添加した（２０から３３℃への発熱）。その水層を分離し、その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（約３Ｌ）で洗浄した。上記有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、褐色の粘稠性の油状物へと濃縮した。次いで、上記油状物を、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で処理し、攪拌して、白色沈殿物を得、これを、濾過によって集め、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物４を得た。
（エチル ６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（５）の調製）
Figure 2012518004
 還流冷却器、加熱マントルおよび熱電対を備えた、窒素でパージした５００ｍＬの三つ口フラスコに、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）ピリジン １−オキシド ４（２１ｇ，７５ミリモル，１．０当量）を添加し、続いて、１５０ｍＬ ジクロロエタンを添加した。オキシ塩化リン（７５ｍＬ）を、攪拌しながら一度に（ｉｎ ｏｎｅ ａｌｉｑｕａｔｅ）添加し、２１℃から２３℃へと温度を急激に上昇させ、続いて、徐々に加温した。上記溶液を、７０〜７５℃へと窒素下で加熱した（反応の完了を、ＨＰＬＣによって決定した）。次いで、上記反応系を、室温へと冷却し、真空下で濃縮して、上記ＰＯＣｌ３の大部分を除去した。その残りを、４５０ｇの氷上へゆっくりと注ぐことによってクエンチした。次いで、上記混合物（氷が溶けた後）を、塩化メチレンへと抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカを通して濾過し、塩化メチレンで溶出し、濃縮して、標題化合物５を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ｄ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ）， ６．７９−６．７４ （ｍ，１Ｈ）， ４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２ Ｈ）， １．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例２：ｔｅｒｔ−ブチル ２，６−ジフルオロフェニルカルバメート（７）の調製）
Figure 2012518004
 ２，６−ジフルオロアニリン ６（４．５ｍＬ，４２ｍｍｏｌ，１．０当量）、およびＢｏｃ無水物（１１．１ｇ，５１ｍｍｏｌ，１．２当量）を、ＴＨＦ中に混合し、この混合物に、１Ｍ ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）（１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ，２．３当量）を室温において添加した（反応の完了を、ＨＰＬＣによって決定した）。次いで、５０ｍＬ ブラインを添加し、上記溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、クエン酸（２×１０％）で洗浄した。次いで、その得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物７を橙色固体として得た。これを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ）， ６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ）， ６．０６（ｓ，１Ｈ）および１．５２（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例３：エチル ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチネート（８）の調製）
Figure 2012518004
 化合物５（１００．８２ｇ，０．３３ｍｏｌ，１．０当量）、化合物７（１０１．０５ｇ，０．４４ｍｏｌ，１．３０当量）、および炭酸セシウム（１７７．１２ｇ，０．５４ｍｏｌ，１．６０当量）の混合物を、ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ，２．５容積）中に懸濁し、５５〜６０℃で４８時間にわたって激しく攪拌した（反応の完了を、ＨＰＬＣによって決定した）。上記混合物を、２０〜３０℃へと冷却し、上記塩基を、上記反応混合物の内部温度を３０℃未満に維持して、１Ｎ ＨＣｌ（水）溶液（５４０ｍＬ，１．６０当量）を注意深くかつゆっくりと添加することによってクエンチした。冷却の際に、沈殿物が形成し、これを濾過し、水（２×２５０ｍＬ、２×２．５容積）で洗浄した。次いで、上記沈殿物を、無水エタノール（１０００ｍＬ，１０容積）中に懸濁し、還流するまで加熱した。上記還流を３０〜６０分間維持し、水（２００ｍＬ，２容積）を、上記混合物に添加した。次いで、上記得られた混合物を、再び還流するまで加熱し、還流を３０分間にわたって維持し、その時点で、上記懸濁物を、１０℃へと冷却した。次いで、その得られた固体を濾過し、水（２×２５０ｍＬ，２×２．５容積）で洗浄し、続いて、無水エタノール（２５０ｍＬ，２．５容積）で洗浄し、次いで、真空オーブンへと移し、５０〜６０℃において乾燥させた。標題化合物８を、白色結晶性固体として得た。（１Ｈ ＮＭＲ，５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３） δ ８．２８（ｄ，１Ｈ）， ８．１２（ｄ，１Ｈ）， ７．１９（ｑ，１Ｈ）， ６．９６（ｔ，２Ｈ）， ６．８１（ｔ，１Ｈ）， ６．７４（ｔ，１Ｈ）， ４．２５（ｑ，２Ｈ）， １．５０（ｓ，９Ｈ）， １．２０（ｔ，３Ｈ）。
（実施例４：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（９）の調製）
Figure 2012518004
 化合物８（１００ｇ，０．２０４ｍｏｌ，１．００当量）に、５０℃未満の温度で維持しながら濃硫酸（２８５ｍＬ，２．８５容積，５．２４ｍｏｌ）を蒸留水（４６５ｍＬ，４．６５容積）にゆっくりと添加することによって調製した７Ｍ硫酸溶液を添加した。上記混合物を、上記反応が完了するまで、１００±５℃へと加熱した。次いで、上記混合物を３０±５℃へと冷却し、さらなる水（７５０ｍＬ，７．５ｖｏｌ）を添加した。次いで、酢酸イソプロピル（２Ｌ，２０容積）を添加し、上記混合物を１５分間にわたって攪拌した。攪拌を止め、その相を分離させた。その水相を分離し、水（７．５容積）を、その油相に充填した。上記混合物を１５分間にわたって攪拌し、研磨濾過し（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、次いで、上記水相を排出した。上記有機層の合計容積を、４５±５℃において真空蒸留法によって４容積へと減らした。得られたスラリーを、−１０℃へと１２時間にわたって冷却し、濾過した。上記フィルターおよびケーキを、冷酢酸イソプロピル（３容積）で洗浄し、上記固体を、５０±５℃において真空下で乾燥させて、標題化合物９を白色固体として得た。（１Ｈ ＮＭＲ，５００ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５０（ｓ，１Ｈ）， ９．２５（ｓ，１Ｈ）， ８．０７（ｄ，１Ｈ）， ７．３９（ｑ，１Ｈ）， ７．２９（ｍ，１Ｈ）， ７．１８（ｍ，３Ｈ）， ７．０９（ｍ，１Ｈ）， ６．２５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例５：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（１０）の調製）
Figure 2012518004
 トリホスゲン（３８．８７ｇ，０．１２７６ｍｏｌ，０．９当量）および化合物９（５１．１４ｇ，０．１４１２ｍｏｌ，１当量）を、反応器に充填した。次いで、無水ＴＨＦ（４８６ｍＬ，９．５容積）を添加し、その透明な溶液を、−３０±５℃へと冷却した。ＴＨＦ（１０３ｍＬ，２．５容積）中のジイソプロピルエチルアミン（７３．７９ｍＬ，０．４２４ｍｏｌ，３．０当量）を、その温度を−２０℃より低く維持して、上記反応器に添加した。添加後、上記反応混合物を、２０±３℃へと加温した。上記混合物を２時間にわたって攪拌し、次いで、セライト（登録商標）を通して濾過し、そのケーキを、ＴＨＦ（７６７ｍＬ，１５容積）ですすいだ。その濾液を−３０℃へと冷却し、無水ＮＨ３（３当量）を添加した。その得られた白色スラリーを、Ｎ２でパージし、２０±３℃へと１時間にわたって加温した。次いで、上記反応混合物を、０±５℃へと３０分間にわたって冷却した。上記混合物を再び濾過し、上記反応器を、ＴＨＦ（２５５ｍＬ，５容積）ですすいだ。上記ケーキを、Ｈ２Ｏ（２５５ｍＬ，５．０容積）ですすぎ、続いて、１Ｎ Ｈ２ＳＯ４（１０容積）ですすいだ。次いで、上記固体を真空オーブンへと移し、３５±３℃で乾燥させて、標題化合物１０を白色固体として得た。（１Ｈ ＮＭＲ，５００ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７（ｄ，１Ｈ）， ７．８５（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｑｕｉｎ，１Ｈ）， ７．４５（ｑ，１Ｈ）， ７．４０（ｓ，２Ｈ）， ７．２８（ｔ，３Ｈ）， ７．１５（ｔｄ，１Ｈ）， ７．０６（ｄ，１Ｈ）。
（実施例６：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（１０）の固体形態の調製）
Figure 2012518004
 メタノール（６．５２Ｌ，１６．０容積）中の化合物１０（４０７．７４ｍＬ，１．０１ｍｏｌ，１．００当量）のスラリーを、溶液が得られるまで、６０℃へと加熱した。次いで、上記反応器の内容物を、４８℃へと冷却し、この温度で、結晶化が始まるまで維持し、３０分間にわたって攪拌し、次いで、０℃へと冷却した。上記スラリーを濾過し、上記反応器およびフィルターケーキを、予め０〜５℃に冷却したメタノール（８１６ｍＬ，２容積）ですすいだ。上記濾過ケーキを真空下で３０分間にわたって乾燥させた。次いで、上記固体を、上記反応器へと戻し、１：３ メタノール：水混合物（４．１Ｌ，１０容積）で２２℃において２４時間にわたって攪拌した。メタノール（２．０５Ｌ，５容積）を上記反応器に添加したところ、１：１ メタノール：水混合物を生じた。次いで、この溶液をさらに２４時間にわたって攪拌し、その後、上記混合物を濾過し、上記ケーキを、 水（８１８Ｌ，２容積）ですすいだ。上記固体を、真空オーブンへと移し、３８℃で乾燥させて、化合物１０を白色固体として得た。
（実施例７：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（９）への代替経路）
Figure 2012518004
 （工程Ａ：鹸化）
２５０ｍＬ 丸底フラスコに、化合物５およびＴＨＦを室温で充填した。次いで、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液をフラスコに添加した。得られた混合物を約４０℃へと約３時間にわたって加熱し、次いで、室温へと冷却し、約２日間攪拌した。上記反応系を、ＨＰＬＣによってモニターし得る。撹拌後、上記混合物を、分離漏斗へと移し、１００ｍＬ ＤＣＭを添加し、上記混合物を、１００ｍＬ 水で洗浄した。その有機層を分離し、水相を、１１０ｍＬ １Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。上記有機層を合わせ、濃縮して、化合物１１を白色固体として得た。Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） １３．５（ｂｓ，ＯＨ） ｄ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ）， ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ）， ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５．２Ｈｚ，Ｈ）， ７．３５−７．３１（ｍ，Ｈ）， ７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，Ｈ）， ３．３３（ｓ，Ｈ）， ２．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｈ） ｐｐｍ。
（工程Ｂ：カップリング）
１００ｍＬ 丸底フラスコに、ＭＢＴＥ（１０ｍＬ）中の化合物２０（１．００１５ｇ，３．７１４ｍｍｏｌ）を充填し、続いて、化合物６（６００μＬ，５．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷／アセトンバスで−８℃〜−１０℃の内部温度へと冷却し、続いて、混合物の温度を約−５℃より低く維持しながら、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（９．３ｍＬ，９．３００ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下した（１時間かけて）。上記塩基の添加の後、上記反応混合物を、２０ｍＬ １Ｍ ＨＣｌで室温においてクエンチした。上記混合物を、２０ｍＬ 水および５０ｍＬ 酢酸エチルで洗浄した。その水相を、少なくとももう１回、酢酸エチルで洗浄した。その有機層を濃縮し、続いて、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。得られた固体を懸濁し、濾過し、５０ｍＬ ＤＣＭで洗浄した。上記固体を分析したところ、化合物９の存在が確認された。
他の実施形態において、上記カップリング工程において使用される塩基はまた、ＬｉＨＭＤＳ（５５℃）、ＮａＨＭＤＳ（５５℃）、ＫＯｔＢｕ、およびｎＢｕＬｉから選択され得る。
（実施例８：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ウレイド）ニコチンアミド（１０）への代替経路）
Figure 2012518004
 いくつかの実施形態において、化合物１０を、ＣＤＩ、ＴＨＦ、ＮＨ４ＯＨもしくはトルエン／メチルクロロホルメート／ＮＥｔ３／ＮＨ４ＯＨを使用して、アミド化合物１２の段階的形成によって生成し得る。化合物１０は、化合物１５を、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、もしくはＤＭＳＯのような溶媒の存在下で、クロロスルホニルイソシアネートで処理することによって、その後に形成され得る。
（他の実施形態）
本開示において言及される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物もしくは特許出願が具体的にかつ個々に、参考として援用されていることを示したかのように、同程度まで本明細書に参考として援用される。参考として援用される上記特許もしくは刊行物のうちのいずれかにおける用語の意味が、本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味が優先することが意図される。さらに、前述の議論は、本発明の例示的実施形態を開示および記載しているに過ぎない。当業者は、このような議論から、および添付の図面および特許請求の範囲から、種々の変化、改変およびバリエーションが、以下の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、そこで行われ得ることは、容易に認識する。
Figure 2012518004
 例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式４の化合物：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式２の化合物：
Figure 2012518004
 と、式３の化合物：
Figure 2012518004
 とを、極性非プロトン化溶媒の存在下でカップリングする工程を包含し、ここで
各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ ２ Ｒ’、ＣＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、ＮＲ’ＣＯ ２ Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ ２ Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
各Ｒ’は、水素、Ｃ １−６ 脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ １−６ アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ １−６ 脂肪族から独立して選択され；
各Ｒ ３ は、水素、Ｃ １−６ 脂肪族、およびアリールから選択され、該アリールはＣ １−６ 脂肪族、アリール、ニトロ、ＣＮ、ＣＯ ２ Ｒ’、ＣＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、ＯＲ’、ＮＣＯ ２ Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、もしくはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ で必要に応じて置換され；
各Ｘは、独立して脱離基であり；そして
各Ｚは、Ｃ １−６ 脂肪族、ベンジル、Ｆｍｏｃ、もしくは-ＳＯ ２ Ｒ’から独立して選択される、
プロセス。
（項目２）
前記溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＣＨ ３ ＣＮ、もしくはＤＭＦを含む、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記溶媒は、ＤＭＳＯを含む、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記式２の化合物と、式３の化合物とをカップリングする工程は、塩基の存在下で行われる、項目１〜３のいずれかに記載のプロセス。
（項目５）
前記塩基は、金属カーボネートもしくは金属ホスフェートである、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
前記塩基は、金属カーボネートである、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
前記塩基は、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムである、項目４に記載のプロセス。
（項目８）
前記塩基は、炭酸セシウムである、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
前記塩基は、金属ホスフェートである、項目４に記載のプロセス。
（項目１０）
前記塩基は、リン酸カリウムである、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
前記式２の化合物と、式３の化合物とをカップリングする工程は、約５５〜７５℃の温度範囲で行われる、項目１〜１０のいずれかに記載のプロセス。
（項目１２）
式５の化合物：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式４の化合物：
Figure 2012518004
 に対して、プロトン酸を使用して加水分解を行う工程
を包含し、ここで
各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ ２ Ｒ’、ＣＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、ＮＲ’ＣＯ ２ Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ ２ Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
各Ｒ’は、水素、Ｃ １−６ 脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ １−６ アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ １−６ 脂肪族から独立して選択され；
各Ｒ ３ は、水素、Ｃ １−６ 脂肪族、およびアリールから選択され、該アリールはＣ １−６ 脂肪族、アリール、ニトロ、ＣＮ、ＣＯ ２ Ｒ’、ＣＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、ＯＲ’、ＮＣＯ ２ Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、もしくはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ で必要に応じて置換され；
各Ｚは、Ｃ １−６ 脂肪族、ベンジル、Ｆｍｏｃ、もしくは-ＳＯ ２ Ｒ’から独立して選択される、
プロセス。
（項目１３）
前記式４の化合物の加水分解は、溶媒の存在下で行われる、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
前記溶媒は、水である、項目１３に記載のプロセス。
（項目１５）
前記プロトン酸は、Ｈ ２ ＳＯ ４ 、ＨＣｌ、もしくはＨ ３ ＰＯ ４ である、項目１２〜１４のいずれかに記載のプロセス。
（項目１６）
前記プロトン酸は、Ｈ ２ ＳＯ ４ である、項目１５に記載のプロセス。
（項目１７）
前記硫酸の最終濃度は、約７Ｍである、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
前記式４の化合物の加水分解は、約６０〜１０５℃の温度範囲で行われる、項目１２〜１７のいずれかに記載のプロセス。
（項目１９）
前記加水分解は、１ポット反応を使用して行われる、項目１２〜１８のいずれかに記載のプロセス。
（項目２０）
式１の化合物：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式５の化合物：
Figure 2012518004
 を、以下：
ｉ）尿素形成試薬；
ｉｉ）アミド化試薬；および
ｉｉｉ）無水アンモニア
で処理することによって、該式５の化合物に対して、アミド化および尿素形成を行う工程
を包含し、ここで
各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ ２ Ｒ’、ＣＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、ＮＲ’ＣＯ ２ Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ ２ Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；そして
各Ｒ’は、水素、Ｃ １−６ 脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ １−６ アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ １−６ 脂肪族から独立して選択される、
プロセス。
（項目２１）
前記アミド化試薬尿素形成は、ホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲンである、項目２０に記載のプロセス。
（項目２２）
前記尿素形成試薬は、ホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲンである、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記アミド化試薬および尿素形成試薬は、同時に添加される、項目２０〜２２のいずれかに記載のプロセス。
（項目２４）
前記アミド化試薬および尿素形成試薬は、同じである、項目２０〜２３のいずれかに記載のプロセス。
（項目２５）
前記式５の化合物に対して行われるアミド化および尿素形成は、塩基の存在下で行われる、項目２０〜２４のいずれかに記載のプロセス。
（項目２６）
前記塩基は、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンである、項目２５に記載のプロセス。
（項目２７）
前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
前記式５の化合物に対して行われるアミド化および尿素形成は、溶媒の存在下で行われる、項目２０〜２７のいずれかに記載のプロセス。
（項目２９）
前記溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、もしくはトルエンである、項目２８に記載のプロセス。
（項目３０）
前記溶媒は、ＴＨＦである、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記式５の化合物は、前記アミド化／尿素形成試薬での処理の後に、無水アンモニアで処理される、項目２０〜３０のいずれかに記載のプロセス。
（項目３２）
無水アンモニアは、前記アミド化／尿素形成試薬での式５の化合物の処理の後に得られた生成物に、該生成物の単離なしで、添加される、項目３１に記載のプロセス。
（項目３３）
無水アンモニアで前記溶液を処理した後に固体物質を単離する工程、および該固体物質を水で洗浄し、続いて酸洗浄して式１の化合物を得る工程をさらに包含する、項目２０に記載のプロセス。
（項目３４）
前記酸洗浄は、１Ｎ Ｈ ２ ＳＯ ４ による前記固体物質の洗浄を含む、項目３３に記載のプロセス。
（項目３５）
式１の化合物の安定な固体形態を提供するプロセスであって、該プロセスは、式１の化合物：
Figure 2012518004
 の固体形態をスラリーにする工程を包含し、ここで
各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ ２ Ｒ’、ＣＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、ＮＲ’ＣＯ ２ Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ ２ Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；そして
各Ｒ’は、水素、Ｃ １−６ 脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ １−６ アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ １−６ 脂肪族から独立して選択される、
プロセス。
（項目３６）
前記式１の化合物は、均質溶媒系もしくは不均質溶媒系中で攪拌される、項目３５に記載のプロセス。
（項目３７）
前記溶媒系は、メタノールおよび水を含む、項目３６に記載のプロセス。
（項目３８）
前記溶媒系におけるメタノール：水の比は、約１：３である、項目３７に記載のプロセス。
（項目３９）
前記溶媒系におけるメタノール：水の比は、約１：１である、項目３６に記載のプロセス。
（項目４０）
前記化合物は、少なくとも約２０時間にわたって攪拌される、項目３５〜３９に記載のプロセス。
（項目４１）
前記化合物は、少なくとも約２０時間にわたって、メタノール：水の比約１：３を有する溶媒系中で攪拌され、次いで、少なくとも約２０時間にわたって、メタノール：水の比約１：１を有する溶媒系中で攪拌される、項目４０に記載のプロセス。
（項目４２）
各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓもしくはＯＭｓから独立して選択される、項目１〜４１のいずれかに記載のプロセス。
（項目４３）
各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、水素もしくはＦから独立して選択される、項目４２に記載のプロセス。
（項目４４）
各Ｒ ３ は、水素もしくはＣ １−６ 脂肪族から独立して選択される、項目１〜１９のいずれかに記載のプロセス。
（項目４５）
各Ｒ ３ は、水素もしくはエチルから独立して選択される、項目４４に記載のプロセス。
（項目４６）
各Ｚは、独立して、Ｃ １−６ 脂肪族である、項目１〜１９のいずれかに記載のプロセス。
（項目４７）
各Ｚは、独立して、ｔｅｒｔ−ブチルである、項目４６に記載のプロセス。
（項目４８）
式５の化合物：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式１３の化合物：
Figure 2012518004
 に対して、
プロトン酸を使用して加水分解を行う工程を包含し、ここで
各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ ２ Ｒ’、ＣＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、ＮＲ’ＣＯ ２ Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’ ２ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ ２ Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
各Ｒ’は、水素、Ｃ １−６ 脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ １−６ アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ １−６ 脂肪族から独立して選択され；そして
各Ｒ ３ は、水素、Ｃ １−６ 脂肪族、およびアリールから選択され、該アリールはＣ １−６ 脂肪族、アリール、ニトロ、ＣＮ、ＣＯ ２ Ｒ’、ＣＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、ＯＲ’、ＮＣＯ ２ Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、もしくはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ で必要に応じて置換される、
プロセス。
（項目４９）
前記式５の化合物の加水分解は、溶媒の存在下で行われる、項目４８に記載のプロセス。
（項目５０）
前記溶媒は、水である、項目４９に記載のプロセス。
（項目５１）
前記プロトン酸は、硫酸である、項目４８〜５０のいずれかに記載のプロセス。
（項目５２）
前記硫酸の最終濃度は、約７Ｍである、項目４８〜５１のいずれかに記載のプロセス。
（項目５３）
化合物１０：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
化合物１１：
Figure 2012518004
 と、化合物６：
Figure 2012518004
 をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に溶解させ、該混合物を塩基で処理し、そして該混合物を約−８℃〜−１０℃の温度で攪拌することによって化合物１１と化合物６をカップリングして、化合物９：
Figure 2012518004
 を得る工程；
化合物９を、テトラヒドロフランの存在下にてトリホスゲンおよびジイソプロピルエチルアミンで処理する工程；
該溶液を、該反応が完了するまで攪拌する工程；ならびに
該溶液を無水アンモニアで処理する工程、
を包含する、プロセス。
（項目５４）
前記塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕ、もしくはｎＢｕＬｉである、項目５３に記載のプロセス。
（項目５５）
前記塩基は、ＫＨＭＤＳである、項目５４に記載のプロセス。
（項目５６）
前記反応温度は、約−２０℃〜２５℃の間である、項目５５に記載のプロセス。
（項目５７）
前記反応温度は、約−１０℃〜−８℃の間である、項目５６に記載のプロセス。
（項目５８）
前記溶液を無水アンモニアで処理した後に固体物質を単離する工程、および該固体物質を水で洗浄し、続いて酸洗浄して前記化合物１０を得る工程をさらに包含する、項目５３に記載のプロセス。
（項目５９）
前記酸洗浄は、１Ｎ Ｈ ２ ＳＯ ４ による前記固体物質の洗浄を含む、項目５８に記載のプロセス。
（項目６０）
化合物１０：
Figure 2012518004
 を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
化合物５：
Figure 2012518004
 と、化合物７：
Figure 2012518004
 をジメチルスルホキシド中に溶解させ、該混合物を、炭酸セシウムで処理し、該混合物を約５０〜６５℃の温度で攪拌することによって化合物５と化合物７をカップリングして、化合物８：
Figure 2012518004
 を得る工程；
化合物８を、約７Ｍ硫酸水溶液で処理し、該混合物を、約９５〜１０５℃の温度で攪拌して、化合物９：
Figure 2012518004
 を得る工程；
化合物９を、テトラヒドロフランの存在下にてトリホスゲンおよびジイソプロピルエチルアミンで処理する工程；
該溶液を、該反応が完了するまで攪拌する工程；ならびに
該溶液を、無水アンモニアで処理する工程
を包含する、プロセス。
（項目６１）
化合物１０を、メタノールおよび水を含む溶媒系中で攪拌する工程であって、ここで該メタノール：水の比は、少なくとも約２０時間にわたって約１：３である、工程；メタノールを該混合物に添加して、該溶媒比をメタノール：水で約１：１へと変化させる工程；および少なくとも約２０時間にわたって攪拌し続ける工程をさらに包含する、項目６０に記載のプロセス。
（項目６２）
前記溶液を無水アンモニアで処理した後に固体材料を単離する工程、および該固体材料を水で洗浄し、続いて酸洗浄して前記化合物１０を得る工程をさらに包含する、項目６０に記載のプロセス。
（項目６３）
前記酸洗浄は、１Ｎ Ｈ ２ ＳＯ ４ による前記固体物質の洗浄を含む、項目６２に記載のプロセス。
（項目６４）
項目１〜６３のいずれかに記載のプロセスによって生成される、化合物。
（項目６５）
項目１〜６３のいずれかに記載のプロセスによって生成される化合物を含む、薬学的組成物。

Claims (65)

  1. 式４の化合物：
    Figure 2012518004
     を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式２の化合物：
    Figure 2012518004
     と、式３の化合物：
    Figure 2012518004
     とを、極性非プロトン化溶媒の存在下でカップリングする工程を包含し、ここで
    各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
    各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され；
    各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、およびアリールから選択され、該アリールはＣ１−６脂肪族、アリール、ニトロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＮＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、もしくはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換され；
    各Ｘは、独立して脱離基であり；そして
    各Ｚは、Ｃ１−６脂肪族、ベンジル、Ｆｍｏｃ、もしくは−ＳＯ２Ｒ’から独立して選択される、
    プロセス。
  2. 前記溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＣＨ３ＣＮ、もしくはＤＭＦを含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記溶媒は、ＤＭＳＯを含む、請求項２に記載のプロセス。
  4. 前記式２の化合物と、式３の化合物とをカップリングする工程は、塩基の存在下で行われる、請求項１〜３のいずれかに記載のプロセス。
  5. 前記塩基は、金属カーボネートもしくは金属ホスフェートである、請求項４に記載のプロセス。
  6. 前記塩基は、金属カーボネートである、請求項５に記載のプロセス。
  7. 前記塩基は、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムである、請求項４に記載のプロセス。
  8. 前記塩基は、炭酸セシウムである、請求項７に記載のプロセス。
  9. 前記塩基は、金属ホスフェートである、請求項４に記載のプロセス。
  10. 前記塩基は、リン酸カリウムである、請求項９に記載のプロセス。
  11. 前記式２の化合物と、式３の化合物とをカップリングする工程は、約５５〜７５℃の温度範囲で行われる、請求項１〜１０のいずれかに記載のプロセス。
  12. 式５の化合物：
    Figure 2012518004
     を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
    式４の化合物：
    Figure 2012518004
     に対して、プロトン酸を使用して加水分解を行う工程
    を包含し、ここで
    各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
    各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され；
    各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、およびアリールから選択され、該アリールはＣ１−６脂肪族、アリール、ニトロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＮＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、もしくはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換され；
    各Ｚは、Ｃ１−６脂肪族、ベンジル、Ｆｍｏｃ、もしくは−ＳＯ２Ｒ’から独立して選択される、
    プロセス。
  13. 前記式４の化合物の加水分解は、溶媒の存在下で行われる、請求項１２に記載のプロセス。
  14. 前記溶媒は、水である、請求項１３に記載のプロセス。
  15. 前記プロトン酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、もしくはＨ３ＰＯ４である、請求項１２〜１４のいずれかに記載のプロセス。
  16. 前記プロトン酸は、Ｈ２ＳＯ４である、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記硫酸の最終濃度は、約７Ｍである、請求項１６に記載のプロセス。
  18. 前記式４の化合物の加水分解は、約６０〜１０５℃の温度範囲で行われる、請求項１２〜１７のいずれかに記載のプロセス。
  19. 前記加水分解は、ワンポット反応を使用して行われる、請求項１２〜１８のいずれかに記載のプロセス。
  20. 式１の化合物：
    Figure 2012518004
     を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
    式５の化合物：
    Figure 2012518004
     を、以下：
    ｉ）尿素形成試薬；
    ｉｉ）アミド化試薬；および
    ｉｉｉ）無水アンモニア
    で処理することによって、該式５の化合物に対して、アミド化および尿素形成を行う工程
    を包含し、ここで
    各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；そして
    各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される、
    プロセス。
  21. 前記アミド化試薬尿素形成は、ホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲンである、請求項２０に記載のプロセス。
  22. 前記尿素形成試薬は、ホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲンである、請求項２１に記載のプロセス。
  23. 前記アミド化試薬および尿素形成試薬は、同時に添加される、請求項２０〜２２のいずれかに記載のプロセス。
  24. 前記アミド化試薬および尿素形成試薬は、同じである、請求項２０〜２３のいずれかに記載のプロセス。
  25. 前記式５の化合物に対して行われるアミド化および尿素形成は、塩基の存在下で行われる、請求項２０〜２４のいずれかに記載のプロセス。
  26. 前記塩基は、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンである、請求項２５に記載のプロセス。
  27. 前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２６に記載のプロセス。
  28. 前記式５の化合物に対して行われるアミド化および尿素形成は、溶媒の存在下で行われる、請求項２０〜２７のいずれかに記載のプロセス。
  29. 前記溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、もしくはトルエンである、請求項２８に記載のプロセス。
  30. 前記溶媒は、ＴＨＦである、請求項２９に記載のプロセス。
  31. 前記式５の化合物は、前記アミド化／尿素形成試薬での処理の後に、無水アンモニアで処理される、請求項２０〜３０のいずれかに記載のプロセス。
  32. 無水アンモニアは、前記アミド化／尿素形成試薬での式５の化合物の処理の後に得られた生成物に、該生成物の単離なしで、添加される、請求項３１に記載のプロセス。
  33. 無水アンモニアで前記溶液を処理した後に固体物質を単離する工程、および該固体物質を水で洗浄し、続いて酸洗浄して式１の化合物を得る工程をさらに包含する、請求項２０に記載のプロセス。
  34. 前記酸洗浄は、１Ｎ Ｈ２ＳＯ４による前記固体物質の洗浄を含む、請求項３３に記載のプロセス。
  35. 式１の化合物の安定な固体形態を提供するプロセスであって、該プロセスは、式１の化合物：
    Figure 2012518004
     の固体形態をスラリーにする工程を包含し、ここで
    各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；そして
    各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−６脂肪族から独立して選択される、
    プロセス。
  36. 前記式１の化合物は、均質溶媒系もしくは不均質溶媒系中で攪拌される、請求項３５に記載のプロセス。
  37. 前記溶媒系は、メタノールおよび水を含む、請求項３６に記載のプロセス。
  38. 前記溶媒系におけるメタノール：水の比は、約１：３である、請求項３７に記載のプロセス。
  39. 前記溶媒系におけるメタノール：水の比は、約１：１である、請求項３６に記載のプロセス。
  40. 前記化合物は、少なくとも約２０時間にわたって攪拌される、請求項３５〜３９に記載のプロセス。
  41. 前記化合物は、少なくとも約２０時間にわたって、メタノール：水の比約１：３を有する溶媒系中で攪拌され、次いで、少なくとも約２０時間にわたって、メタノール：水の比約１：１を有する溶媒系中で攪拌される、請求項４０に記載のプロセス。
  42. 各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓもしくはＯＭｓから独立して選択される、請求項１〜４１のいずれかに記載のプロセス。
  43. 各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素もしくはＦから独立して選択される、請求項４２に記載のプロセス。
  44. 各Ｒ３は、水素もしくはＣ１−６脂肪族から独立して選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載のプロセス。
  45. 各Ｒ３は、水素もしくはエチルから独立して選択される、請求項４４に記載のプロセス。
  46. 各Ｚは、独立して、Ｃ１−６脂肪族である、請求項１〜１９のいずれかに記載のプロセス。
  47. 各Ｚは、独立して、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４６に記載のプロセス。
  48. 式５の化合物：
    Figure 2012518004
     を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
    式１３の化合物：
    Figure 2012518004
     に対して、
    プロトン酸を使用して加水分解を行う工程を包含し、ここで
    各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
    各Ｒ’は、水素、Ｃ１−６脂肪族、または１〜３個の置換基で必要に応じて置換された５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から独立して選択され、該置換基はハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ１−６脂肪族から独立して選択され；そして
    各Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、およびアリールから選択され、該アリールはＣ１−６脂肪族、アリール、ニトロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＮＣＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、もしくはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で必要に応じて置換される、
    プロセス。
  49. 前記式５の化合物の加水分解は、溶媒の存在下で行われる、請求項４８に記載のプロセス。
  50. 前記溶媒は、水である、請求項４９に記載のプロセス。
  51. 前記プロトン酸は、硫酸である、請求項４８〜５０のいずれかに記載のプロセス。
  52. 前記硫酸の最終濃度は、約７Ｍである、請求項４８〜５１のいずれかに記載のプロセス。
  53. 化合物１０：
    Figure 2012518004
     を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
    化合物１１：
    Figure 2012518004
     と、化合物６：
    Figure 2012518004
     をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に溶解させ、該混合物を塩基で処理し、そして該混合物を約−８℃〜−１０℃の温度で攪拌することによって化合物１１と化合物６をカップリングして、化合物９：
    Figure 2012518004
     を得る工程；
    化合物９を、テトラヒドロフランの存在下にてトリホスゲンおよびジイソプロピルエチルアミンで処理する工程；
    該溶液を、該反応が完了するまで攪拌する工程；ならびに
    該溶液を無水アンモニアで処理する工程、
    を包含する、プロセス。
  54. 前記塩基は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＫＯｔＢｕ、もしくはｎＢｕＬｉである、請求項５３に記載のプロセス。
  55. 前記塩基は、ＫＨＭＤＳである、請求項５４に記載のプロセス。
  56. 前記反応温度は、約−２０℃〜２５℃の間である、請求項５５に記載のプロセス。
  57. 前記反応温度は、約−１０℃〜−８℃の間である、請求項５６に記載のプロセス。
  58. 前記溶液を無水アンモニアで処理した後に固体物質を単離する工程、および該固体物質を水で洗浄し、続いて酸洗浄して前記化合物１０を得る工程をさらに包含する、請求項５３に記載のプロセス。
  59. 前記酸洗浄は、１Ｎ Ｈ２ＳＯ４による前記固体物質の洗浄を含む、請求項５８に記載のプロセス。
  60. 化合物１０：
    Figure 2012518004
     を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
    化合物５：
    Figure 2012518004
     と、化合物７：
    Figure 2012518004
     をジメチルスルホキシド中に溶解させ、該混合物を、炭酸セシウムで処理し、該混合物を約５０〜６５℃の温度で攪拌することによって化合物５と化合物７をカップリングして、化合物８：
    Figure 2012518004
     を得る工程；
    化合物８を、約７Ｍ硫酸水溶液で処理し、該混合物を、約９５〜１０５℃の温度で攪拌して、化合物９：
    Figure 2012518004
     を得る工程；
    化合物９を、テトラヒドロフランの存在下にてトリホスゲンおよびジイソプロピルエチルアミンで処理する工程；
    該溶液を、該反応が完了するまで攪拌する工程；ならびに
    該溶液を、無水アンモニアで処理する工程
    を包含する、プロセス。
  61. 化合物１０を、メタノールおよび水を含む溶媒系中で攪拌する工程であって、ここで該メタノール：水の比は、少なくとも約２０時間にわたって約１：３である、工程；メタノールを該混合物に添加して、該溶媒比をメタノール：水で約１：１へと変化させる工程；および少なくとも約２０時間にわたって攪拌し続ける工程をさらに包含する、請求項６０に記載のプロセス。
  62. 前記溶液を無水アンモニアで処理した後に固体材料を単離する工程、および該固体材料を水で洗浄し、続いて酸洗浄して前記化合物１０を得る工程をさらに包含する、請求項６０に記載のプロセス。
  63. 前記酸洗浄は、１Ｎ Ｈ２ＳＯ４による前記固体物質の洗浄を含む、請求項６２に記載のプロセス。
  64. 請求項１〜６３のいずれかに記載のプロセスによって生成される、化合物。
  65. 請求項１〜６３のいずれかに記載のプロセスによって生成される化合物を含む、薬学的組成物。
JP2011550263A 2009-02-13 2010-02-12 フェニル−６−（１−（フェニル）ウレイド）ニコチンアミドを製造するためのプロセス Withdrawn JP2012518004A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15265309P 2009-02-13 2009-02-13
US61/152,653 2009-02-13
PCT/US2010/024054 WO2010093890A2 (en) 2009-02-13 2010-02-12 Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2012518004A true JP2012518004A (ja) 2012-08-09

Family

ID=42105954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011550263A Withdrawn JP2012518004A (ja) 2009-02-13 2010-02-12 フェニル−６−（１−（フェニル）ウレイド）ニコチンアミドを製造するためのプロセス

Country Status (8)

Country Link
US (2) US8273896B2 (ja)
EP (1) EP2396302A2 (ja)
JP (1) JP2012518004A (ja)
KR (1) KR20110115611A (ja)
CN (1) CN102348690A (ja)
AU (1) AU2010213629A1 (ja)
IL (1) IL214622A0 (ja)
WO (1) WO2010093890A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563558B2 (en) * 2010-12-06 2013-10-22 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ219597A3 (cs) 1995-01-12 1998-03-18 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
MY132496A (en) * 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
CA2337755C (en) * 1998-09-18 2008-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
CN100579965C (zh) * 2003-02-10 2010-01-13 沃泰克斯药物股份有限公司 通过使n-芳基氨基甲酸酯与卤代杂芳基反应制备n-杂芳基-n-芳基胺的方法和类似方法
NZ542153A (en) 2003-02-10 2009-01-31 Vertex Pharma Processes for the preparation of N-heteroaryl-N-aryl-amines by reacting an N-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010213629A1 (en) 2011-09-01
WO2010093890A3 (en) 2010-12-16
KR20110115611A (ko) 2011-10-21
CN102348690A (zh) 2012-02-08
EP2396302A2 (en) 2011-12-21
AU2010213629A2 (en) 2011-09-22
IL214622A0 (en) 2011-09-27
WO2010093890A2 (en) 2010-08-19
US8273896B2 (en) 2012-09-25
US20100234606A1 (en) 2010-09-16
US20120316345A1 (en) 2012-12-13
US8461345B2 (en) 2013-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351590C2 (ru) Способ получения диариламина
JP5588506B2 (ja) ３−（置換二水素イソインドールケトン−２−イル）−２，６−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体
KR100561988B1 (ko) 신규 화합물
JP5693239B2 (ja) ４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用
JP2006517235A5 (ja)
US20030216402A1 (en) Oxo-azabicyclic compounds
US6747147B2 (en) Oxo-azabicyclic compounds
JP2004535447A (ja) ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター
CZ299600B6 (cs) Heterocyklické slouceniny obsahující dusík jako inhibitory p38 proteinkinázy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
JP2005526070A (ja) オキソ−アザ二環系化合物
JPH02200674A (ja) ２―クロロピリジン３―カルボン酸エステルの製法
US8461345B2 (en) Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)
KR19990022251A (ko) 구아니딘 유도체의 제조 방법, 이의 중간체 및 이의 제조 방법
JP2007523929A (ja) ベンズイミダゾリル誘導体
JPH10120666A (ja) グアニジン誘導体の製造方法
Lafitte et al. Route scouting and optimization of a potent sulfoximine-based inverse agonist of RORγt
US20200216390A1 (en) Process for the preparation of zafirlukast and analogs thereof
US20030004353A1 (en) Process for preparing integrin antagonist intermediates
JP3886751B2 (ja) グアニジン誘導体の製造方法
JPS61155373A (ja) 新規な２−置換アミノ−４（１ｈ）−ピリミドン誘導体及びその製造法
WO2019001292A1 (zh) 4'-硫代核苷的新型化合物的制备方法和此制备方法中的中间体

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20130507