CN110234325A - 用于维护微生物群落的健康平衡的协同组合物 - Google Patents

用于维护微生物群落的健康平衡的协同组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及组合物，特别是可用于维护和支持女性泌尿生殖道内可以引起对阴道感染的抑制的健康微生物群落的组合物，以及治疗和预防阴道感染的方法。本文公开的用于支持健康微生物群落的组合物通常包含治疗量的含有α甲基‑D葡糖苷的第一治疗剂和治疗量的含有含氮化合物的第二治疗剂。在一些实施方案中，所述含氮化合物可以是例如L‑半胱氨酸、胞苷、D‑天冬酰胺、嘧啶、D‑丙氨酸、D‑葡糖胺盐酸盐和N‑乙酰基‑D‑葡糖胺。

Description

用于维护微生物群落的健康平衡的协同组合物
背景技术
人类的胃肠道中、皮肤上以及其他上皮微环境(niche)和组织微环境(诸如口腔、眼表和阴道)中定殖有微生物。在健康人体中，单一的局部或组织类型可能居住着数百种不同种类的细菌。这些细菌群体中的各种细菌菌种之间以及细菌与人类宿主之间的相互作用，利用影响各种细菌菌种的分布的资源的可用性和竞争性对群落结构加以塑造。此类资源可能是食物、地理位置，以及生长空间或细菌可能附着其上的物理结构的可用性。
健康的微生物群落为宿主提供多种益处，包括对广谱病原体定植的抗性、生物合成与吸收必需的营养物质，以及免疫刺激。例如，正常的阴道在每毫升阴道分泌物中通常含有超过约104个乳杆菌(lactobacilli)。在正常情况下，阴道菌群提供了弱酸性环境，从而有助于抵御病原微生物的侵袭。但不幸的是，这种阴道平衡可能很容易被最终导致阴道感染的多种外来因素打破。阴道感染是一种临床综合征，以三种主要形式存在，即细菌性阴道炎、念珠菌性阴道炎(“霉菌性阴道炎”)和滴虫性阴道炎(“阴道滴虫病”)。
目前用于治疗阴道细菌感染的方案涉及使用各种广谱抗生素，诸如甲硝唑。然而，抗生素往往是不期望的，因为它们可能杀死阴道内广泛的正常细菌群落，包括有益的乳杆菌。这可能引起继发性并发症，原因是乳杆菌对阴道内的各种机会性病原体有牵制作用。然后治疗很可能需要进一步的治疗方案，诸如摄入经培养的乳制品来替代体内的乳杆菌，以及利用抗真菌剂治疗。此外，由于缺乏乳杆菌导致厌氧菌水平升高，这可能使感染变得更加复杂。另外，在阴道内频繁使用抗生素时，抗生素可能通过从阴道吸收而引起全身毒性。
因此，目前需要用于支持和维护泌尿生殖区内微生物群落的健康平衡的改良组合物，更具体地为改良的阴道治疗组合物。
发明内容
现已令人惊讶地发现，通过施用包含含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂和含有某些含氮化合物的第二治疗剂的组合物，可以协同地增加某些乳杆菌菌株的生长。增加有益乳杆菌的生长可以有效抑制与泌尿生殖感染相关联的病原体的生长，并且有助于维护泌尿生殖区内健康微生物群落平衡。因此，这些组合物非常适合局部施用于女性的泌尿生殖区，以支持并维护泌尿生殖区内微生物群落的健康平衡。例如，提供包含含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂和含有某些含氮化合物的第二治疗剂的组合物协同地促进乳杆菌属物种的生长，而不促进病原菌如大肠杆菌(E.coli)的生长。
因此，在一个实施方案中，组合物可包含含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂。该组合物可包含含有含氮化合物的第二治疗剂。含氮化合物可选自L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺。
在另一个实施方案中，组合物可包含含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂。该组合物还可包含含有含氮化合物的第二治疗剂。含氮化合物可选自：四氧嘧啶、柠檬酸铵、甘氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-a-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺。第一治疗剂与第二治疗剂的重量比可以是至少约2:1。
在另一个实施方案中，组合物可包含含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂。该组合物还可包含含有含氮化合物的第二治疗剂。含氮化合物可选自甘氨酸、L-半胱氨酸、L-鸟氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-n-丁酸、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺。第一治疗剂与第二治疗剂的重量比小于约2:1。
在另一个实施方案中，公开了一种用于维护有需要的患者的泌尿生殖区中的健康微生物群落平衡的方法。该方法可以包括向患者的泌尿生殖区局部施用包含含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂和第二治疗剂的组合物。第二治疗剂可含有含氮化合物。含氮化合物可选自四氧嘧啶、柠檬酸铵、甘氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-鸟氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala-Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺。施用所述组合物增加了乳杆菌相对于大肠杆菌的体内生长或活性。
定义
如本文所用，术语“抑制”通常意味着减少可测量的量、或完全防止。
如本文所用，术语“泌尿生殖系统”是指外阴、阴道、泌尿道、膀胱和周围区域。
如本文所用，术语“有效量”和“治疗量”是足以维护和支持微生物群落的健康平衡的量。事实上，尽管不是必需的，但在以抑制浓度、非细胞毒性浓度或临床浓度使用时，可能期望使用不显著影响或抑制正常阴道菌群的生长特性、或以其他方式显著刺激阴道组织的浓度。例如，期望以约0.01至约20.0wt/vol％的浓度采用一种或多种治疗剂，该浓度在一些实施方案中为约0.1wt/vol％至约10.0wt/vol％，在一些实施方案中为约0.2至约5.0wt/vol％，而在一些实施方案中为约0.5至约4.5wt/vol％。应当理解，剂量可以随年龄、病情和患者所遭受的感染的类型而变化，并且可以由本领域技术人员轻易地确定。
如本文所用，术语“治疗效果”是指本发明的组合物和配制物刺激乳杆菌相对于大肠杆菌的生长的能力，该能力是根据下文描述的治疗效果方案测得的。一般来讲，治疗效果被表示为乳杆菌与大肠杆菌的比率，并且理想地大于约2、更优选地大于约20且更理想地大于约100。
如本文所用，名称“wt/vol％”或“wt/vol”是指将物质的重量(以克计)除以溶液的体积(以毫升计)再乘以100所得到的值。
如本文所用，术语“糖”通常是指多糖、低聚糖或单糖。提及糖常常是指单糖(诸如α甲基-D葡糖苷)、二糖(诸如乳果糖、海藻糖、鼠李糖、麦芽糖、麦芽三糖、乳糖和乳糖醇)、环糊精、果胶或不可消化多糖。
具体实施方式
本发明涉及可用于维护和支持健康微生物群落的组合物。这些组合物特别适合施用于泌尿生殖道以支持并维护健康的微生物群落。另外，本发明的组合物和配制物可以用于支持和维护下列施加方面的微生物群落的健康平衡，包括但不限于在皮肤上、膀胱或胃肠道内的施加。例如，维护和支持健康的微生物群落可以通过将组合物局部施用于泌尿生殖道或身体的其他区域来实现。在其他实施方案中，本发明的组合物可以配制用于口服施用，然后口服施用于患者以支持并维护胃肠道内的健康微生物群落。
用于支持和维护健康微生物群落的组合物通常包含治疗量的含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂和治疗量的含有含氮化合物的第二治疗剂。如本文进一步所述，在广泛测试期间发现，独立测试的各种碳源和独立测试的各种含氮化合物不能提供治疗效果，然而，含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂与含有含氮化合物的某些第二治疗剂的组合协同作用以提供治疗效果。
本发明的泌尿生殖系统治疗组合物通常刺激健康、天然的细菌诸如乳杆菌属物种的生长，并且可以按几种形式施用给使用者。例如，泌尿生殖系统用组合物可以制备成配制物来施用给使用者，或者可以施加于基材(诸如擦拭基材)来施用给使用者。优选地，可在本公开中使用的组合物是可溶的，以方便其配制物施用给使用者。
令人惊奇的是，包含含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂和含有含氮化合物的第二治疗剂的组合物协同地促进健康细菌如乳杆菌属物种的生长，更具体地促进卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的生长，而没有促进病原菌如大肠杆菌的生长。因此，可以将本公开的组合物施用给用户，以协同地并且选择性地刺激乳酸杆菌的生长，而不会刺激竞争性病原菌的生长。因此，在使用时，施用含有α甲基-D葡糖苷和某些含氮化合物的配制物可以增强使用者体内健康细菌诸如乳杆菌属物种的生长和定植，从而有助于减小疾病的发生率。
第一治疗剂可以是α甲基-D葡糖苷。如上所述，所测试的各种其他糖类本身或当用含有含氮化合物的第二治疗剂测试时不能提供治疗效果。该测试包括采用D-阿拉伯糖(单糖)和水苏糖(多糖)的实验。
第二治疗剂含有含氮化合物。然而，通过广泛的测试，令人惊讶地发现，并非所有含氮化合物都能有效地与含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂一起提供协同治疗效果。
表1示出含氮化合物的列表，这些含氮化合物与α甲基-D葡糖苷一起测试以确定其是否提供治疗效果，或者换句话说，是否有助于维护或支持如上定义的微生物群落的健康平衡。根据本文进一步所描述的治疗效果方案来测试表1中的数据。当与α甲基-D葡糖苷(1％wt/vol％)组合时，测试氮化合物在三种不同浓度下的治疗功效。测试的含氮化合物的浓度为1％wt/vol％，0.5％wt/vol％和0.1％wt/vol％。因此，表1中的测试提供的α甲基-D葡糖苷的单糖与含氮化合物的比率为1:1(1％wt/vol％至1％wt/vol％)、2:1(1％wt/vol％至0.5％wt/vol％)和10:1(1％wt/vol％至0.1％wt/vol％)。
表1中的每种组合物经历了溶解度和初始pH(“I pH”)的初始筛选测量。如本文所述的治疗效果方案中所述，当与α甲基-D葡糖苷和其他组分组合时，包含具有特定wt/vol％比率的含氮化合物的一些组合物是不可溶的，因此，对于表1中含氮化合物的浓度而言将治疗功效结果标记为“不溶(Insol.)”。当特定浓度的含氮化合物不溶时，不测量组合的组合物的初始和最终pH(“F pH”)，因此各自标记为“NM”。另外，检查组合物的初始pH作为筛选指标。初始pH标记为低(“L”)、高(“H”)或通过(“P”)。低初始pH对应于小于5.5的初始pH，高初始pH对应于大于6.5的初始pH，并且通过初始pH对应于处于或介于5.5-6.5的pH。在以“L”pH或“H”pH提供的包含特定浓度的含氮化合物与α甲基-D-葡糖苷组合的组合物中，未测量治疗功效结果(标记为“NM”)，因为据信这种组合的pH可以产生组合物的治疗功效，这与碳源和氮源对乳杆菌和大肠杆菌的代谢作用相反。作为治疗效果方案的一部分，还在针对乳杆菌和大肠杆菌测试的组合物之后测量最终pH。
表1:各种浓度的含氮化合物与含1.0wt/vol％α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂的治疗功效结果。
如表1所示，并非所有含氮化合物与α甲基-D葡糖苷的组合都提供了治疗效果(其中乳杆菌与大肠杆菌的比率大于2)。一些含氮化合物与α甲基-D葡糖苷的组合提供了治疗效果，其中在每种测试浓度下乳杆菌与大肠杆菌的比率大于2。具体地，L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺和α甲基-D-葡糖胺的含氮化合物与α-D-葡糖苷的组合在含氮化合物的浓度为1wt/vol％，0.5wt/vol％和0.1wt/vol％时提供治疗效果。因此，这种含氮化合物在与α甲基-D葡糖苷的特定比率不影响其提供治疗效果的能力方面更加通用。在一些实施方案中，优选具有这样的组合物，其包含含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂以及上面刚列出的含氮化合物的第二治疗剂，其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的比率为约0.5:1至约20:1，或更优选约1:1至约10:1。
其他含氮化合物与α甲基-D葡糖苷的组合仅在α甲基-D葡糖苷和含氮化合物之间的特定比率下提供治疗效果。例如，当α甲基-D葡糖苷与含氮化合物的比率为至少约2:1而不是1:1时，以下含氮化合物与α甲基-D葡糖苷的组合提供治疗效果：四氧嘧啶、柠檬酸铵、甘氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、L-丝氨酸、肌苷、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、DL-a-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐、甘氨酰-丙氨酸和DL-γ-氨基-n-丁酸。四氧嘧啶、H-AlaThr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、L-丝氨酸、肌苷、Gly-Asn、D-半乳糖胺盐酸盐、Gly-Gln和DL内酰胺的含氮化合物与α甲基-D葡糖苷的组合在α甲基-D葡糖苷与含氮化合物的比率为2:1和10:1而不是1:1时提供治疗效果。
此外，表1还显示，当α甲基-D葡糖苷与含氮化合物的比率小于2:1时，极少数含氮化合物与α甲基-D葡糖苷一起提供治疗效果。这些含氮化合物包括：甘氨酸、L-半胱氨酸、L-鸟氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-n-丁酸、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺。例如，当α甲基-D葡糖苷与含氮化合物的比率为1:1时，这些含氮化合物与α甲基-D葡糖苷一起提供治疗效果。不受理论束缚，但据信含氮化合物相对于α甲基-D-葡糖苷的量较高不会产生积极的结果，因为过量的氮可能阻断调节途径。
因此，从表1的结果可以看出，α甲基-D葡糖苷与某些含氮化合物进行组合并且α甲基-D葡糖苷与含氮化合物处于一定的比率时，在获得具有适当pH的可溶性组合物且提供治疗效果方面提供了意想不到的结果。结果是出乎意料的，因为许多含氮化合物在α甲基-D葡糖苷与含氮化合物的所有比率下都不满足这样的标准，并且一些含氮化合物在任何测试比率下都没有提供这样的标准。此外，其他糖类以各种氮源进行测试，并且不能提供治疗效果。该其他测试的结果进一步证明了含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂与包含某些含氮化合物的第二治疗剂所提供的治疗效果具有出乎意料的性质。
应注意，预期组合物可包含含有α甲基-D葡糖苷第一治疗剂和含有一种或多种含氮化合物的第二治疗剂。
因此，在一个优选的实施方案中，泌尿生殖系统用组合物包含含有α甲基-D葡糖苷第一治疗剂和含有含氮化合物的第二治疗剂，其中该组合物协同地实现乳杆菌超过大肠杆菌的生长，如使用下文描述的治疗效果方案所测得的。优选地，该组合物产生的卷曲乳杆菌与大肠杆菌的比率大于约2、还更优选地大于约20、并且甚至更优选地大于100。
此外，第一治疗剂和第二治疗剂应当以在施用给使用者时足以提供协同治疗效果的量提供。例如，在该组合物包含如本文所述的α甲基-D葡糖苷和含氮化合物的情况下，α甲基-D葡糖苷和含氮化合物以足以刺激某些健康细菌生长的量存在，这些健康细菌诸如保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、卷曲乳杆菌、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)和植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。一般来讲，本公开的组合物包含小于约10.0wt/vol％的治疗剂。也就是说，所有治疗剂如α甲基-D葡糖苷和一种或多种含氮化合物的总量通常小于约10.0wt/vol％。在特别优选的实施方案中，治疗剂的总量小于约5.0wt/vol％，并且还更优选地小于约2.5wt/vol％，诸如约0.1至约2.0wt/vol％、以及更优选地约0.2至约1.5wt/vol％。例如，在一个实施方案中，组合物包含约0.05至约2.0wt/vol％的α甲基-D葡糖苷和约0.05至约2.0wt/vol％的含氮化合物，其提供如上所述的治疗效果。在一些实施方案中，组合物包含约0.1至约2.0wt/vol％的α甲基-D葡糖苷和约0.1至约1.5wt/vol％的含氮化合物，其提供如上所述的治疗效果。
本公开的组合物可以被配制用于施用给使用者。该组合物通常以下列形式施加：灌洗配制物、喷雾、保湿剂、洗剂、霜剂、胶状物、搽剂、膏剂、油膏、油、泡沫、凝胶、膜、冲洗剂、栓剂、缓释聚合物、涂层、液体、阴道胶囊、阴道片剂、阴道膜、阴道海绵、阴道胚珠等。该组合物也可以先施加于阴道插入物、棉塞、擦拭物或垫子，然后再施用于阴道。
配制物可含有α甲基-D葡糖苷、含氮化合物、溶剂和任选的皮肤病学可接受的载体。如本文所用，“皮肤病学可接受的载体”通常是指适合局部施加于角质组织并且与益生元相容的载体。皮肤病学可接受的载体可以是各种各样的形式，诸如简单溶液(水基或油基)、固体形式(例如凝胶或棒状物)以及乳状液。
溶剂可以是水性的或非水性的。水是特别优选的水性溶剂。非水性溶剂可以包括例如二醇类，诸如丙二醇、丁二醇、三乙二醇、己二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇和二丙二醇；醇类，诸如乙醇、正丙醇和异丙醇；甘油三酯；乙酸乙酯；丙酮；三乙酸甘油酯；以及它们的组合。通常，溶剂所占百分比大于约75wt/vol％、更优选地大于约85wt/vol％、并且还更优选地大于约90wt/vol％。
本公开的组合物通常是酸性的，即pH小于约7.0并且更优选地小于约6.0，诸如约3.0至约6.0、以及更优选地约4.0至约5.0。在一些实施方案中，可以将pH调节剂(例如本领域普通技术人员已知的那些)添加到组合物中以实现酸性pH。在一个特别优选的实施方案中，可以将pH保持在弱酸性水平，以对应于正常的阴道环境。例如，pH可以在约3.0至约6.0的范围内，在一些实施方案中在约3.5至约5.0的范围内，而在一些实施方案中在约4.0至约4.5的范围内。前述酸性pH值还可以提供其他益处。例如，在该组合物被配置为形成凝胶时，诸如下文所述，低pH水平还可以改善胶凝速率和凝胶强度，以降低在将该组合物插入阴道中之后就发生渗漏的可能性。
在本发明的一个特定优选的实施方案中，例如，该组合物被配置为在施加于阴道时迅速形成凝胶。“凝胶”是一种胶体，其中分散相与分散介质相结合以产生胶冻状、固态或半固态的材料。凝胶可以在不到约一小时内形成，在一些实施方案中在不到约一分钟内形成，并且在一些实施方案中在不到约30秒内形成。除了别的以外，这种快速胶凝作用降低了使用期间渗漏的可能性。另外，由于凝胶可以在阴道内形成，所以更有可能在延长的时间段内保持其结构和形状。这样，凝胶就可以提供对用于抑制和/或治疗阴道感染的治疗剂的长效释放。例如，凝胶可以保留在阴道内约2至约48小时，以提供期望的效果。
虽然可以使用多种化合物，但通常使用水作为凝胶的分散介质以优化生物相容性。其他可能的分散介质包括非水性溶剂，包括二醇类，诸如丙二醇、丁二醇、三乙二醇、己二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇和二丙二醇；醇类，诸如乙醇、正丙醇和异丙醇；甘油三酯；乙酸乙酯；丙酮；三乙酸甘油酯；以及它们的组合。通常，分散介质(例如水)在该组合物中所占百分比大于约75wt/vol％，在一些实施方案中大于约90wt/vol％，并且在一些实施方案中为约95至约99wt/vol％。
凝胶的分散相可以由多种不同胶凝剂中的任一种形成，包括温度响应性(“热胶凝”)化合物、离子响应性化合物等。例如，热胶凝系统通过从液体转变成凝胶，来对温度变化(例如温度升高)作出响应。一般来说，感兴趣的温度范围为约25至约40，在一些实施方案中为约35至约39，并且在一个特定实施方案中为人体温度(约37)。在该温度附近的温度下改变状态的组合物是有用的，因为它们将保留在体腔中，例如在已经被递送之后。施加于阴道时能够胶凝的多种热胶凝化合物中的任一种都可以在本发明中使用。在一些情况下，可以使用热胶凝嵌段共聚物、接枝共聚物和/或均聚物。例如，聚氧化烯嵌段共聚物可以在本发明的一些实施方案中用来形成热胶凝组合物。合适的热胶凝组合物可以包括例如均聚物，诸如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)和聚(N-乙基丙烯酰胺)。合适的热胶凝聚合物的另外其他实例可以包括纤维素醚衍生物，诸如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基羟乙基纤维素。此外，热胶凝聚合物可以通过下列方式制得：制备两种或两种以上单体的共聚物，或者将此类均聚物与其他水溶性聚合物诸如丙烯酸单体(例如，丙烯酸或甲基丙烯酸、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺、以及它们的衍生物)混合。
本发明的组合物还可以包含离子响应性化合物。此类化合物在本领域中通常是众所周知的，并且倾向于在某些离子存在下或在某个pH下形成凝胶。例如，可以在本发明中使用的一类合适的离子响应性化合物为阴离子多糖。阴离子多糖可以形成三维聚合物网络，用来充当凝胶的分散相。一般来说，阴离子多糖包括带总阴离子电荷的多糖，以及含有阴离子官能团的中性多糖。
与阴道粘膜接触时能够形成凝胶的多种阴离子多糖中的任一种都可以在本发明中使用。此类形成凝胶的阴离子多糖在阴道中存在的正常酸性pH值(例如约2.5至约5.5)下通常是稳定的。例如，形成凝胶的阴离子多糖的一些合适的实例包括天然胶，诸如结冷胶和海藻酸盐胶(例如海藻酸的铵盐和碱金属盐)；壳聚糖；羧甲基纤维素、果胶、角叉菜胶、黄原胶，以及它们的衍生物或盐。对特定类型的阴离子多糖的选择将部分取决于该组合物和其中所使用的其他成分的性质。例如，角叉菜胶对特定类型的阳离子敏感，例如，它通常在钾而不是钠的存在下胶凝。类似地，糖醛酸聚糖(Glycuronan)通常在二价阳离子(例如Ca2+)而不是一价阳离子(例如Na+)的存在下胶凝。黄原胶可以在二价阳离子的存在下胶凝，但仅在相对高的pH下胶凝。
虽然上述阴离子多糖中的任一种都可以在本发明中使用，但在本发明中使用结冷胶(不论是单独使用、还是与其他胶凝剂结合使用)是特别理想的，原因是结冷胶能够在多种多样不同阳离子(既包括单价阳离子、又包括二价阳离子)的存在下形成凝胶。结冷胶旨在涵盖任何形式的结冷胶，包括天然结冷胶、澄清结冷胶、脱酰化结冷胶、非酰化结冷胶(例如，由经基因工程改造的细菌产生)、澄清结冷胶(这种多糖从细菌碎片完全或部分地脱除)、化学改性结冷胶等。各种类型的结冷胶和用于形成结冷胶的方法在美国专利号4,326,052、4,326,053、4,377,636、4,385,123和4,563,366中有所描述。合适的结冷胶可从多种不同的来源商购获得。例如，GELRITETM结冷胶可得自Sigma-Aldrich Chemical Co.(St.Louis,MO)，是由天然存在的多糖经脱酰化和澄清处理而制得的。脱酰化结冷胶也可从CP Kelco U.S.,Inc.(Chicago,IL)以名称获得。
结冷胶可以是高酰基结冷胶或低酰基结冷胶。在高酰基(或“天然”)形式中，存在两个酰基取代基，即乙酸酯和甘油酸酯。这两个取代基位于同一个葡萄糖残基上，平均来说，每个重复单元有一个甘油酸酯、每两个重复单元有一个乙酸酯。在低酰基形式中，酰基可以通过脱酰化完全或部分地除去。脱酰化结冷胶的脱酰化程度可以为至少约20％，在一些实施方案中为至少约50％，并且在一些实施方案中为至少约75％。作为替代，低酰基结冷胶可以只是“非酰化”的结冷胶，因为这种结冷胶是由经基因工程改造的细菌在不使用酰基的情况下形成的。无论低酰基结冷胶以何种方式形成，其胶凝温度通常都在30至50的范围内，所以可能特别适合在本发明中使用，这样，低酰基结冷胶可以在约37的体温下胶凝，而在约25的典型储运温度下保持稳定。另外，低酰基结冷胶还是坚固有弹性的，从而在递送到阴道腔之后可以保持其形状。
在大多数实施方案中，一种或多种胶凝剂在该组合物中的存在量为约0.01至约10.0wt/vol％，在一些实施方案中为约0.05至约5.0wt/vol％，并且在一些实施方案中为约0.1至约1.0wt/vol％。
如果需要，可以按任何期望的形式(例如液体、粉末等)提供胶凝组合物。事实上，该组合物的一个特别的益处是它可以作为液体施用，这便允许选择比原本可用于固态或半固态凝胶的施用技术种类范围更广的施用技术。可以采用的一种技术包括通过液体施用装置(诸如注射器或管)将该组合物分配到阴道腔中。该组合物的施用体积可以构成单次剂量，或者两次或更多次剂量。尽管不是必需的，但该组合物也可以在施用前进行灭菌。灭菌可以通过本领域已知的任一种技术来完成，诸如使用气体(例如环氧乙烷)、辐射(例如γ辐射)或热(高压灭菌)。如果需要，该组合物可以在灭菌之前经受一个或多个过滤步骤，以帮助去除污染物。
本公开的泌尿生殖系统用组合物可以被施加于合适的基材，该基材进而可以用于将益生元组合物施加于使用者。合适的施用装置包括纤维网，诸如湿法成网薄纸网或气流成网纤维网、纱布、棉拭子、透皮贴片、容器或保持器。特别优选的施用装置包括纤维网，包括可冲洗和不可冲洗的纤维素网以及合成纤维材料的非织造纤维网。可用的纤维网可以是湿法成网纤维网、气流成网纤维网、熔喷纤维网或纺粘纤维网。合适的合成纤维材料包括熔喷聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯的共聚物、包含聚乙烯或聚丙烯的双组分纤维等。可用的非织造纤维网可以是熔喷纤维网、棵纺纤维网、纺粘纤维网、气流成网纤维网、水刺缠结非织造纤维网、水刺纤维网、粘合梳理纤维网。
在某些实施方案中，特别是将该泌尿生殖系统用组合物施加于纤维网的那些实施方案中，可能期望的是配制物提供某些物理属性，诸如具有光滑、润滑、不油腻的质感；能够至少部分地从纤维网转移到使用者的皮肤上；能够在大约室温下保留在纤维网上；或者能够与纤维网制造工艺相容。在某些实施方案中，优选的是该组合物的至少一部分在使用时从薄纸转移到使用者的皮肤上。
可以在形成纤维网的过程中或在纤维网已经形成并干燥之后将该组合物施加于纤维网，后一种情况常称为离线处理或后处理。将该组合物施加于纤维网的合适的方法包括本领域已知的方法，诸如凹版印刷、柔版印刷、喷涂、WEKOTM、狭缝式涂布或静电喷涂。一种特别优选的离线施加方法为轮转凹版印刷。
如果在形成纤维网的过程中并且在干燥之前将该组合物添加到纤维网，则在这些情况下，可能优选的是采用将该组合物结合到纤维网表面上的施加方法。将益生元添加到纤维网表面的一种方法是在薄纸网起绉过程中施加该组合物。令人意外的是，该组合物本身可以用作起绉组合物，或者可以与其他众所周知的起绉组合物结合以将该组合物施加于薄纸网，而不会显著削弱重要的纤维网特性，诸如强度、刚度或脱纱性(sloughing)。
包含根据本公开制得的组合物的纤维网可以结合到多层片产品中。例如，在一个方面，根据本公开制得的纤维网可以附接到一个或多个其他纤维网，以形成具有期望特征的擦拭产品。层合至本公开的纤维网的其他纤维网可以是例如湿法起绉纤维网、压延纤维网、压印纤维网、热风式干燥纤维网、起绉的热风式干燥纤维网、未起绉的热风式干燥纤维网、气流成网纤维网等，并且可以包含也可以不包含益生元。
在其他实施方案中，可以将该组合物施加于皮肤，以促进、维护或增强健康微生物群落的平衡。施加方式可以是擦拭物、洗剂、润滑剂、霜剂、保湿剂、贴片或其他局部施加方法。
在某些实施方案中，该组合物可以被摄入以促进、维护或增强胃肠道内健康微生物群落的平衡。
测试方法
治疗效果方案
如下制备了卷曲乳杆菌和大肠杆菌这两种细菌的菌落。将卷曲乳杆菌的菌落转移至7ml de Man,Rogosa&Sharpe(MRS)肉汤中，在37的厌氧条件(使用带指示剂的BD GasPakEZ厌氧菌容器系统)下温育18至20小时，期间不振荡。将大肠杆菌的菌落转移至5ml胰酶大豆肉汤(TSB)肉汤中，在37的有氧条件下(以100rpm振荡)温育18至20小时。
然后如下接种菌落。轻轻涡旋细菌培养物，然后从每种培养物中取出1mL转移至对应的2.0mL微量离心管中，以14,500rpm离心两分钟。除去培养物上清液，把细胞沉淀物重悬于1mL 0.95％(wt/vol％)盐水中。然后以14,500rpm将重悬的菌落离心两分钟，除去上清液。对于卷曲乳杆菌，将沉淀物重悬于1mL的0.95％盐水中，达到约107至108cfu/mL。对于大肠杆菌，将沉淀物重悬于1mL的0.95％盐水中，达到约108至109cfu/mL。
如下制备培养基。
表2
配料 g/L
蛋白胨 15
胰蛋白胨 10
酵母提取物 10
吐温80 1
α-甲基-D-葡糖苷 1.0
混合表2中的所有配料，并将pH调至6.5。然后在125下将培养基高压灭菌20分钟。为了评估各含氮种治疗剂对细菌生长的影响，用各种含氮化合物治疗剂补充如上所述制备的LAPT-g培养基，使最终测试浓度介于0.1％和1.0％之间。作为初始筛选指标，检查每种组合物的溶解度和初始pH。如果特定组合物不溶(如通过视觉指示沉淀物或浊度来检测)，则不对该组合物进行进一步的治疗功效测试。另外，如果组合物的初始pH低于5.5(“低”)或高于6.5(“高”)，则不对该组合物进行进一步的治疗功效测试。也就是说，仅将可溶的并且初始pH为5.5-6.5的组合物用于下述进一步的治疗效率测试。
从每种培养基中取出五毫升(5mL)转移至试管中，一式两份，以供后续接种。以1,000:1的比率制备卷曲乳杆菌和大肠杆菌(这两者如上所述制备)的主混合物。用该主混合物接种每根(5ml)试管，以使每根试管中具有共计105至106个CFU的卷曲乳杆菌和共计100至1,000个CFU的大肠杆菌。
为建立阴性对照，将一根试管涡旋并取出100μL，以通过连续稀释和铺板(每稀释一次铺2个板)确定初始细胞浓度。在已于37的厌氧条件下温育两天的MRS琼脂平板上选择卷曲乳杆菌。在已于37的有氧条件下温育一天的TSA平板上选择大肠杆菌。将共培养物置于具有BD GasPaks的厌氧容器中，在37下温育36小时。
在接种后36小时测量α甲基-D葡糖苷和含氮化合物治疗剂对卷曲乳杆菌与大肠杆菌的比率的影响，并记录测试溶液的最终pH。将共培养试管涡旋并取出100μL，以通过连续稀释和铺板(每稀释一次铺2个板)确定最终细胞浓度。在已于37的厌氧条件下温育两天的MRS琼脂平板上选择卷曲乳杆菌。在已于37的有氧条件下温育一天的TSA平板上选择大肠杆菌。
实施方案
鉴于前述描述和示例，本公开提供以下实施方案。
实施方案1:一种组合物，包含：含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂和含有含氮化合物的第二治疗剂，所述含氮化合物选自L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺。
实施方案2：根据实施方案1所述的组合物，其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约0.5:1至约20:1。
实施方案3：根据实施方案2所述的组合物，其中所述重量比为约1:1至约10:1。
实施方案4：根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述第一治疗剂占所述组合物的约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％，并且所述第二治疗剂占约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％。
实施方案5：根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物协同地促进乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于约2。
实施方案6：根据前述实施方案中任一项所述的组合物，还包含分散介质和胶凝剂。
实施方案7：一种组合物，包含：含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂和含有含氮化合物的第二治疗剂，所述含氮化合物选自：四氧嘧啶、柠檬酸铵、甘氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-a-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺；其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为至少约2:1。
实施方案8：根据实施方案7所述的组合物，其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比小于约20:1。
实施方案9：根据实施方案7或8所述的组合物，其中所述组合物协同地促进乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于约2。
实施方案10：根据实施方案7-9中任一项所述的组合物，其中所述第一治疗剂占所述组合物的约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％，并且所述第二治疗剂占约0.1wt/vol％至约1.0wt/vol％。
实施方案11：根据实施方案7-10中任一项所述的组合物，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、Gly-Asn、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、Gly-Gln、DL内酰胺和N-乙酰基-D-葡糖胺、并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比小于约20:1。
实施方案12：根据实施方案7-10中任一项所述的组合物，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、甘氨酸、L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、DL-内酰胺、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约2:1至约5:1。
实施方案13：根据实施方案7-10中任一项所述的组合物，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、柠檬酸铵、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约10:1至约20:1。
实施方案14：根据实施方案13所述的组合物，其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约10:1。
实施方案15：根据实施方案7-14中任一项的组合物，其还包含分散介质和胶凝剂。
实施方案16：一种组合物，包含：含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂和含有含氮化合物的第二治疗剂，所述含氮化合物选自甘氨酸、L-半胱氨酸、L-鸟氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-n-丁酸、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺；其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比小于约2:1。
实施方案17：根据实施方案16所述的组合物，其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约1:1。
实施方案18：根据实施方案16或17所述的组合物，其中所述第一治疗剂占所述组合物的约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％，并且所述第二治疗剂占约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％。
实施方案19：根据实施方案16-18中任一项所述的组合物，其中所述组合物协同地促进乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于约2。
实施方案20:一种在有需要的患者的泌尿生殖区中维护健康微生物群落平衡的方法，所述方法包括向所述患者的所述泌尿生殖区局部施用包含第一治疗剂和第二治疗剂的组合物，所述第一治疗剂含有α甲基-D葡糖苷，所述第二治疗剂含有含氮化合物，所述含氮化合物选自四氧嘧啶、柠檬酸铵、甘氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-鸟氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala-Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐、甘氨酰丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖；其中所述组合物的施用增加了乳杆菌相对于大肠杆菌的体内生长或活性。
实施方案21:根据实施方案20所述的方法，其中所述含氮化合物选自：选自L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺的含氮化合物，并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约0.5:1至约20:1。
实施方案22：根据实施方案20或21所述的方法，其中所述含氮化合物选自：四氧嘧啶、柠檬酸铵、甘氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-a-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为至少约2:1。
实施方案23：根据实施方案20所述的方法，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、Gly-Asn、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、Gly-Gln、DL内酰胺和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约2:1至约20:1。
实施方案24：根据实施方案20所述的方法，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、甘氨酸、L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-N-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、DL内酰胺、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约2:1至约5:1。
实施方案25：根据实施方案20所述的方法，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、柠檬酸铵、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约10:1至约20:1。
实施方案26：根据实施方案20所述的方法，其中所述含氮化合物选自甘氨酸、L-半胱氨酸、L-鸟氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-n-丁酸、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比小于约2:1。
实施方案27：根据实施方案20-26中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂占所述组合物的约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％，并且所述第二治疗剂占约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％。

Claims (27)

1.一种组合物，包含：
含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂；
和含有含氮化合物的第二治疗剂，所述含氮化合物选自L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约0.5:1至约20:1。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述重量比为约1:1至约10:1。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一治疗剂占所述组合物的约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％，并且所述第二治疗剂占约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物协同地促进乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于约2。
6.根据权利要求1所述的组合物，其还包含分散介质和胶凝剂。
7.一种组合物，包含：
含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂；
和含有含氮化合物的第二治疗剂，所述含氮化合物选自：四氧嘧啶、柠檬酸铵、甘氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-a-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺；
其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为至少约2:1。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为小于约20:1。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物协同地促进乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于约2。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述第一治疗剂占所述组合物的约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％，并且所述第二治疗剂占约0.1wt/vol％至约1.0wt/vol％。
11.根据权利要求7所述的组合物，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、Gly-Asn、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、Gly-Gln、DL内酰胺和N-乙酰基-D-葡糖胺、并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比小于约20:1。
12.根据权利要求7所述的组合物，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、甘氨酸、L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-N-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、DL内酰胺、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约2:1至约5:1。
13.根据权利要求7所述的组合物，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、柠檬酸铵、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约10:1至约20:1。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约10:1。
15.根据权利要求7所述的组合物，其还包含分散介质和胶凝剂。
16.一种组合物，包含：
含有α甲基-D葡糖苷的第一治疗剂；
和含有含氮化合物的第二治疗剂，所述含氮化合物选自甘氨酸、L-半胱氨酸、L-鸟氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐、DL-a-氨基-n-丁酸、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺；
其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比小于约2:1。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约1:1。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述第一治疗剂占所述组合物的约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％，并且所述第二治疗剂占约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物协同地促进乳杆菌相对于大肠杆菌的生长，使得治疗效果大于约2。
20.一种在有需要的患者的泌尿生殖区中维护健康微生物群落平衡的方法，所述方法包括向所述患者的所述泌尿生殖区局部施用包含第一治疗剂和第二治疗剂的组合物，所述第一治疗剂含有α甲基-D葡糖苷，所述第二治疗剂含有含氮化合物，所述含氮化合物选自四氧嘧啶、柠檬酸铵、甘氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-鸟氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala-Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐、甘氨酰丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖；
其中所述组合物的施用增加了乳杆菌相对于大肠杆菌的体内生长或活性。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述含氮化合物选自：选自L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺的含氮化合物，并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约0.5:1至约20:1。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述含氮化合物选自：四氧嘧啶、柠檬酸铵、甘氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-a-氨基-n-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺；
并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为至少约2:1。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、Gly-Asn、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、Gly-Gln、DL内酰胺和N-乙酰基-D-葡糖胺；
并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约2:1至约20:1。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、甘氨酸、L-半胱氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酸酰胺、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、N-乙酰基-D-甘露糖胺、Gly-Asn、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-N-丁酸、D-甘露糖胺盐酸盐、Gly-Gln、DL内酰胺、甘氨酰-丙氨酸、DL-γ-氨基-n-丁酸和N-乙酰基-D-葡糖胺；
并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约2:1至约5:1。
25.根据权利要求20所述的方法，其中所述含氮化合物选自四氧嘧啶、柠檬酸铵、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-高丝氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、腺苷、H-Ala Thr-OH、D-葡糖醛酰胺、Ala-asp、Ala-His、Gly-Met、N-乙酰基-D-半乳糖胺、嘧啶、L-丝氨酸、肌苷、D-丙氨酸、Gly-Asn、Ala-Glu、D-半乳糖胺盐酸盐、D-葡糖胺盐酸盐、Gly-Gln、Gly-Glu、DL-乳酰胺、Met-Ala、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺；并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比为约10:1至约20:1。
26.根据权利要求20所述的方法，其中所述含氮化合物选自甘氨酸、L-半胱氨酸、L-鸟氨酸、胞苷、D-天冬酰胺、嘧啶、D-丙氨酸、D-葡糖胺盐酸盐、DL-α-氨基-n-丁酸、甲基(2-苯基乙基)胺盐酸盐和N-乙酰基-D-葡糖胺；
并且其中所述第一治疗剂与所述第二治疗剂的重量比小于约2:1。
27.根据权利要求20所述的方法，其中所述第一治疗剂占所述组合物的约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％，并且所述第二治疗剂占约0.1wt/vol％至约2.0wt/vol％。
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