CN113521089A - 一种黄芩苷水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种黄芩苷水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种黄芩苷水凝胶及其制备方法，该水凝胶由黄芩苷与硼源在水溶液中制备。本发明基于黄芩苷广泛的药理活性，利用黄芩苷与硼的动态共价结合作用，以及黄芩苷分子母核之间非共价键作用，开发制备出了黄芩苷水凝胶，该水凝胶制备简易、稳定性高，药物含量高，局部滞留时间长，具有优异的成型性、触变性、自愈性、pH敏感性及缓释性，能显著性抑制金黄色葡萄球菌生长。黄芩苷水凝胶生物相容性高，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性，同时可作为一种药物载体用于外用给药及局部注射给药，在临床具有巨大应用潜力。

Description

一种黄芩苷水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及药剂制备领域，具体涉及一种黄芩苷水凝胶及其制备方法。
背景技术
由活性小分子直接聚合或自组装形成的活性小分子水凝胶是一种新型智能材料，具有生物相容性高、易于降解吸收，药理活性广泛等多种优点，在细胞培养、组织工程、医用材料、药物递送等领域具有巨大的应用潜力。这类水凝胶对小分子化合物的结构具有较高的要求，目前相关报道较少。
中药黄芩的主要成分黄芩苷具有多重作用靶点，在体内可影响 IL-1B、IL-6、TNF、NOS2、NFKBIA 等多个靶基因的表达，调控 NLRP3/caspase-1、TLR4/NF-κB、PI3K/AKT、AGE/RAGE等多条信号通路，对多种疾病均有较好的防治疗效。尤其在皮肤粘膜的修复治疗中，黄芩苷可抑制紫外线介导的皮肤损伤与细胞老化，缓解湿疹导致的皮肤干痒、抑制痤疮丙酸杆菌介导的皮肤炎症、抑制紫外线吸收与黑色素生成、促进巨噬细胞对坏死组织的吞噬，加快创面愈合，具有多效合一全面调节的作用。但由于黄芩苷存在水溶性低、脂溶性差、生物利用度低、成药性差等缺点，使其在剂型的制备过程中尤其外用制剂中工艺复杂且需要引入诸多辅料，药物浓度低，局部组织滞留差，利用度不高。
硼酸酯动态键在一定温和条件下发生可逆的断裂与形成，与非共价键相比更加稳定，且在外界条件下（如pH、温度、糖等）可实现凝胶-溶胶的可逆性转化。且硼酸基团有较低的细胞毒性和免疫原型，具有较高的生物相容性。但硼酸酯键的稳定形成需要独特的配体结构，在与中药小分子的反应中受到一定限制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种黄芩苷水凝胶及其制备方法与应用，解决黄芩苷溶解性差，组织滞留性低，剂型辅料使用较多等问题，并保留了黄芩苷的多种生物活性。
为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：一种黄芩苷水凝胶，该黄芩苷水凝胶由黄芩苷与硼源组装形成。
所述硼源选自硼酸、四硼酸钠、四硼酸钾、四硼酸锂，偏硼酸钠、偏硼酸钾、偏硼酸锂，过硼酸钠、过硼酸钾，过硼酸锂中的一种或几种。
所述的黄芩苷水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将黄芩苷与硼源混合于去离子水中，调节溶液pH，加热至溶解，后于室温下放置冷却。
上述的黄芩苷水凝胶制备方法中，硼源选自硼酸、四硼酸钠、四硼酸钾、四硼酸锂，偏硼酸钠、偏硼酸钾、偏硼酸锂，过硼酸钠、过硼酸钾，过硼酸锂中的一种或几种。
上述的黄芩苷水凝胶制备方法中，溶液pH范围为8.6-11.4，优选8.6-9.0。
上述黄芩苷水凝胶制备方法中，黄芩苷的浓度范围为2.2% wt-17.6% wt，优选为4.4%-8.8%。
上述的黄芩苷水凝胶制备方法中，黄芩苷与硼的摩尔比范围为1:1—4，优选为1:1.5—2。
上述的黄芩苷水凝胶制备方法中，加热温度范围为40-100 oC，优选为50—60 oC。
上述的黄芩苷水凝胶制备方法中，放置时间2 min—30 min。
本发明还提供了上述黄芩苷水凝胶或由上述制备方法得到的黄芩苷水凝胶在制备抗菌药物中的应用。
本发明利用黄芩苷独特的分子结构，与硼形成动态共价键，并进一步通过黄芩苷之间的非共价键作用组装形成水凝胶。本发明的黄芩苷水凝胶不仅解决了黄芩苷溶解性差，载药量低，组织滞留性低等问题，并且保留了黄芩苷的生物活性，提高了水凝胶的力学强度，且赋予了水凝胶自我修复的能力。本发明提供的黄芩苷水凝胶具有优异的成型性、触变性、自愈性，pH敏感性及缓释性，可以作为注射用水凝胶，并且是一种理想的外用给药系统。且该黄芩苷水凝胶对金黄色葡萄球菌展现了良好的抑菌能力，在抗菌方面具有重大应用潜力。黄芩苷水凝胶不仅本身生物相容性高，药理活性广泛，同时可作为一种药物载体用于外用给药及局部注射给药，在临床具有巨大应用前景。
附图说明
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。
图1为黄芩苷结构式及其水凝胶图片；
图2为黄芩苷水凝胶的傅里叶红外图谱；
图3为黄芩苷水凝胶的扫描电镜图片；
图4为黄芩苷水凝胶的应变—模量图；
图5为黄芩苷水凝胶的剪切速率—黏度图；
图6为黄芩苷水凝胶的交替应变—模量图；
图7黄芩苷水凝胶的成型图片；
图8为黄芩苷水凝胶的自愈性过程；
图9为黄芩苷水凝胶的药物释放；
图10为黄芩苷水凝胶的抑菌圈图；
图11为黄芩苷水凝胶的涂板法抑菌图。
具体实施方式
实施例1. 围绕前保护范围进行展开对比
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例中所采用的的材料和仪器均为市售。
实施例1、黄芩苷水凝胶的制备
一种黄芩苷水凝胶，包括黄芩苷及硼源，采用以下方法制备得到：称取黄芩苷（44mg）及四硼酸钠（10 mg）溶于去离子水（1 mL），用氢氧化钠溶液（5 M）调节pH至8.6，60 ℃水浴条件下搅拌至完全溶解后，室温静置30 min即可获得。用数码相机记录实施例1中制备得到的黄芩苷水凝胶外观，如图1所示，黄芩苷/硼水凝胶为均一稳定的黄色果冻状凝胶。
实施例2、黄芩苷水凝胶的制备
一种黄芩苷水凝胶，包括黄芩苷及硼源，采用以下方法制备得到：称取黄芩苷（44mg）及四硼酸钠（10 mg）溶于去离子水（1 mL），用氢氧化钠溶液（5 M）调节pH至9.0，60 ℃水浴条件下搅拌至完全溶解后，室温静置30 min即可获得均一稳定的黄色果冻状凝胶。
实施例3、黄芩苷水凝胶的制备
一种黄芩苷水凝胶，包括黄芩苷及硼源，采用以下方法制备得到：称取黄芩苷（22mg）及四硼酸钠（20 mg）溶于去离子水（1 mL），用氢氧化钠溶液（5 M）调节pH至8.6，60℃水浴条件下搅拌至完全溶解后，室温静置30 min即可获得均一稳定的黄色果冻状凝胶。
实施例4、黄芩苷水凝胶的表征及性质测试
1.黄芩苷水凝胶的红外谱图
将实施例1中制备的黄芩苷水凝胶冷冻干燥后得到冻干粉末，称取一定质量的冻干粉与相应质量的溴化钾压片（1:50），得到黄芩苷凝胶片状样品，黄芩苷粉末及四硼酸钠粉末分别与相应质量溴化钾压片（1:50），得到黄芩苷与四硼酸钠样品作为对照。傅里叶红外图谱如图2所示。
黄芩苷水凝胶的红外谱图中出现了1400 cm-1及1154 cm-1两个新吸收峰，表明新B-O键的形成，黄芩苷C=O双键的特征吸收峰由1664 cm-1及1615 cm-1等多峰变为1634 cm-1单峰，且C-H特征峰由2925 cm-1处多峰变为2892 cm-1单峰，均表明聚合及组装的发生。
2.黄芩苷水凝胶的扫描电镜（SEM）表征
将实施例1中制备的黄芩苷水凝胶冷冻干燥后得到冻干粉末，对粉末使用ZeissSigma 300场发射仪器进行扫描电镜表征，其微观结构如图3所示，黄芩苷水凝胶具有排列整齐的泡孔三维结构。
3.黄芩苷水凝胶的流变学性质
将实施例1中制备的黄芩苷水凝胶置于平行板测试台，使用Thermo VTiQ AirRheometer对凝胶进行流变学测量。
（1）震荡模式下应变扫描：保持震荡频率1 Hz,应变扫描范围为0.1%—100%，结果如图4所示。应变低于19%时，储能模量（G’）高于损耗模量（G’’），样品处于类固体状态，表明了凝胶状态的形成；应变高于19%时，储能模量（G’）低于损耗模量（G’’），表明凝胶态被破坏，样品处于流体状态。
（2）旋转模式下剪切速率-黏度扫描：保持震荡频率1 Hz,剪切速率扫描范围为0.1—5 /s，结果如图5所示。随着剪切速率的增加，凝胶黏度急速下降，表明了凝胶的剪切变稀特性。
（3）震荡模式下应变交替扫描：对水凝胶在30%的大应变下破坏其三维结构，维持180 s，再采用1%的小应变使其恢复，维持小应变180 s，通过交替使用大、小应变，测试水凝胶模量的变化，验证水凝胶的可逆恢复特性，结果如图6所示。在30%应变下，凝胶三维结构被破坏，损耗模量高于储能模量，表现为流体特征；当应变由30%降为1%时，凝胶模量恢复，三维结构重建，水凝胶的强度可完全恢复至破坏前水平，且依旧随时间缓慢增加，证实了该水凝胶具有良好的自我修复能力。
4.黄芩苷水凝胶的成型性
取实施例1中制备的黄芩苷水凝胶，使用注释器将其注射至不同的形状模型内，放置30 min后去除模型，凝胶仍能保持一定的形状，如图7所示，表明了凝胶良好的成型性。
5. 黄芩苷水凝胶的自愈性
取实施例1中制备的黄芩苷水凝胶，将其制备为正方体，使用刀具在凝胶中间完全切断，并原位置放置2 h后，使用镊子可夹起完整凝胶。如图8所示，被切断的凝胶经过2 h可恢复完整，表明了黄芩苷凝胶具有良好的自愈性。
实施例5 黄芩苷水凝胶的释药特性
配制pH=7.4及5.5 的PBS（磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液）作为黄芩苷释放介质，取0.5 mL实施例1中制备的黄芩苷水凝胶，加入3500 D透析袋中，将透析袋封口放入释放介质（300 mL PBS）中，每隔固定时间在释放介质中取出3 mL PBS缓冲溶液，同时补充3 mL 新鲜PBS缓冲液到释放介质中，在紫外可见分光光度计下测276 nm处吸光度值，记录不同时间段的吸光度值，本实验选取的时间点为0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36、48 h。根据标准曲线和吸光度计算黄芩苷的浓度，从而绘制出释放曲线。释放率=累积释放量/载药量×100%。药物释放如图9所示。
在生理条件下（pH=7.4）黄芩苷水凝胶发挥了缓释效果，前12 h累积释放50%，12 h后释药速度明显降低，至48 h时共释放61%。但在酸性条件下（pH=5.5）,基于B-O键的解离，黄芩苷释药速度明显增快，前12 h已累积释放96%。黄芩苷在不同的pH条件表现出不同的释放速度，表明该水凝胶具有pH敏感特性。
实施例6 黄芩苷水凝胶的抗菌性能测试
1. 抑菌圈法：
金黄色葡萄球菌培养：金黄色葡萄球菌在普通培养基中培养，取适宜浓度的菌液均匀涂布在琼脂培养皿上，得到金黄色葡萄球菌培养皿。
载药纸片的制备：取黄芩苷水溶液（44 mg/mL, 20 μL）和四硼酸钠水溶液（10 mg/mL, 20 μL）分别于6 mm圆形滤纸片上，晾干后得到黄芩苷滤纸片和四硼酸钠滤纸片。取实施例1中的黄芩苷水凝胶（20 μL）于6 mm圆形滤纸片上，得到黄芩苷水凝胶滤纸片，将三个滤纸片贴于同一个培养皿不同位置上，37 ℃培养24 h后测量抑菌圈大小。上述方法平行重复3次。结果如图11所示。水凝胶抑菌圈明显大于对照组及黄芩苷混悬液，表明黄芩苷水凝胶展现了优于原药的抗菌性能。
2. 涂板法
取黄芩苷混悬液（44 mg/mL, 1 mL ）、四硼酸钠溶液 (10 mg/mL, 1 mL)、取实施例1中的黄芩苷水凝胶(1 mL)，均匀的涂抹在琼脂培养皿上，后取适宜浓度的金黄色葡萄球菌菌液均匀涂布在琼脂培养皿上，37 ℃培养24 h后观察培养皿表面的菌落数量，上述方法平行重复3次。对照组无抑菌性能，黄芩苷混悬液虽然具有抑菌性能，但其难以涂布均匀，因此培养基表面仍出现少量金黄色葡萄球菌的菌落；凝胶组既有明显的抑菌性，也易于涂布，展示了剂型的优点。
对比例1
一种本发明的黄芩苷水凝胶，包括黄芩苷与硼源，采用以下方法制备得到：称取黄芩苷（44 mg），四硼酸钠（2.5 mg），即黄芩苷钠与硼的摩尔比为2:1，溶于去离子水（1 mL），使用氢氧化钠溶液 (5 M)调节pH到9，60℃水浴条件下，搅拌至完全溶解后，室温静置 30min，经流变学仪器测量，损耗模量大于储能模量，未完全形成凝胶。
对比例2
一种本发明的黄芩苷水凝胶，包括黄芩苷与硼源，采用以下方法制备得到：称取黄芩苷（44 mg），及四硼酸钠（10 mg），溶于去离子水（1 mL），氢氧化钠溶液 (5 M)调节pH到8，60℃水浴条件下，搅拌至完全溶解后，室温静置 30 min，经流变学仪器测量，损耗模量大于储能模量，未完全形成凝胶。
对比例3
一种本发明的黄芩苷水凝胶，包括黄芩苷与硼源，采用以下方法制备得到：称取黄芩苷（11 mg，即浓度1.1% wt），及四硼酸钠（10 mg），溶于去离子水（1 mL），使用氢氧化钠溶液(5 M)调节pH到9，60℃水浴条件下，搅拌至完全溶解后，室温静置 30 min，经流变学仪器测量，损耗模量大于储能模量，未完全形成凝胶。
对比例4
一种本发明的黄芩苷水凝胶，包括黄芩苷与硼源，采用以下方法制备得到：称取中药活性分子黄芩素（27 mg），及四硼酸钠（10 mg），溶于去离子水（1 mL），使用氢氧化钠溶液(5 M)调节pH到9，60℃水浴条件下，搅拌至完全溶解后，经流变学仪器测量，损耗模量大于储能模量，未完全形成凝胶。

Claims (10)

1.一种黄芩苷水凝胶，其特征在于：所述黄芩苷水凝胶由黄芩苷与硼源组装形成。
2.如权利要求1所述的黄芩苷水凝胶，其特征在于所述硼源选自硼酸、四硼酸钠、四硼酸钾、四硼酸锂，偏硼酸钠、偏硼酸钾、偏硼酸锂，过硼酸钠、过硼酸钾，过硼酸锂中的一种或几种。
3.一种如权利要求1所述的黄芩苷水凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将黄芩苷与硼盐混合于去离子水中，调节溶液pH，加热至溶解，后于室温下放置冷却。
4.如权利要求3所述的黄芩苷水凝胶制备方法，其特征在于所述硼源选自硼酸、四硼酸钠、四硼酸钾、四硼酸锂，偏硼酸钠、偏硼酸钾、偏硼酸锂，过硼酸钠、过硼酸钾，过硼酸锂中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的黄芩苷水凝胶制备方法，其特征在于溶液pH为8.6-11.4，优选为8.6-9.0。
6.如权利要求3所述的黄芩苷水凝胶制备方法，其特征在于黄芩苷的浓度范围为2.2%wt-17.6%wt，优选为4.4%-8.8%。
7.如权利要求3所述的黄芩苷水凝胶制备方法，其特征在于黄芩苷与硼的摩尔比范围为1：1—4，优选为1：1.5—2。
8.如权利要求3所述的黄芩苷水凝胶制备方法，其特征在于加热温度范围为40—100oC，优选为50—60 oC。
9.如权利要求3所述的黄芩苷水凝胶制备方法，其特征在于放置时间2min—30min。
10.权利要求1-2任一项所述的黄芩苷水凝胶或由权利要求3-9任一项所述制备方法得到的黄芩苷水凝胶在作为抗菌药物中的应用。
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