CN103179926A - 包含抗胆碱剂的阴道内装置及其制备方法 - Google Patents
包含抗胆碱剂的阴道内装置及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种阴道内装置，该装置包含：(a)包含袋和袋壁的环状第一基质，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；和(b)包含抗胆碱剂的第二基质，其中第二基质位于袋内。本发明还涉及一种制备阴道内装置的方法，该方法包括：(a)将第一基质放入模具中，该模具被成形以形成包含袋和袋壁的环状阴道内装置，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；(b)固化第一基质；(c)将包含抗胆碱剂的第二基质放入袋中；和(d)固化第二基质。
Description
发明领域
本发明涉及阴道内装置，该装置包含：(a)包含袋和袋壁的环状第一基质，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；和(b)位于袋内的包含抗胆碱剂的第二基质。
本发明还涉及制备阴道内装置的方法，该方法包括：(a)将第一基质放入模具中，该模具被成形以形成包含袋和袋壁的环状阴道内装置，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；(b)固化第一基质；(c)将包含抗胆碱剂的第二基质放入袋中；和(d)固化第二基质。
发明背景
膀胱过度活动症(“OAB”)影响着全世界数百万的人，其中大部分是女性。在患有OAB的人中，排尿期间控制膀胱的自主松弛的逼尿肌自发地且不自主地收缩导致各种症状，例如尿失禁、尿急和排尿频率增加。
目前，通过抗胆碱剂奥昔布宁的给药来治疗OAB。据信奥昔布宁影响逼尿肌，导致膀胱的松弛和随后自发的不自主收缩的减少。
目前市场上奥昔布宁的给药方式包括口服(糖浆或者片剂)和透皮贴剂，前者有商品名为
(糖浆和片剂，Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceutical，Inc.，Titusville，New Jersey)和LYRINEL
(片剂，Janssen-Cilag EMEA，Beerse，Belgium)，后者有商品名为
(Watson Pharmaceutical，Inc.，Morristown，New Jersey)。奥昔布宁的口服和透皮给药会发生不良副作用，例如，干眼、头晕、视力模糊、便秘和/或头痛。
发明概述
本发明涉及阴道内装置，该装置包含：(a)包含袋和袋壁的环状第一基质，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；和(b)包含抗胆碱剂的第二基质，其中第二基质位于袋内。
在一些实施方式里，第一基质包含可选取代的聚合物，其选自下组：聚硅氧烷聚合物、聚亚烷基类聚合物、聚苯乙烯聚合物、聚醋酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚酯聚合物、聚氨酯聚合物、丙烯酸聚合物、尼龙聚合物、涤纶聚合物、特氟隆聚合物及其组合。
在一些实施方式里，可选取代的聚合物是式(I)的聚硅氧烷聚合物：
式中X是1-200；Y是1-200；Z是1-300；和R1、R2、R3、R4和R5是独立选自下组的基团：(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、卤代烷基、氰基(C1-6)烷基、硫代(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、氨基(C3-10)烯基、羟基(C3-10)烯基、卤代(C2-6)烯基、氰基(C2-6)烯基、硫代(C3-10)烯基、羧基(C3-10)烯基、芳基(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)杂烷基、(C2-6)杂烯基、(C2-6)杂炔基、(C1-6)烷氧基、(C3-10)烯氧基、(C1-6)烯基二氧基、氨基(C2-6)烷氧基、羟基(C2-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基、氰基(C1-6)烷氧基、硫代(C1-6)烷氧基、羧基(C2-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烯基羰基氨基、(C6-14)芳基羰基氨基、(C1-6)烷氧基羰基氨基、(C6-10)芳氧基羰基氨基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C6-10)芳基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、(C6-14)芳氧基羰基、(C1-6)烷基磺酰基氨基、(C2-6)烯基磺酰基氨基和(C6-14)芳基磺酰基氨基。在一些实施方式里，R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤代烷基。在一些实施方式里，X是1-2；Y是1-2；Z是100-200；R1是三氟丙基；R2、R3和R4独立地是C1-C3烷基；以及R5是乙烯基。在一些实施方式里，可选取代的聚合物是3，3，3-三氟丙基甲基二甲基聚硅氧烷。
在一些实施方式里，第一基质包含50％-100％重量计的卤代硅氧烷聚合物。
在一些实施方式里，第一基质构成装置体积80％-95％。在一些实施方式里，第一基质构成装置重量80％-95％。
在一些实施方式里，袋围绕第一基质的周边伸展10°-180°。在一些实施方式里，袋围绕第一基质的周边伸展80°-120°。在一些实施方式里，袋具有3mm-8mm的横截面直径。在一些实施方式里，袋壁具有1mm-4mm的均匀厚度。在一些实施方式里，袋具有0.7cm3-1.5cm3的体积。
在一些实施方式里，第二基质包含可选取代的聚合物，其选自下组：聚硅氧烷聚合物、聚亚烷基类聚合物、聚苯乙烯聚合物、聚醋酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚酯聚合物、聚氨酯聚合物、丙烯酸聚合物、尼龙聚合物、涤纶聚合物、特氟隆聚合物及其组合。在一些实施方式里，第二基质包含聚硅氧烷聚合物。
在一些实施方式里，第二基质包含式(II)的聚硅氧烷聚合物：
式中R1、R2和R3独立地选自下组：烷氧基、烷基、炔基、炔基、烯基、烷基丙烯酰基氧基、丙烯酰基氧基、烯基烷基、芳基和氢；以及N是50-300。在一些实施方式里，R1和R2独立地是烷基或者氢。
在一些实施方式里，第二基质包含30％-80％重量计的聚硅氧烷聚合物。
在一些实施方式里，第二基质构成装置体积的5％-50％。在一些实施方式里，第二基质构成装置重量5％-50％。
在一些实施方式里，抗胆碱剂均匀地分散在整个第二基质中。在一些实施方式里，抗胆碱剂选自下组：奥昔布宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环维林、丙胺太林、丙哌维林、贝胆碱、甲贝那替秦、东莨菪碱，及其药学上可接受的盐。在一些实施方式里，抗胆碱剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐。在一些实施方式里，抗胆碱剂构成第二基质重量的20％-70％。
在一些实施方式里，第一基质还包含缝隙，其中缝隙沿袋的长度延伸。
本发明还涉及制备阴道内装置的方法，该方法包括：(a)将第一基质放入模具中，该模具被成形以形成包含袋和袋壁的环状阴道内装置，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；(b)固化第一基质；(c)将包含抗胆碱剂的第二基质放入袋中；和(d)固化第二基质。
在一些实施方式里，该模具被成形以形成包含袋和袋壁的环状阴道内装置，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋，并且其中缝隙沿袋的长度延伸。在一些实施方式里，抗胆碱剂均匀地分散在第二基质中。在一些实施方式里，抗胆碱剂选自下组：奥昔布宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环维林、丙胺太林、丙哌维林、贝胆碱、甲贝那替秦、东莨菪碱，及其药学上可接受的盐。在一些实施方式里，抗胆碱剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
附图概述
图1描述阴道环的俯视图，该环具有包含袋(102)的第一基质(101)，和位于袋内的第二基质(103)，其中袋被袋壁(104)包围。袋围绕第一基质的周边的长度用变量(y)表示。袋壁具有均匀的厚度，即，105a、105b和105c是基本上相同的长度。
图2描述阴道环的俯视图，该环具有内周(201)、外周(202)、内径(203)和外径(204)。
图3A描述显示阴道环横截面的侧视图，该环具有包含袋(303)和袋壁(302)的第一基质(301)，其中袋壁具有均匀的厚度，以及其中袋壁包围袋。
图3B描述显示阴道环横截面的侧视图，该环具有包含袋(302)和袋壁(303)的第一基质(301)以及位于袋内的包含抗胆碱剂的第二基质(304)。
图4描述阴道环的侧视图，该环具有第一基质(401)，含袋(402)，以及缝隙(403)，其中缝隙沿袋的长度延伸。
发明详述
本发明涉及阴道内装置，该装置包含：(a)包含袋和袋壁的环状第一基质，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；和(b)位于袋内的包含抗胆碱剂的第二基质。
如本文所用的“阴道内装置”指适于放置在阴道内的物体。在一些实施方式里，提供阴道内装置以将抗胆碱剂给药或者应用于对象的阴道和/或泌尿生殖道，包括例如：女性的阴道、宫颈，或者子宫。如本文所用的“雌性”指列为哺乳动物的任何动物，包含人类和非人类，例如但不限于：驯养和养殖动物、动物园动物、运动类动物和宠物。在一些实施方式里，雌性指人类的女性。在一些实施方式里，女性是绝经期妇女。在一些实施方式里，女性是围绝经期妇女。
在一些实施方式里，雌性指人类的女性，其中所述女性符合选自以下的一个或多个标准：(1)由纯粹性或者支配性的不连续的急迫性尿失禁每周≥10次发作组成的支配性或者纯粹性的急迫性尿失禁，(2)平均尿频≥每24小时8次排泄，和(3)平均总排泄体积≤每24小时3.0L。在一些实施方式里，女性是具有上述所有3个标准的人类女性。在一些实施方式里，女性是具有上述所有3个标准的绝经期的或者围绝经期的人类妇女。
本发明的阴道内装置包含抗胆碱剂。如本文所用的“抗胆碱剂”指阻断中枢和周围神经系统中的神经递质乙酰胆碱的化合物。适用于本发明的抗胆碱剂包括那些具有局部作用的药物，以及作用于远离阴道或者泌尿生殖道的位点的全身作用性抗胆碱剂。适用于本发明的抗胆碱剂包括但不限于：奥昔布宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环维林、丙胺太林、丙哌维林、贝胆碱、甲贝那替秦、东莨菪碱，它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方式里，抗胆碱剂是奥昔布宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环维林、丙胺太林、丙哌维林、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式里，抗胆碱剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐，例如，奥昔布宁盐酸盐。奥昔布宁表示为化学式C22H31NO3，国际理论与应用化学联合会(IUPAC)命名为2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酸4-二乙基氨基丁-2-炔酯，化学文摘社(CAS)号5633-20-5，以及PubChem数据库化合物识别号4634。如本文所用，术语“奥昔布宁”指奥昔布宁及其药学上可接受的盐、酯、水合物、前药或其衍生物，除非另有说明。
在一些实施方式里，阴道内装置是环的形状。如本文所用的“环”指与环相关或者形成环的形状。适用于本发明的环状包括环形、卵形、椭圆形、超环形等等。在一些实施方式里，本发明的阴道内装置是阴道环。
用于本发明的阴道内装置的材料可以包括适合阴道放置的任何材料。在一些实施方式里，用于阴道内装置的材料是在对象中无毒、生理学上相适的，和/或非吸收性的材料，即，它们在阴道内不被吸收。用于本发明的材料与抗胆碱剂是相容的。相容性材料包括惰性的、化学稳定的，不与抗胆碱剂发生化学作用的，或者在其他方面不影响和/或改变抗胆碱剂的那些材料。在一些实施方式里，材料是柔韧的、可延展的、和/或能够被适当成形用于阴道内给药的。
本发明的阴道内装置可以是柔性的。如本文所用的“柔性的”指固体或半固体能够弯曲或者经得起压力和张力而不被损坏或者破碎的能力。例如，本发明的装置可以被变形或弯曲，例如，使用手指压力(例如，用手指从装置的相向的外侧施压)，以及当去除压力时，基本恢复它的原始形状。本发明的阴道内装置的柔性特性有利于增强使用者的舒适性，并且还易于给药到阴道和/或从阴道中去除该装置。
本发明的阴道内装置包含第一基质。如本文所用的“第一基质”指任何固体、半固体或者凝胶介质。在一些实施方式里，第一基质是聚合物或者聚合物混合物经过交联而形成的无定型聚合物网络。每个聚合物由单体单元组成，单体单元相互连接形成聚合物。单体单元可以包含碳、氢、氧、硅、卤素及其组合。第一基质可以通过模制、挤出、共挤出、压制或它们的组合而成形。
在一些实施方式里，第一基质可渗透抗胆碱剂。在一些实施方式里，第一基质可渗透奥昔布宁和/或水。在一些实施方式里，第一基质可以根据它的机械和物理性质(例如，抗胆碱剂在该材料中的溶解度或通透性)而选择。
在一些实施方式里，第一基质包括各种与阴道相容的聚合物。在一些实施方式里，第一基质包括聚硅氧烷、聚亚烷基、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚酯、聚氨酯、丙烯酸树脂、尼龙、涤纶、特氟隆，或其组合。
如本文所用的“聚硅氧烷聚合物”指包含硅和氧原子交替以线性或者环状排列的通常有一个或者两个有机基团连接于每个硅原子上的任何不同化合物。例如，聚硅氧烷聚合物可以包括取代的聚硅氧烷，和二有机聚硅氧烷(diorganopolysiloxanes)，例如二芳基聚硅氧烷和二烷基聚硅氧烷。
在一些实施方式里，第一基质包含可选取代的聚合物，其选自下组：聚硅氧烷聚合物、聚亚烷基类聚合物、聚苯乙烯聚合物、聚醋酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚酯聚合物、聚氨酯聚合物、丙烯酸聚合物、尼龙聚合物、涤纶聚合物、特氟隆聚合物及其组合。
在一些实施方式里，可选取代的聚合物是式(I)的聚硅氧烷聚合物：
式中X是1-200；Y是1-200；Z是1-300；和R1、R2、R3、R4和R5是独立选自下组：(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、卤代烷基、氰基(C1-6)烷基、硫代(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、氨基(C3-10)烯基、羟基(C3-10)烯基、卤代(C2-6)烯基、氰基(C2-6)烯基、硫代(C3-10)烯基、羧基(C3-10)烯基、芳基(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)杂烷基、(C2-6)杂烯基、(C2-6)杂炔基、(C1-6)烷氧基、(C3-10)烯氧基、(C1-6)烯基二氧基、氨基(C2-6)烷氧基、羟基(C2-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基、氰基(C1-6)烷氧基、硫代(C1-6)烷氧基、羧基(C2-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烯基羰基氨基、(C6-14)芳基羰基氨基、(C1-6)烷氧基羰基氨基、(C6-10)芳氧基羰基氨基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C6-10)芳基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、(C6-14)芳氧基羰基、(C1-6)烷基磺酰基氨基、(C2-6)烯基磺酰基氨基、和(C6-14)芳基磺酰基氨基。在一些实施方式里，R1、R2、R3和R4中至少一个是卤代烷基。
在一些实施方式里，第一基质是卤代的硅氧烷聚合物，其中R1、R2、R3和R4中至少一个是单-卤代烷基、二-卤代烷基或者三-卤代烷基。在一些实施方式里，卤代烷基是溴代烷基、氯代烷基、氟代烷基或者碘代烷基。在一些实施方式里，卤代烷基是三氟烷基。在一些实施方式里，卤代烷基是三氟乙基、三氟丙基或者三氟丁基。在一些实施方式里，卤代烷基是二氟乙基、二氟丙基或者二氟丁基。
在一些实施方式里，X是1-90、10-80或者20-70。在一些实施方式里，X是1-10、1-5或者1-3。在一些实施方式里，Y是1-90、10-80或者20-70。在一些实施方式里，Y是1-10、1-5或者1-3。在一些实施方式里，Z是10-250、50-200或者75-150。本领域的技术人员会认可，在每个Z亚单元中X和Y的值可以不同。因此，例如，在第一个Z亚单元中X是3和Y是4，以及在第二个Z亚单位中X是10和Y是2。
在一些实施方式里，R1是三氟丙基；R2、R3和R4独立地是C1-C3烷基；R5是乙烯基；X是1-2；Y是1-2；以及Z是100-200。
在一些实施方式里，第一基质包含3，3，3-三氟丙基甲基二甲基聚硅氧烷，例如由NuSil Technology(Carpinteria，CA)销售的三氟丙基甲基聚合物。
贯穿整个内容，所有百分数、比率等等的表达都是“按重量计”，除非另有说明。如本文所用的“按重量计”是术语“按质量计”的同义词，并且指示本文所定义的比率或者百分数是根据重量而不是体积、厚度或其他量度标准。
在一些实施方式里，第一基质是50％-100％按重量计的卤代硅氧烷聚合物。在一些实施方式里，第一基质是75％-95％按重量计的卤代硅氧烷聚合物。在一些实施方式里，第一基质是80％-90％按重量计的卤代硅氧烷聚合物。
在一些实施方式里，第一基质是阴道内装置按重量计的80％-95％。在一些实施方式里，第一基质是阴道内装置按体积计的80％-95％。
第一基质包含袋和袋壁，其中袋壁具有均匀的厚度，并且其中袋壁包围袋。如本文所用的“袋”指沿第一基质表面的凹口、凹槽、沟、切口、压痕、槽口、凹陷，或者类似凹部，该凹部被袋壁包围，而且其中袋壁具有均匀的厚度。参见，例如图1、2、3A和3B。在一些实施方式里，如本文所定义的“袋”可以经由沿袋的长度延伸的缝隙而暴露于装置的外部。因此，术语“袋”不包括穿过装置延伸任何长度的孔或者其他类型的空腔，因为(a)孔包括从表面进入第一基质的至少一个独特入口，和(b)孔不具有均匀厚度的袋壁。在一些实施方式里，本发明的袋可以是有利的，因为第二基质中的抗胆碱剂可以释放而不必通过另外的基质。
如本文所用的“袋壁”指限定袋的侧向边界的那部分第一基质。参见例如图3A和3B。因此，由袋壁确定的体积包括袋。袋壁具有均匀的厚度，其中从袋到装置的侧向外表面的距离是相同的。在一些实施方式里，袋壁具有0.5mm-5mm的均匀厚度。在一些实施方式里，袋壁具有1mm-4mm的均匀厚度。在一些实施方式里，袋壁具有1.5mm-3mm的均匀厚度。在一些实施方式里，袋壁具有1mm-2mm的均匀厚度。均匀厚度的袋壁可以让第二基质中的抗胆碱剂从阴道内装置中通过袋壁均匀地释放。
如本文所用的“包围”或者“包围袋”指袋壁覆盖袋的侧部外表面积的程度。因此，当袋壁覆盖袋的侧向外表面积的95％或者更多面积时，袋壁包围袋。在一些实施方式里，当袋壁覆盖袋的侧向外表面积的90％或者更多面积时，袋壁包围袋。在一些实施方式里，当袋壁覆盖袋的侧向外表面积的85％或者更多面积时，袋壁包围袋。在一些实施方式里，当袋壁覆盖袋的侧向外表面积的80％或者更多面积时，袋壁包围袋。示例性的，在一些实施方式里，袋可以是管状的形状，其中管状袋的侧向外表面积的95％或者更多面积包括袋壁。
在一些实施方式里，袋的长度可以变化。例如，在一些实施方式里，第一基质是环的形状，以及第一基质的袋可以绕环状基质的整个周边的一部分延伸。参见例如图1。在一些实施方式里，袋围绕第一基质的周边延伸10°-180°。在一些实施方式里，袋围绕第一基质的周边延伸80°-120°。在一些实施方式里，袋围绕第一基质的周边延伸180°、150°、120°、100°、90°、80°、70°、60°、45°、30°或者10°。这些变量用图1中的变量“y”表示。在一些实施方式里，袋的横截面直径为3mm-8mm、4mm-7mm或者5mm-6mm。在一些实施方式里，袋的总体积为7cm3-15cm3、8cm3-14cm3、9cm3-13cm3或者10cm-12cm3。在一些实施方式里，第一基质包含一个或多个袋，例如，2、3、4或者5个袋。
在一些实施方式里，第一基质还包含第一基质的外周上的缝隙，其中缝隙沿袋的长度延伸。如本文所用的“缝隙”指第一基质的外周上的任何狭窄的开口、断口、裂口、孔隙、通孔、裂缝、裂痕、裂隙、深切、开缝、缺口或者切口。在一些实施方式里，缝隙具有均匀的宽度。在一些实施方式里，缝隙的宽度是0.1mm-2mm。在一些实施方式里，缝隙的宽度是0.2mm-1mm。在一些实施方式里，缝隙的宽度是0.4mm-0.6mm。在一些实施方式里，缝隙的宽度是0.5mm。沿袋的长度延伸的缝隙可以让活性剂从装置中均匀地释放，而不必通过另外的基质，例如，第一基质。
本发明的阴道内装置还包含第二基质。如本文所用的“第二基质”指任何固体、半固体或者凝胶介质。在一些实施方式里，第二基质是聚合物或者聚合物混合物经过交联而形成的无定形聚合物网络。每个聚合物由单体单元组成，单体单元相互连接形成聚合物。单体单元可以包含碳、氢、氧、硅、卤素或其组合。第二基质可以通过流动、模制或者挤出而成形。在一些实施方式里，第二基质可以是柔性的。在一些实施方式里，第二基质可以根据它的机械和物理性质(例如，抗胆碱剂在材料中的溶解度)而进行选择。在一些实施方式里，第二基质以液体或者凝胶(即，低黏度状态)放置于第一基质的袋中，以及第二基质是聚合的、固化的或者凝固的。
在一些实施方式里，装置包含多于两种的基质，例如，三种或者四种基质。在一些实施方式里，当存在两种或者更多基质时，抗胆碱剂是在每个基质中，或者可选仅在一种基质中。
在一些实施方式里，抗胆碱剂可以均匀地分散在第二基质中。如本文所用的“均匀”指抗胆碱剂在整个基质中具有基本均匀分布的基质。在一些实施方式里，抗胆碱剂以均匀的浓度存在于整个第二基质中。
在一些实施方式里，抗胆碱剂非均匀地分散在第二基质中。如本文所用的“非均匀”指抗胆碱剂在整个基质中没有基本均匀分布的基质。例如，整个基质中可以存在含不同量抗胆碱剂的部段、区域或者范围。
在一些实施方式里，第二基质包含与第一基质相同的材料。在一些实施方式里，第二基质包含与第一基质不同的材料。例如，在一些实施方式里，第二基质包含硅氧烷聚合物，而第一基质包含卤代的硅氧烷聚合物。在一些实施方式里，硅氧烷聚合物包含式II的聚合物，
式中R1、R2和R3独立地选自下组：烷氧基、烷基、炔基、炔基、烯基、烷基丙烯酰基氧基、丙烯酰基氧基、烯基烷基、芳基和氢；以及N是50-300。在一些实施方式里，R1和R2独立地是烷基或者氢。本领域技术人员可以认可，在单个聚合物链中，R1和/或R2取代基可以不同。例如，在单个聚合物链中，R1和R2取代基可以包括各种不同的烷基取代基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基等等。
阴道内装置中的抗胆碱剂的量可以变化。例如，在一些实施方式里，第二基质包含20％-70％重量计的抗胆碱剂。在一些实施方式里，第二基质包含30％-60％重量计的抗胆碱剂。在一些实施方式里，第二基质包含40％-50％重量计的抗胆碱剂。在一些实施方式里，第二基质包含50％重量计的抗胆碱剂。
阴道内装置中的奥昔布宁或其药学上可接受的盐的量可以变化。例如，在一些实施方式里，第二基质包含20％-70％重量计的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。在一些实施方式里，第二基质包含以30％-60％重量计的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。在一些实施方式里，第二基质包含40％-50％重量计的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。在一些实施方式里，第二基质包含50％重量计的奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式里，第二基质是30％-80％重量计的硅氧烷聚合物。在一些实施方式里，第二基质是40％-70％重量计的硅氧烷聚合物。在一些实施方式里，第二基质是50％-60％重量计的硅氧烷聚合物。
在一些实施方式里，第二基质是装置按体积计的5％-50％。在一些实施方式里，第二基质是装置按体积计的5％-25％、8％-20％、10％-18％或者12％-15％。
在一些实施方式里，第二基质是装置按重量计的5％-50％。在一些实施方式里，第二基质是装置按重量计的5％-25％、8％-20％、10％-18％或者12％-15％。
本发明的装置具有适于放置在待给药对象的阴道内的任何尺寸。在一些实施方式里，本发明的装置具有1mm-10mm的横截面直径。如本文所用的“横截面直径”指穿过阴道内装置的横截面中心的最长直线线段。参见例如图3A。在一些实施方式里，装置的横截面直径为1mm-10mm、2mm-9mm、3mm-7mm、4mm-6.5mm、5mm-6mm或者6mm。
在一些实施方式里，本发明的装置具有40mm-80mm的外径。如本文所用的“外径”指穿过装置中心且其端点各在装置外周上的任何直线线段，所述中心为从阴道内装置的俯视图所见。参见例如图2(204)。在一些实施方式里，装置的外径为40mm-80mm、45mm-65mm或者50mm-60mm。
在一些实施方式里，本发明的装置具有10mm-60mm的内径。如本文所用的“内径”指穿过装置中心且其端点在装置内周上的任何直线线段，所述中心为从阴道内装置的俯视图所见。参见例如图2(203)。在一些实施方式里，装置的内径为10mm-60mm、10mm-50mm、10mm-40mm、20mm-40mm、10mm-30mm或者10mm-20mm。
在一些实施方式里，本发明的阴道内装置还包含赋形剂。当装置中有两个或多个基质时，赋形剂存在于每个基质中，或可选仅在一个基质中，即，在第一或第二基质中。如本文所用的“赋形剂”指用于本发明的阴道内装置的配制的物质，且其本身通常少有或者没有治疗价值。本领域技术人员将认可，可以使用品种多样的药学上可接受的赋形剂，包括Handbook of Pharmaceutical Excipients，PharmaceuticalPress，第4版(2003)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，LippincottWilliams&Wilkins，第21版(2005)中列出的那些，通过参考全部引入本文。如本文所用的术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断的范围内是适于与人类和动物的组织接触，而与合理的效益/风险比率相称没有过度的毒性、刺激性、过敏反应，或者其他可能的并发症的那些化合物、材料和/或组合物。在一些实施方式里，赋形剂可以增强基质的可渗透性和抗胆碱剂从阴道内阴道环的释放速率。这样的赋形剂的例子包括，但不限于，饱和聚乙二醇化的甘油酯、嵌段共聚物表面活性剂、乳化剂、甘油单月桂酸酯、微晶纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚甲基甲丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮，及其混合物。本发明的阴道内装置还可以包括增强和/或促进抗胆碱剂跨阴道膜吸收的赋形剂。吸收促进剂包括但不限于非离子表面活性剂、胆盐、有机溶剂、交酯化的果仁油(stone oil)和乙氧基二甘醇。其他赋形剂，例如水、盐水、添加剂、填充剂或其他药学上可接受的和/或治疗有效的化合物也可以加入到本发明的装置中。
在一些实施方式里，本发明也涉及制备阴道内装置的方法，该方法包括：(a)将第一基质放入模具中，该模具被成形以形成包含袋和袋壁的阴道内装置，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；(b)固化第一基质；(c)将包含抗胆碱剂的第二基质放入袋中；和(d)固化第二基质。
在一些实施方式里，本发明的方法还包含固化第一基质、第二基质和/或阴道内装置的所有基质。如本文所用的“固化(curing)”指用于固体化、硬化或者交联基本均匀的本发明的组合物的过程。固化可以包括加热、干燥、冷却、结晶、交联、光固化(例如，暴露于单色波或者宽带的紫外线、可见光或者红外线下)，或者它们的组合。在一些实施方式里，基质可以在0℃-200℃下固化。在其他实施方式里，基质在120℃-180℃或者150℃下固化。在一些实施方式里，基质在室温下固化。在一些实施方式里，基质在压模机中固化。
本发明还涉及用本发明的方法制备的阴道内装置。可以用各种方法制备本发明的阴道内装置。本领域已知制备阴道内装置的各种方式。参见例如：美国专利号6,544,546、6,394,094和4,155,991，它们每个的公开内容通过参考全部引入本文。
在一些实施方式里，压缩模塑被用于形成本发明的装置。压缩模塑通常包括压缩基本均匀的混合物以形成压缩基质，并且可以通过例如使用冲模来完成。如本文所用的“压缩的”指已在压力下紧密或者熔合的混合物。压缩的混合物的密度大于压缩前的混合物。
在一些实施方式里，基质在被放入模具之前是热的液体状态。热的液态基质然后可以通过冷却而固体化。在一些实施方式里，液态的基质随添加催化剂而固化。
在一些实施方式里，本发明的阴道内装置是柔性的、不透明的，或者模制的硅酮制品，其横截面直径为9mm-10mm而为55mm-60mm外径。在一些实施方式里，阴道内装置是具有袋的横截面直径4mm-6mm阴道环。
在一些实施方式里，奥昔布宁阴道环的袋可填充有包含50％-60％的硅橡胶和40％-50％的奥昔布宁的糊状混合物。在一些实施方式里，硅酮/奥昔布宁混合物可以固化成固体，获得袋的形状和形式。
本发明还涉及用于给药抗胆碱剂的阴道内装置，该装置包含：(a)包含袋和袋壁的环状第一基质，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；和(b)位于袋内的包含抗胆碱剂的第二基质。
在一些实施方式里，抗胆碱剂以0.1mg/天-20mg/天的速率从阴道内装置中释放。如本文所用的“释放的速率”或者“释放速率”指在限定的时间段内从阴道内装置中释放的抗胆碱剂的量。在其它实施方式里，抗胆碱剂是以0.1mg/天-20mg/天、0.5mg/天-15mg/天、1mg/天-10mg/天、2mg/天-8mg/天、4mg/天-6mg/天或者5mg/天的速率从阴道内装置中释放。在一些实施方式里，抗胆碱剂以6mg/天的平均速率从阴道内装置中释放。在一些实施方式里，抗胆碱剂以4mg/天的平均速率从阴道内装置中释放。在一些实施方式里，抗胆碱剂以2mg/天的平均速率从阴道内装置中释放。
在一些实施方式里，本发明的阴道内装置的第一基质决定或者控制其中所含抗胆碱剂的释放速率。在一些实施方式里，阴道内装置的第二基质决定或者控制抗胆碱剂的释放速率。在一些实施方式里，第一和第二基质决定或者控制抗胆碱剂的释放速率。
在一些实施方式里，抗胆碱剂的释放速率取决于第一基质中的卤代硅氧烷聚合物的量。在一些实施方式里，通过控制第一基质的聚合物材料的交联度来控制抗胆碱剂从装置中的释放速率。虽然不受任何特定的理论的约束，预期高交联度会导致聚合物基质中抗胆碱剂的较低释放速率。通过制备阴道内装置期间使用的交联剂或催化剂的量来控制交联度。参见例如美国专利号6,394,094。
在一些实施方式里，由第二基质中的硅氧烷聚合物的量来控制抗胆碱剂的释放速率。在一些实施方式里，由第一基质中的卤代硅氧烷聚合物的量和第二基质中的硅氧烷聚合物的量控制释放速率，其中第二基质的硅氧烷聚合物是与第一基质的聚合物不同的聚合物。
在一些实施方式里，还可以通过在聚合物基质中包含其他试剂或者赋形剂，例如矿物油或者脂肪酸酯，来控制或者调节阴道内装置中的抗胆碱剂的释放速率。在一些实施方式里，通过第二基质中的抗胆碱剂的浓度来控制抗胆碱剂的释放速率。
在一些实施方式里，由第一基质中的袋的体积、袋的形状、袋壁的厚度、袋壁包围袋的程度、和/或缝隙的宽度来控制装置中的抗胆碱剂的释放速率。
在一些实施方式里，本发明还涉及用于降低尿急的严重性或者频率的阴道内装置。在一些实施方式里，尿急的特征为突然的、难以制止，和/或强迫性的排尿欲望。
在一些实施方式里，本发明的装置考虑到抗胆碱剂，例如奥昔布宁在肝脏中的首过代谢的消除，从而提供本发明的阴道递送的优势。阴道递送可以减少奥昔布宁首过代谢物N-去乙基奥昔布宁的产生。在一些实施方式里，使用本发明装置，该代谢物的血浆浓度的减少可以减轻抗胆碱剂的副作用如口干、便秘和/或视力模糊的严重性。
在一些实施方式里，本发明提供了用于由单次治疗来长期递送恒量水平的抗胆碱剂例如奥昔布宁的装置。
在一些实施方式里，抗胆碱剂例如奥昔布宁的阴道递送装置可以低于口服给药可行的剂量让抗胆碱剂在膀胱蓄积。虽然不受任何特定理论的约束，膀胱和阴道在解剖学上彼此相近，而且这两个器官的血管和淋巴网络在很大程度上是共享的，提高了抗胆碱剂在膀胱蓄积的可能性。在血管内递送中，膀胱中的这种蓄积可能增强和/或延长抗胆碱剂的治疗效果，允许降低抗胆碱剂的总剂量。
通过以下实施例进一步说明本发明。提供这些实施例是为了帮助理解本发明，而不应解释为对本发明的限制。
实施例
实施例1
制备第一基质阴道环
如下制备包含第一基质的阴道环。使用三氟丙基甲基/二甲基硅氧烷制备得到第一基质。在100g容量的Hauschild混合杯中，称入三氟丙基甲基/二甲基硅氧烷弹性橡胶构成物(NuSil Technology，CF2-3521级，Toms River，NJ)部分A 40g和部分B 40g，随后在Hauschild 501T型加速混合器中混合10秒。然后用金属铲刮下搅拌杯的侧面并进一步混合这两种起始组分。最后应用14-秒加速混合循环以确保混合的均匀度。
将能形成袋和具有均匀厚度的袋壁的插入模具的两个半部，在DARVAN WAQ(R.T.Vanderbilt Co.，Norwalk，CT)的乙醇/水溶液中稍加涂覆，并且风干。在12-15克之间的1∶1的部分A∶部分B混合物被放入包含销的模具半部中。插入的销放置在模具的填充部分中，并使未填充的模具半部匹配就位。
然后使已填充的模具组件在Kuntz注入塑型机器的未加热台板之间受压缩以排出模具中过量的聚合物混合物。在这个压缩步骤期间，插入销保持就位以避免被所施加的气压弹出。从模具组件的外面去除排出的混合物材料并且丢弃。
然后把经压缩的已填充模具组件放置在3912型Carver压制机的预热台板之间。施加5000psi的压力并且在150℃下将模具组件加热15分钟以影响弹性橡胶固化。在该固化步骤的大约最初5分钟期间，插入针被保持就位以避免从模具弹出。
在150℃下15分钟后，将模具从Carver压制机中移出，并在Kuntz机器的冷却器上冷却足够的时间以使模具的半模容易分离且方便操作。固化的环与模具分离。然后，通过轻轻拉动插入销而不撕扯袋或使袋有其它变形，从而自模制部件中小心地去除插入销。
这个过程产生通过模具压缩形成的阴道环，其具有包含袋和袋壁的环状第一基质，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋。
实施例2
制备两基质的阴道环
用硅酮/奥昔布宁第二基质填充根据实施例1制备得到的三氟丙基甲基/二甲基硅氧烷合成橡胶的环状第一基质的袋。
为了形成第二基质，在Hauschild混合杯中称入55％硅酮和45％奥昔布宁的混合物，并且在Hauschild AM 501 T型加速混合器中混合。用注射器将所得硅酮/奥昔布宁浆糊足量注入到实施例1的环的袋中。为了获得释放4mg/天奥昔布宁的阴道环，使用的阴道环所含第一基质具有外径58.3mm且袋围绕环的外周延伸80°。袋直径为5.3mm，并且用注射器填充有硅酮/奥昔布宁混合物。为了获得释放6mg/天奥昔布宁的阴道环，使用的阴道环所含第一基质具有外径58.3mm且袋围绕环的外周延伸120°。袋直径为5.3mm的直径。环在环境条件下固化24小时以使硅酮/奥昔布宁聚合物糊固体化。第二基质通过在袋的侧向表面积上延伸的袋壁而保持在第一基质的袋内。硅酮/奥昔布宁混合物固化成白色圆柱状固体，沿袭80°或者120°袋的形状。
这个过程产生具有环状第一基质和第二基质的阴道环，其中环状第一基质包含袋和袋壁，其中袋壁具有均匀的厚度以及袋壁包围袋，第二基质包括包含在袋内的奥昔布宁/硅酮混合物。
实施例3
在动物中的药代动力学和药物代谢
在狗中进行研究以测定口服和阴道内给药奥昔布宁后血浆中的奥昔布宁和它的活性代谢物N-去乙基奥昔布宁的水平。这个研究的结果显示在表1中。
表1奥昔布宁阴道环与盐酸奥昔布宁口服片：Cmax和Tmax的剂量比较
进行14天的研究，其中8只成年雌性被随机地分配成4组，每组2只狗。2只狗连续14天接受每天口服10mg的盐酸奥昔布宁(2×5mg/天片剂)。剩下的6只狗接受如实施例2所述的阴道环，所用环设计成以0、2.5或者6mg/天的剂量持续释放奥昔布宁，持续14天。
在测试的所有间隔中，在口服给药或者阴道内给药奥昔布宁的狗的血浆中都测得奥昔布宁。平均最大血浆浓度(Cmax)在用6mg/天的阴道环奥昔布宁的狗中(给药1.5小时后大约18.75ng/mL)的比口服给予奥昔布宁的狗(给药3小时后大约17.9ng/mL)稍高并且更快达到。2.5mg/天的阴道环所达到的Cmax值稍低(给药1.5小时后大约13.95ng/mL)。
奥昔布宁的血浆浓度在置入阴道环后持续达最长96小时(用2.5和6.0mg/天的阴道环的狗分别是大约4.4ng/mL和11.6ng/mL)，但是当口服给药时快速降低(给药8小时或者更久后至≤2.75ng/mL)。这些数据说明6mg/天的阴道环所达到的曲线下面积(“AUC”)值稍高于口服给药10mg/天的盐酸奥昔布宁所达到的数值。
给予任一浓度奥昔布宁阴道环的狗的血浆中检测到的N-去乙基奥昔布宁的量始终很低(低于1ng/mL)。相反地，口服给予盐酸奥昔布宁的狗的血浆中检测到的N-去乙基奥昔布宁的量通常与所测量的奥昔布宁的量相似。
这些发现表明，6mg/天的奥昔布宁阴道环和口服给药10mg/天的盐酸奥昔布宁所递送至血浆的奥昔布宁量相似，但是前者更持久，而相对于口服给药，阴道环的N-去乙基奥昔布宁的血浆浓度始终更低。
实施例4
人类中的药代动力学和药物代谢
进行两个研究来测量在年龄45-62岁的8个健康妇女中插入释放奥昔布宁2mg/天、4mg/天和6mg/天的奥昔布宁阴道环(如实施例2所述)后7天的奥昔布宁和N-去乙基奥昔布宁的血浆浓度。这些研究的结果分别显示在表2和表3中。
表2 奥昔布宁的药代动力学参数：2mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组：药代动力学可评价患者
表3 奥昔布宁的药代动力学参数：4mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组：药代动力学可评价患者
在96h时间段内的指定时间点和在第7天采集血样。用于分析的药代动力学数据包括在96h的时间点所获得的值。如表2和3所示，奥昔布宁的平均Cmax在2mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组中是4.1ng/mL(中位数3.9ng/mL)，在4mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组中是10.7ng/mL(中位数7.6ng/mL)。在两个治疗组的所有患者都在1.5h和6h之间经历她们的奥昔布宁血浆浓度的初始峰值。
对N-去乙基奥昔布宁进行了与奥昔布宁相同的药代动力学分析。2mg/天的奥昔布宁阴道环和4mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组的结果分别显示在表4和5中。
表4 N-去乙基奥昔布宁的药代动力学参数：2mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组：药代动力学可评价患者
表5 N-去乙基奥昔布宁的药代动力学参数：4mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组：药代动力学可评价患者
表6和表7分别概括了在6mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组中奥昔布宁的平均Cmax的分析结果是8.9ng/mL(中位数8.9ng/mL)
表6 奥昔布宁的药代动力学参数：6mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组：药代动力学可评价患者
表7 6mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组中N-去乙基奥昔布宁的药代动力学参数：药代动力学可评价患者
在这些研究中，7个患者在1和5小时之间经历她们的奥昔布宁血浆浓度的初始峰值。所达到的奥昔布宁的浓度在插入阴道环后最长达大约4小时都高于N-去乙基奥昔布宁的浓度。6小时后，大多数情况中N-去乙基奥昔布宁的浓度比奥昔布宁的浓度高，并且N-去乙基奥昔布宁的浓度继续逐渐上升直到72小时，而奥昔布宁浓度在48小时后稳定。
合并的药代动力学数据表明6mg/天的奥昔布宁阴道环显示奥昔布宁的血浆浓度(通过Cmax和Css测量)比4mg/天的奥昔布宁阴道环有适度提高。6mg/天的奥昔布宁阴道环还关联有N-去乙基奥昔布宁的血浆浓度比4mg/天的奥昔布宁阴道环有提高。
实施例5
来自阴道内给药的奥昔布宁血浆浓度
初步临床试验比较了4周时期内2mg/天、4mg/天和6mg/天的奥昔布宁阴道环治疗组的奥昔布宁血浆浓度的中位数。结果概括在表8中。
表8 2mg/天、4mg/天和6mg/天奥昔布宁阴道环治疗组的对比药代动力学
实施例6
比较阴道内给药与口服和透皮给药的稳态奥昔布宁和代谢物血浆水平将稳态奥昔布宁和代谢物血浆水平与市售膀胱过动症(OAB)产品
3.9mg/天(透皮贴剂，Watson Pharmaceutical，Inc.，Morristown，New Jersey)和DITROPAN 
15mg/天(缓释口服片，Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceutical，Inc.，Titusville，New Jersey)所报道的进行比较以评估功效和安全性参数。结果如表9所示。
表9 奥昔布宁阴道环、缓释盐酸奥昔布宁口服片和透皮奥昔布宁的药代动力学对比
比较来自奥昔布宁阴道环的药代动力学数据与DITROPAN
缓释口服片和透皮系统所公开的药代动力学数据。奥昔布宁阴道环产生的奥昔布宁血浆水平与DITROPAN
和
所报道相当的或者稍高(取决于所评估的阴道环的奥昔布宁特定释放速率)。阴道环所治疗患者中的N-去乙基奥昔布宁血浆水平通常低于DITROPAN
缓释片报道的血浆水平，但是高于
报道的血浆水平。对于4mg/天的奥昔布宁阴道环，稳态奥昔布宁水平与
和DITROPAN
报道的稳态水平相当。4mg/天的奥昔布宁阴道环的代谢物N-去乙基奥昔布宁水平与
的相当，但是显著低于DITROPAN
报道的N-去乙基奥昔布宁水平。对于6mg/天的奥昔布宁阴道环，稳态奥昔布宁水平高于
3.9mg/天贴剂或者DITROPAN
15mg/天片剂所产生的水平。6mg/天的奥昔布宁阴道环的代谢物N-去乙基奥昔布宁水平高于
的水平，但是仍然低于DITROPAN
所产生的N-去乙基奥昔布宁水平。这些发现反映为N-去乙基奥昔布宁∶奥昔布宁的曲线下面积比率，其中奥昔布宁阴道环的比率与透皮系统报道的比率相当，但是显著低于缓释片的比率。
实施例7
4mg/天和6mg/天的奥昔布宁阴道环的安全性和功效研究
进行随机的、安慰剂对照的临床试验以研究释放4mg/天、6mg/天的奥昔布宁阴道环(如实施例2所述)或者安慰剂用于治疗女性膀胱过动症的安全性和功效，这些女性具有下述症状：支配性或纯粹性的急迫性尿失禁、尿急或者尿频。
445个受试者加入到治疗期。研究包括4个时期：最长达2周的筛查期，单盲的3周安慰剂准备期(Run-in Period)，12周双盲的治疗期，和2周的随访期。有一次筛查探访，随后有8次临床探访：安慰剂准备期2次探访(探访1(安慰剂准备第1周)，探访2(安慰剂准备第3周))和治疗期间5次探访(探访3(基线)，探访4(治疗第1周)，探访5(治疗第4周)，探访6(治疗第8周)和探访7(治疗第12周))，最后一次治疗期探访之后2周有一次随访(探访8(随访))。探访1(单盲安慰剂准备起始)时进行随机以确保受试者接受视觉上相同的安慰剂和治疗期的阴道环。受试者被分成3个治疗组，4mg/天的奥昔布宁阴道环组、6mg/天的奥昔布宁阴道环组或者安慰剂阴道环组。
研究期间，插入4个阴道环。所用的每个阴道环在排定的时间替换为新的阴道环。环1在安慰剂准备期起始时插入。在整个三周安慰剂准备期间维持插入。环2在探访3(基线)时插入。阴道环在一个月后替换：环3在探访5(治疗第4周)时插入，以及环4在探访6(治疗第8周)时插入。最后的阴道环在探访7(治疗第12周/提前停药)时移除。
意向性治疗(ITT)的人群中包括384个受试者(4mg/天的奥昔布宁阴道环组132个，6mg/天的奥昔布宁阴道环组119个，以及安慰剂阴道环组133个)，其提供基线数据和对失禁发作次数的至少一个有效的基线后评估。修正的意向性治疗人群(MITT)由在基线(探访3)时符合界定膀胱过动症的所有三个标准的ITT患者组成，这三个标准是：由纯粹性或者支配性的不连续的急迫性尿失禁每周≥10次发作组成的支配性或者纯粹性的急迫性尿失禁，以及平均尿频≥每24小时8次排泄和平均总排尿≤每24小时3.9L。MITT人群包括323个受试者。PPC人群还排除有显著的治疗方案违背的患者。384个ITT患者中，61个患者因为在基线时没有满足至少一个标准而被排除出MITT人群。
本研究的剂量选择是通过用奥昔布宁阴道环以2mg/天、4mg/天和6mg/天剂量进行的药代动力学研究而确定的。参见实施例4和5。
功效的主要量度是从探访3(基线)至探访7(治疗第12周/提前停药)在失禁发作(压力性加急迫性)的每周总数上的变化，通过将在探访3和7之前的3个连续的OAB日志日期间发生的失禁发作(压力性加急迫性)的总数转化成基于每周的发作数来计算。次要的功效测量包括从探访3(基线)至探访7(治疗第12周/提前停药)在以下方面的变化：平均日尿频、最后3天日志中无失禁发作记录的受试者的比例、平均排泄体积和紧急的平均严重性。
按治疗组对各个分析人群指定的受试者的基线特性的数量和百分比显示在表10中。
表10 受试者基线特性
在384个ITT受试者中，61个受试者(15.9％)被排除出MITT人群，因为她们在基线时没有符合以下标准中的至少一个：每周＞10次失禁发作，平均尿频＜每天8次排泄，以及平均总排尿体积＜每天3.0升。排除的61个受试者中，总共25个(41％)基线时的失禁发作＜10次，21个受试者(34.4％)的尿频＜每天8次，以及17个受试者(27.9％)的排尿体积＞每天3.0升。
符合方案的完成者(PPC)人群占ITT人群中受试者数量的56.3％(216个PPC对比384个ITT受试者)和MITT受试者数量的66.9％(323个MITT受试者中的216个)。从PPC人群中排除的受试者(86个受试者)包括违反研究程序的那些受试者。
表11概括了ITT人群中从基线至治疗结束的失禁发作次数平均减少的分析结果。
表11 主要结果分析-ITT人群：失禁发作的每周总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
结果显示4mg/天的奥昔布宁阴道环和6mg/天的奥昔布宁阴道环组与安慰剂阴道环组相比，失禁发作次数的每周总数都有更大的平均减少；对于4mg/天的奥昔布宁阴道环组，这个结果接近显著性(p＝0.0613)。对于6mg/天的奥昔布宁阴道环观察到的治疗效果与4mg/天的奥昔布宁阴道环的大致相同。
在基线时所有3个原则性准入标准(失禁发作＞每周10次，平均尿频＞每天8次，和平均总排尿体积＜每天3.0升)的数值都合格的任何受试者可以被认为存在纯粹性尿急的病因。因此，在对破盲之前以及在敲定研究数据库以前所确定的尿失禁发作数的额外评估中，确定了包括这个特殊组的受试者的MITT(修正的意向性治疗)人群。尽管没有被认为是评估功效的主要人群，MITT可视为OAB受试者的最有代表性的样本，因为它包含的人群具有用于新疗法临床试验的最明确界定为与OAB临床表现相关的一组属性。
表12突出了关于MITT人群从基线至治疗结束的失禁发作数减少的功效分析。
表12 主要结果分析-修正MITT组人群：失禁发作的每周总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
结果显示在高度症状受试者组中，4mg/天和6mg/天的奥昔布宁阴道环的治疗效果统计学显著性优于安慰剂，6mg/天的奥昔布宁阴道环显示的效果与4mg/天的奥昔布宁阴道环组所观察到的相同。因此，较低剂量4mg/天足以降低失禁发作的每周总数。MITT人群结果可以代表最具临床意义的奥昔布宁阴道环相关结果，因为该人群中的受试者符合方案所限定的临床症状定义和原发性急迫尿失禁的症状，即在基线(探访3)时，所有MITT受试者符合对失禁发作的每周数、尿频和尿体积所要求的标准。
PPC人群概括统计学支持观察到的两个活性奥昔布宁环剂量的治疗效果，观察到6mg/天阴道环似乎没有提供超过4mg/天的阴道环所见的增量益处。
表13和14显示按绝经状态划分的ITT人群的描述性统计。按绝经状态随机分组，但是没有计划各组的亚组分析。因此，尽管计算了p-值，但是它们不是基于任何的预定假说。研究中绝经前患者的数量显著少于绝经期患者。
就绝经前患者而言，6mg/天的奥昔布宁阴道环和安慰剂组的患者反应类似，而4mg/天的奥昔布宁阴道环组的患者未见失禁发作的总数有多大减少。
表13 主要结果分析(绝经前的患者)-ITT组人群：失禁发作的每周总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
绝经患者表现出在随机地给予4mg/天和6mg/天的奥昔布宁阴道环而不是安慰剂时失禁发作的总数减少更大。
表14 主要结果分析(绝经患者)-ITT组人群：失禁发作的每周总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
就MITT和PPC人群而言，绝经前患者的4mg/ml和6mg/天组相对于安慰剂组没有显示失禁发作总数的任何额外减少。MITT和PPC人群中的绝经患者继续显示4mg/天和6mg/天组与安慰剂相比在失禁发作的总数上的差异。参见表15和16。
表15 主要结果分析(绝经前的患者)-MITT组人群：失禁发作的每周总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表16 主要结果分析(绝经患者)-MITT组人群：失禁发作的每周总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表17概括了在ITT人群中各次单独的研究探访中与失禁发作的每周总数分析相关的发现。对于4mg/天的奥昔布宁阴道环，在第28天(探访5)可观察到的治疗效果在第56天(探访6)有轻微增加。该效果在第84天(探访7)稍有减少。在MITT人群中观察到类似结果。对于6mg/天的奥昔布宁阴道环，在第28天的起始治疗效果在第56天稍小，但是随后在治疗结束时显著增加，ITT和MITT人群都是这样。
表17 次要结果分析-ITT人群：失禁发作(压力性加急迫性)的每周总数：从基线(探访3)至后续探访的变化
表18和19分别概括了ITT和MITT人群的急迫性尿失禁发作总数的发现。
表18 次要结果分析-ITT人群：急迫性尿失禁发作总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表19 次要结果分析-MITT人群：急迫性尿失禁发作总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
两个治疗组都证明了在仅急迫性尿失禁发作的每周次数比安慰剂组有更大程度的减少。相比于安慰剂，4mg/天的奥昔布宁阴道环(ITT人群p＝0.0558和MITT人群p＝0.0544)经历了较少的仅急迫性的尿失禁发作，而在MITT人群(p＝0.0223)中6mg/天的奥昔布宁阴道环组经历较少的仅急迫性的尿失禁发作。正如总失禁发作终点所指示，6mg/天的奥昔布宁阴道环相对于4mg/天的奥昔布宁阴道环没有提供额外的治疗效果，但就MITT人群而言，两组奥昔布宁阴道环都证明仅急迫性的尿失禁发作相对于安慰剂都有更大幅度的减少(比安慰剂中观察到的多减少3.3次发作的差异减少)。
对MITT人群按绝经状态来调查急迫性尿失禁发作的分析，并显示在表20和21中。结果与考虑主要功效终点：失禁发作的每周总数时所观察到的一致。与ITT人群相比，MITT人群中的两个奥昔布宁阴道环组的仅急迫性尿失禁发作的平均减少的差异幅度都更大。
表20 次要结果分析(绝经前的患者)-MITT人群：急迫性尿失禁发作总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表21 次要结果分析(绝经患者)-MITT人群：急迫性尿失禁发作的总数：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表22和23分别概括了各次探访时，ITT和MITT人群中的急迫性尿失禁发作的每周总数的分析相关的发现。在两个人群的分析中，4mg/天的奥昔布宁阴道环相对于安慰剂都显示在仅急迫性发作的每周次数上的相对稳定的减少，持续至治疗结束时。对于6mg/天的奥昔布宁阴道环，在第28天观察到初始较大的差异效果，此后在第56天有减少，然后在治疗结束时有所反弹。但是，6mg/天的减少总体上不比4mg/天组中所观察到的强烈。
表22 次要结果分析-ITT人群：尿失禁发作(仅急迫性)的每周总数：从基线(探访3)至后续探访的变化
表23 次要结果分析-MITT人群：尿失禁发作(仅急迫性)的每周总数：从基线(探访3)至后续探访的变化
表24概括了与从基线到治疗结束被治疗的受试者中平均日尿频的变化分析相关的发现。
表24 次要结果分析-ITT人群：平均日尿频：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
所有治疗组都表明平均日尿频的统计学显著性减少。在ITT人群中，与安慰剂相比，6mg/天的奥昔布宁阴道环表明平均日尿频从基线至治疗结束有统计学显著性减少(p＝0.0004)。与安慰剂相比，4mg/天的奥昔布宁阴道环也表明平均日尿频有接近显著性(p＝0.0722)的减少。
MITT人群的分析(表25)产生类似的结果。
表25 次要结果分析-MITT人群：平均日尿频：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表26和27分别显示ITT和MITT人群以mL计的平均排尿体积分析。在两个人群中，所有的三个治疗组都显示从基线(探访3)至治疗结束在日平均排尿体积上差异很小。相对于安慰剂，4mg/天或者6mg/天都没有显著增加日平均排尿体积。
表26 次要结果分析-ITT人群：日平均排尿体积：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表27 次要结果分析-MITT人群：日平均排尿体积：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表28概括了与从基线至治疗结束所治疗的受试者每次排尿的平均排尿体积的变化分析相关的发现。
表28 次要结果分析-ITT人群：每次排泄的平均排尿体积：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
与安慰剂相比，6mg/天的奥昔布宁阴道环表明每次排尿的平均体积的增加显著更大。与安慰剂相比，4mg/天的奥昔布宁阴道也表明每次排尿的平均体积减少，尽管并不显著。
表29和30分别概括了与从基线至治疗结束ITT和MITT人群中尿急的平均严重性的变化分析相关的发现。
表29 次要结果分析-ITT人群：尿急的平均严重性：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表30 次要结果分析-MITT人群：尿急的平均严重性：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
在ITT人群中，两个奥昔布宁阴道环组都显示相对于安慰剂的差异性更大的减轻；对于6mg/天的奥昔布宁阴道环，这个差异具有统计学显著性(p＝0.0065)。MITT人群给出的结果与ITT人群类似。
表31和32分别概括了ITT和MITT人群在治疗结束探访时的最后3天日志里没有失禁发作记录的受试者比例的分析相关的发现。
表31 次要结果分析-ITT人群：在最后3天日志里没有失禁发作记录的受试者的比例
表32 次要结果分析-MITT人群：在最后3天日志里没有失禁发作记录的受试者的百分比
ITT人群中，在治疗结束探访时没有报告失禁发作的受试者比例在4mg/天的奥昔布宁阴道环(26.52％)和6mg/天的奥昔布宁阴道环(29.41％)组中都大于安慰剂(18.80％)。对于MITT人群，接受安慰剂的受试者在治疗结束探访时报告没有失禁发作的受试者的比例显著较低(13.39％)，导致统计学显著性差异支持4mg/天的奥昔布宁阴道环(p＝0.0258)和6mg/天的奥昔布宁阴道环(p＝0.0269)。
使用100mm的评分尺来记录视觉模拟评分法(VAS)，其被划成10个节段。该尺的一端具有固定点“没有症状”，而另一端具有固定点“无法忍受的症状”。要求患者纵观过去4周的时间窗在尺圈出最能反映其与膀胱过动症相关的主观症状的线条，其中1是最好的而10是最糟的。
表33显示ITT人群从基线(探访3)至治疗结束的VAS分析结果。对于ITT人群，4mg/天的奥昔布宁环(p＝0.0.199)和6mg/天的奥昔布宁环(p＝0.0012)相较于安慰剂都实现了显著性的VAS降低。MITT人群有类似的结果，其中4mg/天的奥昔布宁环(p＝0.0374)和6mg/天的奥昔布宁环(p＝0.0045)相较于安慰剂也都达到显著性。
表33 次要结果分析-ITT人群：VAS：从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
泌尿窘迫清单(UDI)是由具有膀胱问题和/或经历遗尿的人所描述的19个症状的列表。患者填写这个UDI，表明她们在过去的4周内已经历哪些症状，以及那些症状多使人焦虑。评估症状使人焦虑的程度的评分尺范围从0到3，0是“一点也不”、1是“轻微地”、2是“中度地”，以及3是“严重地”。ITT人群中所有19个问题从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化的分析结果在下面显示。
对于ITT人群，在6种不同症状从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的平均变化的评估中发现治疗组和安慰剂之间有统计学显著差异。4mg/天和6mg/天的奥昔布宁阴道环相对于安慰剂在以下症状的减轻上都达到统计学显著性：尿频的经历(4mg/天p＝0.0016，6mg/天p＝0.0007)、急迫排空膀胱的强烈感觉(4mg/天p＝0.0277，6mg/天p＝0.0028)、与尿急感相关的遗尿经历(94mg/天p＝0.0091，6mg/天p0.0025)、少量遗尿的经历(4mg/天p＝0.0056，6mg/天p＝0.226)，以及大量遗尿的经历(4mg/天p＝0.0260，6mg/天p＝0.0030)。对于夜尿的经历，4mg/天相对于安慰剂达到显著性减少(p＝0.0100)，而6mg/天接近显著性(p＝0.0732)。表34-52显示对ITT人群在UDI中的每个问题的分析。
表34 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过尿频吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表35 次要结果分析-ITT人群：
UDI-急迫排空膀胱的强烈感觉？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表36 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过与尿急感相关的遗尿吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表37 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过与体力活动、咳嗽或者喷嚏相关的遗尿吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表38 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过与尿急感或者活动无关的遗尿吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表39 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过少量的遗尿(即，滴尿)吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表40 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过大量的遗尿吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表41 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过夜尿吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表42 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过尿床吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表43 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过膀胱排空困难吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表44 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过不完全膀胱排空的感觉吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表45 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过下腹压力吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表46 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过排尿时疼痛吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表47 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过在下腹区域或者生殖器区域的疼痛吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表48 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过骨盆区域沉重或者迟钝吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表49 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过阴道区域的鼓胀或者突出的感觉吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表50 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过可见的阴道区域的鼓胀或者突出吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表51 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您经历过站立或者自身用力时骨盆不适吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表52 次要结果分析-ITT人群：
UDI-您必须推动阴道壁来排便吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
尿失禁影响问卷(IIQ)是列有30个问题的列表，问题涉及患者生活可能受她们的失禁问题所影响或者改变的众多方面。问卷调查判断妇女发现偶然的尿流失和/或脱出影响她们的活动、关系和感受的严重程度。评估活动/关系/感觉受影响的严重程度的评分尺范围从0到3，0是“一点也不”、1是“轻微地”、2是“中度地”，以及3是“严重地”。此外，表示“不适用的”9指示评分尺不再适用于记录的环境，因此被视为缺失的严重程度。下面显示对ITT人群所有30个问题从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的改变的分析结果。
对于ITT人群，治疗组和安慰剂之间对12个不同问题在从基线至研究结束的平均变化的评估中发现有统计学显著性差异。4mg/天和6mg/天的奥昔布宁阴道环相对于安慰剂在下列失禁影响的严重性上都显示有显著减轻：(1)患者通过开车或者公共汽车离家出行超过20分钟车程的能力，以及(2)睡眠。6mg/天的奥昔布宁阴道环相对于安慰剂在减轻患者的下列其它失禁影响的严重性上能够达到或者接近统计学显著性：购物活动、娱乐活动例如看电影或者音乐会、通过开车或者公共汽车离家出行小于20分钟车程的能力、去不确定是否有洗手间的地方、去度假、去教堂或寺庙、参与家外面的社交活动、受挫、抑郁和困窘。表53-82显示对ITT人群中IIQ的每个问题的分析。
表53 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-有能力做家务杂事吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表54 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-在家或者庭院进行日常维护或者修理工作的能力
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表55 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-购物活动
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表56 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-爱好和娱乐活动
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表57 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-体育娱乐活动例如散步、游泳或者其它锻炼
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表58 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-娱乐活动例如去看电影或者音乐会？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表59 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-通过开车或公共汽车离家出行＜20分钟车程的能力
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表60 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-通过开车或公共汽车离家出行＞20分钟车程的能力
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表61 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-去你不确定是否有可用洗手间的场所
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表62 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-去度假
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表63 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-去教堂或寺庙
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表64 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-志愿者活动
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表65 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-离家就业(工作)
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表66 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-在家有朋友来拜访
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表67 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-离家参加社交活动
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表68 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-与朋友的关系
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表69 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-与除了丈夫/伴侣外的家人的关系
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表70 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-有性关系的能力
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表71 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-穿着方式
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表72 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-情绪健康
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表73 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-身体健康
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表74 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-睡眠
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表75 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-担心气味限制你的活动吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表76 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-担心窘迫限制你的活动吗？
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表77 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-紧张或者焦虑
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表78 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-担心
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表79 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-受挫
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表80 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-恼怒
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表81 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-抑郁
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
表82 次要结果分析-ITT人群：
IIQ-窘迫
从基线(探访3)至治疗结束(探访7)的变化
在这项由2周的安慰剂准备期和随后12周的活性治疗或者安慰剂组成的双盲研究中，4mg/天和6mg/天的奥昔布宁阴道环相对于安慰剂都表明从基线至治疗结束所报告的失禁发作的每周总数和仅急迫性尿失禁发作次数有更大的减少。对于ITT人群，4mg/天的阴道环相对于安慰剂表明总发作减少2.22次(p＝0.0613)和仅急迫性发作减少2.80次(p＝0.558)。6mg/天的阴道环与安慰剂相比显示出总发作减少2.02次(p＝0.1850)和仅急迫性发作减少2.57次(p＝0.1803)。对于MITT人群，4mg/天的奥昔布宁阴道环所得减少是2.99次总发作(p＝0.0364)和3.29次仅急迫性发作(p＝0.544)，以及6mg/天的阴道环所得减少是2.93次总发作(p＝0.0176)和3.30次仅急迫性发作(p＝0.0223)。对于ITT和MITT人群，4mg/天和6mg/天的奥昔布宁阴道环组中在治疗结束时报告没有失禁发作的患者的比例都显著更高。
对于ITT人群，相对于安慰剂，4mg/天中尿频每24小时减少0.60次排尿(p＝0.0722)以及6mg/天中尿频每24小时减少0.93次排尿(p＝0.0004)。对于MITT人群，则是4mg/天的每24小时减少0.70次排尿(p＝0.1039)以及6mg/天中尿频是每24小时减少1.0次排尿(p＝0.0020)。就每24小时的平均排尿体积的改变而言，在4mg/天和6mg/天的阴道环与安慰剂之间没有观察到统计学显著性差异。尿频的减少和每24小时的平均排尿体积没有改变的结果是，两组活性治疗阴道环相对于安慰剂都使ITT人群平均排尿体积增加5.32mL(p＝0.0126)而MITT人群增加4.94mL(p＝0.0444)。
对于ITT人群，相对于安慰剂，4mg/天的阴道环的平均VAS减少0.52(p＝0.0199)以及6mg/天的阴道环的平均VAS减少1.23(p＝0.0012)。对于MITT人群，则是4mg/天的阴道环减少0.44(p＝0.0374)和6mg/天的阴道环减少1.12(p＝0.0045)。
结果显示4mg/天的阴道环提供的活性治疗效果的水平超过仅应用安慰剂的效果，而6mg/天的阴道环提供的结果与安慰剂提供类似，还与相对于安慰剂的尿频减少比4mg/天的阴道环更高相关联。当考虑由基线时符合失禁的所有三个标准的患者组成的MITT人群(而非包括在总失禁发作终点上具有可分析数据的所有三种患者的ITT人群)，奥昔布宁阴道环组的效果强度更为显著，4mg/天的阴道环尤其如此。
表75提供按全身性系统所报告的频率为2％或者更高的治疗引发不良反应事件的发生率。
表75 双盲期间任何治疗组中发生率为2％或者更高的治疗引发不良反应事件-治疗安全性人群
除了尿道感染、口干和头痛外，治疗引发不良反应事件的发生率在治疗组间具有可比性。最常见报告的不良反应事件是尿道感染(6mg/天的奥昔布宁阴道环是12.24％，4mg/天的奥昔布宁阴道环是9.09％，以及安慰剂是4.52％)，以及口十(6mg/天的奥昔布宁阴道环是10.20％，4mg/天的奥昔布宁阴道环是4.90％，以及安慰剂是2.58％)；这两个不良反应事件都关联有发生率随剂量增加。口干的发生率相比优于奥昔布宁的口服缓释制剂(Ditropan
)所报道的29-61％的发生率，并且与每周两次透皮奥昔布宁产品中所见的4.9-9.6％的发生率相似。本文描述的所有的各种实施方式或者选项可以任何和所有变化组合。虽然本发明已经参考一些实施方式加以具体显示和描述，但是本领域技术人员可以理解这些实施方式仅以示例方式出现，而不是限制，可在其形式和细节上进行各种变化而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明的宽度和范围不应受限于上述的示例性实施方式，而应当仅依照所附权利要求及其等效方式来确定。
本文引用的所有文献，包括期刊论文或者摘要、公开的或者相应的美国或者外国专利申请、授权专利或者外国专利，或者任何其他的文献，每个都通过参考完全被引入本文，其包括所引用文献中显示的所有数据、表格、附图和文本。
Claims (31)
1.一种阴道内装置，其包含：
(a)包含袋和袋壁的环状第一基质，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；和
(b)包含抗胆碱剂的第二基质，其中第二基质位于袋内。
2.如权利要求1所述的阴道内装置，其中第一基质包含可选被取代的聚合物，聚合物选自下组：聚硅氧烷聚合物、聚亚烷基类聚合物、聚苯乙烯聚合物、聚醋酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚酯聚合物、聚氨酯聚合物、丙烯酸聚合物、尼龙聚合物、涤纶聚合物、特氟隆聚合物，及其组合。
3.如权利要求2所述的阴道内装置，其中可选被取代的聚合物是式(I)的聚硅氧烷聚合物：
式中
X是1-200；
Y是1-200；
Z是1-300；和
R1、R2、R3、R4和R5是独立选自下组的基团：(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、卤代烷基、氰基(C1-6)烷基、硫代(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、氨基(C3-10)烯基、羟基(C3-10)烯基、卤代(C2-6)烯基、氰基(C2-6)烯基、硫代(C3-10)烯基、羧基(C3-10)烯基、芳基(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)杂烷基、(C2-6)杂烯基、(C2-6)杂炔基、(C1-6)烷氧基、(C3-10)烯氧基、(C1-6)烯基二氧基、氨基(C2-6)烷氧基、羟基(C2-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基、氰基(C1-6)烷氧基、硫代(C1-6)烷氧基、羧基(C2-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烯基羰基氨基、(C6-14)芳基羰基氨基、(C1-6)烷氧基羰基氨基、(C6-10)芳氧基羰基氨基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C6-10)芳基羰基、(C1-6)烷氧基羰基、(C6-14)芳氧基羰基、(C1-6)烷基磺酰基氨基、(C2-6)烯基磺酰基氨基、和(C6-14)芳基磺酰基氨基。
4.如权利要求3所述的阴道内装置，其中R1、R2、R3和R4中至少一个是卤代烷基。
5.如权利要求3所述的阴道内装置，其中
X是1-2；
Y是1-2；
Z是100-200；和
R1是三氟丙基；
R2、R3和R4独立地是C1-C3烷基；和
R5是乙烯基。
6.如权利要求3所述的阴道内装置，其中可选被取代的聚合物是3，3，3-三氟丙基甲基二甲基聚硅氧烷。
7.如权利要求3-6中任一项所述的阴道内装置，其中第一基质包含50％-100％重量计的卤代硅氧烷聚合物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的阴道内装置，其中第一基质构成装置体积的80％-95％。
9.如权利要求1-8中任一项所述的阴道内装置，其中第一基质构成装置重量的80％-95％。
10.如权利要求1-9中任一项所述的阴道内装置，其中袋围绕第一基质的周边延伸10°-180°。
11.如权利要求10所述的阴道内装置，其中袋围绕第一基质的周边延伸80°-120°。
12.如权利要求1-11中任一项所述的阴道内装置，其中袋具有3mm-8mm的横截面直径。
13.如权利要求1-12中任一项所述的阴道内装置，其中袋壁具有1mm-4mm的均匀厚度。
14.如权利要求1-13中任一项所述的阴道内装置，其中袋具有0.7cm3-1.5cm3的体积。
15.如权利要求1-14中任一项所述的阴道内装置，其中第二基质包含可选取代的聚合物，聚合物选自下组：聚硅氧烷聚合物、聚亚烷基类聚合物、聚苯乙烯聚合物、聚醋酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚酯聚合物、聚氨酯聚合物、丙烯酸聚合物、尼龙聚合物、涤纶聚合物、特氟隆聚合物，及其组合。
16.如权利要求15所述的阴道内装置，其中第二基质包含聚硅氧烷聚合物。
17.如权利要求16所述的阴道内装置，其中第二基质包含式(II)的聚硅氧烷聚合物：
式中
R1、R2和R3独立地选自下组：烷氧基、烷基、炔基、炔基、烯基、烷基丙烯酰基氧基、丙烯酰基氧基、烯基烷基、芳基和氢；以及
N是50-300。
18.如权利要求17所述的阴道内装置，其中R1和R2独立地是烷基或者氢。
19.如权利要求15-18中任一项所述的阴道内装置，其中第二基质包含30％-80％重量计的聚硅氧烷聚合物。
20.如权利要求1-19中任一项所述的阴道内装置，其中第二基质构成装置体积的5％-50％。
21.如权利要求1-20中任一项所述的阴道内装置，其中第二基质构成装置重量的5％-50％。
22.如权利要求1-21中任一项所述的阴道内装置，其中抗胆碱剂均匀分散在整个第二基质中。
23.如权利要求1-22中任一项所述的阴道内装置，其中抗胆碱剂选自下组：奥昔布宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环维林、丙胺太林、丙哌维林、贝胆碱、甲贝那替秦、东莨菪碱，及其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1-23中任一项所述的阴道内装置，其中抗胆碱剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1-24中任一项所述的阴道内装置，其中抗胆碱剂构成第二基质重量的20％-70％。
26.如权利要求1-25中任一项所述的阴道内装置，其中第一基质还包含缝隙，其中缝隙沿袋的长度延伸。
27.一种制备阴道内装置的方法，该方法包括：
(a)将第一基质放入模具中，该模具被成形以形成包含袋和袋壁的环状阴道内装置，其中袋壁具有均匀的厚度，且其中袋壁包围袋；
(b)固化第一基质；
(c)将包含抗胆碱剂的第二基质放入袋中；和
(d)固化第二基质。
28.如权利要求27所述的方法，其中模具是被成形以形成包含袋和袋壁的环状阴道内装置，其中袋壁具有均匀的厚度，其中袋壁包围袋，以及，其中缝隙沿袋的长度延伸。
29.如权利要求27和28中任一项所述的方法，其中抗胆碱剂均匀分散在第二基质中。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中抗胆碱剂选自下组：奥昔布宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新、双环维林、丙胺太林、丙哌维林、贝胆碱、甲贝那替秦、东莨菪碱，及其药学上可接受的盐。
31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中抗胆碱剂是奥昔布宁或其药学上可接受的盐。
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