JP6149109B2 - 乳酸オリゴマー含有医薬組成物 - Google Patents
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Description
この組成物は、局所pHの低下が3.8〜5の間に到達するのが好ましい疾病または症状の治療または予防のための使用に適している。そのような疾病または症状は、細菌性、ウィルス性または真菌性の疾患を含む。
この組成物は、活性成分である乳酸を長時間にわたって放出するので、1週間に1〜2回の投与で、所期の治療効果が得られる。
エンドジーナス感染症は、細菌性膣炎およびカンジドシスを含み、これらは通常、膣中に存在する生物の過剰生育からもたらされる。
医原性感染症は第2のグループを表し、それは感染性の作用物(細菌またはその他の微生物)が、月経の調節、誘発性の吸収、IUD装着または分娩中のような種々のルートを介して、生殖器管内へ入ったときに起こる。
しかしながら、性的な伝達および再感染の理論を支持する証拠はなく、BVの繰り返されるエピソードの危険因子を検討したいくつかの研究は、それが再発によるものであることを示唆している。
早期の再発が現れる女性は、治療の終期に普通でない退院を訴えがちである。さらに、治療後に治ったと考える自覚症状のない女性は、異常な膣細菌叢をもち続ける。その上、異常さがひどいほど、より早期に再発しやすい。
膣の排出物は通常現れる症候であり、それは生理的または病理的であり得る。BVは泌尿器科医院に通う女性において最も一般的な診断であるが、陰門膣のカンジダ症は女性の生殖人生の間に約75%の女性が罹る膣排出物のもう一つのありふれた感染性の原因である。
WO 2008/119518では、乳酸のオリゴマー類およびそれらの治療的および予防的用途が記載されている。しかしながら、そこに記載された製剤は、初期の臨床試験中に予想された速すぎる排出などのような問題を有していたため、投与部位に長期間残留して、1週間に1回ないし2回の投与で済むような、患者に優しい組成物を開発する必要性があった。
一方で上記のオリゴマー類は水性の媒体と接触すると乳酸を放出し、他方で該オリゴマー類は乳酸の貯蔵庫として作用し、すべての乳酸をすぐには放出せず、乳酸の放出は問題のオリゴマーに依存する。
本発明者らは、およそ半固形〜固形の間であり、ほぼ粘着性〜潤滑性の間にある物理的な外観を有する乳酸オリゴマーを選択することが重要であることをも見出した。
このことは、乳酸オリゴマーを使用に適した組成物に加工するために重要である。平均分子量の数値および多分散性指数は、所期の期間の治療効果ならびに医薬組成物の製造を容易にするか、あるいは可能ならしめる物理的な外観を得るのに、重要なパラメーターであるということが予想される。
i) 均質な分泌物(淡色、白色、黄色)、
ii) 手がかりとなる細胞の存在、
iii) 分泌物に水酸化カリウムを適用したときの魚臭の放出、
iv) 約4.5のpH。
しかしながら、本発明者らは、治療後または治療中の膣内のpHが、(上記のその他の基準とともに)治療が成功したかどうかを評価するのに決定的でないことを見出した。
最も重要な基準は、pHの実際の値ではなくて、pHの確実な低下が生じているということのようである。
したがって、上記の基準に関する研究に見られるように、0.5単位またはそれ以上のpH低下が認められれば、その他のアムセルの基準が一つだけあるいは少々満たされなくても、治療は成功したといえる。
i) 均質な分泌物(淡色、白色、黄色)、
ii) 手がかりとなる細胞の存在、
iii) 分泌物に水酸化カリウムを適用したときの魚臭の放出、
iv) ΔpHが治療前と治療後の膣内のpHの差であるとしたとき、ΔpHが0.5未満(すなわち、0.5を含まない)。
もし、4つの基準のうち3つが該当すれば、治療はBVに対して効果的でなかったということになる。
さらに、本発明の目的は、量的な変動、崩壊、溶出、安定性などの変動に関して、一般に適用できる要件を満たす再現できる方法で、容易に製造できる組成物を提供することでもある。
原理的に、このことは、そのような組成物が、弱酸性の環境を確立することにより恩恵を受けるどのような疾病または症状の治療にも使用できることを意味する。
i)婦人科の感染症、
ii)細菌、ウィルスもしくは真菌感染症、またはその他の医学的な理由、例えばロイコプラシアもしくは「バーニング・マウス・シンドローム」による口腔粘膜の損傷、
iii) 痔疾、切れ痔、肛門の掻痒または直腸炎のような直腸の疾患または症状、
iv)けが、血液脱出、アトピー性の皮膚炎、乾癬症、アクネ、ロサシア、ウルチカリア、掻痒症、光皮膚炎、多汗症、脱毛症、ならびに細菌感染症、ウィルス感染症、真菌感染症、および外部寄生生物症のような皮膚の疾患または症状、
v)カリエスおよび/または歯周炎および/または口臭の治療または予防、あるいは
vi)分泌欠乏症のような酸の障害において有利な効果が見られる胃腸病
婦人科の感染症は、細菌性膣炎、非特異的コルピティス、老人性コルピティス、子宮頚炎、および尿道炎のような細菌感染症であり得る。
それは、またカンジダ症(カンジダ・アルビカンス)、クリプトコッカス症、放線菌症のような真菌感染症、またはヒト免疫不全ウィルス(HIV)、ヘルペス・シンプレックス・ウィルス(HSV)、ヒト・パピローマ・ウィルス(HPV)のようなウィルス感染症でもあり得る。
BVは、悪臭を放つ膣の排出物、4.5より高い膣のpH、陽性のアミン試験、および淡い均質の白色蛍光、および顕微鏡で手がかりとなる細胞の存在、および時には膣の灼熱または疥癬により特徴づけられる。
1:膣のpHが4.5より高い、
2:膣液中に手がかりとなる(膣の上皮)細胞の存在、
3:淡い灰色または白色の均質な分泌物、または
4:KOH「ウィッフ」試験の陽性(膣液に10%水酸化カリウムを加えたときの魚臭の放出)。
メトロニダゾールおよびクリンダマイシンの経口または経膣製剤を使用するとき、女性は当初80〜90%の治療応答を示すが、3か月以内に15〜30%が再発する。
ラクトバチルス、過酸化水素の生成、膣のpHおよび細菌に伴うBVの過剰生育の間の関連を考慮すると、これらのうちの一つだけの調整が一部の女性をBVの再発から救うこともあり得るが、すべてのケースを解決するには不十分である。
膣の低いpHは、ラクトバチルスの代謝による乳酸の生成、および外陰膣炎を惹き起こす膣の上皮細胞によるグリコーゲンの乳酸への変換に起因している。培養中のラクトバチルスは、その生育媒体をpH3.2〜4.8に酸性化する。そのようなpH領域で、安定した平衡状態が進展して、酸性化が自動的に抑制される。
嫌気性菌はpH4.5以下では生育が乏しくなる。インビボ研究は、細菌を伴ったBVの濃度が、膣のpH上昇とともに高くなることを示している。
しかしながら、乳酸と低いpHが、過酸化水素よりもこれらの細菌の抑制に、より高い効果をもたらすことが見出された。しかしながら、性行為の後とか月経中のように膣のpHが上昇しているときには、細菌の過剰生育が起こり得る。
興味深いことに、低いpHはラクトバチルスの上皮細胞への付着にとって重要であるようにみえる。
Gardner および Dukes による初期の研究に示されているように、細菌を伴ったBVを健康な膣に接種することによっても、BVが誘発され得る[Gardner HL, Dukes CD. Haemophilus vaginalis vaginitis.Am J Obstet Gynecol 1955;69:962-76]。
しかしながら、本明細書に記載の実施例に見られるように、BVの管理において重要な因子は、pHを最初の値から低くすることであり、結果はpHを4.5以下にすることはさほど重要でないことを示している。最も著しく有効なことは、pHそのものを下げることである。
pHが原初の値から0.5pH単位以上(1.0のように)低下するということは、効果的な治療であることが、実施例で実証された。
したがって、一連の処置後に個々のBV治療を評価する改訂基準は、次のようになるだろう:
i) 均質な分泌物(淡色、白色、黄色)、
ii) 手がかりとなる細胞の存在、
iii) 分泌物に水酸化カリウムを適用したときの魚臭の放出、
iv) 治療から3〜4日後に測定したとき、膣のpH低下が0.5pH単位未満である。
4つの基準のうち少なくとも3つが該当していれば、その患者はBVに罹患している、すなわち治療が有効でなかったことを示している。
本発明は、乳酸オリゴマー含有組成物、該組成物の製造方法、ならびに局所的なpH低下が望まれる症状の治療または予防のための該組成物の使用に関するものである。
そのpHは、約3.5〜約5のpH値の範囲まで低下されなければならない。
そのような症状は上記のとおりであり、細菌性膣炎の予防および/または治療を含む。
多くの乳酸オリゴマーおよびそれらを含む組成物が記載されているけれども、本発明者らは次のような最適の性状を有する乳酸オリゴマーを選択する必要があることを見出した。
i) 医薬組成物に加工できること、
ii) 望ましい効果を有すること、
iii) 望ましい作用期間を有すること、および
iv) 患者が使用するのに便利であること。
さらに、主な目的は、適用部位に望ましい期間留まる組成物を開発することであるので、本発明者らは、最終組成物の好ましい粘膜付着性がどのようにして得られるかということに関する技術的な問題に直面した。
i)次の式で表される乳酸オリゴマー
ii)粘膜付着剤
を含む組成物を提供することにより解決された。
かくして、数平均分子量は、約200〜約500の範囲でなければならず、重合度PDnは多くても4.1でなければならず、分子量分布は余り狭すぎてはならず、すなわち特定の酸オリゴマーは1〜13の範囲にあるnを有するオリゴマー類の範囲を含む。重合分散インデックスは1.45以上でなければならない。
しかしながら、本発明者らは、たとえ選択された乳酸オリゴマー類がいくらかの粘膜付着性を有していても、組成物が所期の期間投与部位に確実に留まるためには、乳酸オリゴマーと粘膜付着剤との組合せが必要であることを見出した。
10〜20重量%のHL2(すなわちn=1)
10〜20重量%のHL4(すなわちn=3)
10〜15重量%のHL5(すなわちn=4)
5〜15重量%のHL6(すなわちn=5)
の乳酸オリゴマーを含んでいる。
をそれぞれ含んでいてもよい。
特に興味深いのは、乳酸オリゴマーが次の組成を有するOMLA 3、6またはOMLA 22の組成物である:
7〜10重量%のHL1
12〜15重量%のHL2(すなわちn=1)
14〜16重量%のHL3(すなわちn=2)
11〜15重量%のHL4(すなわちn=3)
10〜14重量%のHL5(すなわちn=4)
8〜10重量%のHL6(すなわちn=5)、および
HL7‐HL18の重量%の低下。
さらに、分子内に粘膜付着性があったり、あるいは粘膜付着性の成分が含まれていたりすると、適用部位における薬剤の放出および作用が長期間にわたって増強され得る。組成物が望ましい長期間にわたって適用部位に留まることも重要である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC):
メトロース-60-SH-15、メトロース-60-SH-50、メトロース-60-SH-10000、メトロース-65-SH-50、メトロース-65-SH-400、メトロース-65-SH-1500、メトロース-90-SH-400、メトロース-90-SH-4000、メトロース-90-SH-15000、メトロース-90-SH-100000、ファルマコート606、信越、東京、日本;しかしながら、以下に述べるように、粘度が10〜20 cP の範囲にあるHPMCが好ましい。
メトロースSM-4 (MC1)、メトロース SM-15 (MC2) メトロース SM-100 (MC3), メトロースSM-400 (MC4)、メトロース SM-1500 (MC5)、メトロース SM-4000 (MC6)、信越;最初に挙げられた3つのメチルセルロースが好ましい。
低粘度CMC(CMC1)、中粘度CMC(CMC2)、高粘度CMC(CMC3)、シグマ‐アルドリッチ、セントルイス、アメリカ
ナトロソール250 HX、ハーキュルズ、ウィルミントン、アメリカ
適度に架橋したデンプンを含むデンプン誘導体;
アクリルポリマー;
カルボマーおよびその誘導体(ポリカーボフィル、カーボポール(商標)、など);
キトサン(ポリ−(D−グルコサミン);
ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、スクレログルカン、トラガカント、ゲラン、キサンタンガムまたはグアーガムを含む天然ポリマー;
ポリコ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、およびそれらの混合物、ならびにそれらと一つ以上の上記のセルロース誘導体。
当業者は、本明細書に記載された実施例に基づいて、特にそこに示された結果を参考にして、粘膜付着剤、特にHPMCと乳酸オリゴマーとの他の組合せを用いるために、必要な調節を行うことができる。
特に興味深い実施例では、組成物中の粘膜付着剤の濃度が39〜42重量%である(実施例9)。
さらに、上記の組成物は、適用部位に留まっていて、脱落したり排出されたりしなかった。
上記の臨床試験では、さらに、BVに罹患している女性が、本発明の組成物を用いた1回だけの治療、すなわち1回だけの投与で、有効に治療されたことを確認している。いくつかの症例では、投与が1週間に1回ないし2回、通常1回だけでよかった。再発が予想されるケースでは、月に1回の治療を繰り返すことが勧められる。
医薬的に許容される賦形剤の個々の選択は、個々の形態ないし製剤、例えば投与形態による。
当業者は、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences(Gennaro, Alfonso R., ed., 18. ed., 1990, xvi, Mack, ISBN: 0-912734-04-3)中にガイダンスを見出すことができる。
各投与製剤に含まれる乳酸オリゴマーの量は、投与単位当たり0.01mg〜50gの範囲でよいが、好ましくは0.5mg〜5gである。
実施例に示されているように、好ましい投与量は約250mg〜約1g、例えば600mgである。すべての投与量が、通常、組成物中に含まれている。
上記のように、重要な特徴は、pHを低下させることであって、組成物が正常な生理学的pHを復元するのに有効である必要はないが、本発明の組成物は膣内の正常な生理学的pHを復元することができる。
pHの低下は、トリメチルアミンの生成を介する特徴的で不快な膣炎の悪臭を引き起こす嫌気性細菌の数を減少させる。
いくつかの実施例では、最終組成物中の濃度は、30〜45重量%である。特に興味深い実施例では、組成物中の乳酸オリゴマーの濃度は、35〜36重量%である(実施例9)。
したがって、(胃腸器官への)経口投与用には、例えば固形の投与形態(例えば錠剤、カプセル剤、サシェット)、散剤、顆粒剤、丸剤、ペレットなどのような半固形もしくは固形の組成物が好ましい。
局所投与もしくは口腔への投与には、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、散剤、パッチ、歯磨き、口腔洗浄剤などが適している。
当業者は、そのような製剤の調製や医薬的に許容される適当な賦形剤の選択に際して、Remington's Pharmaceutical Sciences 中の手引きを見出すだろう。
実施例に見られるように、適した組成物は膣錠の形態にある。
実施例に見られるように、緩衝剤またはpH調整剤としては乳酸塩が好ましい。この方法において、その剤は乳酸オリゴマーのモノマーと同一であり、緩衝剤のペアーが乳酸/乳酸オリゴマー/乳酸塩であるという点で有利である。
緩衝剤のpH低下効果は、組成物が投与されるときの適用部位におけるpH値に依存する。
実施例9に見られるように、その濃度は約9〜10重量%である。例えば、スクロース、ラクチュロース、セロビオースなどのようなその他のジサッカライド類も本発明での使用に適している。
本発明の組成物において、ジサッカライドは通常、組成物の適当な構造に寄与する。
組成物は、例えばラクトバチルスにとって生育維持の源として役立つグリコーゲンもしくは前駆体またはそれらの誘導体を含んでいてもよい。
組成物は、一つ以上の病原−抗粘着剤をさらに含んでいてもよい。膣の環境において有利な酸性化の性質を与えるラクトバチルスは、膣の粘膜に付着性でない。しかしながら、病原性の真菌類は粘膜に付着性を有しており、病原性の細菌は粘膜に接触して、通常の健康な膣粘膜の保護ライニングを退化させる。
このことは、敏感な患者における膣炎の再発の危険を高めるかもしれない。したがって、製剤は、そのような病原体による粘膜付着を防止して、細菌性膣炎の予防、抑制および治療に有利な1種または数種の化合物を含む。
脱離を誘発する抗付着剤の例は、マンノース、ラクトース、キシリトールおよびその他の糖アルコール類であってよい。
月経の周期を通じた細菌の研究は、非LB菌種の濃度が月経時に、より高くなっていたことを示した。したがって、膣細菌叢の不安定性があるので、そのときに細菌の過剰生育の可能性がある。
病原体のこの効果は、正常な膣粘膜の保護ライニングを損傷する。
H2O2 のような酸素添加化合物は、細菌性の膣炎に特徴的な病原性の嫌気性菌にとって不利な環境をもたらすだろう。加えて、H2O2 のようないくつかの酸素添加化合物は、病原菌に対する抗菌性を加えることもできる。それ自体が H2O2 を産生するラクトバチルスは、例えば H2O2 の悪影響が少ない。
本発明によるさらなる実施態様において、ブロード・スペクトラムの抗菌剤の量は、1投与当たり100 mg〜3000 mgの範囲内である。
本発明のさらなる実施態様において、ブロード・スペクトラム抗菌剤の量は、1投与当たり、400 mg〜3000 mgの範囲内である。
あるいは、ブロード・スペクトラムの抗菌剤は、クラミジア感染症の治療のために、テトラサイクリン、ドキシサイクリンおよびエリスロマイシンからなる群から選択され得る。
さらなる実施態様において、ブロード・スペクトラム抗菌剤の量は、1投与当たり100 mg〜2000 mgの範囲内である。
さらなる実施態様において、製剤はタンポンの形態にある。
さらなる実施態様において、一つ以上の抗真菌剤は、ケトコナゾール、ミコナゾールおよびメトロニダゾールからなる群から選択され、該抗真菌剤はタンポンに組み込まれていてもよい。
組成物は、殺精子剤を含むこともできる。
当業者は、関連の医薬教科書の手引きに従って、そのような賦形剤を選択することができるだろう。
本発明の特定の組成物は、次のとおりである:
2〜35重量%の凍結乾燥剤/充填剤
20〜60重量%の粘膜付着剤
2〜20重量%の凍結乾燥剤/充填剤
20〜60重量%の粘膜付着剤
5〜15重量%の凍結乾燥剤/充填剤
20〜50重量%の粘膜付着剤
5〜15重量%の凍結乾燥剤/充填剤
30〜50重量%の粘膜付着剤
5〜15重量%の凍結乾燥剤/充填剤
20〜50重量%の粘膜付着剤
5〜15重量%の凍結乾燥剤/充填剤
30〜50重量%の粘膜付着剤
7〜12重量%の凍結乾燥剤/充填剤
35〜50重量%の粘膜付着剤
7〜12重量%の凍結乾燥剤/充填剤
35〜45重量%の粘膜付着剤
約9〜10重量%の凍結乾燥剤/充填剤
約35〜45重量%の粘膜付着剤
また、上記の粘膜付着剤は HPMC、特に HPMC 15cP であってよい。
上記の組成物は、一つ以上のpH調整剤または緩衝剤を含んでいてもよい。
存在するときには、そのような剤の濃度は、通常、約2〜約20重量%、約5 〜約20重量%または約10〜約15重量%である。
より特定の実施例が以下に示される。
本発明は、特定の乳酸オリゴマーに関するものでもあり、該オリゴマーは本発明者らが知るかぎり、新規な化合物である。
より詳細には、本発明は以下のものを提供する。
本発明の乳酸オリゴマーは:
10〜20重量%のHL2 (すなわちn=1)
10〜20重量%のHL4 (すなわちn=3)
10〜15重量%のHL5 (すなわちn=4)
5〜15重量%のHL6 (すなわちn=5)
を含む。
7〜10重量%のHL1、
12〜15重量%のHL2 (すなわち n=1)
14〜16重量%のHL3 (すなわち n=2)
11〜16重量%のHL4 (すなわち n=3)
10〜15重量%のHL5 (すなわち n=4)
7〜10重量%のHL6 (すなわち n=5)、および
漸減する重量%のHL7〜HL18 。
約7.5のように 7〜10重量%のHL1
約14のように 12〜15重量%のHL2 (すなわち n=1)
約15.5のように 14〜16重量%のHL3 (すなわち n=2)
約14のように 11〜16重量%のHL4 (すなわち n=3)
約13のように 10〜15重量%のHL5 (すなわち n=4)
約9のように 7〜10重量%のHL6 (すなわち n=5)、および
漸減する重量%のHL7〜HL18 。
3 〜 10重量%のHL1
7 〜 15重量%のHL2 (すなわちn=1)
10 〜 15重量%のHL3 (すなわちn=2)
10 〜 15重量%のHL4 (すなわちn=3)
9 〜 15重量%のHL5 (すなわちn=4)
7 〜 12重量%のHL6 (すなわちn=5)および
漸減する重量%のHL7〜HL18
5.5のように 3 〜 10重量%のHL1
9.5のように 7 〜 15重量%のHL2 (すなわちn=1)
12のように 10 〜 15重量%のHL3 (すなわちn=2)
12のように 10 〜 15重量%のHL4 (すなわちn=3)
11のように 9 〜 15重量%のHL5 (すなわちn=4)
9のように 7 〜 12重量%のHL6 (すなわちn=5)および
漸減する重量%のHL7〜HL18 。
7 〜 9重量%のように 5 〜 10重量%の HL1
13 〜 14重量%のように 12 〜 15重量%の HL2 (すなわちn=1)
15 〜 16重量%のように 10 〜 20重量%の HL3 (すなわち n=2)
約14重量%のように 10 〜 17重量%の HL4 (すなわち n=3)
約12重量%のように 9 〜 15重量%の HL5 (すなわち n=4)
約9重量%のように 7 〜 12重量%の HL6 (すなわち n=5)および
漸減する重量%の HL7〜HL18 。
約5〜約8重量%は n=0であり、
約9〜約14重量%は n=1であり、
約12〜約16重量%は n=2であり、
約12〜約14重量%は n=3であり、
約11〜約13重量%は n=4であり、
約8〜約10重量%は n=5であり、
約6.5〜約8.5重量%は n=6であり、
約5〜約7重量%は n=7であり、
約4〜約6重量%は n=8であり、
100重量%までの残りは、n=9、n=10、n=11、n=12、n=13、n=14、n=15、n=16および/またはn=17を有する1種以上のオリゴマー類である。
さらに、乳酸オリゴマー類は、金属または高分子化合物とのコンプレックスであってもよい。
乳酸オリゴマー類の水溶性は、オリゴマーの長さに依存している。その上、その溶解性は希アルカリ溶液中で高められ得る。
本発明は、ここに記載された組成物の製造方法をも提供するものであり、該方法は次の工程を含む。
ii) 粘膜付着剤を少しずつ加え、加えるたびにゆっくり混合する、
iii) 混合物を冷却する、
iv) 断続的に均質化しながら乳酸オリゴマーを加える、
v) iv)からの材料を型に充填する、
vi) 充填された型を冷凍する、そして
vii) vi)で得られた冷凍材料を凍結乾燥する。
「乳酸オリゴマー」および「OMLA」という語は、同意語として用いられており、ここで定義されるように、式Iで表される乳酸のオリゴマー類を意味する。
したがって、末端のカルボン酸および/またはヒドロキシ基が、例えばエステル、アミド、(カルボン酸に対する)チオエステル、あるいは(ヒドロキシ基に対する)エーテルに誘導体化されたオリゴマー類の誘導体は、本発明に従って用いられるのに適しているということが予期される。
したがって、次の式IIで表される乳酸のオリゴマー類の誘導体:
X は H またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルを含むアルキルもしくはアシル、-OCR4 (ここで R4 はH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルを含む C1-C6 アルキルまたはベンジルを含むアリールから選択される)ならびにそれらの医薬的に許容される塩である。ただし、X が H であるときR は OH でない)
も、組み合せて用いるか、あるいは前記の式(I)の乳酸オリゴマー類の代わりとして用いることができる。
「抗菌」という用語は、細菌の生育を阻止ないし抑制する効果を意味する。
「抗真菌」という語は、真菌の生育を阻止ないし抑制する効果を意味する。
「抗ウィルス」という語は、ウィルスの複製能力を阻止ないし抑制し、ウィルスが増殖、再生、あるいは生育する能力を防止する効果を意味する。
重量平均分子量は、Mw = Σi(NiMi 2) / Σi(NiMi) として計算される:ここで、Ni は分子量 Mi の分子の数である。
直観的に、仮に重量平均分子量がwであるときに、ランダムなモノマーを取ると、そのモノマーが属するポリマーは平均して重量wを有することになる。重量平均分子量は、例えばマススペクトル、NMR スペクトル、光散乱、小角ニュートロン散乱(SANS)、X線散乱、および沈降速度により測定することができる。
ポリマーの数平均分子量は、例えばマススペクトル、NMR スペクトル、蒸気圧浸透圧、末端基滴定、および束一性により決定することができる。
本発明による組成物は、適当な剤形で、特に膣投与を含む膣への投与に適した形態で存在し得る。
粘膜への付着については、「粘膜付着」という語も用いられる。
上記の組成物および新規な乳酸オリゴマーは、ここに記載される疾患および症状の治療に用いられ得る。
したがって、これらの実施例はいかなる意味においても本発明を制限するものとして解釈されるべきでない。
外観
乳酸オリゴマーの膣錠の外観は視覚検査により検討される。
乳酸オリゴマーの膣錠の同定は、ヨーロッパ薬局方 2.3.1.に従って、ラクテートについての陽性反応により確認される。
遊離酸の決定は、pH 8.4 におけるメタノール中、カリウムメチレートでの非水系滴定により行われる。
重合度は、全体の酸の含量を遊離酸の含量で割ることにより決定される(両者は上記の滴定により決定される)
マスの単一性は、ヨーロッパ薬局方 2.9.5.に従って決定される。
製剤中の水分含量は、ヨーロッパ薬局方 2.5.12 Method A に従い、溶媒としてクロロホルムを用いた体積測定のカール・フィッシャー滴定の平均により決定される。
製剤を水(25 ml)中に溶解する。pHはヨーロッパ薬局方 2.2.3.に従って決定される。
溶解試験は、パドル・セット100 rpm(ヨーロッパ薬局方 2.9.3 Apparatus 2)を用い、0.9% NaCl(900 ml)中、37oC で行われる。
製剤(錠剤)に金網中のシンカーを用意し、pHインジケータとしてのブロモクレゾール・グリーン、メチル・レッドおよびブロモチモール・ブルーとともに、溶解容器中に入れる。
所定の時間間隔で、0.5 M NaOH を加えて、pHを5.0〜5.5 に上げる。溶解は 48時間続き、錠剤を加水分解するのに必要であった理論量で割られた加えられた、塩基の総量として評価される。
好気性微生物学的カウントの総量(TAMC)およびイースト/カビを合わせたカウントの総量(TYMC)の試験は、ヨーロッパ薬局方 2.6.12 curr. ed.に従って行われ、
シュドモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウスおよびカンジダ・アルビカンスについての試験は、ヨーロッパ薬局方 2.6.13 curr. ed.に従って行われる。
この方法は、カリウムメチレートでの非水滴定の手段により、L-乳酸オリゴマー中の遊離酸の決定を記述する。
滴定器 Metrohm 716 DMS Titrino
電極 Solvotrode Metrohm 6.0229.100. 結合 LL pH ガラス電極、
基準電解質 エタノール中の LiCl
はかり 0.001g より優れた精度を有する適当なはかり
同等の器具が用いられる。
遊離酸の計算
次の等式に従って遊離酸の量を計算する:
FA = 遊離酸についての分析結果(mol/g)
V = pH 8.4 を得るのに必要なカリウムメチレートの量(mL)
C = カリウムメチレートの濃度(mol/L)
m = 試料の重量(mg)
この方法は、L−乳酸オリゴマー中の乳酸の全量の決定を記述する。過剰の NaOH を加えてオリゴマーをけん化し、次いで溶液を HCl で電位差滴定する。
滴定器 Metrohm 716 DMS Titrino
電極 Metrohm 6.0234.110 Combined LL Micro pH- ガラス電極
はかり 0.001g より優れた精度を有する適当なはかり
加熱板
同等の器具が用いられ得る。
酸全体の計算(mol/g)
次の等式に従って、酸の全量(mol/g)を計算する:
VNaOH = 試料に加えられた NaOH の全量(mL)
CNaOH = NaOH の濃度(mol/L)
VEPl = 滴定に用いられた HCL の全量(mL)
CHCl = HCl の濃度(mol/L)
m = 試料の重量(mg)
次の等式に従って、無水ベースの総乳酸オリゴマーとして表された分析結果を計算する:
MwLactate = ラクテートの分子量、すなわち72.06(g/mol)
MwLacticacid = 乳酸の分子量、すなわち90.08(g/mol)
TA = 7.1による酸全体(mol/g)
FA= 遊離酸(mol/g)
CH2O = 水分含量(% m/m)
次の等式に従って、鎖の長さの平均(または重合度)を計算する:
PD= 重合度
FA= 方法 M186 (mol/g) による遊離酸
TA= 上記で決定された酸全体(mol/g)
次の等式に従って、L−乳酸オリゴマーの平均分子量を計算する:
Mw =L−乳酸オリゴマーの平均分子量(g/mol)
PD = 前記による重合度
MwLactate = ラクテートの分子量、すなわち 72.06(g/mol)
MwH2O = 水の分子量、すなわち 18.02 (g/mol)
乳酸オリゴマーを含む組成物
次の組成を有する膣錠を調製した:
** 用いられた乳酸オリゴマーについての重合度 3.5 で計算した目標重量
乳酸オリゴマーは、投与後にpHを低下させる医療器具中で用いられる。水に接触すると、乳酸オリゴマーは徐々に加水分解されて活性成分である乳酸になる。この乳酸オリゴマーは、WO 2008/119518中に記載されているように本質的ではあるが、最終物質のより高い多分散性をもたらす条件下および精製手段により調製される。重合度は、ここに規定されているように、滴定により決定されたとき、約3.0〜約4.1 でなければならない。
ナトリウム−(S)−ラクテートは緩衝剤として用いられ、投与後に水和したときに製剤が酸性になり過ぎるのを防止する。このナトリウム−(S)−ラクテートは、50% 水溶液として製剤に加えられる。このナトリウム−(S)−ラクテートの溶液は、Merck Chemicals により供給されている。
ラクトースは、凍結乾燥を助長するために凍結乾燥助剤として、また製剤に硬さとよりよい感触を与えるために用いられる。DMV-Fonterra がラクトース1水和物の供給者である。
ヒプロメロースは、濃厚剤および粘膜付着助剤として用いられる。それは、錠剤が投与されて水化されたときに、乳酸オリゴマーと一緒になって、ゲルを形成する。用いられたヒプロメロースの品質は、日本の信越化学工業(株)から提供されている Pharmacoat 615 である。ヒプロメロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
適当な型にゲルを充填し、その材料を凍結乾燥して、粘性の高い液状ゲル(liquid gel)製剤を製造するのに適した方法が、以下に記載されている。より詳しい記載は、実施例2にある。
多量のヒプロメロースを溶解するためには、ヒプロメロースが溶解しない高温で、ラクトースおよび乳酸ナトリウムを含む水溶液にヒプロメロースを加える。冷却すると、ヒプロメロースが膨潤して溶け始め、溶液をより一層粘性にする。
乳酸オリゴマーを加え、均一な物質を得るために、断続的に均質化しながら室温まで冷却し続ける。この冷却工程は、ゲル中に空気が入るのを避けるために、真空下で行われる。
Oliver-Tolas Healthcare Packaging から供給されている外寸が 15x15 cm のアルミニウムの袋に錠剤を入れ、その袋をヒートシールする。
乳酸オリゴマーの錠剤を製造する製造方法
製造工程のフローチャートを図1に示す。
乳酸オリゴマー含有膣錠の特徴
実施例1および2に記載のようにして製造された錠剤を、ここに記載の溶解性試験に付した。
t=0 で試験を開始
t = 6 時間で、20% ± 10% が放出された、
t= 24 時間で、35% ± 10% が放出された、すなわち累積すると約 55% が放出された、
48 時間で、少なくとも 30% が放出された、すなわち累積すると少なくとも 85% が放出された。
乳酸オリゴマー含有組成物の安定性
医薬製品についての支持データを提供するために、製剤の技術的な安定性試験を行った。上記の安定性試験は、6か月の試験であり、試験が36か月に延びることもあり得る。
表1 アルミニウム・バッグ中の乳酸オリゴマー膣錠の安定性試験における試験品の保管条件および試験時間のポイント
* 同じ3つのパウチの重量変化は、各保管条件における安定性試験の間に行われた。
臨床試験で用いられた乳酸オリゴマー膣錠の安定性が安定性試験で調査された。最初の24か月からのデータが評価されて、ここに報告されている。
上記の製剤は、25 ℃ /相対湿度 60% で24か月までの試験期間内、および 40 ℃/相対湿度 75% で6か月までの試験期間内に安定であり、劣化を示さなかった。
これらの結果に基づいて、25 ℃より高くない温度で保管されたときの当該製品の推薦貯蔵寿命は36か月であると推定される。
錠剤の外観は、試験された両方の保管条件で変化しなかった。
最初の試験と、両方の保管条件で3か月および6か月試験との間に、分析において僅かな減少が見られた。25℃/相対湿度 60% で、分析は後で分析された2つの時点について、再び増加した結果となった。したがって、中間時点での低い結果は、分析方法の精度における範囲を反映していると合理的に信じることができる。すべての数値は、充分に設定された限度内である。
試験期間中、どの保管条件下でも、重合度あるいは平均分子量の減少は検出されなかった。
すべての数値が設定された限度より充分に低かった。このことは最初のパッケージが湿気に対して不透過性であることを意味している。
試験期間中、pHの変化は記録されなかった。
Lactal および Vivag と比較した、400 mg OMLA 膣錠および500 mg OMLA 膣ペッサリーについての、健康な女性における実用性試験
ここに記載されている凍結乾燥技術を用いて、400 mg 膣錠を製造した。
試験に用いられたペッサリーは、Academia Medical Gdansk の医薬技術部門で調製された。OMLA 30 をマクロゴール6000 と混合し、3 g 坐剤用の型に入れて作った。組成は次のとおりである。
対照製品
Lactal 膣用ゲル 5 mL (Kullgren Pharma AB、スウェーデン) は、膣内の生理学的pHバランスを修復する医療器具である。それは、乳酸、グリコーゲン、プロピレングリコール、メチルヒドロキシプロピルセルロース、乳酸ナトリウムおよび水を含んでいる。
この試験で用いられた Lactal および Vivag は、どちらも市販の製剤であった。
試験のデザインは、図2に示されている。
被験者は、ペッサリーおよび膣錠の投与後4日間、また Lactal および Vivag の投与後1日間、pHを測定され、耐性/許容性が観察された。観察期間中の測定時間は、各日とも、投与後、0時間、4時間、8時間および12時間であった。各試験の間に少なくとも1週間あけた。
膣粘膜内のpHは、pH ストリップス (pH-Fix 3.66.1、Macherey-Nagel)を用いて、被験者により測定された。被験者は、一般的な耐性/許容性を報告するとともに、経験した不快のタイプを報告した。
膣錠およびペッサリーは、どちらも膣のpHを約3日間低下させた。このpH低下効果は、膣錠についてより強く見られた。膣錠はいかなる不快性も示さなかったし、一般的な耐性/許容性は「極めて良好」と評価された。
ペッサリーは、投与後、最初の2日間で排出され、その一般的な耐性/許容性は「やや不快」あるいは「良好だが最善ではない」と評価された。
Vivag は、膣のpHに対して効果がなく、不快さを示さなかった。
2つの異なったオリゴマー分布を有する OMLA 600 mg 膣錠についての実用性試験
乳酸のオリゴマーは、加水分解を介した乳酸の生成、および該オリゴマーのカルボキシレート末端基の直接作用により、膣のpHを低下させる可能性を有している。このことは、非生理学的に高い膣pHの状況で有利である。
乳酸オリゴマー類と適当な粘膜付着性ポリマーとの製剤は、膣pHを数日間低下させることができる。
この実用性試験において、効果の期間が延ばされるかどうかを調べるために、異なった分布の乳酸オリゴマー 600 mg を含む二つの製剤が新たに調製され、4人の健康な女性により試験された。
活性成分(OMLA)は、スウェーデンの Lund University で製造された。
乳酸のオリゴマー化は、Purac から供給された PURAC PF90(製品コード 20706、バッチNo. 0609002001)の L(+)-乳酸 (LA)を加熱することにより行われた。このものの品質は、90 % の LA および10 % の水を含んでいる。
50 ml の LA を 50 ml の丸底フラスコに入れ、油浴中で、様々な時間、異なった温度で加熱した。このフラスコを熱い油浴中に入れた。溶液を加熱した時間はおよそ10分間であった。このフラスコは手順の間中、外気に対して開けたままであり、該手順はフードの中で行われ、生成した水蒸気が排出されるようにした。反応終了後、フラスコを油浴から取り出し、栓で閉じ、室温まで放冷した。冷却の時間はおよそ20分間であった。OMLA3 は 120℃で18 時間保持され、OMLA 6 は 120℃で 24 時間保持された。
重合度 DPn は、ポリマー鎖中の繰返し単位の平均値である。
ラクトースおよび HPMC (Metolose 60SH 4000 cP) を水に溶解して粘性の溶液とした。OMLA 6 または OMLA 3 を加え、これらの全てを、小型の高せん断ミキサーを用いて、およそ30秒間混合した。シリンジを用いて、得られたゲルを型(直径 15 mm、高さ >15 mm)に入れた。この型を、凍結させるために、-40 ℃、常圧で2時間凍結乾燥機(Christ Alpha 2-4)) に入れた。
次いで、凍結乾燥機を圧力 1 mbar まで脱気し、温度を手動で、約42 時間後に 20℃になるまで徐々に(-25、-10、0、10 ℃) 上げ、次いで圧力をさらに下げて 0.1 mbar とした。温度を2時間で30℃に上げて、このプロセスを終了した。
錠剤は白色で、円柱状で、多孔性であった。
投与後の測定時間は、観察期間を通して、毎日、0、4 時間、8 時間および 12 時間であった。
投与の間隔は、少なくとも1週間であった。
膣粘膜におけるpHは、pH ストリップ(pH-Fix 3.6-6.1 Macherey-Nagel 製)を用いて、患者自身により測定された。
被験者は、経験した不快さのタイプについてのコメントとともに、一般的な耐性/許容性を報告した。
pH測定
OMLA 3
最初の日は、4人の被験者全員の膣pHが低下した。
2人の被験者が、それぞれ6日間および3日間のpH低下効果の期間を示した。
OMLA 6
最初の日は、4人の被験者全員が膣pHの低下を示した。
2人の被験者が、7日間以上のpH低下効果の期間を示した。
2人の被験者が、水泳中およびジョギング中に錠剤が脱落したと報告した。
セルロースポリマー高含量の OMLA 膣錠 600 mg についての実用性試験:
1人の健康な女性による前記の実用性試験において、乳酸オリゴマー 400 mg を含む膣錠は有望なpH低下性を示した。
引き続いて行われた実用性試験(実施例7で報告される)において、異なった分布の乳酸オリゴマー 600 mg を含む二つの新たな製剤が、4人の健康な女性で試験された。
これらの製剤は、最初の試験と比べて、より長い持続期間を示したが、粘膜付着性がより少なく、脱落する傾向が見られた。
それゆえに、粘膜付着性を高めるために、より高い含量のセルロースポリマーを含む新たな製剤が調製され、この実用性試験において試験された。
この報告は、セルロースポリマーが Metolose 60SH 15cP である試験の最初の部分に関するものである。
3バッチの活性成分(OMLA)が、オランダの Purac biomaterials, Gorinchemにより製造され、-15℃で7か月間保管された。これらのバッチは OMLA 21 および OMLA 22 とラベルされた。OMLA 22 は、重合度に関して前の試験で用いられた OMLA に最も近かったので、それがこの試験で用いられた。図5は、これらの乳酸オリゴマーの分子量分布および関連データを示す。
重合度 DPn は、ポリマー鎖中の繰返し単位の平均値である。
この試験で用いられた試料は、次の手順で調製された:
ラクトースおよび HPMC (Metolose 60SH 15cP) を水に溶解して、粘性の溶液を形成した。OMLA 22 を加え、小型の高せん断撹拌器を用いておよそ30秒間撹拌した。得られたゲルを型(直径 16 mm、高さ<20 mmの、先が丸められた筒)に、シリンジを用いて充填した。
52〜63歳(平均57.5歳)の4人の健康な女性が試験に参加した。
4人の被験者が OMLA 膣錠 600 mgで試験された。被験者はpHを測定され、耐性/許容性が少なくとも7日間観察された。基準となるpHを得るために、投与の1日前に4時点でpHが測定された。
膣粘膜におけるpHが、pH試験紙(pH-Fix 3.6-6.1 Macherey-Nagel 製)を用いて、被験者自身により測定された。
被験者は、経験した不快さのタイプについてのコメントとともに、一般的な耐性/許容性を報告した。
pH測定
4人のうち3人の被験者において、pH−低下効果の持続期間が1週間以上であった。4人目の被験者では、最初の日にpH低下効果があった。
1人の被験者が、最初の日、2時間後に少しほてるような経験をし、2人の被験者では最初の2〜3日間、分泌物があり、汚れを感じた。耐性/許容性は、殆どが「極めて良好」と評価された。
セルロースポリマー高含量の OMLA 膣錠 600 mg についての実用性試験:II
この試験は、上記の実施例7に記載の手順に従って行われた。しかしながら、もう一つの製剤が試験された。すなわち:
52〜63歳(平均57.5歳)の4人の女性がこの試験に参加した。
pH測定
被験者4人のうちの2人において、pH低下効果の持続期間がおよそ4〜5日間であった。他の2人では、持続期間がおよそ1.5日間であった。
Laccure 膣錠とLactal 膣ゲルとのインビトロ比較
ラクトバチルスは通常の膣エコシステムを支配している。4.5未満の低い膣pHはこの菌叢により生成される乳酸により維持されており、他の菌種による感染に対して保護している。
このエコシステムにおける妨害は、他の細菌、例えばガードネレラによる過剰成育に起因しており、その結果、pHが4.5以上、典型的には5〜6に上昇する。この症状は細菌性膣炎またはBVと言われており、強烈な臭い魚臭を特徴とし、しばしば過剰な膣排泄物および膣pHの上昇を伴う。
Lactal 膣ゲルは、広く使用されている非処方箋薬であり、ヒプロメロースにおける乳酸をベースとしている。Lactal は毎日、7日間投与される。
膣粘膜における水分と接触すると、乳酸オリゴマー、乳酸ナトリウムおよびヒプロメロースは、錠剤からゆっくり放出されて、粘膜付着性のゲルを形成し、膣の粘膜に付着して、pHを3.5に保つ。Laccure 膣錠は、少なくとも3〜4日間、最適には7日間の投与間隔を開けるようにデザインされている。
この試験で用いられたバッチは、臨床試験用のバッチを製造する前の確認バッチとして製造された。このバッチは安定性試験にも用いられた。その組成を次の表に示す。
Lactal 膣ゲル(バッチ番号 10-029)は、スウェーデン・Malmo の地方薬局で入手した。Lactal の投与単位は、乳酸およびヒプロメロースを含み、乳酸ナトリウムで約pH3.5に緩衝された5mL のチューブである。
この試験で用いられた方法は、膣錠の放出のために採用された製品の明細な方法と同じである(表2)。
酸全体の溶解を除いた試験の結果を次の表に示す。膣錠の1投与単位の重量は、Lactal 膣ゲルの1投与単位の約1/3であるが、膣錠中の乳酸の総含量は Lactal の約6倍である。
水に溶解した後のpHは、24時間殆ど同じである。Lactal は乳酸オリゴマーを極めて少ししか含んでいないが、膣錠中の乳酸の重合度は、3.5である。
Laccure 膣錠からの酸性化剤の放出は、6時間後に乳酸約 150 mg に相当し、24時間後に約 250 mg に相当し、72時間後に約 310 mg に相当する量であった。この量は、1日に1回投与される Lactal の3投与分からの累積放出量に近かった。
乳酸の総含量は、Lactal 膣錠において Lactal 膣ゲルより約6倍高く、これはLaccure 膣錠について1週間に1回の投与と合致する。
水に溶けると、この膣錠は Lactal 膣ゲルとほぼ同じpHに達する。
細菌性膣炎の患者における乳酸オリゴマー含有膣錠のpH調節効果および安定性。並行グループでのオープン・コントロール試験。試験A
第1の目的
細菌性膣炎 (BV) に罹った被験者における Laccure 膣錠の安定性を評価すること。
細菌性膣炎 (BV) に罹った被験者における Laccure 膣錠の耐性(許容性/使用者利便性)および効能を評価すること。
任意に報告された不利な結果、および最終訪問時の陰門膣の診断について報告された不利な結果。
第2の最終目的
・1週間および2週間時点における膣pHの正常化(4.5以下)。
・被験者の日記を介しての錠剤の許容性/使用者利便性
・錠剤の効能は、アムセルの基準を使っても確立される
1.淡色、白色、黄色、均質の分泌物
2.顕微鏡上での手がかりの細胞
3.アルカリ−すなわち10%水酸化カリウム(KOH)溶液の添加による魚臭の放出
この細菌性感染症は、臭い魚臭の、淡い膣分泌物をもたらす。また、膣のpHはしばしば5.5以上に上昇する。正常な膣のpHは4.5の辺りで変動する。
BV に罹患した患者の割合は、アムセルの4つの基準のうち3つが満たされれば確認される。
この試験のデザインは適応性があり、二つの部分、A部分およびB部分を含んでいる。
A部分において、二つの異なった被験者のグループがあった;
- グループ 1 (10 人の患者): 1週間に1回の Laccure 膣錠で2週間治療を受けている、進行中のBVに罹患している被験者。
- グループ 2 (10 人の患者): 1週間に2回の Laccure 膣錠で2週間治療を受けている、進行中のBVに罹患している被験者。
進行中のBVに罹っている被験者は、無作為的にグループ1または2に分けられた。アムセルの基準がBVの診断に用いられた。
1.淡色、白色、黄色、均質の分泌物
2.顕微鏡上での手がかりの細胞
3.アルカリ−すなわち10%水酸化カリウム(KOH)溶液の添加による魚臭の放出
4.4.5より高いpH
・少なくとも18歳の女性
・アムセルの基準を用いた(スクリーニング試験で決定された)膣炎の確認された最近の診断
・試験を通じて、子宮内器具以外の他のすべての膣製品の使用を辞退することを望む被験者
・試験の期間中、性的交渉またはコンドームの使用を差し控えなければならない
・妊娠の可能性のある女性は、試験開始前に、尿によるネガティブな妊娠検査結果を有していなければならない
・被験者は、主に製品の許容性に関しているが、いくらかは性的活動に関して回答する意思を有している
・書面によるインフォームド・コンセントを出すことができ、かつ随時フォローアップに同意できる被験者
被験者
1週間に1回のグループのうち、2人の患者は試験を終了することができなかった。1人は不運な出来事のためであり、もう1人は試験中の生理のためである。
1週間に2回のグループのうちの1人の患者は、不運な出来事のため試験を終了することができなかった。
殆どすべての患者は10日ごとの訪問に毎回出席したが、1週間に1回のグループでは3人の患者が出席せず、1週間に2回のグループでは2人の患者が出席しなかった。
1週間に1回のグループの平均年齢は33歳であり、1週間に2回のグループの平均年齢は29歳であった。2人(黒人、ラテン系)を除いて、すべての患者が白人であった。すべての患者が、1回目の訪問時に、アムセルの基準により、BVであることが確認された。
表9 1日目の個々のアムセルの基準−淡色、白色、黄色、均質な分泌物
膣の中央部 (MV) におけるpH値
pHはpH電極で測定された。多くの発表ではpHが lacmus 試験紙で測定されているが、これは感度の劣る方法である。
後記のグラフは、日1と日4のpH平均値 (MV) を示す。択一的に、もし日4が任意でなければpHは日3に測定された。Wilcoxon サインド・ランク・テストからのp−値も、グラフ中に含まれている。日1と日3または日4との間の差異は、両方の治療グループで、また二つの治療グループを合わせても、満足できるほどに顕著であった (p<0.05)。
このことは、Laccure 膣錠を使ったときに、pH値(MV)に対するイニシャル効果があったことを示している。平均値をプロットしたときにも、同様のパターンが得られた。
pH値の低下が図7に示されている。
細菌性膣炎
確認されたAmsel のクライテリア
1週間に1回のグループでは、すべての患者が3回目の訪問時にBVでなく、5回目の訪問時に8人の患者がBVでなかった。
1週間に2回のグループでは、3回目および5回目の訪問時に、それぞれ9人の患者がBVでなかった。
1週間に1回のグループでは、すべての患者が訪問3時点で「淡色、白色、黄色、均質な分泌物」を示さなかったが、訪問5時点で3人の患者について該基準が見られた。
1週間に2回のグループでは、訪問3時点および5週間時点でそれぞれ、8人の患者に「淡色、白色、黄色、均質な分泌物」が見られなかった。
1週間に1回のグループでは、すべての患者が訪問3時点で手がかりの細胞を有していなかったが、訪問5時点では2人の患者について手がかりの細胞が見られた。
1週間に2回のグループでは、訪問3時点で7人の患者において手がかりの細胞がなく、訪問5時点で8人の患者において手がかりの細胞がなかった。
1週間に1回のグループでは、9人の患者が訪問3時点および訪問5時点で魚臭を示さなかった。
1週間に2回のグループでは、訪問3時点で8人の患者が魚臭を示さず、訪問5時点で9人の患者が魚臭を示さなかった。
1週間に1回のグループでは、3人の患者だけが訪問3時点でpH4.5以下であり、1人だけが訪問5時点でそれに該当するのは1人だけであった。
1週間に2回のグループでは、3人の患者だけが訪問3時点でpH4.5以下であり、それが訪問5時点では4患者であった。
両グループとも7人が治療により優れた改善を受けたというのが、試験者の全体的な評価であった。
図7は、Laccure 膣錠で、1週間に1回(ow)および1週間に2回(bw)治療中における、訪問1からの膣pHの低下(平均値、信頼限界 95%)を示す。
この図で見られるように、平均してすべての患者が訪問2以降にpHが0.5低下した。
全体的な見方からすれば、あたかもpHの低下がpH値自体よりもはるかに価値のある測定であるように見える。
したがって、仮にpHが0.5単位以上低下し、その他のアムセルの基準が1つだけ満たされれば、あたかも治療が効果的であったかのように見える(4つのアムセルの基準のうち2つ以下が満たされても、治療は勿論効果的である)。通常、pHが低下しても、pH値3.5より低くするべきではない。
欠落したデータおよび完遂した患者の数を考慮したとき、21人のうち3人だけがプロトコールに従って試験を完了しなかった上記の試験データの品質は、良好である。
1週間に1回のグループでは10人のうち3人の患者が、また1週間に2回のグループでは9人のうち4人の患者が、訪問5時点(2週間)で、pHが4.5より低くなった。さらに、必ずしもpHが4.5未満となったわけではないが、訪問1(1日目)に比べて、すべての患者でpH値が低下した。
訪問1から訪問2(日 3-4)にかけて、両方の治療グループで、また二つの治療グループを合わせても、pH平均値において統計的に顕著な低下があった(p<0.05)。
これらの結果は、Laccure 膣錠を用いたときに、pH平均値が低下したことを示している。この違いは、日 1 および日 3/4の間で統計的に顕著であった(MV pH - 膣の中央部で測定された)。
pHレベル以外の個々のアムセルの基準では、2週間を超える治療(1週間に1回および1週間に2回の両方)が、ほとんどすべての患者において、すべてのBV基準を低下させたことを示した。
すなわち、
- 私は治療が患者に対して親切であることを経験した、
- 私は膣錠の投与間隔が充分に長かったと思う、
- 治療は総体的に良好であると感じた、
- 私の経験では膣錠は厄介でなかった、
- 私はこの治療が私の問題を軽減してくれたと思う、
- 私は市販されたときに、この治療をすることを考えている。
この試験は ICH GCP に準じて、データの欠損なく、試験を完了した多数の患者で実施された。
pHレベルは試験期間を通じて低下し、特に訪問1から訪問2にかけて断言できる。しかしながら、ほとんどの患者について4.5より低くはならなかった。
Laccure 膣錠での治療は、この患者群内では充分に耐性があったと考えられた。
臨床試験パートAの結果は、臨床試験パートBの開始およびデザインを決定するのにも用いられた。
細菌性膣炎の患者における Laccure 膣錠のpH調節効果および安定性。
並行グループでのオープン・コントロール試験および適合デザイン。試験B
第1の目的
細菌性膣炎(BV)の被験者における Laccure 膣錠の効能を調べること。
第2の目的
細菌性膣炎(BV)の被験者における Laccure 膣錠の安定性、認容性、pHレベルおよび患者の満足度を調べること。
この試験は、3つの並行治療グループでのオープン・デザインであった。患者は次の治療のいずれかに無作為的に分けられた:
1週間に1回の Laccure 膣錠での1週間の治療(OW)、
1週間に2回の Laccure 膣錠での1週間の治療(BW)、
BVの治療なしの対照群(C)。
無作為的に訪問3に分類された患者は、1週間に1回のグループでは日8の夕方に、1週間に2回のグループでは日8および日11の夕方に、それぞれ自分で膣錠を投与した。
フル・アナリシス・セット(FAS)およびパー・プロトコール(PP)がデータを出すのに用いられた。
上記の FAS は、試験膣錠の少なくとも1投与を受けたすべての分類された患者からなっていた(この人数は安定性の人数としても考えられていた)。
上記の PP は、試験膣錠の少なくとも1投与を受け、かつ重大なプロトコール違反、すなわち包含/除外クライテリアを満たさなかった、訪問3を欠落した、抗生物質を使用した、生理/出血があった、誤った数の膣錠を用いた、あるいは日13を過ぎてから訪問3をしたなどの違反がなかったすべての分類された患者からなっていた。
対照群に関しては、上記の FAS はすべての患者から構成されており、PP は重大なプロトコール違反がなかった、すべての患者からなっていた。
現に細菌性膣炎に罹っていることが確認された、すなわち次の4つの アムセルの基準:淡い白〜黄色の均質な排出物、顕微鏡上での手がかりの細胞、アルカリを加えたときの魚臭および4.5より高いpHのうち、少なくとも3つが該当した、年齢が18歳以上の女性。
Laccure 膣錠、GMP バッチNo.83601-1010-06 および 83601-1010-10、1週間に1回または1週間に2回、夕方に投与した。
各投与時に、試験者からの指示に従って、1錠の膣錠が膣内深部に挿入された。
治療期間は1週間であった。
参考治療はなかった。対照群は治療を受けなかった患者からなっていた。
第1の目標点:
1週間に1回の治療群と治療を受けなかった対照群との間で、1週間時点でアムセルの基準によるBVが認められなかった症例数を比較すること。
任意に報告された不利な出来事、および最終訪問時の陰門膣検査での不利な出来事。
第2の目標点:
− 他の治験グループとの間の、1週間後におけるアムセルの基準によるBVなしの症例数
− 試験期間を通じての膣pHの変化
− 患者満足度(最終訪問時における質問による使用者利便性)
− 個々のアムセルの基準での、1週間経過時点における患者の割合として評価された錠剤の効能:
− 淡い、白〜黄色の均質な排出物を有する患者の割合
− 顕微鏡上での手がかりの細胞
− アルカリ添加時の魚臭
− 4.5より高いpH
− 安全性の変数
すべての有効性の変数は、訪問1(日1)から訪問3(日8)までのデータが出されたときに、FAS と PP 両方の人数を用いて分析された。
最初の分析では、1週間に1回の治療群と治療されなかった対照群との間で、アムセルの基準によるBVなしの被験者の人数を、訪問3(日8)時点で比較した。
応答レートは、論理的補正なしで、Chi-Square テストを用いて、二つのグループ間で比較した。
1. ワン−サンプル t-テストおよび
2. Wilcoxon サイン・ランク・テスト
異なった被験者満足度質問に対して応答した被験者の割合が、1週間に1回のグループと1週間に2回のグループとの間で、Chi-Square を用い、コンティニュイティ補正なしで比較された。
アムセルの基準による2番目のすべての目標点が、Chi-Square を用い、コンティニュイティ補正なしで分析された。
細菌性膣炎
訪問3時点でBVなしの患者数が、分析セットおよび治療群により、表21に示されている。1週間に1回および1週間に2回それぞれについての応答レートを、対照群についての応答レートと比較すると、両方ともに高度に統計的に顕著な差があった(p<0.0001 すべての比較に対して)。
このことは、合わせた治療群を対照群と比較したときでも真実であった(p < 0.0001)。
これらの結果は、FAS および PP ともに同様であった。1週間に1回治療の応答レートと1週間に2回治療の応答レートの間に、統計的に顕著な差は見られなかった(FAS; p=0.3644, PP; p=0.3013)。
表22〜24は、ベース・ライン(訪問1)時点および1週(訪問3)時点で、異常な(淡い、白〜黄色)膣排出物、手がかりの細胞または魚臭を有する患者の人数および割合を示す。pH>4.5。
図8参照。
1週間に1回治療群および1週間に2回治療群において、ベース・ライン(日1)から日4(訪問2)および日8(訪問3)にかけて、FAS および PP 分析セットの両方で、平均および中間pHの統計的に顕著な低下が見られた。
Laccure 膣錠を1錠用いたときのベース・ラインから日4までの中間の低下は、0.9 pH-単位 (p<0.0001)であったのに対して、対照群ではpHの低下が 0.2 pH-単位 (p<0.05) であった。
1週間に1回、1週間に2回および治療群合計を対照群と比較すると、1週間後の応答割合において、FAS および PP 分析セットの両方で、統計的に顕著な差があった (p<0.05)。1週間に1回と1週間に2回を比較すると、統計的に顕著な差は見られなかった。
1週間に1回または1週間に2回 Laccure 膣錠で治療された患者が、最終訪問日に9項目を含む質問に回答した。
FAS-分析セットでの応答割合および信頼限界が表22に示されている。PP-分析での応答割合は同様であったので、この報告には提示されていない。
85 % より多くの患者は、治療が使用者に対して好ましかったということに、完全に同意していた。
85 % より多くの患者は、膣錠の挿入が容易であるということに、完全に同意していた。
90 % より多くの患者は、膣錠を使用するのが厄介でなかったということに、完全にまたは部分的に同意していた。
90 % より多くの患者は、より頻繁に投与しないことが楽であるということについて、完全にまたは部分的に同意していた。
90 % を超える患者は、治療が効果的であり、臭いの問題がなくなったということについて、完全にまたは部分的に同意していた。
重篤で不利な結果 (SAE) はなかった。
試験は、ICH GCP ガイダンスに従って、データの欠落なく終了した多数の患者で、良好に行われた。
1週間に1回の治療群と非治療群との間で、訪問3(日8)時点で、アムセルの基準に従って、BVなしの被験者の割合を比較するという第1の有効性目標点は、FAS および PP 分析セットを用いた両方で、1週間に1回の治療群が統計的に顕著に有利であった。
1週間に2回の治療群と治療をしなかった対照群との間、ならびに治療群合計と治療をしなかった対照群との間で比較した結果は、FAS および PP 分析セットを用いた両方で、顕著に満足できるものであった。
1週間に1回の治療と1週間に2回の治療との間での応答割合では、統計的に顕著な差は見られなかった。
ベース・ラインから訪問3にかけてのpH値の低下もあったが、この低下は2つの治療群についてだけであって、対照群については統計的に顕著でなかった。pHの低下は、対照群に比べて、2つの治療群で実質的により大きかった。
Claims (19)
- i)次の式を有する乳酸オリゴマー:
および
ii)約10〜約20cPの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである粘膜付着剤
を含む組成物。 - 乳酸オリゴマーの数平均分子量Mnが約200〜約400である、請求項1に記載の組成物。
- 乳酸オリゴマーのMnが約230〜約340である、請求項1または2に記載の組成物。
- 乳酸オリゴマーの多分散性指数が約1.45以上である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 乳酸オリゴマーの多分散性指数が1.45〜約6または約2〜6である、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 乳酸オリゴマーが、乳酸オリゴマーにおけるモノマー単位の数の関数としての%での含量を示す分子量分布曲線における反映として、nが1〜13の範囲内にあるオリゴマー類の範囲を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 乳酸オリゴマーが、約200〜約240の範囲の数平均分子量、約290〜約500の範囲の重量平均分子量、1.45〜2.5の範囲の多分散性指数を有する、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 乳酸オリゴマーが重合度2.5〜3.8を有する、請求項7に記載の組成物。
- 乳酸オリゴマーが、約255〜約425の範囲の数平均分子量、約370〜580の範囲の重量平均分子量、1.45〜2.5の範囲の多分散性指数を有する、請求項1および4〜6のいずれかに記載の組成物。
- 10〜20重量%の HL4(すなわち n=3)
10〜15重量%の HL5(すなわち n=4)
5〜15重量%の HL6(すなわち n=5)
の乳酸オリゴマー、および
さらに10〜20重量%の HL 2 (すなわち n=1)
を含む、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。 - 乳酸オリゴマーが HL10、HL11、HL12、HL13および HL14 をそれぞれ1〜5重量%含む、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 乳酸オリゴマーが約225〜約275の数平均分子量を有する、請求項1、2、4〜6、10および11のいずれかに記載の組成物。
- 膣投与用にデザインされた請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 固形または半固形組成物の形態にある、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
- タンポン、ヴァギトリウム、膣エアゾル、膣カップ、膣ゲル、膣インサート、膣パッチ、膣リング、膣スポンジ、膣坐剤、膣クリーム、膣乳剤、膣フォーム、膣ローション、膣軟膏、膣散剤、膣シャンプー、膣液剤、膣スプレー、膣懸濁液、膣錠、膣ロッド、膣ディスク、半透過性パッケージングまたはそれらの組合せの形態にある、請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。
- 膣錠の形態にある請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 緩衝剤をさらに含む請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
- 凍結乾燥剤をさらに含む請求項1〜17のいずれかに記載の組成物。
- 組成物の製造方法が、
i)任意に1種以上の医薬的に許容される賦形剤とともに水を容器中に入れて、医薬的に
許容される賦形剤が溶解するまで混合する、
ii) i)からの溶液を約80℃に加熱する、
iii) 粘膜付着剤を少しずつ加え、加えるたびにゆっくり混合する、
iv)混合物を約55℃に冷却する、
v) 断続的に均質化しながら上記の容器に乳酸オリゴマーを加える、
vi) v)からの材料を型に充填する、
vii) 充填された型を約−25℃で冷凍する、そして
viii)vii)から得られた冷凍材料を凍結乾燥する
工程を含む、請求項1〜18のいずれかで定義された組成物を製造する方法。
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