BR112018003446B1 - Composição - Google Patents

Abstract

COMPOSIQAO A presente invengao refere-se a composigoes, particularmentecomposigoes uteis na manutengao e suporte de uma microflora saudavel notrato urogenital feminino, que pode levar a inibigao de infecgoes vaginais,bem como metodos de tratamento e prevengao de infecgoes vaginais.Composigoes uteis para suportar a microflora saudavel, aqui descritas,geralmente compreendem uma quantidade terapeutica de um primeirosacarideo e uma quantidade terapeutica de um segundo sacarideo ou um acidoorganico. Os sacarideos podem ser, por exemplo, uma pentose, umdissacarideo, uma ciclodextrina, uma substancia pectica ou um polissacarideonao digerivel. O acido organico pode ser, por exemplo, acido malico.

Description

FUNDAMENTQS DA DIVULGACAO

[1] Os seres humanos sao colonizados por microbios no trato gastrointestinal, na pele e em outros nichos epiteliais e de tecido, como a cavidade oral, a superficie dos olhos e a vagina. Em pessoas saudaveis, urn unico local ou tipo de tecido pode ser habitado por centenas de diferentes especies de bacterias. As interagoes entre varias especies de bacterias nessas populagoes e entre bacterias e o hospedeiro humano formam a estrutura da comunidade com disponibilidade de e competigao por recursos que afetam a distribuigao de varias especies de bacterias. Tais recursos podem ser alimentos, localizagao e disponibilidade de espago para crescer ou uma estrutura ffsica a qual as bacterias podem se anexar.

[2] Uma flora microbiana saudavel proporciona ao hospedeiro multiplos beneffcios, incluindo resistencia a colonizagao de um amplo espectro de patogenos, biossmtese e absorgao de nutrientes essenciais e estimulagao imune. Por exemplo, uma vagina normal geralmente contem mais de cerca de 104 lactobacilos por mililitro de lfquido vaginal. Sob condigoes normais, a flora vaginal dispoe de um ambiente levemente acido que ajuda a proteger contra a invasao de microbios patogenicos. Infelizmente, esse equilibrio vaginal pode ser facilmente perturbado devido a uma variedade de fatores que em ultima analise levam a infecgao vaginal. A infecgao vaginal e uma smdrome clmica e existe em tres formas primarias, ou seja, vaginose bacteriana, vaginite candidal ("fungos") e vaginite tricomonas (" trich").

[3] Os regimes de tratamento atuais para infecgao bacteriana da vagina envolvem o uso de varios antibioticos de amplo espectro, como o metronidazol. No entanto, os antibioticos sao muitas vezes indesejaveis, porque podem matar uma ampla gama de flora bacteriana normal na vagina, incluindo os lactobacilos beneficos. Isso pode causar complicagoes secundarias, porque os lactobacilos mantem varios patogenos oportunistas na vagina sob controle. O tratamento pode entao exigir um regime de tratamento adicional, como a ingestao de produtos lacteos cultivados para substituir os lactobacilos no organismo, bem como o tratamento por agentes antifungicos. Alem disso, um aumento no nfvel de anaerobios devido a falta de lactobacilos poderia complicar ainda mais a infecgao. Alem disso, os antibioticos, quando usados frequentemente dentro da vagina, podem causar toxicidade sistemica atraves da absorgao pela vagina.

[4] Como tal, atualmente existe uma necessidade de composigoes melhoradas para suportar e manter um equilibrio saudavel de microflora na area urogenital e, mais particularmente, composigoes de tratamento vaginal melhoradas.

SUMARIO DA DIVULGACAO

[5] Foi surpreendentemente descoberto que o cultivo de certas cepas de Lactobacilli pode ser aumentada de forma sinergica pela administragao de uma composigao compreendendo duas fontes de carbono diferentes. As fontes de carbono podem consistir em um primeiro sacarfdeo e um segundo sacarideo ou um acido organico. Aumentar o crescimento de lactobacilos beneficos pode efetivamente inibir o crescimento de agentes patogenicos associados a infecgoes urogenitais e ajudar a manter um equilibrio da microflora saudavel na area urogenital. Assim, composigoes compreendendo um primeiro sacarideo e um segundo sacarideo ou um acido organico sao bem adequadas para administragao topica a area urogenital de uma mulher para suporte e manutengao de um equilibrio saudavel da microflora na area urogenital. Por exemplo, proporcionar uma composigao compreendendo uma pentose e um dissacarideo promove sinergicamente o crescimento de Lactobacillus spp. sem promover o crescimento de bacterias patogenicas, como Escherichia coli ou Gardnerella vaginalis.

[6] Consequentemente, numa modalidade a presente invengao proporciona uma composigao compreendendo um primeiro agente terapeutico consistindo numa pentose ou um dissacarfdeo e um segundo agente terapeutico selecionado do grupo constitufdo por um polissacarfdeo nao digerivel, um acido organico, uma ciclodextrina, uma substancia pecticas, uma pentose ou um dissacarfdeo.

[7] Em outras modalidades, a presente invengao proporciona uma composigao compreendendo um dissacarideo selecionado do grupo que consiste em lactulose, trealose, maltese de ramnose, maltotriose, lactose e lactitol e uma pentose selecionada do grupo que consiste em ribose, ribulose, arabinose, xilose, xilulose e lixose, metil R-D-ribofuranosfdeo e 2-desoxi-D- ribose. Numa modalidade particularmente preferida, o dissacarideo compreende de cerca de 0,05 a cerca de 1,0% em peso/volume e a razao de dissacarideo sobre pentose e de cerca de 1:1 a cerca de 1:10.

[8] Ainda noutras modalidades, a presente invengao proporciona uma composigao compreendendo uma pentose selecionada do grupo constitufdo por ribose, ribulose, arabinose, xilose, xilulose e lixose, metil-D- ribofuranosfdeo e 2-desoxi-D-ribose e um acido organico selecionado do grupo que consiste em acido cftrico, acido lactico, acido metilactico, acido fenilacetico, acido malico, acido mandelico, acido glicolico, acido tartronico, acido tartarico. Numa modalidade particularmente preferida, a pentose compreende de cerca de 0,05 a cerca de 1,0% em peso/volume e a razao de pentose sobre acido organico e de cerca de 1:1 a cerca de 1:10.

[9] Ainda noutras modalidades, a presente invengao proporciona uma composigao compreendendo um primeiro agente terapeutico selecionado do grupo que consiste em a-metil-D-glucosfdeo, R-metil-Dglucopiranosfdeo e salicina e um segundo agente terapeutico selecionado do grupo que consiste em uma pentose, um dissacarideo, um polissacarfdeo nao digerivel, um acido organico, uma ciclodextrina e uma substancia pectica.

[10] Em outras modalidades, a presente invengao proporciona composigoes para administragao a uma usuaria. Formulagoes adequadas incluem, por exemplo, liquidos, solugoes, pastas e geis. Consequentemente, numa modalidade preferida, a presente invengao proporciona uma formulagao compreendendo um primeiro agente terapeutico constitmdo por uma pentose ou um dissacarfdeo e um segundo agente terapeutico constitmdo por um acido organico, uma ciclodextrina, uma substancia pectica, uma pentose ou um dissacarfdeo e a de cerca de 0,05 a cerca de 5,0% em peso/volume de pelo menos um agente gelificante que inclui goma de gelano. Numa modalidade particularmente preferida, o primeiro agente terapeutico e o segundo agente terapeutico compreendem de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume e a razao do primeiro agente terapeutico sobre o segundo agente terapeutico e de cerca de 1:1 a cerca de 1:10. Numa modalidade particularmente preferida, as formulagoes podem ser aplicadas topicamente na area urogenital e sao capazes de suportar e manter um equilfbrio saudavel da microflora na area urogenital.

[11] Ainda noutras modalidades, as composigoes da presente invengao podem ser aplicadas a um aplicador. Aplicadores adequados incluem uma trama, tal como uma trama de papel tissue via umida ou trama via seca, gaze, chumago de algodao, adesivo transdermico, recipiente ou fixador. Assim, em cercas modalidades, a composigao pode ser aplicada em uma trama nao tecida, tal como meltblown, coform, spundond, airlaid, nao tecidos hidroentrelagados, spunlace, tramas cardadas e laminados dos mesmos, bem como tramas fibrosas por via umida, tais como tramas de papel tissue. Consequentemente, numa modalidade a invengao proporciona uma limpeza terapeutica compreendendo uma trama nao tecida e uma composigao disposta sobre ela, a composigao compreendendo uma pentose e um dissacarfdeo.

[12] Noutros aspectos, as composigoes da presente invengao podem ser administradas a uma usuaria para manter e suportar o crescimento de Lactobacillus spp. e inibir patogenos. Consequentemente, numa modalidade a presente invengao proporciona um metodo para o crescimento de lactobacillus ou a atividade in vivo, compreendendo a administragao de uma composigao compreendendo um primeiro agente terapeutico constituido por uma pentose ou um dissacarfdeo e um segundo agente terapeutico constituido por um acido organico, uma ciclodextrina, uma substancia pectica, uma pentose ou um dissacarfdeo.

DEFINICOES

[13] Tal como aqui utilizado, o termo "inibir" geralmente significa reduzir em uma quantidade mensuravel ou evitar completamente.

[14] Tal como aqui utilizado, o termo "urogenital" refere-se a vulva, vagina, trato urinario, bexiga e areas circundantes.

[15] Conforme utilizado aqui, os termos "quantidade efetiva" e "quantidade terapeutica" sao uma quantidade suficiente para manter e suportar um equilibrio saudavel da microflora. Na verdade, embora nao seja necessario, pode ser desejado usar uma concentragao que nao afete ou iniba significativamente as caracterfsticas de crescimento da flora vaginal normal ou, de outra forma, irrite significativamente o tecido vaginal quando usada em concentragoes inibitorias, nao citotoxicas ou clmicas. Por exemplo, o(s) agente(s) terapeutico(s) sao desejavelmente empregados a uma concentragao de cerca de 0,01 a cerca de 20,0% em peso/volume, em algumas modalidades, de cerca de 0,1% em peso/volume a cerca de 10,0% em peso/volume, em algumas modalidades, de cerca de 0,2 a cerca de 5,0% em peso/volume e, em algumas modalidades, de cerca de 0,5 a cerca de 4,5% em peso/volume. Deve entender-se que a dosagem pode variar com a idade, condigao e tipo de infecgao sofrida pelo paciente e pode ser facilmente determinada por aquele versado na tecnica.

[16] Tal como aqui utilizado, o termo "efeito terapeutico" refere-se a capacidade das composigoes e formulagoes da presente invengao de estimular o crescimento de L. crispatus relativo a E. coli medido de acordo com o protocolo de efeito terapeutico descrito abaixo. Geralmente, o efeito terapeutico e expresso como uma razao de L. crispatus sobre E. coli e e desejavelmente superior a cerca de 30, mais preferencialmente superior a cerca de 50 e mais desejavelmente superior a cerca de 100.

[17] Tal como aqui utilizado, a designagao "% em peso/volume" ou "peso/volume" refere-se ao valor obtido dividindo-se o peso de uma substantia (em gramas) pelo volume da solugao (em mililitros) e, em seguida, multiplicando por 100.

[18] Tal como aqui utilizado, o termo "polissacarfdeo nao digerivel" tal como utilizado na presente invengao refere-se a polissacarideos que nao sao apenas parcialmente digeridos no intestino pela agao de acidos ou enzimas digestivas presentes no trato digestivo humano (intestino delgado e estomago) mas que sao fermentados pela flora intestinal humana. Por exemplo, sacarose, lactose, maltose e maltodextrinas sao consideradas digerfveis. Preferivelmente, o polissacarfdeo nao digerivel e um polissacarfdeo neutro nao digerivel em que mais de 75% das unidades de sacarideos sao selecionadas do grupo que consiste em glicose, frutose, galactose, manose, ribose, ramnose, arabinose e xilose, de preferencia mais de 85 %, mais preferencialmente mais de 95%, ainda mais preferencialmente mais de 99%. De preferencia, o presente polissacarfdeo nao digerivel e um polissacarfdeo prebiotico que estimula o crescimento e/ou a atividade de uma, ou de um numero limitado, de especies bacterianas probioticas no colon.

[19] Tal como aqui utilizado, o termo "pentose" refere-se geralmente a um monossacarfdeo que compreende um anel de furanose com cinco membros. Pentoses adequadas podem ter a formula geral C5H10O5 tais como, por exemplo, ribose, ribulose, arabinose, xilose, xilulose e lixose e seus isomeros. O termo pentose tambem inclui aneis de furanose de cinco membros reagidos sob condigoes acidas para formar um acetal, tal como metil R-D-ribofuranosfdeo. O termo pentose tambem inclui aneis de furanose de cinco membros derivados de uma pentose com a formula geral C5H10O5 pela perda de um atomo de oxigenio, tal como 2-desoxi-D-ribose. As pentoses sao proporcionadas de preferencia na forma de um anel de furanose com cinco membros e, portanto, nao incluem alcoois de agucar, que podem ter a mesma estrutura linear que as pentoses, mas sao modificados com um ou mais grupos de alcool.

[20] Tal como aqui utilizado, o termo "substancia pectica" refere-se geralmente a pectinas, pectatos, acidos poligalacturonicos e suas misturas. A substancia pectica geralmente sao polissacarfdeos organicos complexos derivados da parede celular secundaria de plantas terrestres. O acido poligalacturonico aqui referido e composto de unidades repetidas das unidades de acido galacturonico que sao unidas por ligagoes a- (1—>4). A pectina contem como seu principal componente o ester metilico galacturonico, que e o ester metilico de um galacturano. No entanto, as unidades de acido galacturonico nao sao completamente esterificadas. Os esteres de etil galacturano sao moleculas lineares com pesos moleculares de aproximadamente 30.000 a cerca de 300.000.

[21] Tal como aqui utilizado, o termo "sacarfdeo" refere-se geralmente a um polissacarido, a um oligossacarfdeo ou a um monossacarfdeo. Frequentemente, as referencias a um sacarfdeo se referem a um monossacarfdeo, como uma pentose, um dissacarfdeo, como lactulose, trealose, maltose de ramnose, maltotriose, lactose e lactitol, uma ciclodextrina, pectina ou um polissacarfdeo nao digerfvel.

[22] Tal como aqui utilizado, o termo "soluvel" quando se refere a uma pentose, um dissacarfdeo, um acido organico, uma ciclodextrina, uma substancia pectica ou um polissacarfdeo nao digerfvel, significa que a substancia e pelo menos soluvel de acordo com o metodo descrito por L. Prosky et al., J. Assoc. Off. Anal. Chem. 71, 1017-1023 (1988).

DESCRICAO DETALHADA DA DIVULGACAO

[23] A presente invengao esta relacionada com composigoes uteis na manutengao e suporte da microflora saudavel. As composigoes sao particularmente adequadas para a administragao ao trato urogenital para apoiar e manter uma microflora saudavel. Adicionalmente, as composigoes e formulagoes da presente invengao podem ser uteis para suportar e manter um equilfbrio saudavel da microflora na pele, na bexiga ou no trato gastrointestinal. Por exemplo, a manutengao e o suporte de uma microflora saudavel podem ser alcangados atraves da administragao topica de uma composigao ao trato urogenital ou a outra area do corpo. Em outras modalidades as composigoes da presente invengao podem ser formuladas para administragao oral e administradas oralmente a um paciente para suportar e manter uma microflora saudavel no trato gastrointestinal.

[24] Composigoes uteis no suporte e manutengao da microflora saudavel geralmente compreendem uma quantidade terapeutica de um primeiro agente terapeutico e uma quantidade terapeutica de um segundo agente terapeutico que pode ser um sacarfdeo ou um acido organico. O primeiro agente terapeutico pode ser a-metil-d-glucosfdeo, R-metil-D- glucopiranosfdeo ou salicina. Em outras modalidades, o primeiro agente terapeutico pode ser selecionado do grupo consistindo de uma pentose, um dissacarfdeo, um polissacarfdeo nao digerfvel, um acido organico, uma ciclodextrina e uma substancia pectica.

[25] Sacarfdeos uteis como agentes terapeuticos podem ser, por exemplo, uma pentose, um dissacarfdeo, uma ciclodextrina, uma substancia pectica ou um polissacarfdeo nao digerfvel. Acidos organicos uteis como agentes terapeuticos podem ser, por exemplo, acido cftrico, acido lactico, acido metilactico, acido fenilacetico, acido malico, acido mandelico, acido glicolico, acido tartronico, acido tartarico e acido gluconico. Um acido organico particularmente preferido e o acido malico.

[26] As composigoes de tratamento urogenital da presente invengao geralmente estimulam o crescimento de bacterias saudaveis nativas, tais como Lactobacillus spp. e podem ser administradas de varias formas a uma usuaria. Por exemplo, as composigoes urogenitais podem ser preparadas como formulagoes para administragao a uma usuaria ou podem ser aplicadas a um substrato, tal como um substrato de limpeza, para administragao a uma usuaria. De preferencia, os sacarfdeos uteis na presente invengao sao soluveis para facilitar a sua formulagao para administragao a uma usuaria.

[27] Surpreendentemente, as composigoes compreendendo um primeiro sacarideo e um segundo sacarideo ou um acido organico promovem sinergicamente o crescimento de bacterias saudaveis, tais como Lactobacillus spp. e mais particularmente Lactobacillus crispatus sem promover o crescimento de bacterias patogenicas, como Gardnerella (por exemplo, Gardnerella vaginalis) ou Candida (por exemplo, Candida albicans). Consequentemente, as composigoes da presente invengao podem ser administradas a uma usuaria para estimular sinergicamente e seletivamente o crescimento de lactobacilos sem estimular o crescimento de bacterias patogenicas concorrentes. Assim, em uso, a administragao de uma formulagao compreendendo um primeiro sacarideo e um segundo sacarideo ou um acido organico pode aumentar o crescimento e colonizagao de bacterias saudaveis, tais como Lactobacillus spp. na usuaria, o que ajuda a reduzir a incidencia de doengas.

[28] Consequentemente, numa modalidade preferida, a composigao urogenital compreende um primeiro agente terapeutico e um segundo agente terapeutico em que a composigao afeta sinergicamente o crescimento de L. crispatus sobre E. coli conforme medido usando o protocolo de efeito terapeutico descrito abaixo. De preferencia, a composigao produz uma razao de L. crispatus sobre E. coli superior a cerca de 30, ainda mais preferencialmente superior a cerca de 50 e ainda mais preferencialmente superior a 200 e ainda mais preferencialmente superior a cerca de 300. 10/28

[29] Geralmente as composigoes uteis na presente invengao compreendem pelo menos dois agentes terapeuticos. Por exemplo, o primeiro agente terapeutico pode ser a-metil-d-glucosfdeo, R-metil-Dglucopiranosfdeo ou salicina e o segundo agente terapeutico pode ser selecionado do grupo que consiste em uma pentose, um dissacarfdeo, um polissacarideo nao digerivel, um acido organico, uma ciclodextrina e uma substancia pectica. De preferencia, o primeiro e o segundo agentes terapeuticos sao diferentes.

[30] Em certas modalidades, o primeiro agente terapeutico pode compreender um sacarideo e o segundo agente terapeutico pode ser um acido organico ou um sacarideo. Por exemplo, numa modalidade, a composigao pode compreender uma pentose em combinagao com um dissacarfdeo. Pentoses adequadas podem incluir ribose, ribulose, arabinose, xilose, xilulose e lixose, meti 1-R-D-ribofuranosfdeo e 2-desoxi-D-ribose. Pentoses particularmente preferidas incluem arabinose e 2-desoxi-D-ribose. De preferencia, as pentoses nao foram modificadas com um ou mais grupos de alcool. Os dissacarideos adequados podem ser selecionados do grupo que consiste em lactulose, trealose, maltese de ramnose, maltotriose, lactose e lactitol. Dissacarideos particularmente preferidos sao lactulose e trealose. Consequentemente, numa modalidade preferida, a composigao compreende arabinose ou 2-desoxi-D-ribose e lactulose ou trealose. Em outras modalidades preferidas, a composigao compreende lactulose ou trealose e um segundo agente terapeutico selecionado entre os grupos constitufdos por uma substancia pectica, uma ciclodextrina, um polissacarideo nao digerivel, uma pentose e um acido organico.

[31] Em outras modalidades um dos agentes terapeuticos pode ser uma substancia pectica selecionada do grupo que consiste em pectinas, pectatos e acidos poligalacturonicos. A substancia pectica e de preferencia combinada com uma pentose, um dissacarfdeo ou uma ciclodextrina para produzir uma composigao util na presente invengao. Assim, numa modalidade particularmente preferida, a composigao compreende uma substancia pectica e uma pentose selecionada do grupo que consiste em ribose, arabinose, 2-desoxi-D-ribose e meti 1-R-D-ribofuranosideo. Em outras modalidades, a composigao compreende uma substancia pectica e um dissacarideo selecionado do grupo que consiste em lactulose, trealose, maltese de ramnose, maltotriose, lactose e lactitol. Em modalidades particularmente preferidas, a composigao compreende um primeiro componente terapeutico constitmdo por trealose, lactulose, arabinose ou 2- desoxi-D-ribose e um segundo componente terapeutico constitmdo por pectina.

[32] Ainda noutras modalidades o agente terapeutico pode ser um acido organico. Acidos organicos uteis na presente invengao geralmente consistem em acidos mono ou policarboxflicos possuindo um ou mais grupos funcionais hidroxil, pelo menos um dos quais e introduzido na posigao a (isto e, no atomo de carbono adjacente ao grupo funcional carboxil). Exemplos de acidos organicos particularmente uteis incluem acido citrico, acido lactico, acido metilactico, acido fenilacetico, acido malico, acido mandelico, acido glicolico, acido tartronico, acido tartarico e acido gluconico. Em modalidades particularmente preferidas o acido organico e selecionado do gmpo que consiste em acido citrico, acido lactico, acido malico, acido glicolico e acido tartarico. Em certas modalidades o acido organico pode ser fomecido com um contra-ion adequado, tal como calcio, sodio ou magnesio. Em modalidades particularmente preferidas a composigao compreende um primeiro componente terapeutico constitmdo por trealose, lactulose, arabinose ou 2-desoxi-D-ribose e um segundo componente terapeutico constitmdo por um acido organico. Em outras modalidades preferidas a composigao compreende um primeiro agente terapeutico e um acido organico selecionado do grupo que consiste em acido citrico, acido lactico, acido malico, acido glicolico e acido tartarico, em que o primeiro agente terapeutico e trealose, lactulose, arabinose ou 2- -desoxi-D-ribose. 12/28

[33] Em outras modalidades o agente terapeutico pode ser uma ciclodextrina. Ciclodextrinas adequadas uteis na presente invengao, incluem hidroxipropil-(3 -ciclodextrina, hidroxietil-(3 -ciclodextrina, hidroxipropil-y- ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, a-ciclodextrina e metil-Rciclodextrina. Ciclodextrinas adequadas tipicamente tern que ter uma solubilidade aquosa de pelo menos cerca de 10% em peso. A alfaciclodextrina e uma ciclodextrina preferida. Numa modalidade a composigao compreende um primeiro componente terapeutico selecionado do grupo que consiste em uma pentose, um dissacarfdeo ou uma substancia pectica e aciclodextrina.

[34] Ainda noutras modalidades o agente terapeutico pode ser um polissacarfdeo que nao e digerivel por humanos. Polissacarideos nao digeriveis adequados incluem, por exemplo, dextrina, inulina, fructo- oligossacarideo (FOS) e isomalto-oligossacarfdeos. Numa modalidade particularmente preferida o polissacarideo nao digerivel compreende pelo menos uma ligagao beta-glicosidica (por exemplo, beta galactosidica ou beta glucosidica) ou pelo menos uma ligagao a-glicosidica (por exemplo, a- galactosidica ou a-glucosidica) e nao e digerivel por um sistema digestivo humano, mas pode ser digerido por uma bacteria. Em uma modalidade, a bacteria e uma Bifidobacterium spp. ou Lactobacillus spp. Polissacarideos nao digeriveis particularmente preferidos incluem dextrina e inulina. Numa modalidade particularmente preferida a composigao compreende dextrina ou inulina e um segundo agente terapeutico selecionado do gmpo constitmdo por uma pentose, um dissacarfdeo, ciclodextrina e uma substancia pectica.

[35] Geralmente, as composigoes da presente invengao compreendem menos de cerca de 10,0% em peso/volume de agente terapeutico. Ou seja, a quantidade total de todos os agentes terapeuticos, tais como pentose, dissacarfdeo, substancia pectica, ciclodextrina e acido organico, e geralmente inferior a cerca de 10,0% em peso/volume. Em modalidades particularmente preferidas, a quantidade total de agente terapeutico e inferior a cerca de 5,0% em peso/volume e ainda mais preferencialmente inferior a cerca de 2,5% em peso/volume, tal como de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume e mais preferencialmente de cerca de 0,2 a cerca de 1,5% em peso/volume. Por exemplo, numa modalidade, a composigao compreende de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume de dissacarfdeo selecionado do grupo que consiste em lactulose, trealose, ramnose, maltose, maltotriose, lactose e lactitol e de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume de uma pentose, uma substancia pectica, uma ciclodextrina ou um acido organico.

[36] Alem disso, o primeiro e o segundo agentes terapeuticos devem ser proporcionados numa quantidade suficiente para fomecer um efeito sinergico quando administrados a uma usuaria. Por exemplo, onde a composigao compreende uma pentose e um acido organico, a pentose e o acido organico estao presentes numa quantidade suficiente para estimular o crescimento de certas bacterias saudaveis, tais como Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Streptococcus faecium e Streptococcus thermophilus. Consequentemente, em certas modalidades, o acido organico pode variar de 0,05 a 2,0% peso/volume, tal como de cerca de 0,1 a cerca de 1,5% em peso/volume e mais preferencialmente de 0,1 a 1,0% em peso/volume e a pentose pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume e mais preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em peso/volume.

[37] Geralmente, as composigoes da presente invengao compreendem dois agentes terapeuticos diferentes e mais preferencialmente agentes terapeuticos possuindo composigoes moleculares distintas. Ou seja, quando um agente terapeutico e um dissacarfdeo, o segundo agente terapeutico nao e um dissacarfdeo, ou quando um agente terapeutico e uma pentose, o segundo agente terapeutico nao e uma pentose. Combinagoes particularmente preferidas de agentes terapeuticos incluem, por exemplo, um dissacarfdeo e pentose, um dissacarfdeo e uma ciclodextrina, um dissacarideo e uma substancia pectica, uma pentose e uma substancia pectica, uma pentose e um acido organico, uma substancia pectica e uma substancia e um polissacarfdeo nao digerivel, uma pentose ou um dissacarideo e um polissacarfdeo nao digerivel e uma pentose e uma ciclodextrina.

[38] A quantidade do primeiro e segundo agentes terapeuticos pode variar em relagao um ao outro. Por exemplo, em certas modalidade, a razao do primeiro agente terapeutico sobre o segundo agente terapeutico pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:50, tal como de cerca de 1:1 a cerca de 1:20 e mais preferencialmente de cerca de 1:1 a cerca de 1:5. Consequentemente, em certas modalidades a composigao pode compreender de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume de dissacarideo ou pentose e de cerca de 0,1 a cerca de 1,0% em peso/volume de acido organico, substancia pectica ou ciclodextrina.

[39] As composigoes da presente invengao podem ser formuladas para administragao a uma usuaria. A composigao e geralmente aplicada na forma de uma formulagao de ducha, spray, creme hidratante, logao, creme, geleia, linimento, pomada, balsamo, oleo, espuma, gel, filme, lavagem, supositorio, poKmero de liberagao lenta, revestimento, liquido, capsula vaginal, comprimido vaginal, peKcula vaginal, esponja vaginal, ovulo vaginal, etc. A composigao tambem pode ser aplicada a uma insergao vaginal, tampao, lengo de limpeza ou forro, e depois administrada a vagina. As formulagoes podem compreender um primeiro sacarfdeo e um segundo sacarideo ou um acido organico, um solvente e opcionalmente um carreador dermatologicamente aceitavel. Conforme usado neste documento, o termo “carreador dermatologicamente aceitavel” geralmente se refere a um carreador que e adequado para aplicagao topica no tecido queratinoso sendo comparivel com um prebiotico. O carreador dermatologicamente aceitavel pode estar presente em uma variedade de formas, como por exemplo, solugoes simples (com base em agua ou oleo), formas solidas (por exemplo, geis ou bastoes) e emulsoes.

[40] Os solventes podem ser aquosos ou nao aquosos. A agua e um solvente aquoso particularmente preferencial. Solventes nao aquosos podem incluir, por exemplo, glicois, como propilenoglicol, butilenoglicol, trietilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicois, etoxidiglicol e dipropilenoglicol; alcoois, como etanol, n-propanol e isopropanol; triglicerfdeos; acetato de etil, acetona, triacetina; e suas combinagoes. Tipicamente, o solvente constitui mais de cerca de 75% em peso/volume, mais preferencialmente mais de cerca de 85% em peso/volume e ainda mais preferencialmente mais de cerca de 90% em peso/volume.

[41] As composigoes da presente invengao sao geralmente acidas, isto e, tern um pH inferior a cerca de 7,0 e mais preferencialmente inferior a cerca de 6,0, tal como de cerca de 3,0 a cerca de 6,0 e ainda mais preferencialmente de cerca de 4,0 a cerca de 5,0. Numa modalidade particularmente preferida, o pH pode ser mantido a um mvel ligeiramente acido para corresponder a condigoes vaginais normais. Por exemplo, o pH pode estar dentro de um intervalo de cerca de 3,0 a cerca de 6,0, em algumas modalidades de cerca de 3,5 a cerca de 5,0 e, em algumas modalidades, de cerca de 4,0 a cerca de 4,5. O pH acido anterior tambem pode fomecer outros beneffcios. Por exemplo, quando a composigao e configurada para formar um gel, tal como descrito abaixo, um baixo mvel de pH tambem pode melhorar a taxa de gelificagao e a forga do gel para reduzir a probabilidade de vazamento logo apos a insergao da composigao na vagina.

[42] Em vista das anteriores, em determinadas modalidades a composigao pode compreender um primeiro agente terapeutico consistindo em arabinose ou 2-desoxi-D-ribose e um segundo agente terapeutico consistindo em trealose, lactulose, pectina, a-ciclodextrina ou acido malico, em que a quantidade total de agente terapeutico e de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume e a razao do primeiro agente terapeutico sobre o segundo agente terapeutico pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:50, tal como de cerca de 1:1 a cerca de 1:20 e mais preferencialmente de cerca de 1:1 a cerca de 1:5. Em outras modalidades, a composigao pode ter um pH de cerca de 3,0 a cerca de 6,0, mais preferencialmente de cerca de 3,5 a cerca de 5,0 e compreender um primeiro agente terapeutico consistindo em trealose ou lactulose e um segundo agente terapeutico consistindo em arabinose, 2-desoxi-D-ribose, pectina, a-ciclodextrina ou acido malico, em que a quantidade total de agente terapeutico e de cerca de 0,1 a cerca de 2% em peso/volume e a razao do primeiro agente terapeutico sobre o segundo agente terapeutico pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:50, tal como de cerca de 1:1a cerca de 1:20 e mais preferencialmente de cerca de 1:1 a cerca de 1:5.

[43] Numa modalidade particular da presente invengao, por exemplo, a composigao e configurada para formar rapidamente um gel quando aplicada a vagina. Um "gel" e um coloide em que uma fase dispersa se combina com um meio de dispersao para produzir um material gelatinoso, solido ou semissolido. O gel pode se formar em menos de cerca de uma hora, em algumas modalidades, menos de cerca de um minuto e, em algumas modalidades, menos de cerca de 30 segundos. Entre outras coisas, essa gelificagao rapida reduz a probabilidade de vazamento durante o uso. Alem disso, como o gel pode se formar intravaginalmente, e mais provavel manter sua estrutura e forma durante um longo penodo de tempo. Desta forma, o gel pode proporcionar a libertagao prolongada de um agente terapeutico que inibe e/ou trata a infecgao vaginal. Por exemplo, o gel pode permanecer dentro da vagina por cerca de 2 a cerca de 48 horas para proporcionar o efeito desejado.

[44] Embora possa ser utilizada uma variedade de compostos, a agua e usualmente utilizada como meio de dispersao para o gel para aperfeigoar a biocompatibilidade. Outros possiveis meios de dispersao incluem solventes nao aquosos, incluindo glicois, tais como propileno glicol, butilenoglicol, trietilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicois, etoxidiglicol e dipropilenoglicol; alcoois, tais como etanol, n-propanol e isopropanol; triglicerfdeos; acetato de etil; acetona; triacetina; e suas combinagoes. Tipicamente, o meio de dispersao (por exemplo, agua) constitui mais de cerca de 75% em peso/volume, em algumas modalidades mais de cerca de 90% em peso/volume e, em algumas modalidades, de cerca de 95 a cerca de 99% em peso/volume da composigao.

[45] A fase dispersa do gel pode ser formada a partir de qualquer uma de uma variedade de agentes gelificantes diferentes, incluindo compostos sensiveis a temperatura ("termogelificagao"), compostos sensiveis a ions e assim por diante. Os sistemas de termogelificagao, por exemplo, respondem a uma mudanga de temperatura (por exemplo, aumento de temperatura) ao mudar de um lfquido para um gel. De um modo geral, o intervalo de temperaturas de interesse e de cerca de 25 °C a cerca de 40°C, em algumas modalidades, de cerca de 35°C a cerca de 39°C e numa modalidade particular, na temperatura do corpo humano (cerca de 37°C). Composigoes que mudam de estado perto desta temperatura sao uteis, porque permanecerao em uma cavidade corporal, por exemplo, depois de serem entregues. Qualquer um de uma variedade de compostos termogelificantes que sao capazes de gelificar-se quando aplicados a vagina pode ser utilizado na presente invengao. Em alguns casos, podem ser utilizados copolfmeros em bloco de termogelificagao, copolfmeros de enxerto e/ou homopolfmeros. Por exemplo, podem ser utilizados copolfmeros em bloco de polioxialquileno em algumas modalidades da presente invengao para formar uma composigao termogelificante. Composigoes termogelificantes adequadas podem incluir, por exemplo, homopolfmeros, tais como poli (N -meti 1-N-n-propilacri lam ida), poli(N-n-propilacrilamida), poli (N -meti 1-N-isopropilacrilamida), poli(N-n-propilmetacrilamida), poli(N- isopropilacri lam ida), poli(N,n-dietilacrilamida); poli(N- isopropilmetacrilamida) poli(N-ciclopropilacrilamida), poli(N- etilmetacrilamida), poli(N-meti 1-N-etilacri lam ida), poli(Nciclopropilmetacrilamida) e poli(N-etilacrilamida). Ainda outros exemplos de poKmeros de termogelificagao adequados podem incluir derivados de eter de celulose, tais como hidroxipropil celulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e etilhidroxietilcelulose. Alem disso, os poKmeros de termogelificagao podem ser feitos preparando-se copoKmeros entre (dentre) monomeros ou combinando tais homopoKmeros com outros poKmeros soluveis em agua, tais como monomeros acrflicos (por exemplo, acido acrflico ou metacrflico, acrilato ou metacrilato, acrilamida ou metacrilamida e seus derivados).

[46] As composigoes da presente invengao tambem podem incluir um composto sensfvel a ions. Tais compostos sao geralmente bem conhecidos na tecnica e tendem a formar um gel na presenga de certos ions ou a um determinado pH. Por exemplo, uma classe adequada de compostos sensfveis a ions que podem ser utilizados na presente invengao sao polissacarfdeos anionicos. Os polissacarfdeos anionicos podem formar uma rede de polimero tridimensional que funciona como a fase dispersa do gel. De um modo geral, os polissacarfdeos anionicos incluem polissacarfdeos com uma carga anionica global, bem como polissacarfdeos neutros que contem grupos funcionais anionicos.

[47] Qualquer um dentre uma variedade de polissacarfdeos anionicos capazes de formar um gel quando contatado com a mucosa vaginal pode ser utilizado na presente invengao. Tais polissacarfdeos anionicos formadores de gel sao tipicamente estaveis em relagao aos valores de pH acidos normais encontrados na vagina (por exemplo, de cerca de 2,5 a cerca de 5,5). Por exemplo, alguns exemplos adequados de polissacarfdeos anionicos formadores de gel incluem gomas naturais, tais como goma de gelatina e gomas de alginato (por exemplo, amonio e metal alcalino de sais de acido algfnico); quitosana; carboxi meti lcel ulose, pectinas, carragenina, goma xantana e seus derivados ou seus sais. O tipo particular de polissacarfdeo anionico selecionado dependera, em parte, da natureza da composigao e dos outros componentes utilizados na mesma. Por exemplo, a carragenina e sensfvel a determinados tipos de cations, por exemplo, tipicamente gelifica na presenga de potassio, mas nao de sodio. Os glicuronanos, da mesma forma, tipicamente gelificam na presenga de cations divalentes (por exemplo, Ca2+), mas nao cations monovalentes (por exemplo, Na+). A goma xantana pode gelificar na presenga de cations divalentes, mas apenas a um pH relativamente elevado.

[48] Embora qualquer dos polissacarfdeos anionicos acima descritos possa ser utilizado na presente invengao, a goma gelana e particularmente desejada para utilizagao na presente invengao, quer isoladamente, quer em combinagao com outros agentes gelificantes, porque e capaz de formar um gel na presenga de uma grande variedade de cations diferentes, incluindo cations monovalentes e divalentes. A goma gelana destina-se a englobar qualquer forma de gelatina, incluindo gelana nativa, gelana clarificada, gelana desacilada, gelana nao acetilada (por exemplo, produzida a partir de bacterias geneticamente modificadas), gelana clarificada (o polissacarfdeo e removido total ou parcialmente dos detritos bacterianos), gelana quimicamente modificada, etc. Varios tipos de gomas gelanas e metodos para formar tais gomas estao descritos na Pat. dos EUA numeros 4.326.052; 4.326.053, 4.377.636; 4.385.123 e 4.563.366. Gomas gelanas adequadas estao comercialmente dispomveis a partir de uma variedade de fontes diferentes. Por exemplo, a goma gelana GELRITE™ esta disponfvel por Sigma-Aldrich Chemical Co. de St. Louis, MO e e produzida a partir de um polissacarfdeo de ocorrencia natural apos a desacilagao e a clarificagao. Gelana desacilada tambem esta disponfvel por CP Kelco U.S., Inc. de Chicago, IL sob o nome KELCOGEL.

[49] A goma gelana pode ser de alto ou baixo acil gelana. Na forma de elevado acil (ou "nativa"), estao presentes dois substituintes de acil, acetato e glicerato. Ambos os substituintes estao localizados no mesmo residuo de glicose e, em media, ha um glicerato por unidade repetida e um acetato a cada duas unidades repetidas. Na forma de baixo acil, os grupos acil podem ser removidos total ou parcialmente por desacilagao. O grau de desacilagao das gomas gelanas desaciladas pode ser pelo menos cerca de 20%, em algumas modalidades pelo menos cerca de 50% e, em algumas modalidades, pelo menos cerca de 75%. Altemativamente, a goma gelana de baixo acil pode simplesmente ser "nao acilada" na medida em que e formada sem grupos acil por bacterias geneticamente modificadas. Independentemente da forma como sao formadas, as gomas gelanas de baixo acil geralmente tern uma temperatura de gelificagao dentro do intervalo de 30 a 50°C, o que pode ser particularmente adequado para utilizagao na presente invengao, de modo que possa gelificar a temperaturas corporais de cerca de 37 °C, mas permanecem estaveis a temperaturas tipicas de armazenamento e transporte de cerca de 25°C. Alem disso, as gomas gelanas de baixo acil tambem sao firmes e elasticas e, portanto, podem manter sua forma apos a entrega a cavidade vaginal.

[50] Na maioria das modalidades, o(s) agente(s) gelificante(s) estao presentes numa quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 10,0% em peso/volume, em algumas modalidades, de cerca de 0,05 a cerca de 5,0% em peso/volume e, em algumas modalidades, de cerca de 0,1 a cerca de 1,0% em peso/volume da composigao.

[51] Se desejado, uma composigao de gelificagao pode ser proporcionada em qualquer forma desejada (por exemplo, Kquido, po, etc.). De fato, um beneffcio particular da composigao e que ela pode ser administrada como um Kquido, o que permite a selegao de uma maior variedade de tecnicas de administragao do que seria de outro modo dispomvel para um gel solido ou semissolido. Uma tecnica que pode ser utilizada inclui a distribuigao da composigao atraves de um aplicador de lfquido, tal como uma seringa ou tubo, na cavidade vaginal. O volume administrado da composigao pode constituir uma dose unica ou duas ou mais doses. Embora nao seja necessario, a composigao tambem pode ser esterilizada antes da administragao. A esterilizagao pode ser realizada por qualquer forma conhecida na tecnica, tal como a utilizagao de um gas (por exemplo, oxido de etileno), radiagao (por exemplo, gama) ou calor (autoclave). Se desejado, a composigao pode ser submetida a uma ou mais etapas de filtragao antes da esterilizagao para ajudar a remover contaminantes.

[52] As composigoes urogenitais da presente invengao podem ser aplicadas a um substrato adequado, que pode ser usado para aplicar o prebiotico a uma usuaria. Aplicadores adequados incluem uma trama, tal como uma trama de papel tissue via umida ou trama via seca, gaze, chumago de algodao, adesivo transdermico, recipiente ou fixador. Aplicadores particularmente preferenciais incluem tramas fibrosas, incluindo tramas celulosicas lavaveis e nao lavaveis e tramas nao tecidas de material fibroso sintetico. Tramas uteis podem ser por via umida, via seca, meltblown ou spunbonded. Material fibroso sintetico adequado inclui polietileno meltblown, polipropileno, copolimeros de polietileno e polipropileno, fibras bicomponente incluindo polietileno ou polipropileno e semelhantes. Tramas nao tecidas uteis podem ser meltblown, coform, spunbond, airlaid, tramas nao tecidas hidroentrelagadas, spunlace, tramas cardadas ligadas.

[53] Em certas modalidades, particularmente aquelas em que a composigao urogenital e aplicada a uma trama, pode ser desejavel que a formulagao proporcione certos atributos fisicos, tais como ter uma sensagao suave, lubrificante e nao gordurosa; a capacidade de transferir-se pelo menos parcialmente da trama para a pele da usuaria; a capacidade de ser mantida na trama aproximadamente na temperatura ambiente; ou a capacidade de ser compativel com o processo de fabricagao da trama. Em determinadas modalidades e preferencial que pelo menos uma parte da composigao seja transferida do tecido para a pele da usuaria durante o uso.

[54] A composigao pode ser aplicada a uma trama durante a formagao da trama ou apos a trama ter sido formada e seca, geralmente mencionada como tratamento fora de linha ou pos-tratamento. Metodos adequados de aplicagao da composigao a uma trama incluem metodos conhecidos na tecnica, tais como impressao em gravura, impressao flexografica, pulverizagao, WEKO™, revestimento de matriz com ranhura (slot die) ou pulverizagao eletroestatica. Um metodo particularmente preferencial de aplicagao fora de linha e a impressao rotogravura.

[55] Nesses casos em que a composigao e adicionada a trama durante a formagao da trama e antes da secagem, pode ser preferido empregar um metodo de aplicagao que incorpora a composigao na superficie da trama. Um metodo de adigao do prebiotico a superficie da trama e pela aplicagao da composigao durante a crepagem da trama de papel tissue. Surpreendentemente, a composigao prebiotica em si pode ser usada como uma composigao de crepagem ou pode ser combinada com outras composigoes de crepagem bem conhecidas para aplicar a composigao a uma trama de papel tissue sem prejudicar significativamente propriedades importantes da trama, tais como resistencia, rigidez ou descamagao.

[56] Tramas fibrosas que compreendem uma composigao feita de acordo com a presente divulgagao podem ser incorporadas em produtos multicamadas. Por exemplo, num aspecto, uma trama fibrosa feita de acordo com a presente divulgagao pode ser unida a uma ou mais outras tramas fibrosas para formar um produto de limpeza com as caracterfsticas desejadas. As outras tramas laminadas na trama fibrosa da presente divulgagao podem ser, por exemplo, uma trama crepada umida, uma trama calandrada, uma trama em relevo, uma trama seca por ar, uma trama seca por ar e crepada, uma trama seca aare nao crepada, uma trama soprada aare semelhantes, e podem compreender ou nao um prebiotico.

[57] Em outras modalidades, a composigao pode ser aplicada a pele para promover, manter ou aumentar o equilfbrio de uma microflora saudavel. A aplicagao pode ser como um lengo de limpeza, logao, lubrificante, creme, hidratante, adesivo ou outros metodos de aplicagao topica.

[58] Em certas modalidades a composigao poderia ser ingerida para promover, manter ou aumentar o equilfbrio de uma microflora saudavel no trato gastrointestinal.

METODOS DE TESTE Protocolo de Efeito Terapeutico

[59] Colonias de L. crispatus e E. coli foram preparadas da seguinte forma. Uma colonia de L. crispatus foi transferida para 7 ml de caldo MRS e incubada anaerobicamente (usando o sistema de recipiente anaerobico BD GasPak EZ com indicador) a 37°C sem agitagao durante 18-20 horas. Uma colonia de E. coli foi transferida para 5 ml de caldo TSB e incubada aerobicamente (agitagao a 100 rpm) a 37°C durante 18-20 horas.

[60] As colonias foram entao inoculadas da seguinte forma. As culturas bacterianas foram submetidas a vortex com suavidade e 1 mL de cada cultura foi transferida para um tubo de microcentrifuga de 2,0 mL correspondente e depois centrifugada durante dois minutos a 14.500 rpm. O sobrenadante cultural foi removido e o sedimento celular foi ressuspenso em 1 mL de solugao salina a 0,95% (% em peso/volume). A colonia ressuspensa foi entao centrifugada durante dois minutos a 14.500 rpm e o sobrenadante foi removido. Para L. crispatus, o sedimento foi ressuspenso em 1 mL de solugao salina a 0,95% para atingir ~107 - 108 cfu/mL. Para E. coli o sedimento foi ressuspenso em 1 mL de solugao salina a 0,95% para atingir ~108 - 109 cfu/m L.

[61] O meio foi preparado da seguinte forma. TABELA 1

[62] Todos os ingredientes da Tabela 1 foram combinados e o pH foi ajustado para 6,5. O meio foi entao autoclavado por 20 minutos a 125°C. Para avaliar o efeito de varios agentes terapeuticos sobre o crescimento de bacterias, o meio LAPT-g, preparado como descrito acima, foi suplementado com varios agentes terapeuticos ate uma concentragao de teste final entre 0,1 e 1,0%.

[63] Cinco mililitros (5 mL) de cada meio foram transferidos para um tubo de ensaio em duplicados para subsequente inoculagao. Uma mistura principal de L. crispatus e E. coli, preparada como descrito acima, foi preparada em proporgao de 1.000:1. Cada tubo de ensaio (5 ml) foi inoculado com a mistura principal para dar 105 - 106 CFU total de L. crispatus e 1001.000 CFU total de E. coli por tubo.

[64] Para estabelecer um controle negativo, um tubo foi submetido a vortex e 100 NL foram removidos para determinar as concentragoes iniciais das celulas por diluigao em serie e plaqueamento (2 placas por diluigao). L. crispatus e selecionado em placas de agar MRS incubadas anaerobicamente a 37°C durante dois dias. E. coli e selecionado em placas TSA incubadas aerobicamente a 37 °C por um dia. As co-culturas foram incubadas num recipiente anaerobico com BD GasPaks a 37°C durante 36 horas.

[65] O efeito da fonte de carbono na razao de L. crispatus sobre E. coli foi medido 36 horas apos a inoculagao. O tubo de co-cultura foi submetido a vortice e 100 NL foram removidos para determinar as concentragoes celulares finais por diluigoes em serie e plaqueamento (2 placas por diluigao). L. crispatus e selecionado em placas de agar MRS incubadas anaerobicamente a 37°C durante dois dias. E. coli e selecionado em placas TSA incubadas aerobicamente a 37°C por um dia.

EXEMPLOS

[66] Amostras inventivas foram preparadas suplementando o meio LAPT-g, preparado como descrito acima, com varios agentes terapeuticos, como descrito na Tabela 2 abaixo. O efeito terapeutico da formula? ao foi entao medido usando o ensaio descrito acima na segao dos Metodos de Teste acima. O efeito terapeutico e resumido a seguir na razao de L. crispatus sobre E. coli. As combinagoes de agentes terapeuticos que resultaram em uma razao de L. crispatus/E. coli maior do que a soma das razoes dos agentes terapeuticos individuais foram consideradas sinergicas. TABELA 2

[67] Em vista da descrigao e dos exemplos anteriores, a presente invengao proporciona, numa primeira modalidade, uma composigao compreendendo um primeiro agente terapeutico constitmdo por uma pentose ou um dissacarfdeo e um segundo agente terapeutico selecionado do gmpo que consiste num polissacarfdeo nao digerfvel, um acido organico, uma ciclodextrina, uma substancia pectica, uma pentose ou um dissacarfdeo em que o primeiro agente terapeutico e o segundo sao diferentes.

[68] A composigao da primeira modalidade pode ser formulada como um liquido, uma solugao, uma pasta ou um gel.

[69] A invengao proporciona ainda numa segunda modalidade a composigao da primeira modalidade em que a razao em peso do primeiro agente terapeutico e o segundo agente terapeutico e de cerca de 1:1 a cerca de 1:50.

[70] Alem disso, a invengao proporciona numa terceira modalidade a composigao da primeira ou segunda modalidades, em que o primeiro agente terapeutico compreende de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume, o segundo agente terapeutico compreende de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume e o pH da composigao e de cerca de 3,5 a cerca de 6,0.

[71] A invengao tambem proporciona numa quarta modalidade a composigao de qualquer uma dentre a primeira e a terceira modalidades em que o primeiro agente terapeutico e uma pentose selecionada do grupo que consiste em ribose, ribulose, arabinose, xilose, xilulose e lixose, metil R-D- ribofuranosfdeo e 2-desoxi-D-ribose.

[72] Adicionalmente, a invengao proporciona em uma quinta modalidade a composigao de qualquer uma dentre a primeira e a quarta modalidades em que o primeiro agente terapeutico e um dissacarideo selecionado do grupo que consiste em lactulose, trealose, maltose de ramnose, maltotriose, lactose e lactitol.

[73] A invengao proporciona ainda em uma sexta modalidade a composigao de qualquer uma dentre a primeira e a quinta modalidades em que o Segundo agente terapeutico e um acido arganico selecionado do grupo que comsite em acido citrico, acido lactico, acido maetilactico, acido fenilacetico, acido malico, acido mandelico, acido glicolico, acido tartronico, acido tartarico e acido gluconico.

[74] A invengao tambem proporciona em uma setima modalidade a composigao de qualquer uma dentre a primeira e a sexta modalidades em que o segundo agente terapeutico e um polissacarfdeo nao digerfvel selecionado do grupo que consiste em dextrina, inulina, fructooligossacarfdeo (FOS) e isomalto- oligossacarideos.

[75] A invengao proporciona ainda em uma oitava modalidade a composigao de qualquer uma dentre a primeira e a setima modalidades em que o primeiro agente terapeutico e uma pentose ou um dissacarideo e o segundo agente terapeutico e selecionado do grupo que consiste em pectina, a-ciclodextrina, dextrina, inulina e acido malico.

[76] A invengao tambem proporciona em uma nona modalidade a composigao de qualquer uma dentre a primeira e a oitava modalidades em que a composigao promove sinergicamente o crescimento de L. crispatus relativo a E. coli, de tal modo que o efeito terapeutico e superior a cerca de 30 e mais preferencialmente superior a cerca de 50 e ainda mais preferencialmente superior a cerca de 100.

[77] A invengao proporciona ainda em uma decima modalidade uma composigao compreendendo um primeiro agente terapeutico constitufdo por um polissacarfdeo nao digerivel e um segundo agente terapeutico selecionado a partir do grupo constitufdo por um acido organico, uma ciclodextrina, uma substancia pectica, uma pentose ou um dissacarfdeo.

[78] A composigao da decima modalidade pode ser formulada como um lfquido, pasta ou um gel com um pH de cerca de 3,0 a cerca de 5,0 e compreendendo de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume do primeiro agente terapeutico e de cerca de 0,1 a cerca de 2,0% em peso/volume do segundo agente terapeutico.

[79] Em uma decima primeira modalidade a presente invengao proporciona uma composigao compreendendo um primeiro agente terapeutico selecionado do grupo que consiste em a-metil-D-glucosfdeo, R meti 1-D-glucopiranosfdeo e salicina e um segundo agente terapeutico selecionado do grupo que consiste em uma pentose, um dissacarfdeo, um polissacarfdeo nao digerivel, um acido organico, uma ciclodextrina e uma substancia pectica. Numa modalidade particularmente preferida, o primeiro agente terapeutico e a-metil-d-glucosfdeo ou salicina e o segundo agente terapeutico e pectina ou a-ciclodextrina.

[80] A invengao tambem proporciona em uma decima segunda modalidade um metodo para manter um equilfbrio da microflora saudavel na area urogenital, compreendendo o metodo a administragao topica a area urogenital de uma paciente necessitando da composigao de qualquer uma dentre a primeira ate a decima primeira modalidades.

[81] Ainda noutra modalidade a presente invengao proporciona um metodo para melhorar o crescimento de lactobacillus ou atividade in vivo compreendendo administrar uma composigao de qualquer uma dentre a primeira ate a decima primeira modalidades a uma paciente que dela necessite.

Claims (15)

1. Composigao, caracterizada pelo fato de que compreende: um primeiro agente terapeutico consistindo em um dissacarideo selecionado do grupo que consiste em lactulose, trealose, maltese de ramnose, maltotriose, lactose e lactitol; e um segundo agente terapeutico selecionado do gmpo que consiste num polissacarfdeo nao digerivel, um acido organico, uma ciclodextrina, uma substancia pectica, uma pentose ou um dissacarideo; em que o primeiro agente terapeutico e o segundo agente terapeutico sao diferentes; e em que a concentragao total dos agentes terapeuticos e inferior a 5,0% em peso/volume.

2. Composigao, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro agente terapeutico e selecionado dentre lactulose ou trealose.

3. Composigao, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapeutico e uma pentose selecionada do grupo constituido por ribose, ribulose, arabinose, xilose, xilulose e lixose, metil R-D-ribofuranosideo e 2-desoxi-D-ribose.

4. Composigao, de acordo com a reivindicagao 3, caracterizada pelo fato de que a pentose e 2-desoxi-D-ribose.

5. Composigao, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizada pelo fato de que a composigao compreende um primeiro agente terapeutico que e lactulose ou trealose e um segundo agente terapeutico que e arabinose ou 2-desoxi-D-ribose.

6. Composigao, de acordo com a reivindicagao 5, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapeutico e 2-desoxi-D-ribose.

7. Composigao, de acordo com a reivindicagao 5, caracterizada pelo fato de que a composigao compreende um primeiro agente terapeutico que e lactulose e um segundo agente terapeutico que e 2-desoxi-D-ribose.

8. Composigao, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizada pelo fato de que a composigao compreende um primeiro agente terapeutico consistindo de trealose e um segundo agente terapeutico consistindo de pectina.

9. Composigao, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapeutico e selecionado do grupo que consiste em pectina.

10. Composigao, caracterizada pelo fato de que compreende um primeiro agente terapeutico consistindo em uma substancia pectica; e um segundo agente terapeutico selecionado do grupo constitufdo por uma substancia pectica, uma pentose ou um dissacarfdeo, um nao digerfvel e um polissacarfdeo, em que o primeiro e o segundo agentes terapeuticos sao diferentes; e em que a concentragao total dos agentes terapeuticos e inferior a 5,0% em peso/volume.

11. Composigao, de acordo com a reivindicagao 10, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapeutico e um dissacarfdeo selecionado do grupo que consiste em lactulose, trealose, maltose de ramnose, maltotriose, lactose e lactitol.

12. Composigao, de acordo com a reivindicagao 10, caracterizada pelo fato de que o primeiro agente terapeutico e pectina e o segundo agente terapeutico e dextrina.

13. Composigao, de acordo com a reivindicagao 1 ou 10, caracterizada pelo fato de que a razao em peso do primeiro agente terapeutico e o segundo agente terapeutico e de 1:1 a 1:50.

14. Composigao, de acordo com a reivindicagao 1 ou 10, caracterizada pelo fato de que o primeiro agente terapeutico compreende de 3 / 3 0,1 a 2,0% em peso/volume, o segundo agente terapeutico compreende de 0,1 a 2,0% em peso/volume.

15. Composigao, de acordo com a reivindicagao 1 ou 10, caracterizada pelo fato de que a composigao promove sinergicamente o crescimento de L. crispatus relativo a E. coli, de modo que o efeito terapeutico e superior a 30.