TW201212939A - Intravaginal devices comprising anticholinergic agents, and methods of making thereof - Google Patents

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201212939 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於陰道内裝置，其包含：⑷環形第一 其包含囊袋及囊袋壁，其中該囊袋壁厚度均句，且二 囊袋壁包圍該囊袋；及爾二基質，纟包含抗膽鹼能劑I 位於該囊袋中。 本發明亦係關於製造陰道内裝置之方法，該等方法包 含：⑷將第-基質置於模具中’該模具經成型以便形成包 含囊袋及囊袋壁之環形陰道内裝置，其中該囊袋壁厚度均 勻，且其中該囊袋壁包圍該囊袋；（b)固化該第一基質； (C)將包含抗膽鹼能劑之第二基質置於該囊袋中；及（幻固 化該第二基質。 本申请案主張20 10年6月22曰申請之美國申請案第 61/357,325號之申請曰之權利，其以全文引用的方式完全 併入本文中。 【先前技術】 膀胱過動（「OAB」）影響全世界數百萬個體，其中大部 分為女性。在患OAB之個體中，在排尿期間控制膀胱隨意 鬆弛之逼尿肌肌肉自發且不自覺地收縮，從而導致諸如尿 失禁、尿急及尿頻之多種症狀。 目前，OAB藉由投與抗膽鹼能劑羥丁寧（oxybutynin)來 治療。咸信羥丁寧會影響逼尿肌肌肉，導致膀胱鬆弛及隨 後自發的不自覺收縮還原。 目前市售的羥丁寧投藥模式包括口服（糖漿或錠劑），以 157106.doc 201212939 商品名 Ditropan®(糖襞及錠劑，Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceutical, Inc., Titusville, New Jersey)及 Lyrinel XL'鍵劑，Janssen-Cilag EMEA, Beerse，Belgium)市售； 及經皮貼片，以商品名 Oxytrol®(Watson Pharmaceutical， Inc·，Morristown，New Jersey)市售。口服及經皮投與經丁 寧時會出現有害副作用，例如眼乾、頭腦昏沈、視力模 糊、便秘及/或頭痛。 丨【發明内容】 本發明係關於一種陰道内裝置，其包含：（a)環形第一基 質，其包含囊袋及囊袋壁，其中該囊袋壁厚度均勻，且其 中該囊袋壁包圍該囊袋；及（b)第二基質，其包含抗膽鹼能 劑，其中該第二基質位於該囊袋中。 在一些實施例中，第一基質包含選自由以下組成之群的 視情況經取代之聚合物：聚矽氧烷聚合物、聚伸烷基聚合 物（polyalkylene polymer)、聚苯乙稀聚合物、聚乙酸乙稀 酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚酯聚合物、聚胺基曱酸酯 聚合物、丙稀酸系聚合物、财綸聚合物（nylon p.olymer)、 達克綸聚合物（dacron polymer)、鐵乳龍聚合物（teflon polymer)及其組合。 在一些實施例中，視情況經取代之聚合物為式（I)之聚矽 氧烷聚合物： 157106.doc 201212939

Ri I Ri I 一 _ r3 I Ri I R5-Si-〇 I I 一Si— I —Q — I -Si— I | •0-Si-r5 I 5 r2 I r2 I r4 I r2 X y 其中X為1至200 ; Y為1至200 ; Z為1至300 ;且l、R2、 R·3、R4及R5獨立地選自由以下組成之群：（Ci 6)烷基、胺 基（Ci.6)烷基、羥基（c丨·6)烷基、鹵烷基、氰基（(：丨6)烷基、 硫基（c〗.6)烷基、羧基（c1-6)烷基、芳基（Ci6)烷基、（Ci 6) 烷氧基（c〗-6)烷基、（c2-6)烯基、胺基（C31G)烯基、羥基（c31〇) 烯基、鹵基（C2_6)烯基、氰基（c2_6)烯基、硫基（C3i〇)烯 基、羧基（C3-1())稀基、芳基（c26)烯基、（c2 6)炔基、（Ci 6) 雜烷基、（C2-6)雜稀基、（c2_6)雜炔基、（Cl 6)烷氧基、（c3 1〇) 烯氧基、（C,·6)伸烷二氧基、胺基（c26)烷氧基、羥基（C26) 烷氧基、鹵基（Cw)烷氧基、氰基（Cl 6)烷氧基、硫基（Ci 6) 烷氧基、羧基（C2·6)烷氧基、芳基（Cl 6)烷氧基、（Ci 6)烷氧 基（C2-6)烷氧基、烷氧基烷氧基、單（Ci 6) 烷基胺基、二（C,·6)烷基胺基、（Cl 6)烷基羰基胺基、（c26) 烯基羰基胺基、（(：6·14)芳基羰基胺基、（C1-6)烷氧羰基胺 基、（Cwo)芳氧羰基胺基、（c〗-6)烷基羰基、（c2 6)烯基羰 基、（C6-1())芳基羰基、（Cw)烷氧羰基、（c6_14)芳氧羰基、 (C!·6)烷基磺醯胺基、（C2·6)烯基磺醯胺基及（C6.14)芳基磺 醯胺基。在一些實施例中，R!、R2、R3及R4中之至少一者 157106.doc -6 - 201212939 為鹵烷基。在一些實施例中，X為1至2; Y為1至2; Z為 100至2〇0 ; R!為三氟丙基；Rz、R3及R4獨立地為院 基：且Rs為乙烯基。在一些實施例中，視情況經取代之聚 合物為3,3,3_三氟丙基甲基二甲基聚矽氧烷。 在一些實施例中，第一基質包含50重量％至1〇〇重量％齒 化矽氧烷聚合物。 在一些實施例中’第一基質佔裝置之80體積％至95體積 °/〇。在一些實施例中’第一基質佔裝置之8〇重量％至95重 量％。 在一些實施例中’囊袋沿第一基質周邊由1〇。延伸至 180°。在一些實施例中，囊袋沿第一基質周邊由8〇。延伸 至12,0。。在一些實施例中，囊袋之橫戴面直徑為3 111111至8 mm。在一些實施例中’囊袋壁之均勻厚度為1 mm至4 mm。在一些實施例中，囊袋之體積為0.7 cm3至1.5 cm3。 在一些實施例中，第二基質包含選自由以下組成之群的 視情況經取代之聚合物：聚矽氧烷聚合物、聚伸烷基聚合 物、聚苯乙埽聚合物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚氣乙稀聚 合物、聚酯聚合物、聚胺基曱酸酯聚合物、丙烯酸系聚合 物、耐綸聚合物、達克綸聚合物、鐵氟龍聚合物及其組 合。在一些實施例中，第二基質包含聚矽氧烷聚合物。 在一些實施例中，第二基質包含式（II)之聚矽氧烷聚合 物： 157106.doc 201212939

Ri

Ri R3--Si-0--Si-〇 · R2 r2

Ri I -Si——R3 I r2

N (II) 其中厌丨、R_2及R3獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、烧 基、炔基、炔基、烯基、烷基丙烯醯基氧基、丙烯醯基氧 基、烯基烷基、芳基及氫；且N為50至300 ^在一些實施例 中’尺丨及尺2獨立地為烷基或氫。 在一些實施例中，第二基質包含30重量。/❶至8〇重量％聚 石夕氧烧聚合物。 在一些實施例中，第二基質佔裝置之5體積％至5〇體積 %。在一些實施例中，第二基質佔裝置之5重量％至5〇重量 在一些實施例中，抗膽驗能劑均勻分散於整個第二基質 中。在一些實施例中，抗膽鹼能劑係選自由以下組成之 群：羥丁寧、托特羅定（tolterodine)、曲司氯胺（tr〇spium)、 索非那新（solifenacin)、達非那新（darifenacin)、雙環胺、 丙胺太林（propantheline)、丙派維林（pr〇pjverine)、胺甲酿 甲膽鹼（bethanechol)、甲基笨羥乙胺（methylbenactyzium)、 莨菪鹼（scopolamine)及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實 施例中，抗膽鹼能劑為羥丁寧或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，抗膽鹼能劑佔第二基質之2〇重量％至7〇 重量％。 157106.doc 201212939 一步包含狹縫，其中該狹 在一些實施例中，第一基質 缝延伸囊袋之長度β 本發明亦係關於一種製造陰道内裝置之方法，該方法包 含：（a)將第一基質置於模具中， Τ该模具經成型以便形成包 含囊袋及囊袋壁之環形陰道内裝置，其中該囊袋壁厚度均 勻，且其中該囊袋壁包圍該囊袋；⑻固化該第―基質； ⑷將包含抗膽驗能劑之第二基質置於該囊袋中 化該第二基質。 在些實施财，該模具經成型以便形成包 袋壁之環形陰道内裝置，其中該囊袋壁之厚度均勾，其： 該囊袋壁包圍該囊袋，且其中狹縫延伸囊袋之長度。在一 些實施例中，抗膽驗能劑均勻分散於第二基質中。在一些 實施例中，抗膽鹼能劑係選自由以下組成之群：羥丁寧： 托特羅定、曲司氯胺、索非那新、達非那新、雙環胺:丙 胺太林、丙轉林 '胺甲醯甲膽驗、甲基苯經乙胺、霞碧 驗及其醫藥學上可接受之鹽。在―些實施例中，抗膽驗能 劑為經丁寧或其醫藥學上可接受之鹽。 【實施方式】 本發明係關於陰道内裝置，其包含：⑷環形第一基質， 其包含囊袋及囊袋壁’ 該囊袋壁厚度均句，且其中該 囊袋壁包圍該囊袋；及(b)第二基質，#包含抗膽鹼能劑且 也於該囊袋中。 如本文所用’「陰道内裝置」係指適於放置於陰道中之 物體。在一些實施例中，提供陰道内裝置以將抗膽驗能劑 157106.doc •9- 201212939 才又與或施用於個體之陰道及/或泌尿生殖道，包括例如雖 性之陰道、子宮頸或子宮《如本文所用，「雌性」係指歸 類為哺乳動物之任何動物，包括人類及非人類，諸如（但 不限於）豕畜及農畜（domestic and farm animal)、動物園動 物、運動動物及寵物"在一些實施例中，雌性係指人類雌 性。在一些實施例中，雌性為絕經女性。在一些實施例 中，雌性為近絕經女性。 在一些實施例中，雌性係指人類雌性，其中該雌性滿足 一或多個選自以下之準則：（1)由每週>1〇次單純型或主導 型不連續急迫性尿失禁發作組成之主導型或單純型急迫性 尿失禁，（2)每24小時平均排尿頻率y次排出，及（3)每24 J時平均總排出體積$3 .〇 L »在一些實施例中，雌性為具 有所有_個上文所述準則之人類雖性β在一些實施例中， 雌性為具有所有三個上文所述準則之人類絕經或近絕經女 性。 本發明之陰道内裝置包含抗膽鹼能劑。如本文所用， 「抗膽鹼能劑」係指在中柩及周圍神經系統中阻斷神經傳 遞質乙醯膽鹼之化合物。適用於本發明之抗膽鹼能劑包含 具有局部作用之藥劑以及在遠離陰道或泌尿生殖道之處起 作用之全身作用之抗膽鹼能劑。適用於本發明之抗膽鹼能 劑包括（但不限於）：羥丁寧、托特羅定、曲司氣胺、索非 那新、達非那新、雙環胺、丙胺太林、丙哌維林、胺甲醯 甲膽鹼、甲基苯羥乙胺、莨菪鹼、其組合及其醫藥學上可 接受之鹽。 157106.doc 201212939 在些實施例t，抗膽鹼能劑為羥丁寧、托特羅定、曲 司氯胺、索非那新、達非那新、雙環胺、丙胺太林、丙哌 維林或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，抗膽鹼能劑為羥丁寧或其醫藥學上可 接文之鹽’諸如羥丁寧鹽酸鹽。羥丁寧由化學式 CuH3丨NO;表示’國際純粹與應用化學聯合會（Internati〇nai

Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)名稱為 2-環 己基-2-羥基-2-苯基-乙酸4_二乙胺基丁 _2_炔酯，化學文摘 社（Chemical Abstracts Service，CAS)編號為 5633_2〇_5，

PubChem化合物識別號為4634 ^除非另外說明，否則如本 文所用，術語「羥丁寧」係指羥丁寧以及其醫藥學上可接 受之鹽、其酯、水合物、前藥或衍生物。 在一些實施例中，陰道内裝置呈環狀。如本文所用， 「環形」係指與環有關或形成環之形狀。適用於本發明之 環狀包括環、卵形、橢圓、超環及其類似物。在一些實施 例中’本發明之陰道内裝置為陰道環。 用於本發明之陰道内裝置之材料可包括適用於置放於陰 道中之任何材料β在一些實施例中，用於陰道内裝置之材 料在個體中無毒、生理學上適合及/或不可吸收，亦即其 在陰道中不會被吸收。用於本發明之材料與抗膽驗能劑相 容。相容性材料包括呈惰性、化學上穩定、不以化學方式 與抗膽鹼能劑相互作用、或以其他方式影響及/或改變抗 膽鹼能劑之彼等材料。在一些實施例中，材料可彎、有几 展性及/或能夠經適當成型用於陰道内投與。 157I06.doc 11 201212939 本發月之陰道内裝置具有可撓性。如本文所用，「可撓 、」系“固體或半固體能臀曲或耐受應力及應變而不損壞 或破碎的I力。舉例而言，本發明之裝置可例如使用手指 Μ力（例如使用手指對裝置之相反外側施加壓力）變形或臀 曲’且-旦移除壓力’即實質上恢復其原始形狀。本發明 之陰道内裝置之可撓特性適用於提高使用者之舒適度，以 及便於陰道投與及/或自陰道移除該裝置。 本發明之陰道内m含第一基質。如本文所用，「第 一基質」係指任何固體、半固體或凝膠介質。在一些實施 例中’第-基質為聚合物或聚合物之混合物經受交聯時所 形成之非晶形聚合物網狀物。各聚合物包含單體單元，其 連接於一起形成聚合物。單體單元可包含碳、氫、氧、 矽、齒素及其組合。第一基質可藉由模製、擠壓、共擠 壓、壓縮或其組合成型。 在一些實施例中，第一基質可滲透抗膽鹼能劑。在一些 實施例中，第一基質可滲透羥丁寧及/或水。在一些實施 例中，第一基質可根據其機械及物理性質（例如抗膽驗能 劑在材料中之溶解性或滲透性）進行選擇。 在一些實施例中，第一基質包含與陰道相容之各種聚合 物。在一些實施例中，第一基質包含聚矽氧烷、聚伸烷 基、聚本乙稀、聚乙酸乙嫦醋、聚氣乙稀、聚醋、聚胺基 甲酸酯、丙烯酸系物、耐綸、達克綸、鐵氟龍或其組合。 如本文所用’「聚矽氧烷聚合物」係指呈線性或環狀排 列的含有交替矽及氧原子之各種化合物中之任一者，其中 157106.doc • 12· 201212939 通常有一或兩個有機基團連接至各矽原子。舉 令， .聚 矽氧烷聚合物可包括經取代之聚矽氧烷及二有機聚矽氧 烧’諸如二芳基聚矽氧烷及二烷基聚矽氧烷。 在一些實施例中，第一基質包含選自由以下組成之群的 視情況經取代之聚合物：聚矽氧烷聚合物、聚伸烷基聚人 物、聚苯乙烯聚合物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚氣乙烯聚 合物、聚醋聚合物、聚胺基曱酸酯聚合物、丙烯酸系聚合 物、耐綸聚合物、達克綸聚合物、鐵氟龍聚合物及其組 合。 在一些實施例中，視情況經取代之聚合物為式⑴之聚矽 氧统聚合物：

其中X為1至200 ; Y為u2〇〇 ; 2為i至鳩；且&鳴、 R3、1及115獨立地選自由以下組成之群：（Ci 6)烧基、胺 基（C,·6)烧基、經基（Cl.6)炫基、自垸基、氰基（Ci 6)烷基、 硫基（C〗-6)烷基、羧基（Ci_6)烷基、芳基（Ci-6)烷基、u 烧氧基燒基、（c2.6)烯基、胺基（C31Q)烯基、經基I。) 烯基鹵基(C2-6)烯基、氰基U烯基、硫基丨。)烯 基、鼓基（C3.10)烯基、芳基（C26)烯基、（C2-6)炔基、u 157I06.doc •13- 201212939 雜烷基、（C2-6)雜烯基、（C2-6)雜炔基、（cN6)烷氧基、（c3 1〇) 稀氧基、（C!·6)伸烧一氧基、胺基（C^6)烧氧基、經基（c26) 烧氧基、鹵基（c!·6)烧氧基、氰基（cN6)烧氧基、硫基（Ck) 烷氧基、羧基（C2-6)烷氧基、芳基（Cl_6)烷氧基、（Ci 6)烷氧 基（C2-6)烷氧基、鹵基（C,·6)烷氧基（(：2_6)烷氧基、單（Ci 6) 烷基胺基、二（Ci·6)烷基胺基、（(^_6)烷基羰基胺基、（c2 6) 稀基Ik·基胺基、（C6.!4)方基幾基胺基、（c1-6)院氧幾基胺 基、（Cho)芳氧羰基胺基、（Cw)烷基羰基、（c2.6)烯基数 基、（C6·丨〇)芳基羰基、（C〗·6)烷氧羰基、（c6_14)芳氧羰基、 (Cw)烷基磺醯胺基、（C2·6)烯基磺醯胺基及（c6_14)芳基項 酿胺基。在一些實施例中，R!、R2、R_3及R4中之至少一者 為鹵烧基。 在一些實施例中’第一基質為齒化矽氧烷聚合物，其中 Ri' R·2、R3及R·4中之至少一者為單鹵燒基、二鹵烧基或三 鹵烷基。在一些實施例中’函烷基為溴烷基、氣烷基、說 烷基或碘烷基。在一些實施例中，齒烷基為三氟烷基。在 一些實施例中，鹵烷基為三氟乙基、三氟丙基或三氟丁 基。在一些實施例中，齒烷基為二氟乙基、二氟丙基或二 氟丁基。 在一些實施例中，X為1至90、10至8〇或2〇至7〇 »在一些 實施例中，X為1至1 0、1至5或1至3。在一些實施例中，γ 為1至90、10至80或20至70。在一些實施例中，丫為i至 1〇、1至5或1至3。在一些實施例中，Z為10至250、50至 200或75至150。熟習此項技術者將認識到，在各Z次單元 157106.doc •14- 201212939 中X及Y之值可變化。因此’例如在第一Z次單元中X為3且 Y為4，且在第二Z次單元中X為10且Y為2。 在一些實施例中，R!為三氟丙基；R2、R3及R4獨立地為 CVC3烷基；R5為乙烯基；X為1至2 ; Y為1至2 ;且Z為1〇〇 至 200。 在一些實施例中’第一基質包含3，3,3-三氟丙基曱基二 甲基聚矽氧烧，例如由NuSil Technology(Carpinteria, CA) 出售之三氟丙基甲基聚合物。 在揭示案通篇中’除非另外指出，否則百分比、比率及 其類似物之所有表達均「以重量計」。如本文所用，「以重 同義，且指示本文所定義之比 而非體積、厚度或一些其他量 量計」與術語「以質量計 率或百分比係依據重量： 度。 在一些實施例中，第一 石夕氧魔聚合物。在一歧眚 一基質為50重量％至1 〇〇重量％鹵化

體積％至95體積％。 。在一些實施例中， 基質佔陰道内裝置之80重量％至 中’第一基質佔陰道内裝置之8〇 ’其_該囊袋壁厚度均勻，

其由囊袋壁包圍， 口、凹處或另外沿第 ’且其中該囊袋壁厚 第一基質包含囊袋及囊袋壁 且其中該囊袋壁包圍 壓痕、凹槽 '溝槽、 一基質表面之凹陷， 157106.doc •15· 201212939 度均勻。參見例如圖1、圖2、圖3A及囷3B ^在—些實施 例中，如本文所定義之「囊袋」可經由延伸囊袋長度之狹 縫曝露於裝置之外部。因此，術語「囊袋」不包括延伸穿 過裝置之任何長度的孔或其他類型之腔室，此係因為（a)孔 含有至少一個由表面至第一基質之明顯入口，及（b)孔不具 有均勻厚度之囊袋壁。在一些實施例中，本發明之囊袋可 為有益的，此係因為可使第二基質中之抗膽鹼能劑釋放而 不穿過各別基質，例如第一基質。 如本文所用’「囊袋壁」係指界定囊袋之側邊界的第一 基質之一部分。參見例如囷3A及圓3B。因此，囊袋壁所 界定之體積包含囊袋。囊袋壁厚度均勻，其中裝置之囊袋 至外側表面的距離相同。在一些實施例中，囊袋壁之均勻 厚度為0·5 mm至5 mm。在一些實施例中，囊袋壁之均勻 厚度為1 mm至4 mm。在一些實施例中，囊袋壁之均勻厚 度為1.5 mm至3 mm »在一些實施例中，囊袋壁之均勻厚 度為1 mm至2 mm»厚度均勻之囊袋壁可使第二基質中之 抗膽驗能劑自陰道内裝置穿過囊袋壁均勻釋放。 如本文所用，「包圍」或「包圍囊袋」係指囊袋壁覆蓋 囊袋側表面區域之程度。因此，當囊袋壁覆蓋囊袋之側表 面區域95%或95%以上時，囊袋壁包圍囊袋。在一些實施 例中，當囊袋壁覆蓋囊袋之側表面區域9〇%或9〇%以上 時’囊袋壁包圍囊袋。在一些實施例中，當囊袋壁覆蓋囊 袋之側表面區域85%或85%以上時，囊袋壁包圍囊袋。在 -些實施例中，當囊袋壁覆蓋囊袋之側表面區域㈣或 157106.doc

S 201212939 80%以上時，囊袋壁包圍囊袋。舉 中，囊袋可呈管狀，其中管狀囊袋之側5表而在一些實施例 95%以上由囊袋壁構成。 ’ 〇或 在一些實抱例中，囊袋之長度可變化。舉例而言，在一 些實施例中’第-基質呈環狀且第一基質之囊袋可圍繞環 形基質之整個周邊之一部分延伸。參見例如圓卜在一些 實施例中’囊袋圍繞第-基質之周邊由1〇。延伸至刚。: 在-些實施例中，囊袋圍繞第一基質之周邊由肋。延伸至 120。。在一些實施例中，囊袋圍繞環形第一基質之周邊延 30°或10、此等變數由圖J中之，變數「y」表示。在一些實 施例中，囊袋之橫截面直徑為3_至8_、4_至7—_ 或5 ππη至6 mm。在一些實施例中’囊袋之總體積為7 至15 cm3、8 ^至14 cm3、9咖3至13咖3或ι〇咖3至i2 cm。在一些實施例中，第一基質包含一或多個囊袋，例 如兩個、三個、四個或五個囊袋。 在一些實施例t，第一基質進一步在第一基質之外周邊 上包含狹縫，其中該狹縫延伸囊袋之長度。如本文所用， 「狭縫」係指第一基質之外周邊中之任何狹窄開口、斷 口、裂口、孔口、破口、裂開、破裂、裂隙、劃開、裂 缝、製溝或切口。在一些實施例中，狹缝之寬度均勻。在 一些實施例中’狹縫之寬度為0.1 mm至2 mm。在一些實 施例中’狹縫之寬度為0.2 mm至1 mm »在一些實施例 中’狹缝之寬度為〇·4 mni至〇.6 mm。在一些實施例中，狹 157106.doc -17- 201212939 縫之寬度為0.5 mm。延伸囊袋長度之狹縫可使活性劑自裝 置均勻釋放，而不必穿過各別基質，例如第一基質。 本發明之陰道内裝置進一步包含第二基質。如本文所 用’「第二基質」係指任何固體、半固體或凝膠介質。在 一些實施例中，第二基質為聚合物或聚合物之混合物經受 交聯時所形成之非晶形聚合物網狀物。各聚合物包含單體 單元，其連接於一起形成聚合物。單體單元可包含碳、 氫、氧、矽、齒素或其組合。第二基質可藉由流動、模製 或擠壓成型。在一些實施例中，第二基質具有可撓性。在 一些實施例中.，第二基質可根據其機械及物理性質（例如 抗膽鹼能劑在材料中之溶解性）進行選擇。在一些實施例 中，第二基質以液體或凝膠形式（亦即低黏度狀態）置於第 一基質之囊袋内，且使第二基質聚合、固化或凝固。 在一些實施例中，裝置包含兩種以上基質，例如三種或 四種基質。在-些實施例中，當存在兩種或兩種以上基質 時，抗膽鹼能劑於各基質中，或視情況僅於一種基質中。 在些實施例中，抗膽驗能劑可均勻分散於第二基質 中。如本文所用，「均勻」係指具有抗膽鹼能劑在整個基 質中實質上均勻分佈之基質。在一些實施例中，抗膽鹼能 劑以均勻濃度存在於整個第二基質中。 在一些實施例中，抗膽鹼能劑不均勻分散於第二基質 中。如本文所用，「不均勻」係指不具有抗膽鹼能劑在整 個基質中之實質上均勻分佈之基質。舉例而言，具有不同 量之抗膽鹼能劑的區段、區域或區可位於整個基質中。 157106.doc 201212939 在-些實施例中，第二基質包含與第一基質相同之材 …在-些實施例中，第二基質包含與第一基質相比不同 :材科。舉例而言，在一些實施例中’第二基質包含矽氧 、-聚合物且第-基質包含函化矽氧烷聚合物。在一些實施 例中’碎氧烷聚合物包含式π之聚合物，

Ri R3-Si-〇- R2

Ri I •Si-0I r2

RiI _|丨~r3 r2

N (II) 其中Ri、R2及R3獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、烷 基、块基、炔基、烯基、院基丙_基氧基、丙稀酿基氧 基、烯基烷基、芳基及氫；且\為5〇至3〇()。在一些實施例 中，Ri及R2獨立地為烷基或氫。如熟習此項技術者可暸 解，在單一聚合物鏈中，1及/或尺2取代基可變化。舉例 而言，在單一聚合物鏈中，心及心取代基可包括各種不同 烷基取代基，例如曱基、乙基、丙基、丁基及其類似基 團。 陰道内裝置中抗膽驗能劑之量可變化。舉例而言，在一 些實施例中，第二基質包含20重量〇/◦至70重量°/〇之抗膽鹼 能劑5在一些實施例中’第二基質包含3〇重量％至60重量 %之抗膽鹼能劑。在一些實施例中，第二基質包含4〇重量 %至5 0重量％之抗膽驗能劑。在一些實施例中，第二基質 157106.doc -19· 201212939 包含50重量％之抗膽鹼能劑。 陰道内裝置中羥丁寧或其醫藥學上可Λ 甲上了接文之鹽之量可變 化》舉例而言’在一些實施例中，第_ 乐一基質包含20重量％ 至70重量％經丁寧或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施 例中’第二基質包含30重量％至60重量％經丁寧或其醫藥 學上可接受之鹽。在一些實施例中’第二基質包含4〇重量 %至5〇重量％羥丁寧或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實 施例中，第二基質包含50重量％羥丁寧或其醫藥學上可接 受之鹽。 在一些實施例中，第二基質為3〇重量％至8〇重量。、矽氧 烷聚合物。在一些實施例中，第二基質為4〇重量％至7〇重 量％石夕氧烧聚合物。在-些實施例中，第二基質為5〇重量 %至60重量％矽氧烷聚合物。 在一些實施例中，第二基質佔裝置之5體積％至5〇體積 /〇在些實施例中，第二基質佔裝置之5體積％至25體積 %、8體積。/〇至20體積％、10體積％至18體積％或12體積％至 15體積％。 在一些實施例中’第二基質佔裝置之5重量％至5〇重量 積％。在一些實施例中，第二基質占裝置之5重量％至25重 量％、8重量％至2〇重量％、10重量％至18重量％或12重量％ 至15重量％。 本發明之裝置具有適於放置於所投與之個體陰道中之任 何尺寸。在一些實施例中，本發明之裝置之橫截面直徑為 1 mm至1〇 mm。如本文所用，「橫截面直徑」係指穿過陰 157106.doc

S -20· 201212939 道内裝置之橫截面中心的最長直線線段。參見例如圖3 A。 在一些實施例中，裝置之橫戴面直徑為1 mm至10 mm、2 mm至 9 mm、3 mm至 7 mm、4 mm至 6.5 mm、5 mm至 6 mm 或 6 mm 〇 在一些實施例中’本發明裝置之外徑為40 mm 至 80 mm "如本文所用，「外徑」係指穿過裝置中心之任何直線 線段，該中心係自陰道内裝置之俯視圖觀察，且其端點各 位於裝置之外周邊上。參見例如圖2(204)。在一些實施例 中’裝置之外徑為40 mm至80 mm、45 mm至65 mm或50 mm至 60 mm。 在一些實施例中，本發明裝置之内徑為1〇爪爪至6〇 mm。如本文所用，「内徑」係指穿過裝置中心之任何直線 線段，該中心係自陰道内裝置之俯視圖觀察，且其端點各 位於裝置之内周邊上。參見例如圖2(2〇3)。在一些實施例 中，装置之内徑為1〇爪瓜至的mm、1〇 mm至5〇爪爪、ι〇 mm至 4G mm、2。_至 4G mm、1〇 随至3。顧或 1() _至 20 mm。 在-些實施例中，本發明之陰道内裝置進—步包含賦形 劑。在裝置中存在兩種或兩種以上基質之情況下，賦形劑 存在於各基質I或視情況僅存在於—祕質巾亦即存 在於第一或第二基質中。如本 如尽文所用，「賦形劑」係指用 於本發明之陰道内梦署夕相Q # , $円裝4之調配物中且其本身-般具有少許 或無治療價值之物質。孰習此瑁 貝无、為此項技術者將認識到，會使用 多種醫藥學上可接A& 予上了接受之賦形劑，包括如〇/ 157106.doc •21· 201212939 五Pharmaceutical Press 第 4 版 (2QQ3)反 Remington: The Science and Practice of Pharmacy

Lippincott Williams & Wilkins，第 21 版（2005)中所列舉之 彼等賦形劑’該等文獻以全文引用的方式併入本文中。如 本文所用’術語「醫藥學上可接受」係指在正確醫學判斷 範疇内適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺 激過敏反應或與合理益處/風險比相對應之其他可能併 發症之彼等化合物、材料及/或組合物。在一些實施例 中，賦形劑可增強基質之滲透作用且提高抗膽鹼能劑自陰 道内陰道環之釋放速率。該等賦形劑之實例包括（但不限 於）飽和多糖酵解甘油酯 '嵌段共聚物界面活性劑、乳化 劑、單月桂酸甘油酯、微晶纖維素、羥乙基纖維素、乙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚曱基丙烯酸甲酯、聚乙烯 吡咯啶酮及其混合物。本發明之陰道内裝置亦可包括增強 及/或促進抗膽鹼能劑吸收穿過陰道黏膜之賦形劑。吸收 促進劑包括（但不限於）非離子型表面活性劑、膽鹽、有機 溶劑、交酯化石油及乙氧基乙二醇。亦可將諸如水、生理 食鹽水、添加劑、填充劑或其他醫藥學上可接受及/或治 療上有效之化合物之其他賦形劑添加至本發明之裝置中。 在些實施例_，本發明亦係關於一種製造陰道内裝置 之方法，該方法包含：（a)將第一基質置於模具中，該模具 經成型以便形成包含囊袋及囊袋壁之陰道内裝置，其中該 囊▲壁厚度均勻’且其中該囊袋壁包圍該囊袋；（b)固化該 第基質，（c)將包含抗膽驗能劑之第二基質置於該囊袋 157106.doc

S •22- 201212939 中；及（d)固化該第二基質。 在-些實施例中，本發明之方法進一步包含使第一基 質、第一基質及/或陰道内裝置之所有基質固化。如本文 所用，「固化」係指適用於使本發明之實質上均勻之組合 物凝固、硬化或交聯之製程。固化可包含加熱、乾燥、冷 卻、結晶、交聯、光固化（例如暴露於單色或寬頻紫外 光、可見光或红外光）或其組合❶在一些實施例中，基質 可在0 C至200 C下固化。在其他實施例中，基質在12〇〇c 至180 C '或150。(：下固化。在一些實施例中，基質在室溫 下固化。在一些實施柄中，基質在模壓機中固化。在一些 實施例中。 本發明亦係關於由本發明之方法製造之陰道内裝置。可 使用各種方法製造本發明之陰道内裝置。製造陰道内裝置 之各種方法在此項技術中已知。參見例如美國專利第 6,544,546號；第 6,394,094號；及第 4，155,991 號，各文獻 之揭示内容以引用的方式併入本文中。 在一些實施例中，使用壓縮模製形成本發明之裝置β壓 縮模製一般涉及壓縮實質上均勻之混合物以形成經壓縮基 質’且可藉由例如使用衝壓機實現。如本文所用，「經壓 縮」係指已在壓力下壓緊或炫合之混合物。經壓縮混合物 之密度大於壓縮之前的混合物。 在一些實施例中，基質在置放於模具中之前呈加熱之液 體狀態。隨後加熱之液體基質一旦冷卻即可凝固。在一些 實施例中’呈液體狀態之基質經由添加催化劑而凝固。 1571〇6.d〇c -23- 201212939 在一些實施例中，本發明之陰道内裝置具有可撓性、不 透明或為橫截面直徑為9 „1111至1〇 mm且外徑為55 至 mm之模製聚矽氧產品。在一些實施例中，陰道内裝置為 具有橫截面直徑為4 mm至6 mm之囊袋的陰道内環。 在一些實施例中，羥丁寧陰道内環之囊袋可用包含5〇% 至60%聚矽氧及40%至5〇%羥丁寧之糊狀混合物填充。在 一些實施例中，聚矽氧/羥丁寧混合物可固化成為固體， 從而獲得囊袋之形狀及形式。 本發明亦係關於一種用於投與抗膽鹼能劑之陰道内裝 置，該裝置包含：（a)環形第一基質，其包含囊袋及囊袋 壁，其中該囊袋壁厚度均勻，且其中該囊袋壁包圍該囊 鈥’及（b)第二基質’其包含抗膽驗能劑且位於該囊袋中。 在一些實施例中，抗膽驗能劑以〇. 1毫克/天至2〇毫克/天 之速率自陰道内裝置釋放。如本文所用，「釋放速率」係 指經所界定時間自陰道内裝置釋放之抗膽鹼能劑之量。在 其他實施例中’抗膽鹼能劑以〇·1毫克/天至20毫克/天、〇.5 毫克/天至15毫克/天、1毫克/天至10毫克/天、2毫克/天至8 毫克/天、4毫克/天至6毫克/天、或5毫克/天之速率自陰道 内裝置釋放。在一些實施例中，抗膽鹼能劑以6毫克/天之 平均速率自陰道内裝置釋放。在一些實施例中，抗膽鹼能 劑以4毫克/天之平均速率自陰道内裝置釋放。在一些實施 例中’抗膽驗能劑以2毫克/天之平均速率自陰道内裝置釋 放。 在—些實施例中’本發明之陰道内裝置之第一基質決定 157106.doc

S •24· 201212939 或控制其中含有之抗膽鹼能劑之釋放速率。在一些實施例 中，陰道内裝置之第二基質決定或控制抗膽驗能劑之釋放 速率。在-些實施财，第-與第二基質決定或控制抗膽 鹼能劑之釋放速率。 在一些實施例_，抗膽鹼能劑之釋放速率視第一基質中 i化矽氧烷聚合物之量而定。在一些實施 劑自裝置之釋放速率藉由控制第一基質之聚合物= 在之交聯程度來控制。儘管不受㈣特定理論束缚，但預 期高程度之交聯會得到較低之抗膽鹼能劑自聚合物基質之 釋放速率。交聯程度藉由陰道内裝置製造期間所用2交聯 劑或催化劑之量控制。參見例如美國專利第6,394,094號/ 在一些實施例令，抗膽鹼能劑之釋放速率藉由第二美質 中石夕氧烧聚合物之量控制。在—些實施例中，釋放速率藉 由第一基質中齒化矽氧烷聚合物之量與第二 X、 一签買中碎氧燒 聚合物之量來控制’其中該第二基質之矽氧烷聚盘 第一基質之聚合物不同之聚合物。 在一些貫施例_，抗膽鹼能劑自陰道内裝 I〈釋放速率 亦可經由在聚合物基質中納人其他藥劑或職形劑，諸如 物油或脂肪酸醋來控制或調節。在一些實施 ^礦 J r，抗膽給 能劑之釋放速率藉由第二基質中枋萨鹼 α 丞買τ抗膽鹼忐劑之濃度來拎 制。 二 在一些實施例中，抗膽鹼能劑自裝置之釋放速率藉由 袋之體積、囊袋之形狀、囊袋壁、ι 、' 囊 表立I厚戾囊袋壁包圍 之程度及/或第一基質中狹縫之寬度來控制。 衣 157106.doc •25· 201212939 在一實施例中，本發明係關於降低尿急之嚴重程度或 頻率之陰道内裝置°在—些實施例中，尿急之特徵為突發 的、難以阻止及/或迫切需要排尿。 在-些實施例中’本發明之裝置允許例如經丁寧之抗膽 驗能劑在肝臟中之首次代謝消除’藉此提供本發明之陰道 傳遞之優勢。陰道傳遞可減少首❹丁寧代謝物ν·消乙基 窥丁寧之產生。在-些實施例中，使用本發明之裝置降低 此代謝物之血漿濃度可減輕例如口乾、便秘及/或視力模 糊之抗膽鹼能劑副作用之嚴重程度。 =-些實施例中，本發明提供一種由單次治療長期傳遞 恆定含量之抗膽驗能劑（例如羥丁寧）的裝置。 在一些實施例中，抗膽鹼能劑（例如羥丁寧）之陰道傳遞 裝置可使抗膽鹼能劑以與藉由口服給藥可達到之劑量相比 較低之劑量積聚於膀胱處。儘管不受任何特定理論束缚， 但在解剖學上膀胱及陰道彼此最接近，且兩個器官之血管 及淋巴網路共用程度較高，從而提高膀胱處抗膽鹼能劑積 聚之可能性。在血管内傳遞期間，膀胱中之該積聚可增強 及/或延長抗膽鹼能劑之療效，使抗膽鹼能劑之總給藥減 少。 本發明藉由以下實例進一步說明。提供此等實例以有助 於瞭解本發明且不認為限制本發明。 實例 實例1 製造第一基質陰道環 -26 - 157106.doc

S 201212939 如下製備包含第一基質之陰道環。使用三氟丙基曱基/ 二甲基矽氧烷製備第一基質。將4〇 g部分A及40 g部分b三 說丙基曱基/二曱基矽氧烷彈性體成型物（NuSil

Technology，CF2-3521 級，Toms River, NJ)稱重至 1〇〇 g容量 Hauschild混合杯中且隨後在Hauschild 501 T型快速混合器 中混合10秒。接著使用金屬刮勺刮乾淨混合杯之側壁且進 一步摻合兩種起始組分。提供最終14秒之快速混合器週期 以確保換合均句性。 兩個半個形成囊袋及厚度均勻之囊袋壁之插入模具用 DARVAN WAQ 之乙醇 / 水溶液（R.T. Vanderbilt Co.， Norwalk，CT)稍作塗佈且進行空氣乾燥。將12 g至15 g ι:ι 部分A:部分B摻合物置於含有銷棒之半個模具中。插入銷 棒位於模具之填充部分中，且使匹配之半個未填充模具緊 密配合到位。 隨後在Kuntz射出成形機之未加熱壓板之間壓縮填充之 模具總成，以自模具排出過量聚合物摻合物。在此壓縮步 驟期ι:1 #入銷棒原位固持以避免藉由所施加之氣壓造成 的脫模。排出之摻合物材料自模具總成之外移除且丟棄。 接著將經壓縮之填充模具總成置於3912型Carver壓力機 之預那熱之壓板之間。施加5,〇〇〇卩以之壓力且在15〇它下 加熱總成15刀知以貫現彈性體固化。在此固化步驟之大致 第個5刀鐘期間’插入銷棒原位固持以避免自模具脫 模。 在150C下15刀鐘之後，自Carver壓力機移除模具且在 157106.doc •27· 201212939

Kuntz機之冷卻器上冷卻一段足以使該等半個模具容易分 離且便於處理之時間。使固化環與模具分離。接著藉由在 不會使囊袋撕裂或變形之情況下輕輕拉出插入銷棒，從而 自模製部件小心移除插入銷棒。 此製程產生由模具壓縮形成且具有&含囊袋及囊袋壁之 環形第-基質之陰道環，其中該囊袋壁厚度均句，且其中 該囊袋壁包圍該囊袋^ 實例2 製造兩基質之陰道環 根據實例1製備之三氟丙基甲基/二甲基石夕氧烧彈性體之 環形第一基質之囊袋用聚矽氧/羥丁寧第二基質填充。 為形成第二基質，將55%聚矽氧及45%羥丁寧之混合物 稱重於Hauschild混合杯中且在Hauschild ΑΜ 5〇1 τ型二速 混合器中混合。經由注射器將足量之所得聚矽氧/羥丁寧 糊狀物注入實例1之環的囊袋十。為獲得每天釋放4毫克羥 丁寧之陰道環，使用包含外徑為58.3 mm且具有沿環之外 周邊延伸80。之囊袋的第一基質之陰道環。囊袋之直徑為 5.3 mm且經由注射器填充聚矽氧/羥丁寧混合物。為獲得 每天釋放6毫克窥丁寧之陰道環，使用包含外徑為58 3随 且具有沿環之外周邊延伸12〇。之囊袋的第一基質之陰道 環。囊袋之直徑為5.3 mm。在周圍條件下固化環24小時以 使聚矽氧/羥丁寧聚合物糊狀物凝固。由沿著囊袋之側表 面區域延伸之囊袋壁將第二基質固持於第一基質之囊袋 中。聚矽氧7羥丁寧混合物遵循80。或120。囊袋之形狀固化 157106.doc

S -28- 201212939 成白色圓柱狀固體。 此製程產生具有以下之陰道 ^ ^ m .匕3囊袋及囊袋壁之 勺囹兮香代 #度句勻，且其中該囊袋壁 包圍該囊袋；及包含囊袋中所含右 物之第二基質。 有之红丁寧/聚㈣混合 實例3 動物中之藥物動力學及藥物代謝作用 進行研究以測定在向犬經σ及陰道内投與Μ寧之後血 漿中存在之經丁寧及其活性代謝物Ν_消乙基經丁寧之含 量。此研究之結果呈現於表1中。 表1 Μ丁寧陰道環對比氯化經丁寧口服㈣：c_及 Tmax 之劑量比較 劑型 劑量 C m ax(n g/lnL) 氣化羥丁寧錠劑 8χ5毫克/天 25.6 >5毫克/天 17.90 羥丁寧陰道環 2.5毫克/天 13.95 6.0毫克/天 18.75 進行14天研究，其中將8隻年幼的雌犬隨機分為4組，各 組2隻犬。兩隻犬每天經口接受1〇 mg劑量之氣化羥丁寧 (每天2x5 mg錠劑）連續14天。其餘6隻犬接受如實例2所 述’經δ又计母天連續釋放劑量為〇、2.5或6 m g經丁寧連續 14天之陰道内環。 在所有測試之時間間隔，彳貞測經口或經陰道投與經丁寧 之犬之血漿中的羥丁寧。與經口給予羥丁寧之犬（在給藥 157106.doc -29- 201212939 之後3小時約17.9 ng/mL)相比，在用6毫克/天陰道環之犬 (在給藥之後1.5小時約18.75 ng/mL)中經丁寧之平均最大

血漿含量（Cmax)略較高且較快達成。2.5毫克/天陰道環所獲 得之C max 值略較低（在給藥之後1·5小時約13.95 ng/mL)。 經丁寧之企漿含量在插入陰道環之後持續長達96小時 (用2.5及6.0毫克/天陰道環之犬分別為約4 4 ng/mL& 116 ng/mL) ’但經口投與時快速降低（在給藥之後8小時或8小 時以上達到$2.75 ng/mL)。此資料表明用6毫克/天羥丁寧 陰道環獲得之曲線下面積（「AUC」）值略高於每天經口投 與10 mg氣化羥丁寧之後獲得之彼等值。 對於給予任一濃度之羥丁寧陰道環之犬，血漿中偵測到 之N-消乙基羥丁寧之量持續較低（小於1 ng/mL)。相反，經 口給予氣化羥丁寧之犬之血漿中偵測到之义消乙基羥丁寧 的量一般與所量測之羥丁寧之量類似。 此等研究結果表明6毫克/天羥丁寧陰道環傳遞與每天經 口投與10 mg氣化羥丁寧相比類似但更大持續量之羥丁寧 至血漿中，而相對於經口投與在陰道環中N_消乙基羥丁寧 之血漿含量持續較低。 實例4 人類中之藥物動力學及藥物代謝作用 在年齡為4 5至6 2之8個健康女性中進行兩項研究以量測 在插入每天釋放羥丁寧2 mg、4 mg&6 mg(如實例2所述） 之羥丁寧陰道環之後的7天中血漿羥丁寧及N_消乙基羥丁 寧濃度。此等研究之結果分別顯示於表2及表3中。 157106.doc

S •30· 201212939 表2. 羥丁寧之藥物動力學參數：2毫克/天羥丁寧陰道環 處理組：可評估藥物動力學之患者 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值 觀測 C隱(ng/mL) 8 4.10 1.13 3.87 2.67-6.42 Tmax(h) 8 84.00 18.14 96.00 48.00-96.00 估計 Css(rig/mL) 8 3.562 1.017 3.58 2.03-5.02 tss(h) 8 46.64 18.29 46.37 26.97-86.02 AUCss(24 h)(hxng/mL) 8 85.48 24.41 86.04 48.71-120.49 速率 5 0.06 0.02 0.06 0.04-0.08

Tmax-達到最大濃度之時間；Css-穩態下之濃度；tss-達到穩態之時間；AUCSS-穩態下之 曲線下面積。 表3. 羥丁寧之藥物動力學參數：4毫克/天羥丁寧陰道環 處理組：可評估藥物動力學之患者 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值 觀測 Cmax(ng/mL) 7 10.66 10.26 7.61 4.95-33.80 Tmax(h) 7 75.43 25.66 72.00 24.00-96.00 估計 Css(ng/mL) 7 9.29 7.26 7.24 4.54-25.36 tss(h) 7 89.35 64.84 71.29 15.70-218.28 AUCSS(24 h)(hxng/mL) 7 222.89 174.25 173.74 108.99-608.52 速率 5 0.05 0.06 0.03 0.01-0.15 rmax-達到最大濃度之時間；Css·穩態下之濃度；tss-達到穩態之時間；AUCSS-穩態下之 曲線下面積。 在96小時内之指定時間點及第7天抽取血液樣品。分析 中所用之藥物動力學資料包括經由96小時時間點獲得之 157106.doc -31- 201212939 值。如表2及表3中所示，羥丁寧之平均（^^在？毫克/天羥 丁寧陰道環處理組中為4.1 ng/mL(中值為3.9 ng/mL)且在4 毫克/天羥丁寧陰道環處理組中為10.7 ng/mL(中值為7.6 ng/mL)。兩處理組中之所有患者在1.5 h至6小時經歷其血 漿經丁寧濃度之初始峰。 對於N-消乙基羥丁寧而言，進行與羥丁寧所完成之藥物 動力學分析一致之藥物動力學分析。2毫克/天羥丁寧陰道 環及4毫克/天羥丁寧陰道環處理組之結果分別呈現於表4 及表5中。 表4. N-消乙基羥丁寧之藥物動力學參數：2毫克/天羥丁 寧陰道環處理組：可評估藥物動力學之患

Tmax-達到最大濃度之時間；Css-穩態下之濃度；tss-達到穩態之時間；AUCSS-穩態下之 曲線下面積。 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值 觀測 Cmax(ng/mL) 8 6.60 2.47 6.78 2.10-10.05 Tmax(h) 8 75.00 15.38 72.00 48.00-96.00 估計 Css(ng/mL) 8 6.26 2.33 6.88 1.68-8.47 tss(h) 8 66.60 49.21 50.49 18.11-173.32 AUCSS(24 h)(hxng/mL) 8 150.21 55.88 165.05 40.35-203.16 速率 7 0.05 0.040 0.04 0.01-0.13 157106.doc 32- 201212939 表5. N-消乙基羥丁寧之藥物動力學參數：4毫克/天羥丁 寧陰道環處理組：可評估藥物動力學之患者 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值. 觀測 Cmax(ng/mL) 7 7.82 3.43 6.73 4.67-14.49 Tmax(h) 7 82.29 18.88 96.00 48.00-96.00 估計 Css(rig/mL) 7 7.48 3.48 6.45 3.72-14.33 tss(h) 7 63.39 32.44 57.71 31.08-128.79 AUC：SS(24 h)(hxng/mL) 7 179.49 83.46 154.90 89.26-343.84 速率 7 0.04 0.02 0.04 0.02-0.07

Tmax-達到最大濃度之時間；Css-穩態下之濃度；tss-達到穩態之時間；AUCSS-穩態下 之曲線下面積。 表6及表7分別概述分析之結果，6毫克/天羥丁寧陰道環 處理組中經丁寧之平均Cmax為8.9 ng/mL(中值為8.9 ng/m.L) ° 表6. 6毫克/天羥丁寧陰道環之藥物動力學參數：可評估 藥物動力學之患者 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值 觀測 Cmax(们 S^mL) 8 8.90 1.84 8.94 6.31-11.80 Tmax(h) 8 66.00 24.84 72.00 24.00-96.00 估計 Css(ng/mL) 8 7.59 1.56 7.64 5.28-9.49 tss(h) 8 23.66 9.78 22.55 13.14-41.63 t('/2Css)(h) 8 2.63 4.12 1.21 0.61-12.76 AUCSS(24 h)(hxng/mL) 8 182.06 37.45 183.35 126.65-227.76 速率 8 0.11 0.04 0.11 0.055-0.18 157106.doc -33- 201212939 表7. N-消乙基經丁寧之藥物動力學參數：6毫克/天羥丁 寧陰道環：可評估藥物動力學之患者 參數 N 平均值 SD 中值 最小值-最大值 觀測 Cmax(ng/mL) 8 16.23 4.7802 16.70 7.79-22.48 Tmax(h) 8 82.50 21.6927 96.00 36.00-96.00 估計 Css(ng/mL) 8 15.21 5.03 15.21 6.70-21.90 tss(h) 8 56.24 31.30 44.36 25.38-115.54 t(*/2CSs)(h) 8 13.51 8.45 9.27 5.59-25.89 AUCSS(24 h)(hxng/mL) 8 365.04 120.63 365.10 160.78-525.63 速率 8 0.05 0.02 0.05 0.02-0.09 在此等研究中，7個患者在丨至5小時期間經歷其血漿羥 丁寧濃度之初始峰。在陰道環插入之後長達約4小時達到 比N-消乙基羥丁寧之濃度更高之羥丁寧濃度。大多數情況 下’在ό小時之後，N-消乙基氧基羥丁甯之濃度高於羥丁 寧濃度，且Ν-消乙基羥丁寧之濃度持續逐漸上升直至72小 時’而在48小時之後羥丁寧濃度穩定。 組合藥物動力學資料表明優於4毫克/天羥丁寧陰道環， 6毫克/天羥丁寧陰道環顯示羥丁寧之血漿濃度適度增加（由 Cmax及Css量測）。優於4 mg/天羥丁寧陰道環，6毫克/天羥 丁寧陰道環進一步與N_消乙基羥丁寧之血漿濃度增加相 關0 實例5 陰道投與之血漿經丁寧濃度 初始臨床試驗比較經4週時間2毫克/天、4毫克/天及6毫 157106.doc

S -34· 201212939 Α , t ^ )禮處理組之中值丘聚經丁寧濃度。级s 克/天羥丁寧陰道秘地 、、，吉果 概述於表8中。 表8. 2毫克/天、4毫克/天及6毫克/天羥丁寧陰道環處理 組之比較藥物動力子 2毫克/天β 鞀丁寧陰道環 4毫克/天 羥丁寧陰道環 ό毫克 羥丁寧陰道王衮 - 處理期1 ----^ 第1週 ? 53 ng/mL 4.67 ng/mL 6.33 ng/mL' 第3週 ~~____^ 2.96 ng/niL 4.28 ng/mL 7.02 第4週 2.50 ng/mL 4.29 ng/mL 6-93 ng/mL、、 處理期 第4週 ------- 2.51 ng/mL 4.26 ng/mL 7.00 ng/mL^ (中值羥丁寧血漿濃度） 實例6 陰道投與對比經口及經皮投與之穩態羥丁寧及代謝物血漿 含量之比較 進行與所報導之市售膀胱過動（0八8)產品0乂7“〇^3.9毫 克/天（經皮貼片，Watson Pharmaceutical，Inc.，Morristown, New Jersey)及Ditropan XL® 15毫克/天（延長釋放口服旋 劑，Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceutical, Inc.，Titusville, New Jersey)之穩態經丁寧及代謝物血漿含量之比較，以估 計功效及安全性參數。結果呈現於表9中。 157106.doc -35· 201212939 表9. 羥丁寧陰道環、延長釋放之氣化羥丁寧口服錠劑及 經皮羥丁寧之藥物動力學比較 羥丁寧 平均 Css(ng/mL) N-消乙基羥丁寧 平均 Css(ng/mL) N-消乙基羥丁寧/ 羥丁寧之比率 (曲線下面積） 陰道環，2毫克/天 3.6 6.3 1.8 陰道環，4毫克/天 9.3 7.5 0.8 陰道環，6毫克/天 7.6 15.2 2.0 Ditropan XL®氩化經丁寧 口服錠劑 3.0-3.5 13.2-14.2 4.1 Oxytrol®經丁寧 3.9毫克/天 3.1-5.4 3.8-6.3 1.2 將經丁寧陰道環之藥物動力學資料與所公開之Ditropan XL®延長釋放口服錠劑及經皮Oxytrol®系統之藥物動力學 資料相比。羥丁寧陰道環產生羥丁寧之血漿含量，可與所 報導之Ditropan XL®及Oxytrol®之彼等經丁寧血衆含量相 當或略較高（視所評估陰道環之特定羥丁寧釋放速率而 定）。陰道環治療之患者中N-消乙基羥丁寧之血漿含量一 般低於所報導之Ditropan XL®延長釋放旋劑之N-消乙基經 丁寧血漿含量，但高於所報導之Oxytrol®之血漿含量。對 於4毫克/天羥丁寧陰道環而言，穩態羥丁寧含量與所報導 之Oxytrol®及Ditropan XL®之經丁寧含量類似。4毫克/天經 丁寧陰道環之代謝物N-消乙基羥丁寧含量與Oxytrol®類 似，但實質上低於所報導之Ditropan XL®之N-消乙基羥丁 寧含量。對於6毫克/天羥丁寧陰道環而言，穩態氧基羥丁 甯含量高於Oxytrol® 3.9毫克/天貼片或Ditropan XL® 15毫 157106.doc -36-

S 201212939 克/天錠劑所產生之羥丁寧含量。6毫克/天羥丁寧陰道環之 代謝物N-消乙基氧基羥丁甯含量高於〇xytr〇1®，但仍低於 Ditropan XL®所產生之N-消乙基羥丁寧含量。此等調查結 果反映曲線下面積中N-消乙基羥丁寧：羥丁寧之比率，其 中經丁寧陰道環比率與所報導之經皮系統之比率類似，但 實質上低於延長釋放錠劑之比率。 實例7 4毫克/天及6毫克/天羥丁寧陰道環之安全性及功效之研究 在有主導型或單純型急迫性尿失禁、尿急或尿頻症狀之 女性中，進行隨機化安慰劑對照之臨床試驗以研究每天釋 放4 mg、6 mg(如實例2所述）或釋放安慰劑之經丁寧陰道 環用於治療膀胱過動之安全性及功效。 445名個體進入治療期。研究包括四個時期：長達兩週 之筛檢期、單盲三週安慰劑試用期、12週雙盲治療期及兩 週跟蹤期。存在一次篩檢隨訪’之後為8次其他臨床隨 訪·安慰劑試用期間的兩次隨訪（隨訪丨（安慰劑試用第1 週）、隨訪2(安慰劑試用第3週及治療期中的五次隨訪（隨 訪3(基線）、隨訪4(治療第丨週）、隨訪5(治療第4週）、隨訪 6(治療第8週）及隨訪7(治療第12週。在最後一次治療期 隨訪之後的兩週存在跟蹤隨訪（隨訪8 (跟蹤））。隨訪1隨機 化發生（單盲安慰劑試用之開始），以確保個體接受視覺上 匹配之安慰劑及治療期陰道環。將個體分成三個處理組， 4毫克/天羥丁寧陰道環組、6毫克/天羥丁寧陰道環組或安 慰劑陰道環組。 157106.doc -37- 201212939 在研究期間，插入四個陰道環。在預定時間，每個使用 的陰道環由新的陰道環更換。安慰劑試用期開始時插入環 1。在整個三週安慰劑試用期維持插入。在隨訪3(基線）時 插入環2。此後一個月更換該陰道環··在隨訪5時插入環 3(治療第4週）且在隨訪6時插入環4(治療第8週）。在隨訪7 時移除此最終陰道環（治療第12週/提前中止）❶ 將384名個體（132名使用4毫克/天羥丁寧陰道環，HQ名 使用6毫克/天經丁寧陰道環及133名使用安慰劑陰道環）納 入意向治療（ITT)群組内，提供基線資料及尿失禁發作次 數之至少一個有效基線後評估。&良之意向治療群組 (MITT)由在基線（隨訪3)處滿足膀胱過動定義之所有三個 準則之ITT患者組成，亦即每週次單純型或主導型不連 續急迫性尿失禁發作、及每24小時平均排尿頻率y次排 出、及每24小時平均總排出體積幻〇 L組成之主導型或單 純型急迫性尿失禁。肅丁群組包括323名個體。ppc群組 進一步排除顯著偏離方案之患者。在384名ITT患者中，自 MITT群組排除61名患者，此係因為其在基線未能滿足至 少一個準則》 此研究之劑量選擇藉由用劑量為2毫克/天、4毫克/天及6 毫克/天之經丁寧陰道環進行之藥物動力學研究確定。參 見實例4及實例5。 功效之初始量測為隨訪3(基線）至隨訪7(治療第12週，提 前中止）總每週尿失禁（應力性加急迫性）發作次數之變化， 藉由使隨訪3及隨訪7之前連續3個〇 日記天中發生之尿 157106.doc

S •38· 201212939 失禁（應力性加急迫性）發作總次數轉換為基於每週之尿失 禁發作次數來計算。第二功效量測包括隨訪3(基線）至隨訪 7(治療第12週/提前中止）關於以下之變化：平均每天的尿 頻率、在最終3天日記中記錄為無尿失禁之個體之比例、 平均排出體積及尿急之平均嚴重程度。 根據治療組分配至各分析群組中的個體之基線特徵數及 百分比顯示於表10中。 表10.個體基線特徵 安慰劑 4 mg經丁寧 6 mg經丁寧 總計 意向治療(ITT) 133 132 119 384 改良 ITT(MITT) 112 115 96 323 自MITT排除* 21 17 23 61 基線失禁 10 7 8 25 基線尿頻率 5 8 8 21 基線排出體積 7 2 8 17 符合方案完成者(PPC) 71 81 64 216 自PPC排除* 41 34 32 107 未完成研究 7 5 6 18 在苐74天之前發生隨訪7 3 1 0 4 使用禁止藥物** 34 28 24 86 方案偏離 2 7 5 14 *個體由於一個以上偏離而可排除。 **基於禁止藥物之驗證清單。 在3 84名ITT個體中，61名個體（15.9%)因其在基線處未 能滿足至少一個以下準則而自MITT群組中排除：每週>10 次尿失禁發作、每天平均排尿頻率<8次排出及每天平均總 157106.doc -39- 201212939 排出體積<3.0公升。61名排除個體中有總共25名（41%)在 基線處具有<10次尿失禁發作，21名個體（34.4%)每天之排 尿頻率<8次排出，及17名個體（27.9%)每天之排出體積>3.0 公升。 符合方案完成者（PPC)群組由ITT群組内所包括之個體數 之56.3%(與384名ITT個體相比為216名PPC)及MITT個體數 之66.9%(323名MITT個體中之216名）組成。自PPC群組排 除之個體（86名個體）包括違反研究程序之個體。 表11概述ITT群組自基線至治療結束時平均尿失禁發作 次數減少之分析結果。 表11初始結果分析-ΠΤ群組：總每週尿失禁發作次數： 基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 132 26.34 -15.38 16.12 -2.22 0.0613 6 mg經丁寧 119 25.12 -15.18 16.24 -2.02 0.1850 安慰劑處理 承嫩 —δλλ zm F?. a- 133 26.44 -13.16 14.65 *變化=總每週尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 結果顯示與安慰劑陰道環組相比，4毫克/天經丁寧陰道 環及6毫克/天羥丁寧陰道環組之總每週尿失禁發作次數有 較大程度的平均減少；對於4毫克/天羥丁寧陰道環組，此 結果接近顯著性（p=〇.0613)。6毫克/天羥丁寧陰道環之治 療效果與4毫克/天經丁寧陰道環大致相同。 在基線處具有所有三#1主要納入準則之限定值（每週>1〇 -40- 157106.doc

S 201212939 次尿失禁發作、每天平均排尿頻率28次排出及每天平均總 排出體積S3.0公升）的任何個體可被視為存在單純型尿急之 病因。因此，在中斷盲型研究之前且在研究資料庫最後確 定之前所定義之尿失禁發作次數之另一評估中，定義包括 此特定個體組之MITT(改良意向治療）群組。儘管並不認為 是評估功效之主要群組，但可將MITT群組視為最具代表 性之患OAB個體之樣品，此係因為其涵蓋具有最充分定義 之一類與新穎治療之臨床試驗的OAB臨床表現相關之屬性 的組。 表12突出MITT群組中自基線至治療結束時尿失禁發作 次數減少之功效分析。 表12.初始結果分析-改良MITT群組： 總每週尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結 束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 115 28.34 -16.76 16.45 -2.99 0.0364 6 mg經丁寧 96 26.52 -16.70 14.30 -2.93 0.0176 安慰劑 112 28.25 -13.77 14.50 *變化=總每週尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 結果表明在此極具症狀之個體組中相較於安慰劑，4毫 克/天及6毫克/天羥丁寧陰道環有統計上顯著之療效，其中 6毫克/天羥丁寧陰道環呈現與4毫克/天羥丁寧陰道環組所 觀測相同之作用。因此，4毫克/天之較低劑量足以減少總 157106.doc -41 - 201212939 每週尿失禁發作次數。MITT群組結果可表示臨床上最有 意義之與羥丁寧陰道環相關之結果，此係因為此群組中之 個體滿足最初急迫性尿失禁（亦即在基線處（隨訪3))之臨床 體征及症狀的方案指定定義，所有MITT個體均滿足每週 尿失禁發作次數、排尿頻率及排出體積之所需準則。 PPC群組概述統計量支持兩種活性羥丁寧環劑量所觀測 到之療效，其中觀測到6毫克/天環陰道環似乎不會提供高 於4毫克/天陰道環所見之增量益處。 表13及表14呈現ITT群組根據絕經期狀態之描述性統計 量。根據絕經期狀態使隨機抽樣分層，但不計劃進行各組 之子集分析。因此，儘管計算出P值，但其並非基於任何 預先指定之假設。研究中絕經前患者之數目實質上少於絕 經患者之數目。 對於絕經前患者而言，6毫克/天羥丁寧陰道環組及安慰 劑組中之患者反應相似，而並未在4毫克/天羥丁寧陰道環 組之患者中觀察到同樣的尿失禁發作次數減少。 表13 :初始結果分析（絕經前患者）-ITT群組： 總每週尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結 束時（隨訪7)之變化 治療 Ν 基線 平均變化* 標準差 差異μ 4毫克/天羥丁寧環 35 30.53 -14.73 19.49 2.38 6毫克/天羥丁寧環 25 28.00 -17.55 18.00 -0.44 安慰劑 30 27.84 -17.11 15.88 *變化=總每週尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7)。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 157106.doc • 42·

S 201212939 與安慰劑相反，隨機投與4毫克/天及6毫克/天氧基經丁 甯陰道環時，絕經患者顯示總尿失禁發作次數減少較大。 表14 :初始結果分析（絕經患者）-ITT群組： 總每週尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結 束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** 4毫克/天羥丁寧環 97 24.82 -15.61 14.82 -3.60 6毫克/天羥丁寧環 94 24.35 -14.55 15.78 -2.54 安慰劑 103 26.03 -12.01 14.14 *變化=總每週尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7)。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 對於MITT及PPC群組而言，與安慰劑相比，4 mg/ml及6 毫克/天組中絕經前患者未顯示尿失禁發作次數之任何額 外減少。MITT及PPC群組中之絕經患者持續顯示與安慰劑 相比，4毫克/天及6毫克/天組之總尿失禁發作次數減少之 差異。參見表15及表16。 表15 :初始結果分析（絕經前患者）-MITT群組： 總尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 *變化=總尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7)。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ 4毫克/天羥丁寧環 28 33.75 -16.33 21.10 1.40 6毫克/天羥丁寧環 21 29.44 -17.89 19.46 -0.16 安慰劑 25 29.96 -17.73 16.68 157106.doc -43- 201212939 表16 :初始結果分析（絕經患者）-ΜΙΤΤ群組： 總尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ 4毫克/天羥丁寧環 87 26.61 -16.90 14.79 -4.27 6毫克/天羥丁寧環 75 25.70 -16.36 12.64 -3.73 安慰劑 87 27.76 -12.63 13.71 *變化=總尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7)。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 表17概述各個別研究隨訪時ITT群組中與總每週尿失禁 發作次數之分析相關之研究結果。對於4毫克/天羥丁寧陰 道環而言，第28天（隨訪5)可觀察到之治療效果在第56天 (隨訪6)略提高。在第84天（隨訪7)此效果略降低。MITT群 組觀測到類似結果。對於6毫克/天羥丁寧陰道環而言， ITT群組與MITT群組在第28天之初始治療效果在第56天略 降低，但效果在治療結束時實質上提高。 表17:第二結果分析-ITT群組： 總每週尿失禁發作次數（應力性加急迫性）：自基線 (隨訪3)至後續隨訪之變化

157106.doc -44- S 基線至以下隨 訪之變化 治療 Ν 平均變化* 標準差 差異** Ρ 值 *** 第28天/隨訪5 4毫克/天羥丁 寧環 119 -12.33 13.964 -2.43 0.2553 6毫克/天羥丁 寧環 101 -13.01 13.406 -3.11 0.0824 安慰劑 115 -9.90 13.406 201212939 第56夭/隨訪6 4毫克/天羥丁 寧環 118 •14.83 14.816 -2.67 0.0997 6毫克/天羥丁 寧環 107 -13.26 15.208 -1.10 0.1252 本钱& VU: —办在）右L 2田P?_ 安慰劑 118 -12.16 13.540 *變化:=總每週尿失禁發作次數之變化(隨訪3至後續隨訪）β **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值=根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表18及表19分別概述ITT及MITT群組中總急迫性尿失禁 發作次數之研究結果。 表18·第二結果分析-ITT群組： 總急迫性尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療 結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 132 24.18 -15.13 15.393 -2.80 0.0558 6 mg經丁寧 119 23.06 -14.90 14.950 -2.57 0.1803 安慰劑處理 133 23.88 -12.43 14.311 *變化=總急迫性尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時。 **差異:=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表19.第二結果分析-MITT群組： 總急迫性尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療 結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg羥丁寧 115 25.99 -16.37 15.753 -3.29 0.0544 6 mg經丁寧 96 24.28 -16.38 13.380 -3.30 0.0223 安慰劑 112 25.63 -13.08 14.439 *變化=總急迫性尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc -45- 201212939 兩個治療組皆顯示每週僅急迫性尿失禁發作次數以與安 慰劑組相比之較大程度減少。與安慰劑相比，4毫克/天羥 丁寧陰道環（ITT群組p = 0_0558，且MITT群組p=0.0544)經 歷較少僅急迫性尿失禁發作，而MITT群組中6毫克/天羥丁 寧陰道環（P=〇.0223)經歷較少僅急迫性尿失禁發作。如總 尿失禁發作終點所示，與4毫克/天羥丁寧陰道環相比，6 毫克/天羥丁寧陰道環未提供附加治療效果，但對於MITT 群組而言兩種羥丁寧陰道環皆顯示與安慰劑相比更大之僅 急迫性尿失禁發作減少量值（大於安慰劑所觀測到的，3.3 次之尿失禁發作減少差異）。 在MITT群組中急迫性尿失禁發作分析係根據絕經狀態 進行且呈現於表20及表21中。結果與考慮到主要功效終 點，即總每週尿失禁發作次數時所觀測的一致。與ITT群 組相比，在MITT群組中，兩個羥丁寧陰道環組僅急迫性 尿失禁發作平均減少之差異的量值較大。 表20.第二結果分析（絕經前患者）-MITT群組：總急迫性 尿失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結束時（隨 訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ 4 mg經丁寧 28 30.17 -15.83 19.864 -0.06 6 mg經丁寧 21 27.33 -17.44 18.893 -1.67 安慰劑 25 27.16 -15.77 16.924 *變化=總急迫性尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 157106.doc -46-

S 201212939 表2]L 第二結果分析（絕經患者）-MITT群組：總急迫性尿 失禁發作次數：自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪 7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ 4 mg叛丁寧 87 24.65 -16.55 14.316 -4.24 6 mg經丁寧 75 23.43 -16.08 11.531 -3.77 安慰劑 87 25.18 -12.31 13.655 *變化總急迫性尿失禁發作次數之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 表22及表23分別概述在個別研究隨訪時ITT及MITT群組 中與總每週急迫性尿失禁發作次數分析相關之研究結果。 在兩個群組分析中，4毫克/天羥丁寧陰道環顯示與持續到 治療結束之安慰劑相比相對一致之每週僅急迫性尿失禁發 作次數減少。對於6毫克/天羥丁寧陰道環而言，在第28天 觀測到初始較大之差別效果，接著在第56天降低，隨後在 治療結束時略有回彈。然而，6毫克/天減少總體上不大於 4毫克/天組所觀測到的。 表22:第二結果分析-ITT群組： 總每週尿失禁發作次數（僅急迫性）：自基線（隨訪3) 至後續隨訪之變化 基線至以下隨 訪之變化 治療 Ν 平均變化* 標準差 差異μ Ρ 值 *** 第28天/隨訪5 4毫克/天羥丁 寧環 119 -11.90 14.178 -2.87 0.2926 6毫克/天羥丁 寧環 101 -13.65 12.947 -4.62 0.0286 安慰劑 115 -9.03 13.277 157106.doc -47- 201212939 第56天/隨訪6 4毫克/天羥丁 寧環 118 -14.47 14.005 -3.08 0.0501 6毫克/天羥丁 寧環 107 -13.69 13.273 -2.30 0.0221 安慰劑 118 -11.39 13.080 *變化=總每週尿失禁發作次數(僅急迫性)之智 訪）。 J **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值=根據原始資料分析測試活性治療纽奠 著性。 艺化(隨訪3 ^安慰劑組 至後續隨 之間的顯 表23 :第二結果分析-MITT群組： 總每週尿失禁發作次數（僅急迫性）：自基線（隨訪3) 至後續隨訪之變化 基線至以下隨 訪之變化 治療 N 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 第28天/隨訪5 4毫克/天羥 丁寧環 103 -12.57 14.873 -3.09 0.0669 6毫克/天羥 丁寧環 83 -14.56 12.804 •5.08 0.0042 安慰劑 98 -9.48 13.530 第56天/隨訪6 4毫克/天羥 丁寧環 103 -15.50 14.346 -3.28 0.0359 6毫克/天羥 丁寧環 87 -14.43 13.091 -2.21 0.0144 安慰劑 101 -12.22 12.734 *變化=總每週尿失禁發作次數(僅急迫性)之變化(隨訪3至後續隨訪）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值=根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表24概述與所治療之個體自基線至治療結束時平均每天 排尿頻率變化的分析相關之研究結果β •48- 157106.doc

S 201212939 表24.第二結果分析-ITT群組：平均每天排尿頻率：自基 線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg輕丁寧 132 11.36 -1.70 2.806 -0.60 0.0722 6 mg羥丁寧 119 10.82 -2.03 2.771 -0.93 0.0004 安慰劑處理 133 11.24 -1.10 2.730 *變化=平均每天排尿頻率之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 所有治療組顯示平均每天排尿頻率在統計上顯著降低。 在ITT群組中，與安慰劑相比，6毫克/天羥丁寧陰道環顯 示自基線至治療結束時平均每天排尿頻率之統計上顯著降 低（ρ==0·0004)。4毫克/天羥丁寧陰道環亦顯示與安慰劑相 比平均每天排尿頻率降低，其接近顯著性（ρ=0.0722)。 MITT群組之分析（表25)得到類似結果。 表25.第二結果分析-MITT群組： 平均每天排尿頻率：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ Ρ 值 *** 4 mg經丁寧 115 11.60 -1.80 2.839 -0.7 0.1039 6 mg經丁寧 96 11.01 -2.10 2.918 -1.0 0.0020 安慰劑 112 11.32 -1.10 2.746 *變化=平均每天排尿頻率之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：對原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 ITT及MITT群組之平均排出體積（以mL計）之分析分別呈 157106.doc -49- 201212939 現於表26及表27中。在兩個群組中’所有三個治療組顯示 自基線（隨訪3)至治療結束時每天平均排出體積之差異極 小。與安慰劑相比，4毫克/天或6毫克/天皆不會明顯使每 天平均排出體積增加。 表26.第二結果分析-ITT群組： 每天平均排出體積：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 131 1597.89 -73.55 523.862 19.77 0.6300 6 mg經丁寧 117 1712.96 -108.03 632.052 -14.71 0.7372 安慰劑 132 1750.64 -93.32 646.620 *變化=每天平均排出體積之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異》 值：對原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表27.第二結果分析-MITT群組： 每天平均排出體積：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg羥丁寧 114 1630.60 -100.75 487.074 -58.86 0.3969 6 mg經丁寧 94 1632.90 -55.42 587.371 -13.53 0.8301 安慰劑 111 1627.5 -41.89 564.552 *變化=每天平均排出體積之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異^ ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性》 表28概述與所治療之個體自基線至治療結束時每次排出 之平均排出體積變化的分析相關之研究結果。 157106.doc .5〇

S 201212939 表28.第二結果分析-πτ群組： 每次排出之平均排出體積：自基線（隨訪3)至治療 結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg羥丁寧 131 53.06 5.19 15.398 3.44 0.2134 6 mg羥丁寧 117 59.49 7.07 19.821 5.32 0.0126 安慰劑治療 132 58.63 1.75 16.981 *變化:=每次排出之平均排出體積之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 壯㈣分析練組與賴做d的顯著性〇 6奄克7天羥丁寧陰道環顯示與安慰劑相比每次排出之平 均體積的明顯較大增力σ。4毫克/天經丁寧陰道環亦顯示與 安慰劑相比每次排出之平均體積減少但並不顯著。 表29及表30分別概述在1ΤΤ及MITT群組中與自基線至治 療結束時之平均尿急嚴 敬重程度變化相關之研究結果。 表29.第二結果分析、ITT群組： 平均尿急嚴重鞋译· 6 w Α *度.自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 j合療 4 mg羥丁寧 6 mg經丁寧 安慰劑治療 N 132 118 17.90 18.57 *變化=平均每天尿急嚴重 料差異=:活性治療組與安慰劑級之 -4.38 -2.58 標準差 差異** P 值 *** 6.648 -1.01 0.2234 6.493 -1.80 0.0065 5.663 劑組之間的顯著性 157106.doc •51- 201212939 表30.第二結果分析_MITT群組： 平均尿急嚴重程度：自基線（隨訪3)至治療結束時 (隨訪7)之變化 治療 ------- 4 mg羥丁寧 N 115 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 19.26 -3.59 6.505 -1.16 0.2730 6 mg羥丁寧 96 18.07 -4.20 6.805 1.77 0.0261 安慰劑 112 18.59 -2.43 5.461 *變化=平均每天尿3 **差異=活性治療紐 值：根據原始: 1'嚴重程度之變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 -與安慰劑組之間的差異。 賢料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性水準。 在ITT群組中，兩個羥丁寧陰道環組顯示與安慰劑相比 差異較大之降低，對於6毫克/天羥丁寧陰道環，此差異在 統計上有顯著性（P=〇.0065)。MITT群組得到與ITT群組類 似之結果。 表3 1及表3 2分別概述ιχτ及MITT群組之與治療結束隨訪 時在最終3天日記中記錄的無尿失禁發作之個體比例之分 析相關之研究結果。 表31.第二結果分析_ΙΤτ群組： 在最終3天日記中記錄的無尿失禁發作之個體的比例 治療 % P值* 4 mg羥丁寧 (35/132)26.52% 0.1476 6 mg羥丁寧 (35/119)29.41% 0.0602 安慰劑 (25/133)18.80% *基於活性治療與安慰劑之間的分層科克倫-曼特爾-亨塞爾測試(stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) ° 157106.doc •52· 201212939 表32.第二結果分析-MITT群組： 在最終3天日記中記錄的無尿失禁發作之個體的比例 治療 % P值* 4 mg經丁寧 (29/115)25.22% 0.0258 6 mg經丁寧 (25/96)26.04% 0.0269 安慰劑 (15/112)13.39% *基於活性治療與安慰劑之間的分層科克倫-曼特爾-亨塞爾測試。 在ITT群組中，與安慰劑（18.80%)相比，4毫克/天羥丁寧 陰道環（26.52%)與6毫克/天羥丁寧陰道環（29.41%)具有較 大之在治療結束隨訪時報告無尿失禁發作個體之比例。對 於MITT群組而言，接受安慰劑之個體（13·39%)在治療結束 時報告無尿失禁發作個體之比例實質上較少，從而產生對 4毫克/天羥丁寧陰道環（ρ=0.0258)與6毫克/天羥丁寧陰道環 (ρ=0.0269)有利的統計上顯著之差異。 使用劃分為10個區段之100 mm刻尺度記錄視覺類比量 表（VAS)。刻尺度之一端具有錨點「無症狀」，而另一端具 有錨點「無法忍受之症狀」。要求患者在刻尺度上圈一條 線指示其與膀胱過動相關之主觀症狀之最佳反映，監視最 後4週之時間窗口，其中1為最佳且10為最差。 ITT群組之自基線（隨訪3)至治療結束時之VAS分析結果 呈現於表33中。對於ITT群組而言，與安慰劑相比，4毫克/ 天羥丁寧環（p=〇.〇199)及6毫克/天羥丁寧環（p=0.0012)獲得 VAS之顯著降低。MITT群組之結果類似，其中與安慰劑相 比，4毫克/天經丁寧環（p=0.03 74)及6毫克/天經丁寧環 157106.doc -53· 201212939 (p=0.0045)亦具有顯著性。 表33.第二結果分析-ITT群組： VAS :自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ Ρ 值 *** 4 mg經丁寧 131 5.77 -1.79 2.903 -0.52 0.0199 6 mg經丁寧 117 6.43 -2.50 2.674 -1.23 0.0012 安慰劑 131 6.03 -1.27 2.605 *變化=VAS變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 * *差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 尿窘迫詳細目錄（UDI)為有膀胱問題及/或經歷漏尿之人 所述的19種症狀之清單。患者填寫該UDI，指出其在過去4 週中經歷何種症狀，且其對該等症狀的煩惱程度。評估症 狀之令人煩惱程度的量表在0至3之範圍内，0為「一點也 不煩惱」，1為「略微煩惱」，2為「中度煩惱」及3為「非 常煩惱」。下文呈現ITT群組中所有19個問題之自基線（隨 訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化之分析結果。 對於ITT群組而言，治療組與安慰劑組之間的統計上顯 著差異於6種不同症狀之自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪 7)之平均變化的評估中可見。與安慰劑相比，4毫克/天與6 毫克/天羥丁寧陰道環之尿頻經歷（4毫克/天為p = 0.0016， 6毫克/天為p=0.0007)、尿急想排空膀胱之強烈感覺（4毫克/ 天為p=0.0277，6毫克/天為p=0.0028)、與尿急感覺相關之 尿漏經歷（4毫克/天為p=0.0091，6毫克/天為p=0.0025)、少 量尿漏經歷（4毫克/天為p=0.0056，6毫克/天為ρ=0·226)及 157106.doc -54-

S 201212939 大量尿漏經歷（4毫克/天為p=〇.〇26〇，6毫克/天為p=〇.〇〇30) 統計上顯著降低。對於夜尿經歷而言，4毫克/天 (p=0.0100)與安慰劑相比顯著減少，而6毫克/天（p=〇〇732) 接近顯著性。表34至表52顯示ITT群組之UDI中各問題之 分析。 表34·第二結果分析_ITT群組： UDI-是否經歷尿頻？ 自基線（隨訪3)至治療結束時之變化（隨訪7) 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 m.g經丁寧 130 1.88 -0.76 1.112 -0.31 0.0016 6 mg羥丁寧 119 2.14 -0.94 1.122 -0.49 0.0007 安慰劑 130 2.00 -0.45 0.943 *變化=um-是否經歷尿頻？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或治療、〗 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***p值·根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性 逢束時))。 〇 表35·第二結果分析_ΙΤΤ群組： UDI-尿急想排空膀胱之強烈感覺？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 Ν 基線 一 平均變化* 標準差 差異& Ρ 值 *** 4 mg羥丁寧 131 1.79 -0.55 1.097 -0.2 0.0277 6 mg經丁寧 119 m 2.03 1.89 -0.77 ----------- -0.35 1.093 0.894 -0.42 0.0028 安慰劑 *變化-UDI-尿急想排空膀胱之強烈感覺 療結束時))。 見· <戚重 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：雜雜賴分析·觀活㈣療組與安 :程度的變 慰劑組之f 化(隨訪3至 4的顯著性 .隨訪7(或治 〇 157106.doc -55- 201212939 表36.第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷與尿急感覺相關之尿漏？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 132 1.76 -0.73 1.173 -0.25 '0.0091 6 mg經丁寧 119 1.91 -0.87 1.062 -0.39 0.0025 安慰劑 133 1.85 -0.48 1.052 *變化=UDI-是否經歷與尿急感覺相關之尿漏？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪 7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性 〇 表37.第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷與身體活動、咳嗽或打喷愛相關之尿 漏？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg羥丁寧 132 0.76 -0.14 0.898 0.1 0.5409 6 mg羥丁寧 118 0.90 -0.22 0.878 0.02 0.6632 安慰劑 133 ----- 0.86 -0.24 0.909 157106.doc

S -56- 201212939 表38·第二結果分析-ITT群組： UDI-疋否經歷與尿急或活動不相關之尿漏？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4rng羥丁寧 130 — 119 ----- 131 0.68 -0.16 0.922 -0.01 0.8660 6 mg經丁寧 0.71 -0.34 1.020 -0.19 0.1151 安慰劑 0.65 -0.15 0.949 sss與尿急或活動不相關之尿漏?之細 * *差異-活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***p值·.根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之严a ·— i度的變化 1的顯著性 (隨訪3至隨 0 表39·第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷少量漏出（亦即幾滴）？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4m.g經丁寧 130 1.42 -0.57 1.092 -0.34 0.0056 6 mg羥丁寧 118 1.46 -0.56 0.966 -0.33 0.0226 安慰劑 133 1.32 -0.23 1.016 *變化=UDI-是否經歷少量漏出（亦即幾滴）？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或 治療結束時)）。 **差異活性治療組與安慰劑組之間的差異。 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc -57- 201212939 表40.第二結果分析_ιττ群組： UDI-是否經歷大量尿漏？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg羥丁寧 132 1.02 -0.46 1.322 -0.06 0.0200 6 mg經丁寧 119 1.25 -0.70 1.239 -0.3 0.0030 安慰劑 132 1.32 -0.40 1.043 *變化=UDI-是否經歷大量尿漏？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束 時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性 〇 表41.第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷夜尿 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg羥丁寧 130 1.54 -0.55 1.057 -0.25 ------- 0.0100 6 mg經丁寧 118 1.69 -0.54 1.107 -0.24 0.0732 安慰劑 133 1.63 -0.30 0.847 *變化=UDI-是否經歷夜尿之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 -π值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯荖性。

•58· 157I06.doc

S 201212939 表4.2·第二結果分析_ITT群組： UDI-是否經歷尿床？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 ----1 N 基線 平均變化* 標準差 差異β Ρ 值 *** 4 mg羥丁寧 132 0.17 -0.05 0.537 0.03 1.0000 6 mg羥丁寧 119 — 133 0.18 -0.08 0.555 0 0.5169 安慰劑 0.23 -0.08 0.488 *變化=UDI-是否經歷尿床？之嚴重 “差異=活性治療、組與安慰劑組之ρι 值·根據原、始資料分析測試活 程度的變化(1¾ 3的差異。 性治療組與安 1訪3至隨訪7(或治療结束時)）。 慰劑組之間的顯著性。 表43·第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷膀胱難排空？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ ρ 值 *** 4 mg羥丁寧 131 0.29 -0.07 0.647 -0.03 0.5941 6 mg羥丁寧 119 0.24 -0.03 0.559 -0.01 0.7669 安慰劑 133 0.29 -0.04 0.558 *變化=UDI·是否經歷膀胱難排空？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束 時))。 **差異活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑组之間的顯著性。 157106.doc -59- 201212939 表44.第二結果分析·ιττ群組： UDI-是否經歷膀胱不能完全排空之感覺？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 4 mg羥丁寧 6 mg經丁寧 安慰劑 Ν 基線 平均變化* 132 0.70 -0.27 標準差 0.839 差異** p 值 *** -0.1 0.9700 7(或治療結歷膀脱不能完全排$之感覺？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪 * *差異-活性治療·組與安慰劑組之間的差異。 =值：根活性治療組與安^組之間的顯著性。 表45·第二結果分析-ITT群組： UDI-是否經歷較低腹部壓力？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 0.36 -0.19 0.648 0.13 0.6737 0.42 -0.23 0.718 0.09 0.6136 0.50 -0.32 0.724 治療 N 4 mg經丁寧 130 6 mg羥丁寧 安慰劑 119 133 纟幽咖^碰力？之嚴纽度的變化_3至隨訪％或治療結 差異-活性治療組與安慰劑組之間的差異。 P值.根獅始資料分_試雜域減安慰敝之_顯菩性。 157106.doc 201212939 表46.第二結果分析_ITT群組： UDI-排尿時是否經歷疼痛？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異 Ρ 值 *** 4aig經丁寧 131 0.02 0.02 0.290 0.02 0.6638 6 mg羥丁寧 119 0.07 -0.03 0.389 -0.03 0.8220 安慰劑 132 0.03 0.00 0.175 *變化=UDI-排尿時是否經歷疼痛？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或治療結束 時))。 、· **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 **叩伹：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表47.第二結果分析_ITT群組： UDI-在較低腹部區域或生殖器區域是否經歷疼痛？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異 p 值 *** 4 mg經丁寧 131 0.18 -0.09 0.561 -0.07 0.5503 6 mg羥丁寧 119 0.09 0.04 0.458 0.06 0.3151 安慰劑 133 0.11 -0.02 0.410 *變化=UDI-較低腹部區域或生殖器區域是否經歷疼痛？之嚴重程度的變化(隨訪3 至隨訪7(或治療結束時)）。 **差異活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc -61- 201212939 表48.第二結果分析_ITT群組： UDI-骨盆區域是否經歷沉重或遲鈍？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg羥丁寧 131 0.24 -0.12 0.595 -0.02 0.5703 6 mg羥丁寧 119 0.24 -0.07 0.578 0.03 0.5657 安慰劑 133 0.24 -0.10 0.564 i台變^结iDif。盆區域是否經歷沉重或遲純？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 …P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劍組之間的顯菩性。 " ----------- 表49.第二結果分析_ITT群組： UDI-陰道區域是否經歷膨脹或突起之感覺？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 131 0.13 -0.05 0.398 -0.07 0.0939 6 mg經丁寧 119 0.14 -0.03 0.410 -0.05 0.5616 安慰劑 133 0.13 0.02 0.436 細_磁㈣仏獅綱蝴紐隨 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***P值：雜雜資料分析峨活性絲峨魏齡之帛的顯著性〇 157106.doc _62.

S 201212939 表5ί).第二結果分析-ITT群組： UDI-陰道區域是否經歷可見之膨脹或突起？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.04 0.01 0.197 0.06 0.5211 6 mg經丁寧 119 0.06 -0.02 0.318 0.03 0.9471 安慰劑 133 0.12 -0.05 0.324 *變化=UDI-陰道區域是否經歷可見之膨脹或突起？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨 訪7(或治療結束時)）》 **差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表51.第二結果分析_ιΤΤ群組： UDI-站立或身體用力時是否經歷骨盆不適？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異μ Ρ 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.24 -0.15 0.611 -0.1 0.9167 6m.g經丁寧 119 0.10 -0.01 0.460 0.04 0.6233 安慰劑 133 0.13 -0.05 0.377 *變化=UDI-站立或身體用力時是 訪7(或治療結束時》。 **差異::活性治療組與安慰劑組之β 值：根據原始資料分析測試活 ---- 經歷骨盆不適？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨 3的差異。 性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc •63· 201212939 表52.第二結果分析-ITT群組： UDI-是否必須推動陰道壁才能排便？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N 基線 平均變化* 標準差 差異** P 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.30 -0.05 0.657 0.03 0.7222 6 mg經丁寧 118 0.31 -0.07 0.448 0.01 0.4654 安慰劑 133 0.44 -0.08 0.504 *變化=UDI-是否必須推動陰道壁才能排便？之嚴重程度的變化(隨訪3至隨訪7(或 治療結束時)）。 * *差異=活性治療組與安慰劑組之間的差異。 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性 〇 失禁影響問卷（IIQ)為關於患者生活中可由其失禁問題影 響或改變之領域的30個問題清單。問卷量測女性發現偶然 尿失禁及/或脫出影響其活動、關係及感覺之嚴重程度。 評估活動/關係/感覺受影響之嚴重程度的量表在0至3之範 圍内，0為「一點也不嚴重」，1為「略微嚴重」，2為「中 度嚴重」及3為「非常嚴重」。另外，9為「不適用」，指示 不再應用量表之記錄環境，因此被視為遺漏的嚴重性。下 文呈現ITT群組之所有30個問題之自基線（隨訪3)至治療結 束時（隨訪7)的變化之分析結果。 對於ITT群組而言，治療組與安慰劑組之間的統計上顯 著差異於12個不同問題之自基線至研究結束時之平均變化 的評估中可見。與安慰劑相比，4毫克/天與6毫克/天羥丁 寧陰道環顯示失禁影響（1)患者由汽車或公共汽車進行離家 大於20分鐘距離之旅行的能力及（2)睡眠之嚴重程度顯著降

157106.doc -64- S 201212939 低。與安慰劑相比，6毫克/天羥丁寧陰道環能夠達成或接 近統計顯著性，進一步降低失禁影響患者購物活動、娛樂 活動（諸如去看電影或聽音樂會）、由汽車或公共汽車進行 離家<20分鐘距離之旅行的能力、去到不確定是否有可用 洗手間之處所、去度假、教堂或寺廟、在家以外參與社會 活動、挫折、抑鬱及窘迫的嚴重程度。表53至表82顯示 ITT群組中HQ之各問題之分析。 表53.第二結果分析-ITT群組： IIQ-幹家務活之能力？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N p 值 4 mg經丁寧 130 0.7651 6 mg經丁寧 119 0.2236 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表54.第二結果分析-ITT群組： IIQ-在家裏或庭院中進行平常維護或修理工作之能力 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 125 0.4769 6 mg經丁寧 112 0.3907 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc -65- 201212939 表55.第二結果分析-ITT群組： IIQ-購物活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 131 0.4450 6 mg經丁寧 119 0.0305 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表56.第二結果分析-ITT群組： IIQ-業餘愛好及娛樂活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 129 0.3783 6 mg經丁寧 118 0.1616 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表57.第二結果分析-ITT群組： IIQ-諸如散步、游泳或其他運動之身體娛樂活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 128 0.6786 6 mg經丁寧 114 0.1235 P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc -66-

S 201212939 表58.第二結果分析-ITT群組： IIQ-諸如去看電影或聽音樂會之娛樂活動？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 128 0.3367 6 mg經丁寧 116 0.0326 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表59.第二結果分析-ITT群組： IIQ-由汽車或公共汽車進行離家<20分鐘距離之旅 行的能力 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7 )之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.3661 6 mg經丁寧 119 0.0176 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表60.第二結果分析-ITT群組： IIQ-由汽車或公共汽車進行離家>20分鐘距離之旅 行的能力 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N p 值 *** 4. mg經丁寧 129 0.0159 6 mg經丁寧 115 0.0087 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc -67- 201212939 表61.第二結果分析-ITT群組： IIQ-去到不確定是否有可用洗手間之處所？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 129 0.1966 6 mg經丁寧 118 0.0009 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表62.第二結果分析-ITT群組： IIQ-去度假 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 129 0.3876 6 mg經丁寧 115 0.0007 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表63.第二結果分析-ITT群組： IIQ-去教堂或寺廟 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 119 0.1848 6 mg經丁寧 104 0.0522 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc -68-

S 201212939 表64.第二結果分析-ITT群組： IIQ-志願者活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 117 0.8591 6 mg經丁寧 104 0.1745 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表65;.第二結果分析-ITT群組： IIQ-在家以外就業（工作） 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 111 0.9359 6 mg經丁寧 103 0.1618 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表66.第二結果分析-ITT群組： IIQ-在家有朋友拜訪 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg羧丁寧 128 0.8684 6 mg經丁寧 116 0.2938 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc -69- 201212939 表67·第二結果分析-ITT群組： IIQ-在家以外參與社會活動 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 129 0.1091 6 mg經丁寧 119 0.0476 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表68.第二結果分析-ITT群組： IIQ-與朋友之關係 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 129 0.9647 6 mg經丁寧 118 0.1953 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表69.第二結果分析-ITT群組： IIQ-與除丈夫/伴侣外之家庭成員的關係 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 126 0.5875 6 mg經丁寧 118 0.0820 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 -70- 157106.doc

S 201212939 表70.第二結果分析-ITT群組： IIQ-發生性關係之能力 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 100 0.7603 6 mg經丁寧 100 0.4086 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表71.第二結果分析-ITT群組： IIQ-著裝方式 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.1192 6 mg經丁寧 118 0.0610 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表72.第二結果分析-ITT群組： IIQ-情感健康 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 129 0.6604 i5 mg經丁寧 119 0.1065 ***P值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性》 157106.doc -71 - 201212939 表73.第二結 果分析-ITT群組： IIQ-身體健康

胃ϋ(隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 P 值 *** 4 mg羥丁寧 0.5352 0.1530 值：根據原始資料分扣-- ----活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表74.第二結果分k 乃析-ITT群組： IIQ-睡眠 自&線(隨訪3)1治,療結束時⑽訪7)之變化

表75·第二結果分析-ITT群 HQ是否害怕氣味而限制活動？ 4 mg羥丁寧 6 mg羥丁寧 孝 自基線愧訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 128 0.3858 119 0.0873 武活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc

S -72· 201212939 表76.第二結果分析-ITT群組： IIQ-是否害怕窘迫而限制活動？ 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 130 0.2826 6 mg經丁寧 118 0.4150 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表77.第二結果分析-ITT群組： IIQ-神經質或焦慮 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg經丁寧 129 0.7747 6 mg經丁寧 117 0.5468 **叩值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 表78.第二結果分析-ITT群組： IIQ-恐懼 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N p 值 *** 4 mg經丁寧 126 0.8370 6 mg經丁寧 118 0.2871 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 157106.doc -73- 201212939 表79·第二結果分析-ITT群組： IIQ-挫折 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg羥丁寧 130 0.2598 6 mg經丁寧 119 0.0047 值：根據原始資料分析測試活性治療組與安慰费ιΗ ---—.. 且之間的顯著性。 表80.第二結果分析-ITT群組： IIQ-憤怒 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 **★ 4 mg羥丁寧 128 0.1752 6 mg羥丁寧 118 0.6365 值·輯賴資料分析酬活㈣雜與安慰劑纟 且之間的顯著性。 表81·第二結果分析_ITT群組： IIQ-抑鬱 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化

料Ρ值.祕㈣均咖畔，心日鮮侧組之間的顯著性 ρ 值 *** 0.7450 0.0095 157106.doc

• 74- S 201212939 表82.第二結果分析-ITT群組： IIQ-窘迫 自基線（隨訪3)至治療結束時（隨訪7)之變化 治療 N P 值 *** 4 mg羥丁寧 129 ----- 0.2835 6 mg羥丁寧 119 0.0337 [值根媒原始資料分析測試活性治療組與安慰劑組之間的顯著性。 在由兩週安慰劑試用、繼之12週活性治療或安慰劑組成 之雙盲研究中，與安慰劑相比，4毫克/天與6毫克/天羥丁 寧陰道環顯示自基線至治療結束時每週總報告尿失禁發作 次數及僅急迫性尿失禁發作次數大大減少。對於Ιττ群組 而言，相對於安慰劑，4毫克/天陰道環顯示總尿失禁發作 次數減少2.22(ρ=0.0613)且僅急迫性尿失禁發作次數減少 2·80(ρ=0·558)。與安慰劑相比，6毫克/天陰道環呈現總尿 失禁發作次數減少2·02(ρ=0.1850)且僅急迫性尿失禁發作 次數減少2·57(ρ=0.1803)。對於MITT群組而言，此等減少 為4毫克/天羥丁寧陰道環之總尿失禁發作次數減少 2.99(p=0.0364)及僅急迫性尿失禁發作次數減少 3.29(p=0.544) ’且6毫克/天陰道環之總尿失禁發作次數減 少2·93(ρ=0.0176)及僅急迫性尿失禁發作次數減少 3.30(ρ=0·0223)。對於ITT群組與MITT群組，4毫克/天及6 毫克/天羥丁寧陰道環組中在治療結束時報告無尿失禁發 作之患者的比例亦明顯較大。 對於ITT群組，與安慰劑相比，4毫克/天之排尿頻率每 157106.doc •75· 201212939 24小時減少0.60次排出（p=〇.0722)且6毫克/天每24小時減少 0.93次排出（p=0_0004)。對於MITT群組而言，此等減少為4 毫克/天每24小時減少0·70次排出（p=0.1039)且6毫克/天每 24小時減少1.0次排出（ρ = 0·0020)。觀測到在4毫克/天及6毫 克/天陰道環與安慰劑之間對於每24小時平均排出體積之 變化在統計上無顯著差異。由於每24小時之排尿頻率降低 且每24小時之平均排出體積無變化，故與安慰劑相比，兩 種活性治療陰道環之平均排出體積在ITT群組中增加5.32 1111^=0.0126)且在]^11'7'群組中增加4.94 1111^=0.0444)。 對於ITT群組’與安慰劑相比，4毫克/天陰道環之平均 VAS減少0·52(ρ=0.0199)且6毫克/天陰道環之平均VAS減少 1.23(ρ=〇·〇〇ι2)β對於MITT群組，此等減少為4毫克/天陰 道環減少0.44(p=0.0374)且6毫克/天陰道環減少丨12 (p=0.0045)。 結果顯示4毫克/天陰道環提供一定程度之超過單獨安慰 劑之作用的活性治療效果，且6毫克/天陰道環提供與安慰 劑相比類似之結果，另外，與同安慰劑相比，4毫克/天陰 道環排尿頻率之大大降低相關聯。當考慮到由在基線滿足 所有—個失禁準則之患者組成的Mjtt群組（與包括具有總 尿失禁發作終點之可分析資料之所有三種患者之町群組 相對）時，ΜΤ寧陰道環組，尤其是4毫克/天陰道環之效應 量值甚至更明顯。 表75中提供身體系統中的報導發生頻率為2%或2〇/。以上 之治療中出現之不良事件。 157106.doc

S •76· 201212939 表75.在雙盲階段中在任何治療組中發生率為2%或2%以 上之治療中出現之不良事件-經治療安全性群組

MedDRA 安慰劑 4 mg經丁寧 6 mg經丁寧 總計 器官系統 （N=155) (N=143) (N=147) 類別及較佳術語 N % N % N % N % 感染及傳染 尿道感染 7 4.52 13 9.09 18 12.24 38 8.54 竇炎 2 1.29 3 2.10 2 1.36 7 1.57 上呼吸道感染 1 0.65 3 2.10 1 0.68 5 1.12 外陰陰道黴菌感染 4 2.58 3 2.10 6 4.08 13 2.92 胃腸失調 口乾 4 2.58 7 4.90 15 10.20 26 5.84 °惡心 1 0.65 4 2.80 2 1.36 7 1.57 腹痛 3 1.94 3 2.10 3 2.04 9 2.02 便秘 2 1.29 2 1.40 4 2.72 8 1.80 腹瀉 6 3.87 2 1.40 5 3.40 13 2.92 生殖系統及乳房病症 陰道分泌物 6 3.87 5 3.50 7 4.76 18 4.04 陰道疼痛 0 0.00 3 2.10 0 0.00 3 0.67 陰道出血 4 2.58 2 1.40 6 4.08 12 2.70 陰道紅斑 2 1.29 0 0.00 3 2.04 5 1.12 肌肉骨胳及結締組織病症 背痛 4 2.58 3 2.10 1 0.68 8 1.80 神經系統病症 頭痛 2 1.29 3 2.10 6 4.08 11 2.47 腎臟及泌尿系統病症 排尿困難 0 0.00 3 2.10 2 1.36 5 1.12 研究 肝臟酶增加 2 1.29 0 0.00 3 2.04 5 1.12 157106.doc -77- 201212939 除尿道感染、π乾及頭痛外，治療組中治療中出現之不 良事件的發生率相當4常報導之不良事件為尿道感染（6 毫克/天羥丁寧陰道環為12.24%，4毫克/天羥丁寧陰道環為 9.09%且安慰劑為4.52%)及σ乾（6毫克/天經丁寧陰道環為 10.20% ’ 4毫克/天羥丁寧陰道環為49〇%且安慰劑為 2.58%);兩種不良事件皆與隨劑量增加之發生率相關。口 乾發生率與口服延長釋放羥丁寧調配物⑴…邛时xl巧所 報導之發生率29%至61%相比較為有利，且與每週兩次經 皮羥丁寧產品中所見之比率4.9%至9.6%相比類似。本文所 述之所有各個實施例或選擇可以任何及所有變化組合。儘 管本發明已參考其一些實施例加以特別展示及描述，但熟 習此項技術者將瞭解，其僅以舉例形式呈現且無限制性， 且可在不背離本發明之精神及範疇之情況下對形式及細節 作出多種變化。因此，本發明之廣度及範疇不應受任一上 述例示性實施例限制，而應僅根據以下申請專利範圍及其 相等物來限定。 、 本文所引用之包括期刊文章或摘要、公開或相應美國或 外國專利申請案、已頒佈專利或外國專利或任何其他文獻 之所有文獻各以全文引用的方式併入本文中，包括所引用 文獻中存在之所有資料、表格、圖式及文本。 【圖式簡單說明】 囷1描繪具有包含囊袋（102)之第一基質（1〇1)及位於該囊 袋中之第一基質（1〇3)的陰道内環之俯視圖，其中該囊袋由 囊袋壁（104)包圍。沿第一基質周邊之囊袋的長度由變數 157106.doc •78- 201212939 (y)表示。囊袋壁之厚度均勻，亦即l〇5a、105b及105c實質 上為相同長度。 圖2描繪具有内部周邊（201)、外部周邊（202)、内徑（203) 及外徑（204)之陰道内環之俯視圖。 圖3A描繪顯示具有包含囊袋（303)及囊袋壁（302)之第一 基質（301)之橫截面的陰道内環之側視圖，其中該囊袋壁厚 度均勻，且其中該囊袋壁包圍該囊袋。 圖3B描繪陰道内環之側視圖，其顯示具有包含囊袋 (302)及囊袋壁（303)之第一基質（301)及包含抗膽鹼能劑且 位於該囊袋中之第二基質（304)的陰道環之橫截面。 圖4描繪具有擁有囊袋（402)及狹縫（403)之第一基質（401) 的陰道内環之側視圖，其中該狹縫延伸該囊袋之長度。 |:主要元件符號說明】 101 第一基質 102 囊袋 103 囊袋中之第二基質 104 囊袋壁 105a 囊袋壁之厚度 10:5b 囊袋壁之厚度 105c 囊袋壁之厚度 201 内部周邊 202 >外部周邊 203 内徑 204 外徑 157106.doc -79- 201212939 301 第一基質 302 囊袋壁 303 囊袋 304 第二基質 401 第一基質 402 囊袋 403 狹縫 157106.doc

Claims (1)

1. 201212939 七、申請專利範圍： 1. 一種陰道内裝置，其包含： ⑷環形第-基質’其包含囊袋及囊袋壁 壁厚度均句，且其中該囊袋壁包圍該囊袋；及、^囊心 ⑻第二基質，其包含抗膽鹼能劑，其中該 於該囊袋中。 買位 2. 如請求項丨之陰道内裝置，其中該第一基質包含選自由 以下組成之群的視情況經取代之聚合物：聚矽氧烷聚合 物、聚伸烷基聚合物、聚苯乙烯聚合物、聚乙酸乙烯^ 聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚酯聚合物、聚胺基曱酸酯 聚合物、丙烯酸系聚合物、耐綸聚合物（nyl〇n polymer)、達克綸聚合物（dacron polymer)、鐵氟龍聚合 物（teflon polymer)及其組合》 3. 如請求項2之陰道内裝置，其中該視情況經取代之聚合 物為式（I)之聚矽氧烷聚合物： Ri •ο r2 Ri I r3 I I --Si— I —0 — I -Si一- I I r2 I r4 > r Y Ri I O-Si-R5 I r2 z r5—s 其中 X為1至200 ; Y為1至200 ; 157106.doc (I) 201212939 Z為1至300 ;及 R丨、R2、R3、R4及R5獨立地選自由以下組成之群： (CM烧基、胺基（Cl.6)院基、經基^)炫基、_烷基、 氰基（Cw)烷基、硫基（Ci 6)烷基、羧基（Ci 6)烷基、芳基 (Cb6)炫基、（Cl.6)院氧基（Ci 6)烧基、（C2 6)稀基、胺基 (C3_10)烯基、羥基（c3_10)烯基、函基（C2 6)烯基、氰基（c^) 烯基、硫基（C3-10)烯基、羧基（C31〇)烯基、芳基（C26)烯 基、（C2.6)炔基、（Cl_6)雜烷基、（c2 6)雜烯基、（c2 雜炔 基、（c,.6)烷氧基、（c3_1G)烯氧基、（Ci 6)伸烷二氧基、胺 基（C2-6)烷氧基、羥基（C2 6)烷氧基、鹵基（c】6)烷氧基、 氰基（C!·6)烷氧基、硫基（Cl0)烷氧基、羧基（c26)烷氧 基、芳基（C,·6)烷氧基、（C,·6)烷氧基（C2-6)烷氧基、鹵基 (Ci-6)烷氧基（c2_6)烷氧基、單（cN6)烷基胺基、二（Ci 6)烷 基胺基、（C!·6)烷基羰基胺基、（(：2·6)烯基羰基胺基、（C614) 芳基幾基胺基、（C】·6)烷氧羰基胺基、（c6_1Q)芳氧羰基胺 基、（Ci-6)烷基羰基、（c2_6)烯基羰基、（c6.1())芳基羰基、 (Cl·6)院氧羰基、（ce_14)芳氧羰基、（Cl 6)烧基續醯胺基、 (C2·6)烯基磺醯胺基及（c6-14)芳基磺醯胺基。 4. 如請求項3之陰道内裝置，其中R〗、R2、R3&R4中之至 少一者為齒烷基。 5. 如請求項3之陰道内裝置，其中 X為1至2 ; Y為1至2 ; Z為1〇〇至2〇〇 ;及 157106.doc S 201212939 Ri為三氟丙基； 、R3及R4獨立地為C!-C3院基；及 R5為乙稀基。 6. 如請求項3之陰道内裝置，其中該視情況經取代之聚合 物為3,3,3-三氟丙基曱基二甲基聚矽氧烷。 7. 如請求項3至6中任一項之陰道内裝置，其中該第一基質 包含50重量％至1 〇〇重量％鹵化矽氧烧聚合物。 8. 如請求項丨至6中任一項之陰道内裝置，其中該第一基質 佔該裝置之80體積❶/。至95體積％。 9·如請求項1至6中任一項之陰道内裝置，其中該第一基質 佔該裝置之80重量％至95重量％。 10·如請求項1至6中任一項之陰道内裝置，其中該囊袋沿該 第一基質之周邊由10。延伸至18〇〇。 11. 如5青求項1 〇之陰道内裝置，其中該囊袋沿該第一基質之 周邊由80。延伸至12〇。。 12. 如請求項1至6中任一項之陰道内裝置，其中該囊袋之橫 截面直徑為3 mm至8 mm。 13. 如請求項!至6中任一項之陰道内裝置，其中該囊袋壁之 均勻厚度為1 mm至4 mm。 14·如請求項⑴中任—項之陰道内裝置，其中該囊袋之體 積為 0.7 cm3至 1.5 cm3。 15.如請求項1至6中任-項之陰道内裝置，其中該第二基質 包合選自由以下組成之群的視情況經取代之聚合物：聚 矽氧烷聚合物、聚伸烷基聚合物、聚苯乙烯聚合物、聚 157106.doc 201212939 乙酸乙烯酯聚合物、聚氣乙烯聚合物、聚酯聚合物、聚 胺基甲酸酯聚合物、丙烯酸系聚合物、耐綸聚合物、達 克綸聚合物、鐵氟龍聚合物及其組合。 16. 如請求項15之陰道内裝置’其中該第二基質包含聚石夕氧 烧聚合物。 17. 如請求項16之陰道内裝置’其中該第二基質包含式（π) 之聚矽氧烷聚合物：

   其中 R】、R2及I獨立地選自由以下組成之群：烧氧基、烧 基、炔基、炔基、烯基、烷基丙烯醯基氧基、丙烯醯基 氧基、烯基烷基、芳基及氫；及 N為 50至 300。 18.如請求項17之陰道内裝置 氫。 其中Ri及R2獨立地為烷基或 19. 如請求項15之陰道内裝置，其中該第二基質包含重量 %至80重量％聚矽氧烷聚合物。 20. 如請求項丨至6中任一項之陰道内裝置其中該第二基質 佔該裝置之5體積％至50體積％。 157106.doc S -4 201212939 21. 如請求項1至6令任一項之陰道内裝置，其中該第二基質 佔該裝置之5重量％至5〇重量〇/〇。 22. 如請求項1至6中任一項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 劑均勻分散於整個該第二基質中。 23·如請求項1至6中任一項之陰道内裝置，其中該抗膽鹼能 劑係選自由以下組成之群：羥丁寧（〇xybutynin)、托特羅 定（tolterodine)、曲司氣胺（tr〇spium)、索非那新 (solifenacin)達非那新（darifenacin)、雙環胺 (dicyclomine)、丙胺太林（pr〇pantheiine)、丙娘維林 (propiverine)、胺曱酿甲膽驗（bethanech〇i)、甲基苯經乙 胺（methylbenactyzium)、莨菪驗（SCOp〇iamine)及其醫藥 學上可接受之鹽。 24. 如請求項1至6中任一項之陰道内裝置，其中該抗膽驗能 劑為經丁寧或其醫藥學上可接受之鹽。 25. 如請求項1至6中任—項之陰道内裝置纟中該抗膽鹼能 劑佔該第二基質之2〇重量〇/。至7〇重量0/〇。 26·如請求項⑴中卜項之陰道内裝置，其中該第一基質 進一步包含狹縫，其中該狹縫延伸該囊袋之長度。 27. —種製造陰道内裝置之方法，該方法包含： ⑷將第|質置於模具中，該模具經成型以便形成包 含我袋及囊袋壁之環形陰道内裝置，其中該囊袋壁厚度 均刃，且其中該囊袋壁包圍該囊袋； (b)固化該第一基質； ⑷將包含抗膽鹼能劑之第二基質置於該囊袋中；及 157I06.doc 201212939 (d)固化該第二基質。 28. 29. 30. 31. 如請求項27之方法，其中該模具經成型以便形成包含囊 袋及囊袋壁之環形陰道内裝置，其中該囊袋壁之厚度均 勻，其中該囊袋壁包圍該囊袋，且其中狹縫延伸該囊袋 之長度。 如請求項27及28 t任-項之方法，其中該抗膽驗能劑均 勻分散於該第二基質中。 如凊求項27及28中任-項之方法，其中該抗膽驗能劑係 選自由以下組成之群：經丁寧、托特較、曲司氣胺、 索非那新、達非那新、雙環胺、丙胺太林、丙哌維林、 胺甲醯甲膽鹼、甲基苯羥乙胺、笑菪鹼及其醫藥學上可 接受之鹽。 如請求項27及28中任一瑁夕古、土 ^ 項之方法，其中該抗膽鹼能劑為 經丁寧或其醫藥學上可接受之鹽。 157106.doc