ES2652251T3 - Composiciones farmacéuticas que contienen ácido láctico oligomérico - Google Patents

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Abstract

Composición que comprende i) ácido láctico oligomérico con la siguiente fórmula **(Ver fórmula)** en la que n es un número entero de desde 2 hasta 20, desde 2 hasta 19 o desde 2 hasta 18, y en la que desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 20% p/p del peso total del ácido láctico oligomérico es un trímero, HL3, que tiene n igual a 2, en la que el peso molecular promedio en número Mn del ácido láctico oligomérico es de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500, en la que el grado de polimerización PDn es de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3,8, y ii) un agente mucoadhesivo, que es hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 cP.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que contienen ácido láctico oligomérico.
Campo de la invención 5
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica novedosa que comprende oligómeros de ácido láctico. Las composiciones son adecuadas para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados en los que se desea una disminución local del pH hasta alcanzar un pH de entre 3,8 y 5. Tales enfermedades o estados incluyen enfermedad bacteriana, vírica o fúngica. Especialmente, las composiciones son adecuadas para 10 tratar enfermedades ginecológicas tales como infecciones ginecológicas. Las composiciones han demostrado ser útiles para tratar vaginosis bacteriana. Las composiciones liberan el principio activo, ácido láctico, de manera prolongada, lo que permite una frecuencia de administración de una o dos veces a la semana para obtener el efecto terapéutico deseado.
15
Antecedentes de la invención
Las infecciones de aparato genital o reproductor generalmente se refieren a tres tipos diferentes de infección que afectan al aparato reproductor. Las infecciones endógenas incluyen candidiasis y vaginosis bacteriana, que resultan de un crecimiento en exceso de microorganismos que están presentes normalmente en la vagina. Las infecciones 20 endógenas representan la forma más común de infecciones de la parte inferior del aparato genital (LGTI) en todo el mundo, y pueden tratarse fácilmente. Sin embargo, reaparecen con frecuencia, lo que constituye un problema médico importante. Las infecciones iatrogénicas representan un segundo grupo que se produce cuando el agente infeccioso (una bacteria u otro microorganismo) se introduce en el aparato reproductor a través de diversas vías tales como aborto temprano, aborto inducido, inserción de DIU o durante el parto. Finalmente, las infecciones 25 transmitidas por vía sexual (STI) se producen por microorganismos tales como virus, bacterias o microorganismos parásitos que se transmiten a través de la actividad sexual con una pareja infectada. Entre las STI, hay varias enfermedades graves tales como VIH, infecciones por Chlamydia trachomatis, condiloma acuminado, sífilis e infecciones por Neisseria gonorrea. Las STI pueden afectar tanto a hombres como a mujeres, pero también puede producirse una transmisión de madres a hijos durante el embarazo y el parto. 30
La vaginosis bacteriana (BV) es la infección endógena más frecuente y también la dolencia más común del aparato genital femenino. La BV está asociada con un aumento de complicaciones en el embarazo y puede estar implicada en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria pélvica y el riesgo para las mujeres de contraer VIH. Quedan todavía muchas preguntas por resolver sobre su etiología, lo que complica el tratamiento de las infecciones 35 recurrentes.
La BV es el crecimiento en exceso de bacterias anaerobias y una falta de flora normal de lactobacilos, que da como resultado un desequilibrio de la flora vaginal normal. Durante el embarazo, la BV está asociada con un mal desenlace perinatal y es una causa de parto prematuro. La identificación y el tratamiento de la BV pueden reducir el 40 riesgo de tales consecuencias. Se han sometido a prueba barias opciones terapéuticas con el fin de tratar o prevenir las recurrencias de BV.
Todavía no se sabe si los episodios frecuentes de BV son el resultado de una nueva infección o de recaída. La asociación de BV con el comportamiento sexual sugiere que la BV se transmite por vía sexual y que los episodios 45 adicionales pueden deberse a una nueva infección. Sin embargo, las pruebas no apoyan la teoría de la transmisión sexual y la nueva infección y varios estudios que evaluaron los factores de riesgo para episodios repetidos de BV sugieren que se deben a recaída. Las mujeres que desarrollan recurrencia tempana tienden a quejarse de flujo vaginal anómalo al final de la terapia. Además, las mujeres asintomáticas que se consideran ellas mismas curadas tras el tratamiento, continuaron teniendo flora vaginal anómala. Además, cuanto más grave es la anomalía, mayor es 50 habitualmente la recurrencia.
El valor de la bacterioterapia, usando bacterias inocuas para desplazar a los organismos patógenos sigue sin resolverse.
55
Algunas mujeres pueden notificar síntomas psicosexuales con falta de libido y ansiedad respecto a la infección como consecuencia de episodios recurrentes de vaginosis bacteriana y mal olor asociado. Sin embargo, el tratamiento concurrente de la pareja masculina no reduce la tasa de recaída de BV. Sin embargo, el uso de preservativo con parejas sexuales masculinas puede ayudar a reducir el riesgo de vaginosis bacteriana. El uso de anticoncepción hormonal no aumenta la incidencia de vaginosis bacteriana, mientras que las mujeres con un dispositivo o sistema 60 de anticoncepción intrauterino in situ pueden tener un riesgo aumentado de BV.
Flujo vaginal
El flujo vaginal es un síntoma que se presenta frecuentemente, que puede ser fisiológico o patológico. Aunque la BV 65 sigue siendo uno de los diagnósticos más frecuentes en mujeres que acuden a clínicas de medicina genitourinaria,
la candidiasis vulvovaginal es otra causa infecciosa común del flujo vaginal que afecta aproximadamente al 75% de las mujeres en algún momento durante su vida reproductiva. Aproximadamente el 50% de los casos de vaginosis bacteriana son asintomáticos y la verdadera prevalencia de este estado en la población es de aproximadamente el 10-30%. Los lactobacilos que colonizan el epitelio vaginal pueden desempeñar un papel en la defensa contra la infección. La flora vaginal normal (lactobacilos) mantiene el pH vaginal entre 3,8 y 4,4. La calidad y la cantidad de 5 flujo vaginal pueden alterarse en la misma mujer a lo largo del tiempo. Hay una amplia variación en el flujo vaginal y cada mujer tiene su propio sentido de normalidad y de qué es aceptable o excesivo.
El principal problema del flujo vaginal patogénico es el mal olor. Este olor tiene las características de un mal olor a pescado que es característico de la vaginosis bacteriana y está producido por aminas, principalmente por 10 trimetilamina. Otras manifestaciones clínicas pueden ser flujo vaginal excesivo y una sensación de falta de limpieza.
La presente invención es un desarrollo adicional de la invención dada a conocer en el documento WO 2008/119518 publicado el 9 de octubre de 2008. En el documento WO 2008/119518 se describen oligómeros de ácido láctico y su uso terapéutico y profiláctico. Sin embargo, las formulaciones descritas en el mismo adolecen de los problemas 15 contemplados durante los estudios clínicos iniciales tales como eliminación demasiado temprana, etc. y, por consiguiente, todavía existe la necesidad de desarrollar composiciones que sean fáciles de usar y que permanezcan en el sitio de administración durante un periodo de tiempo que permita la administración sólo una o dos veces a la semana.
20
Descripción detallada de la invención
Tal como se desprende de lo anterior, existe la necesidad de desarrollar formulaciones que sean adecuadas para su uso en el tratamiento de infecciones ginecológicas, especialmente de la vaginosis bacteriana, y que permitan una administración menos frecuente en comparación con los regímenes de tratamiento conocidos en la actualidad que 25 requieren una administración diaria o con más frecuencia que diaria.
Para este fin, los presentes inventores han encontrado que los oligómeros de ácido lácticos son adecuados para su uso, véase el documento WO 2008/119518. Por una parte, los oligómeros liberan ácido láctico una vez que se ponen en contacto con un medio acuoso y por otra parte, los oligómeros sirven como depósito de ácido láctico, es 30 decir no todo el ácido láctico se libera inmediatamente, dependiendo la liberación de ácido láctico del oligómero en cuestión.
Sin embargo, los oligómeros de ácido láctico tienen un aspecto físico diferente dependiendo del peso molecular promedio y del índice de polidispersidad y, por consiguiente, algunos oligómeros son más fáciles de procesar para 35 dar una composición por parte del fabricante. El grado de polimerización, PDn, también desempeña un papel.
También es importante elegir un oligómero de ácido láctico que produzca el efecto deseado durante un periodo de tiempo deseado y que al mismo tiempo proporcione el oligómero en una composición que sea adecuada para su uso por la usuaria final. 40
La presente invención aborda estas cuestiones y se han llevado a cabo estudios clínicos preliminares para investigar si las composiciones del ácido láctico oligomérico proporcionan los efectos deseados.
En el documento WO 2008/119518 se mencionan diversas composiciones. Sin embargo, los presentes inventores 45 han encontrado que con el fin de lograr el efecto prolongado deseado que permita la administración una vez a semana, el ácido láctico oligomérico debe tener una distribución de peso molecular más amplia, es decir, un índice de polidispersidad que sea mayor que el contemplado en el documento WO 2008/119518. Además, el grado de polimerización, PDn, no debe ser mayor de 4,1. Los presentes inventores también han encontrado que es importante seleccionar un ácido láctico oligomérico que tenga un aspecto físico que sea entre semisólido y sólido y que sea 50 entre pegajoso y suave. Esto es importante con el fin de procesar el ácido láctico oligomérico para dar una composición que sea adecuada para su uso. Se contempla que el peso molecular promedio en número así como el índice de polidispersidad son parámetros importantes para obtener la duración deseada del efecto terapéutico así como un aspecto físico que facilite o permita la fabricación de una composición farmacéutica.
55
Tal como se comenta en el presente documento, se usan los criterios de Amsel en el diagnóstico de la BV y también como medio para evaluar el efecto de un determinado tratamiento de BV. Los criterios de Amsel son
i) flujo vaginal homogéneo (fino, blanco, amarillo),
60
ii) presencia de células clave,
iii) liberación de olor a pescado con aplicación de hidróxido de potasio al flujo vaginal,
iv) pH por encima de 4,5. 65
Si se cumplen tres de los cuatro criterios, la paciente tiene BV.
Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que el pH en la vagina tras o durante el tratamiento (junto con los otros criterios mencionados anteriormente) no es decisivo en la evaluación de si el tratamiento era satisfactorio. El parámetro más importante parece ser que tiene lugar una diminución determinada en el pH, no el 5 valor real del pH. Por tanto, tal como se observa a partir de los estudios clínicos notificados en el presente documento parece que si se observa una disminución de pH con 0,5 unidades o más y no se cumple uno o menos de los otros criterios de Amsel, entonces el tratamiento ha sido eficaz.
Por consiguiente, con el fin de evaluar un tratamiento de BV debe someterse a prueba lo siguiente: 10
i) flujo vaginal homogéneo (fino, blanco, amarillo),
ii) presencia de células clave,
15
iii) liberación de olor a pescado con aplicación de hidróxido de potasio al flujo vaginal,
iv) pH menor de 0,5 (es decir sin incluir 0,5), donde pH es la diferencia en el pH en vagina antes del tratamiento y después del tratamiento.
20
Si tres se cumplen de los cuatro criterios, el tratamiento no ha sido eficaz contra BV.
El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprende un ácido láctico oligomérico en una forma que sea fácil de manejar e insertar en la vagina por la usuaria y en la que la duración del efecto sea tan largo como para que sea suficiente la administración una vez, o una vez al mes (para la prevención de recurrencia) 25 (aunque puede haber situaciones en las que puede requerirse la administración más de una vez y más de una vez a la semana tal como dos veces a la semana). Además, un objetivo es proporcionar una composición que sea fácil de fabricar y que cumpla de manera reproducible los requisitos aplicables generalmente con respecto a la variación en la variación de masa, disgregación, disolución, estabilidad, etc.
30
El modo de acción del ácido láctico oligomérico en las composiciones de la presente invención es liberar gradualmente ácido láctico, lo que a su vez garantiza un entorno ácido débil en el sitio de administración. En principio, esto significa que tales composiciones pueden usarse para el tratamiento de cualquier enfermedad o estado, que podría beneficiarse de establecer un entorno ácido débil. Ejemplos son
35
i) infecciones ginecológicas,
ii) lesiones mucosas orales debidas a infecciones bacterianas, víricas o fúngicas u otros motivos médicos como por ejemplo leucoplasia o “síndrome de boca ardiente”,
40
iii) enfermedades o trastornos rectales tales como hemorroides, fisuras anales, prurito anal o proctitis,
iv) enfermedades o trastornos cutáneos tales como heridas, eccema, dermatitis atópica, psoriasis, acné, rosácea, urticaria, prurito, dermatosis lumínica, hiperhidrosis, alopecia, así como infecciones bacterianas, infecciones víricas, infecciones fúngicas y ectoparásitos, 45
v) tratamiento o profilaxis de caries y/o parodontitis y/o halitosis, o
vi) en gastroenterología, cuando pueden observarse efectos beneficiosos en trastornos por ácido tales como aquilia.
50
Las composiciones de la presente invención son especialmente adecuadas para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones ginecológicas. La infección ginecológica puede ser una infección bacteriana, tal como vaginosis bacteriana, colpitis inespecífica, colpitis senil, cervicitis y uretritis. También puede ser una infección fúngica, tal como candidiasis (Candida albicans), criptococosis, actinomicosis, o una infección vírica, tal como producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus del herpes simple (HSV), el virus del papiloma 55 humano (HPV).
La liberación de ácido láctico es tal como sigue:
Oligómero de ácido láctico (n) Oligómero de (n-1) Ácido láctico
Vaginosis bacteriana (BV); su trasfondo y epidemiología
5
La BV se caracteriza por flujo vaginal con mal olor, un pH vaginal de más de 4,5, una prueba de amina positiva y un flujo fino, homogéneo, blanco, y la presencia de células clave de manera microscópica y en ocasiones quemazón o picor vaginal.
La flora vaginal se altera de los lactobacilos (LB) normales dominantes a flora con números reducidos de LB y un 10 crecimiento en exceso de Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis y bacterias anaerobias tales como estreptococos, Prevotella spp. y Mobiluncus spp.
La vaginosis bacteriana se diagnostica con frecuencia por los criterios de Amsel si están presentes 3 de los 4 criterios siguientes: 1; un pH vaginal mayor de 4,5, 2; la presencia de células clave (epitelio vaginal) en el fluido 15 vaginal, 3; un flujo vaginal fino, gris o blanco, homogéneo, 4; o una prueba de “olor” con KOH positiva (liberación de olor a pescado tras la adición de hidróxido de potasio al 10% al fluido vaginal).
Se ha demostrado que algunos factores de predisposición aumentan el riesgo de padecer de BV, tal como edad más temprana, raza negra, lavado vaginal, tabaquismo y anticoncepción con DIU. Varios informes han asociado la BV 20 con el comportamiento sexual, un cambio reciente de pareja sexual, así como múltiples parejas.
Tratamiento de la vaginosis bacteriana
Cuando se usan preparaciones orales o vaginales de metronidazol y clindamicina, las mujeres tendrán una 25 respuesta inicial del 80-90% al tratamiento, pero habrá una recaída del 15-30% en el plazo de 3 meses. Cuando se considera la asociación entre lactobacilos, producción de peróxido de hidrógeno, pH vaginal y crecimiento en exceso de bacterias asociadas con BV, el ajuste de sólo uno de ellos puede ayudar a algunas mujeres con BV recurrente, pero puede ser insuficiente para resolver todos los casos.
30
Aunque hay una interrelación bien conocida entre lactobacilos, producción de peróxido de hidrógeno, pH vaginal y crecimiento en exceso de bacterias asociadas con BV, sigue sin resolverse el factor de inicio para la BV.
El tratamiento centrándose sólo en un aspecto de esta interrelación puede beneficiar a algunas mujeres con BV recurrente, pero un enfoque combinado resulta mejor. Puesto que la vaginosis bacteriana también puede ser 35 asintomática, la recurrencia a menudo no puede diferenciarse del fracaso del tratamiento. Por tanto, la vaginosis bacteriana recurrente puede prevenirse usando una terapia eficaz para el episodio inicial.
Propiedades acidificantes
40
Un pH bajo de la vagina se debe a la producción de ácido láctico por el metabolismo de los lactobacilos, así como a la conversión de glucógeno en ácido láctico por las células epiteliales vaginales con estrógenos. En cultivo, los lactobacilos acidifican su medio de crecimiento hasta un pH de 3,2-4,8. A ese intervalo de pH, se desarrolla un estado estacionario de equilibrio en el que la acidez se vuelve autoinhibidora. Los microorganismos anaerobios crecen escasamente a un pH de 4,5 o menos. Estudios in vitro muestran que las concentraciones de bacterias 45 asociadas con BV aumentan con el aumento del pH vaginal. Sin embargo, se ha encontrado que el ácido láctico y el pH bajo producían más efecto inhibidor más atenuado de estas bacterias que el peróxido de hidrógeno. Sin embargo, cuando hay un aumento en el pH vaginal, tal como tras practicar sexo y durante la menstruación, puede producirse crecimiento bacteriano en exceso. Resulta interesante que un pH bajo parece ser importante para la adherencia de los lactobacilos a las células epiteliales. La BV también puede inducirse inoculando bacterias 50 asociadas con BV en una vagina sana tal como se muestra en el trabajo inicial de Gardner y Dukes (Gardner HL, Dukes CD. Haemophilus vaginalis vaginitis. Am J Obstet Gynecol 1955;69:962-76).
Por tanto, el mecanismo exacto para el comienzo de la BV sigue sin resolverse. La BV está asociada con un número reducido de lactobacilos (LB) y una producción menor de peróxido de hidrógeno. Hay un aumento en el pH vaginal, y 55 en el crecimiento en exceso de microorganismos asociados con la BV. Actualmente, no se sabe qué produce la reducción en cepas de lactobacilos productoras de peróxido de hidrógeno en la BV.
En otras palabras, hasta ahora se ha reconocido en general que el principal objetivo para prevenir o tratar la BV es
mantener el pH vaginal a 4,5 o menos. Esto impedirá el crecimiento en exceso de las bacterias patógenas hasta que se restablezcan los LB normales y pueda mantenerse el pH. Sin embargo, tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, un factor importante en el tratamiento de la BV es disminuir el pH con respecto al valor inicial, pero los resultados también demuestran que no es tan importante alcanzar un pH de 4,5 o menos; el efecto más prominente es una reducción del pH como tal. Se ha demostrado en los ejemplos que una disminución 5 en el pH con respecto al valor original con 0,5 unidades de pH o más (tal como 1,0) es una indicación de un tratamiento eficaz. Por tanto, los criterios revisados para evaluar un tratamiento de BV específico tras un curso de tratamiento podrían ser:
i) flujo vaginal homogéneo (fino, blanco, amarillo), 10
ii) presencia de células clave,
iii) liberación de olor a pescado con aplicación de hidróxido de potasio al flujo vaginal,
15
iv) una disminución en el pH vaginal menor de 0,5 unidades de pH medidas 3 ó 4 días tras el tratamiento,
donde al menos deben cumplirse 3 de los 4 criterios, si la paciente todavía padece BV, es decir indicando que el tratamiento no fue eficaz.
20
Puede considerarse que la terapia de disminución de pH intermitente, de manera episódica o profiláctica, impide la BV recurrente.
Composiciones que comprenden ácido láctico oligomérico
25
La invención se refiere a composiciones que comprenden ácido láctico oligomérico, a un método para preparar tales composiciones, así como al uso de tales composiciones para el tratamiento o la profilaxis de estados donde se desea una disminución local del pH. El pH debe disminuirse hasta un valor de pH en un intervalo de desde aproximadamente 3,5 hasta aproximadamente 5. Tales estados se describieron anteriormente e incluyen la profilaxis y/o el tratamiento de la vaginosis bacteriana. 30
Tal como se mencionó anteriormente, la presente invención es un desarrollo adicional de los hallazgos notificados en el documento WO 2008/119518. Aunque se describen muchos ácidos lácticos oligoméricos y composiciones que los contienen, los presentes inventores han encontrado que todavía existe la necesidad de seleccionar el ácido láctico oligomérico que tiene las propiedades más adecuadas para i) procesarse para dar una composición 35 farmacéutica, ii) tener el efecto deseado, iii) tener la duración de acción deseada y iv) ser conveniente para que la paciente las administre. Además, como el objetivo principal es desarrollar una composición que permanezca en el sitio de administración durante un periodo de tiempo deseado, los presentes inventores también se enfrentaron a problemas técnicos en relación con cómo obtener una mucoadhesividad adecuada en la composición final.
40
Estos problemas se han resuelto proporcionando una composición que comprende
i) ácido láctico oligomérico con la siguiente fórmula
45
en la que n es un número entero de desde 2 hasta 20, desde 2 hasta 19, o desde 2 hasta 18, y en la que desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 20% p/p del peso total del ácido láctico oligomérico es un trímero, HL3, que tiene n igual a 2, y
50
ii) un agente mucoadhesivo.
Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento (y en contraposición a lo que se contempla en el documento WO 2008/119518) los presentes inventores han encontrado que el ácido láctico oligomérico debe tener propiedades con el fin de lograr una duración de acción que sea suficiente para evitar más de una o dos 55 administración/administraciones (a menos que la recurrencia sea un problema, tal como se comenta en el presente documento). Por tanto, el peso molecular promedio en número debe estar en un intervalo de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500, el grado de polimerización PDn debe ser como máximo de 4,1 y la distribución de peso molecular no debe ser demasiado estrecha, es decir un ácido oligomérico específico contiene un intervalo de oligómeros con n en un intervalo de desde 1 hasta 13. El índice de polidispersidad debe ser de 1,45 60 o más.
En particular, el peso molecular promedio en número debe estar en un intervalo de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 240, el peso molecular promedio en peso debe estar en un intervalo de desde aproximadamente 290 hasta aproximadamente 500, el índice de polidispersidad debe estar en un intervalo de desde 1,45 hasta 2,5. Normalmente, el grado de polimerización debe ser de desde 2,5 hasta 3,8. El peso molecular 5 promedio en número también debe estar en un intervalo de desde aproximadamente 255 hasta aproximadamente 425, el peso molecular promedio en peso está entonces en un intervalo de desde aproximadamente 370 hasta 580, el índice de polidispersidad en un intervalo de desde 1,45 hasta 2,5.
Además, tal como se mencionó anteriormente, los ácidos lácticos oligoméricos tienen un aspecto físico diferente 10 dependiendo del peso molecular promedio y la polidispersidad. El aspecto físico puede ser desde un líquido (peso molecular promedio bajo) pasando por semisólido hasta una forma sólida (peso molecular promedio mayor). Algunos de los ácidos lácticos oligoméricos tienen propiedades adhesivas que son suficientes para conferir la capacidad mucoadhesiva necesaria a una composición. Sin embargo, aunque los ácidos lácticos oligoméricos seleccionados tengan algo de capacidad mucoadhesiva, los presentes inventores han encontrado que es necesaria la combinación 15 de los ácidos lácticos oligoméricos con un agente mucoadhesivo con el fin de garantizar que la composición permanezca en el sitio de administración durante un periodo de tiempo deseado.
El peso molecular promedio en número Mn del ácido láctico oligomérico es de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, se han obtenido 20 resultados adecuados con ácido láctico oligomérico que tiene un peso molecular promedio en número de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 350.
Tal como se mencionó anteriormente, el índice de polidispersidad también es importante para garantizar un comienzo de acción relativamente rápido, así como un efecto prolongado. Sin querer restringirse a la teoría, se cree 25 que los ácido oligoméricos de bajo peso molecular contenidos en el ácido láctico oligomérico incluido en la composición son responsables del rápido comienzo de acción así como de una duración corta-media, mientras que los ácidos oligoméricos de “alto” peso molecular contenidos en el en ácido láctico oligomérico incluido en la composición son responsables de la duración más larga.
30
Por tanto, una composición de la presente invención contiene un ácido láctico oligomérico que tiene un índice de polidispersidad de desde aproximadamente 1,45 hasta aproximadamente 6. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, se han obtenido resultados adecuados cuando el grado de polimerización (PDn) del ácido oligomérico es de desde aproximadamente 2,5 hasta aproximadamente 4,1, en particular cuando el ácido oligomérico tiene un grado de polimerización de desde 3 hasta 3,6. 35
Tal como se demuestra en los ejemplos en el presente documento, una composición según la presente invención contiene un ácido láctico oligomérico, que comprende:
desde el 10 hasta el 20% p/p de HL2 (es decir n=1) 40
desde el 10 hasta el 20% p/p de HL4 (es decir n=3)
desde el 10 hasta el 15% p/p de HL5 (es decir n=4)
45
desde el 5 hasta el 15% p/p de HL6 (es decir n=5).
El ácido láctico oligomérico también puede comprender desde el 1% hasta el 5% p/p de cada uno de HL10, y HL11; HL10, HL11, y HL12; HL10, HL11, HL12, y HL13; HL10, HL11, HL12, HL13, y HL14.
50
De particular interés es una composición, en la que el ácido láctico oligomérico es OMLA 3, 6 u OMLA 22 que tiene la siguiente constitución:
desde el 7 hasta el 10% de HL1,
55
desde el 12 hasta el 15% p/p de HL2 (es decir n=1)
desde el 14 hasta el 16% p/p de HL3 (es decir n=2)
desde el 11 hasta el 15% p/p de HL4 (es decir n=3) 60
desde el 10 hasta el 14% p/p de HL5 (es decir n=4)
desde el 8 hasta el 10% p/p de HL6 (es decir n=5), y
65
el porcentaje en peso decreciente de HL7-HL18.
Este ácido láctico oligomérico también se describe en detalle en la figura 3 (OMLA 3 y OMLA 6) y en la figura 5 (OMLA 22) en el presente documento, donde se facilitan el peso molecular promedio en número y el grado de polimerización (OMLA 3: Mn es 258, PI es 1,48 y PDn es 3,33; OMLA 6: Mn 313, PI es 1,50 y PDn 4,1; y OMLA 22: Mn 255 y PDn 3,29 o Mn 265, PI es 1,46 y PDn 3,43). 5
Tal como se mencionó anteriormente, un agente importante en una composición según la invención es un agente mucoadhesivo. El efecto combinado de la capacidad mucoadhesiva del ácido láctico oligomérico y el agente mucoadhesivo posibilita obtener una composición que tras su administración al sitio de administración (por ejemplo en la vagina) utiliza la cantidad relativamente pequeña del fluido corporal presente en el sitio de administración para 10 convertirse en mucoadhesiva y adherirse a la mucosa durante un periodo de tiempo que da como resultado tratamiento suficiente.
La mucoadhesión (o bioadhesión) se define como el proceso por el que las macromoléculas sintéticas y naturales se adhieren a diversas superficies mucosas en el organismo. Si una molécula posee propiedades mucoadhesivas o si 15 tales materiales mucoadhesivos se incorporan como constituyentes en formulaciones o composiciones farmacéuticas, puede potenciarse o prolongarse acción local del fármaco o la absorpción del fármaco por las células mucosas. Además, si las propiedades mucoadhesivas están presentes en la molécula o si se incorporan constituyentes mucoadhesivos, la liberación y la acción del fármaco puede aumentarse en el sitio de aplicación durante un periodo de tiempo prolongado. También es importante que la composición permanezca en el sitio de 20 administración durante tanto tiempo como se desee.
El agente mucoadhesivo es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Derivados específicos de celulosa:
Hidroxipropilmetilcelulosas (HPMC): 25
Metolose-60-SH-15, Metolose-60-SH-50, Metolose-60-SH-10000, Metolose-65-SH-50, Metolose-65-SH-400, Metolose-65-SH-1500, Metolose-90-SH-400, Metolose-90-SH-4000, Metolose-90-SH-15000, Metolose-90-SH-100000, Pharmacoat 606, Shin-Etsu, Tokio, Japón; sin embargo, tal como se comenta a continuación se usa HPMC con una viscosidad en un intervalo de desde 10 a 20 cP. 30
Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento se obtienen resultados adecuados cuando el agente mucoadhesivo es hidroxipropilmetilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) también se denomina hipromelosa (hypromellose (USP) o hipromellosum (Farmacopea Europea)). El nombre químico es celulosa, 2-hidroxipropil metil éter (CAS 9004-65-3). Dependiendo del patrón de sustitución, la HPMC también se divide en tipos 35 diferentes:
Tipo
Contenido en metoxilo según JP 2001 Contenido en metoxilo según USP 25 Contenido en hidroxipropoxilo según JP 2001 Contenido en hidroxipropoxilo según USP 25
Tipo 1828
16,5-20,0% 23,0-32,0%
Tipo 2208
19,0-24,0% 19,0-24,0% 4,0-12,0% 4,0-12,0%
Tipo 2906
27,0-30,0% 27,0-30,0% 4,0-7,5% 4,0-7,5%
Tipo 2910
28,0-30,0% 28,0-30,0% 7,0-12,0% 7,0-12,0%
Además, los tipos individuales están disponibles en muchos tipos de viscosidad diferentes (véase, por ejemplo Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª Edición, PhP Press, 2003). Por tanto, el tipo 2910 está disponible en 40 cualidades que tienen una viscosidad que oscila entre 3 y 15 cP (por ejemplo, disponible de ShinEtsu de Japón), más específicamente en las siguientes viscosidades: 3, 4,5, 6 y 15 cP. La viscosidad es la viscosidad aparente. Se facilitan más detalles con respecto a la medición de la viscosidad de HPMC en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª Edición, PhP Press, 2003, es decir midiendo una disolución acuosa al 2% p/v a 20ºC.
45
Un resultado interesante notificado en los ejemplos en el presente documento es cuando se ha empleado el tipo 2910 con una viscosidad de 15 cP. Un experto en la técnica puede basarse en los ejemplos facilitados en el presente documento para realizar los ajustes necesarios con el fin de usar otras combinaciones de agentes mucoadhesivos, especialmente HPMC, y ácido láctico oligomérico, especialmente en vista de los resultados facilitados en el presente documento. 50
Por tanto, una composición de la invención contiene HPMC como agente mucoadhesivo, en la que la viscosidad de la hidroxipropilmetilcelulosa es de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 cP.
La concentración del agente mucoadhesivo en la composición puede estar en el intervalo de desde el 10 hasta el 55 65% p/p, desde el 20 hasta el 60% p/p, desde el 30 hasta el 50% p/p o desde el 35 hasta el 45% p/p. En un ejemplo particularmente interesante, la concentración del agente mucoadhesivo en la composición es del 39-42% p/p (ejemplo 9).
Cuando se emplea hidroxipropilmetilcelulosa es normalmente en el intervalo de desde el 5 hasta el 65% p/p, desde el 20 hasta el 60% p/p, desde el 30 hasta el 50% p/p o desde el 35 hasta el 45% p/p. Tal como se demuestra en los ejemplos en el presente documento, se ha obtenido un efecto de disminución del pH adecuado en estudios clínicos usando una composición de la presente invención. Además, la composición ha permanecido en el sitio de 5 administración (no cayó ni se descargó). Los estudios cínicos confirman además que las mujeres que padecen BV se tratan eficazmente con una composición de la invención sólo tras un tratamiento, es decir sólo una administración. En algunos casos, la administración puede ser una o dos veces durante una semana, normalmente sólo una vez. En aquellos casos en los que se contempla recurrencia se recomienda repetir el tratamiento una vez al mes. 10
Una composición según la invención también puede contener uno o más de un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse del grupo que consiste en portadores, 15 diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes, agentes de mejora del flujo, agentes de ajuste del pH, agentes de estabilización, agentes de ajuste de la viscosidad, conservantes, agentes gelificantes o de hinchamiento, tensioactivos, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, bases para supositorios, vagitorios o pesarios, bases para cremas, pomadas, geles, lociones, champús, espuma, pulverizadores y similares. La elección específica de excipientes farmacéuticamente aceptables depende de la forma específica o de la formulación, por ejemplo, de la 20 forma de dosificación. Un experto en la técnica puede encontrar orientación, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Gennaro, Alfonso R., ed., 18. ed., 1990, xvi, Mack, ISBN: 0-912734-04-3).
La formulación final puede comprender también una o varias sales farmacéuticamente aceptables, tales como lactato, fosfato, succinato, lisinato, acetato, cipionato, valerato, hemisuccinato, butirato o sal de trometamol sola o en 25 combinación. La cantidad de ácido láctico oligomérico incluido en cada preparación de dosis puede oscilar entre 0,01 mg y 50 g por unidad de dosis, pero preferiblemente entre 0,5 mg y 5 g. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, una dosis adecuada es de desde aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 1 g tal como 600 mg. La dosis completa normalmente está contenida en la composición. La composición de la invención puede restablecer el pH fisiológico normal en la vagina, aunque (tal como se comentó 30 en el presente documento anteriormente) la característica importante es reducir el pH y no es necesario que la composición sea eficaz para restablecer el pH fisiológico normal. La disminución del pH reducirá el número de bacterias anaerobias que producen el mal olor característico desagradable de la vaginosis a través de la producción de trimetilamina.
35
La composición comprende al menos el 5% p/p del ácido láctico oligomérico. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, el contenido de ácido láctico oligomérico está normalmente en el intervalo de desde el 20 hasta el 80% p/p, especialmente desde el 20 hasta el 50% p/p. En algunos ejemplos la concentración en la composición final es de desde el 30 hasta el 45% p/p. En un ejemplo particularmente interesante, la concentración de ácido láctico oligomérico en la composición es del 35-36% p/p (ejemplo 9). 40
El contenido de ácido láctico oligomérico en una composición de la invención corresponde a aproximadamente 200-2000 mg de ácido láctico, especialmente desde 500 hasta 1000 mg de ácido láctico. En un ejemplo particularmente interesante, el contenido de ácido láctico oligomérico corresponde a 700 mg ácido láctico (ejemplo 9).
45
En una realización, el uno o más oligómeros de ácido láctico liberan ácido láctico a lo largo de un periodo de tiempo de al menos 8 horas, al menos 12 horas, tal como al menos 16 horas, al menos 20 horas, al menos 24 horas, al menos 36 horas, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos 6 días, o al menos 7 días cuando se expone a agua a temperatura ambiente.
50
En aquellos casos en los que se pretende que la composición sea para uso ginecológico, la composición se diseña para la administración vaginal incluyendo administración intravaginal o transvaginal.
La composición puede estar en forma sólida, semisólida o líquida dependiendo de su uso.
55
La forma específica debe elegirse dependiendo de la vía de administración específica. Por tanto, para administración oral (al tubo digestivo), se prefieren composiciones semisólidas o sólidas tales como, por ejemplo, formas de dosificación sólidas (por ejemplo comprimidos, cápsulas, sobres), polvos, gránulos, perlas, microgránulos, etc. Para administración tópica o administración a la cavidad bucal pueden ser adecuados geles, cremas, pomadas, lociones, polvos, parches, pasta de dientes, enjuague bucal, etc. Un experto en la técnica encontrará orientación por ejemplo 60 en Remington’s Pharmaceutical Sciences para la preparación de tales formas y para la selección de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados.
En un aspecto específico, la composición se diseña para administrarse a la vagina. En tales casos, son adecuadas las siguiente formas de dosificación: un tampón, vagitorio, aerosol vaginal, copa vaginal, gel vaginal, inserto vaginal, 65 parche vaginal, anillo vaginal, esponja vaginal, supositorio vaginal, crema vaginal, emulsión vaginal, espuma vaginal,
loción vaginal, pomada vaginal, polvo vaginal, champú vaginal, disolución vaginal, pulverizador vaginal, suspensión vaginal, comprimido vaginal, varilla vaginal, disco vaginal, dispositivo vaginal, acondicionamiento semipermeable y cualquier combinación de los mismos. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento una composición adecuada está en forma de un comprimido vaginal.
5
Un comprimido vaginal de la invención puede comprender agentes tamponantes o de ajuste del pH, aglutinantes, adyuvantes de liofilización y otros excipientes farmacéuticamente aceptables empleados normalmente para la preparación de comprimidos y/o para etapas de procedimiento que implican una etapa de liofilización.
Agentes tamponantes o de ajuste del pH adecuadas pueden ser agentes tamponantes farmacéuticamente 10 aceptables adecuados para el ajuste del pH a desde aproximadamente 3 a aproximadamente 5.
Los agentes adecuados incluyen lactato (por ejemplo lactato de sodio), acetato, citrato, malonato, fosfato, ácido tartárico, maleato, etc. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, se prefiere lactato como agente tamponante o de ajuste del pH; de esta manera, el agente es idéntico a los monómeros de ácido 15 láctico oligomérico, lo que ofrece la ventaja de que el par de tampón es ácido láctico/ácido láctico oligomérico/lactato.
El tampón de agente de ajuste de pH proporciona un pH menor de aproximadamente 5, tal como menor de 4 con el fin de obtener un restablecimiento más rápido del medio ácido para optimizar la respuesta terapéutica y el nuevo 20 crecimiento de lactobacilos. El efecto de disminución del pH del tampón depende del valor de pH en el sitio de aplicación, cuando se administra la composición.
Tal como se desprende de los ejemplos en el presente documento, la lactosa es un excipiente adecuado. La lactosa es una carga o un adyuvante de liofilización, pero la invención no se limita al uso de lactosa, ya que un experto en la 25 técnica sabrá cómo sustituir lactosa por otros excipientes. Otros excipientes adecuados son por ejemplo maltosa y trehalosa. La concentración de lactosa o una sustancia equivalente normalmente está en un intervalo de desde el 5 hasta el 35% p/p. En particular, la concentración está en un intervalo desde el 5 hasta el 20% p/p o desde el 5 hasta el 15% p/p en una composición de la invención. Tal como se observa a partir de ejemplo 9 en el presente documento, la concentración es de aproximadamente el 9-10% p/p. También pueden ser adecuados otros 30 disacáridos como por ejemplo sacarosa, lactulosa, celobiosa, etc. para su uso en el presente contexto. En una composición de la invención, un disacárido normalmente contribuye a una estructura adecuada de la composición.
Puede incorporarse un ácido láctico oligomérico en un dispositivo como sistema de administración de fármaco de liberación controlada. 35
La composición puede comprender glucógeno o precursores o derivados de los mismos, por ejemplo para servir como fuente de mantenimiento para Lactobacillus.
La composición puede comprender probióticos en forma de microorganismos vivos tales como Lactobacillus 40 acidophilus o especies similares, que cuando se administran en cantidades adecuadas confieren un beneficio para la salud en el huésped, dando como resultado el restablecimiento de lactobacilos de la flora vaginal con dominio de Lactobacillus.
El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser un portador lipófilo o hidrófilo. Ejemplos de portadores lipófilos 45 son ceras, aceites, miristato de isopropilo, triglicéridos sólidos y manteca de cacao. Ejemplos de portadores hidrófilos son glicerol, propilenglicol, polioxietilenglicol.
Agentes antiadhesión de patógenos
50
La composición puede comprender además uno o más agentes antiadhesión de patógenos. Los lactobacilos que confieren las propiedades de acidificación favorables en el medio vaginal no se adhieren a la mucosa vaginal. Sin embargo, los hongos patógenos se adhieren a la mucosa y las bacterias patógenas pueden entrar en contacto con la mucosa y degradar el revestimiento protector de la mucosa vaginal sana normal. Esto puede potenciar el riesgo de recurrencia de la vaginosis en pacientes propensas. Por tanto, una formulación que incluye uno o varios 55 compuestos que impiden tal mucoadhesión por los patógenos puede ser beneficiosa para la profilaxis, prevención y tratamiento de la vaginosis bacteriana. La presente invención puede incluir uno varios materiales de núcleo de portador que impiden la mucoadhesión de microorganismos patógenos, preferiblemente de bacterias anaerobias y hongos. Los agentes antiadhesión pueden ser agentes que sirven o bien como barrera impidiendo la adhesión o bien como agente que hace que los microorganismos ya adheridos se separen. Ejemplos de agentes antiadhesión 60 que producen la separación pueden ser manosa, lactosa, xilitol y otros alcoholes de azúcar.
El agente antiadhesión de patógenos puede seleccionarse del grupo que consiste en manosa, lactosa, xilitol y otros alcoholes de azúcar. Tal como se menciona en el presente documento, la lactosa también puede servir para otros fines, pero si está presente sólo como agente antiadhesión, la concentración puede estar en los mismos intervalos 65 que los de otros agentes antiadhesión de patógenos, concretamente en el intervalo del 0,01 al 20% p/p de la
composición final.
Propiedades antimicrobianas
Un estudio microbiológico a través de todo el ciclo menstrual ha demostrado que la concentración de especies 5 distintas de LB era mayor en las menstruaciones. Por tanto, hay una posibilidad de crecimiento bacteriano en exceso en ese momento, puesto que hay inestabilidad de la flora vaginal.
La idea de añadir o incluir componentes antibacterianos a la composición es porque las bacterias patógenas producen enzimas hidrolíticas que degradan el revestimiento de mucina vaginal. Este efecto de los patógenos daña 10 el revestimiento mucoso vaginal protector normal.
La composición también puede incluir uno o más agentes antimicrobianos tales como antibióticos, tales como clindamicina o metronidazol, aceites esenciales, tales como aceite de árbol de té, cationes o elementos, tales como Hg, Cu, Pb o Ag, antimicótico de polieno, imidazol, triazol, aliaminas, equinocandina, aciclovir, amantadina, 15 alcoholes, compuestos de amonio cuaternario, ácido bórico, gluconato de clorohexidina, peróxido de hidrógeno, peróxido de hidrógeno de urea, yodo, mercurocromo, dihidrocloruro de octenina, compuestos fenólicos (ácido carbólico), cloruro de sodio, hipoclorito de sodio, nonoxinol, así como combinaciones y/o mezclas de tales agentes. Un compuesto de oxigenación tal como H2O2 proporcionará un medio desfavorable para las bacterias anaerobias patógenas características de la vaginosis bacteriana. Además, algunos compuestos oxigenantes tales como H2O2 20 también pueden añadir propiedades antibacterianas para los patógenos. Los lactobacilos, que por sí mismos producen H2O2, se ven afectados de manera menos adversa de, por ejemplo, H2O2.
El agente antimicrobiano puede usarse en concentraciones apropiadas reconocidas por un experto en la técnica. La concentración de agente antimicrobiano puede ser de más del 0,01 por ciento en peso tal como en el intervalo del 25 0,01 al 50 por ciento en peso tal como del 0,01 al 25 por ciento en peso, desde el 0,05 hasta el 25 por ciento en peso, del 0,1 al 10 por ciento en peso, del 0,5 al 5 por ciento en peso de la composición.
Una composición de la invención puede comprender además un agente antibacteriano seleccionado del grupo que consiste de clindamicina, tetraciclina, amoxicilina, ampicilina, eritromicina, doxiciclina, lumefloxacina, norfloxacina, 30 afloxam, ciproflaxina, azitromicina, cefltoxina y cloroquinaldol.
Una composición de la invención puede comprender uno o más agentes antibacterianos para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones ginecológicas tal como se define en el presente documento.
35
El agente antibacteriano puede seleccionarse del grupo que consiste en clindamicina, tetraciclina, amoxicilina, ampicilina, eritromicina, doxiciclina, lumefloxacina, norfloxacina, afloxam, ciproflaxina, azitromicina, cefltoxina
La cantidad de agente antibacteriano puede estar en el intervalo de desde 5 mg hasta 1000 mg por dosis.
40
El agente antibacteriano también puede seleccionarse del grupo que consiste en tetraciclina, doxiciclina, azitromicina o eritromicina, o un agente antibiótico de espectro más amplio.
El agente antibiótico de amplio espectro puede seleccionarse del grupo que consiste en clindamicina, tetraciclina, amoxicilina, ampicilina, eritromicina, doxiciclina, lumefloxacina, norfloxacina, afloxam, ciproflaxina, azitromicina, 45 cefltoxina para la profilaxis y/o el tratamiento de gonorrea o infecciones por clamidia. Aún en una realización adicional según la invención, la cantidad de agente antibiótico de amplio espectro está en el intervalo de desde 100 mg hasta 3000 mg por dosis.
El agente antibiótico de amplio espectro también puede seleccionarse del grupo que consiste en tetraciclina, 50 amoxicilina, ampicilina, lumefloxacina, norfloxacina, afloxam, ciproflaxina, azitromicina o cefltoxina para la profilaxis y/o el tratamiento de gonorrea. En una realización adicional según la invención, la cantidad de agente antibiótico de amplio espectro está en el intervalo de desde 400 mg hasta 3000 mg por dosis, o el agente antibiótico de amplio espectro puede seleccionarse del grupo que consiste en tetraciclina, doxiciclina y eritromicina para el tratamiento de infecciones por clamidia. Aún en una realización adicional, la cantidad de agente antibiótico de amplio espectro está 55 en el intervalo de desde 100 mg hasta 2000 mg por dosis. Aún en una realización adicional, la formulación está en forma de un tampón.
La composición también puede comprender un agente anticlamidia, seleccionado del grupo que consiste en tetraciclina, doxiciclina y eritromicina. 60
La composición puede comprender además un agente antifúngico seleccionado del grupo que consiste en miconazol, terconazol, isoconazol, fenticonazol, fluconazol, nistatina, cetoconazol, clotrimazol, butoconazol, econazol, tioconazol, itraconazol, 5-fluoracilo y metronidazol. En otra realización, la cantidad de agente antifúngico por dosis está en el intervalo de 0,1 mg a 2000 mg para el tratamiento de la candidiasis. En una realización 65
adicional, uno o más agentes antifúngicos seleccionados del grupo que consiste de ketoconazol, miconazol y metronidazol y, opcionalmente, el agente se incorpora en un tampón.
La composición también puede contener un agente espermicida.
5
Las composiciones de la invención también pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados dependiendo de la vía de administración y de la forma de dosificación particulares. Un experto en la técnica, con orientación a partir de libros de texto farmacéuticos relevantes, podrá elegir tales excipientes.
Composiciones específicas 10
Las composiciones específicas de la invención son:
Desde el 20 hasta el 80% p/p de ácido láctico oligomérico
Desde el 2 hasta el 35% p/p de agente de liofilización/carga 15
Desde el 20 hasta el 60% p/p de agente mucoadhesivo.
Desde el 20 hasta el 80% p/p de ácido láctico oligomérico
Desde el 2 hasta el 20% p/p de agente de liofilización/carga
Desde el 20 hasta el 60% p/p de agente mucoadhesivo. 20
Desde el 20 hasta el 70% p/p de ácido láctico oligomérico
Desde el 5 hasta el 15% p/p de agente de liofilización/carga
Desde el 20 hasta el 50% p/p de agente mucoadhesivo.
25
Desde el 30 hasta el 70% p/p de ácido láctico oligomérico
Desde el 5 hasta el 15% p/p de agente de liofilización/carga
Desde el 30 hasta el 50% p/p de agente mucoadhesivo.
Desde el 20 hasta el 60% p/p de ácido láctico oligomérico 30
Desde el 5 hasta el 15% p/p de agente de liofilización/carga
Desde el 20 hasta el 50% p/p de agente mucoadhesivo.
Desde el 30 hasta el 60% p/p de ácido láctico oligomérico
Desde el 5 hasta el 15% p/p de agente de liofilización/carga 35
Desde el 30 hasta el 50% p/p de agente mucoadhesivo.
Desde el 30 hasta el 50% p/p de ácido láctico oligomérico
Desde el 7 hasta el 12% p/p de agente de liofilización/carga
Desde el 35 hasta el 50% p/p de agente mucoadhesivo. 40
Desde el 30 hasta el 40% p/p de ácido láctico oligomérico
Desde el 7 hasta el 12% p/p de agente de liofilización/carga
Desde el 35 hasta el 45% p/p de agente mucoadhesivo.
45
Aproximadamente el 35-36% p/p de ácido láctico oligomérico
Aproximadamente el 9-10% p/p de agente de liofilización/carga
Aproximadamente el 35-45% p/p de agente mucoadhesivo.
El ácido láctico oligomérico es tal como se describe en el presente documento. 50
El agente de liofilización/carga puede ser lactosa. El agente mucoadhesivo puede ser HPMC, especialmente HPMC 15 cP. Las composiciones mencionadas anteriormente pueden contener uno o más agentes de ajuste del pH o tamponantes. Si está presente, la concentración de un agente de este tipo es normalmente de desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 20% p/p, desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 55 20% p/p o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 15% p/p.
Además, las composiciones mencionada anteriormente pueden contener un tampón tal como lactato de sodio en una concentración de desde el 5 hasta el 20% p/p, especialmente desde el 10-20% p/p tal como el 14-15% p/p.
60
Se observan ejemplos más específicos en los ejemplos en el presente documento.
Oligómeros de ácido láctico
La presente invención también se refiere a oligómeros de ácido láctico específicos, que hasta donde saben los 65 inventores, son compuestos novedosos.
Más específicamente, la invención también proporciona:
Un ácido láctico oligomérico con la siguiente fórmula
5
en la que n es un número entero de desde 2 hasta 20, desde 2 hasta 19, o desde 2 hasta 18, y en la que desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 20% p/p del peso total del ácido láctico oligomérico es un trímero, HL3, que tiene n igual a 2. Además, el peso molecular promedio en número debe estar en un intervalo de desde 10 aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500, el grado de polimerización PDn debe ser como máximo de 4,1 y la distribución de peso molecular no debe ser demasiado estrecha, es decir un ácido oligomérico específico contiene un intervalo de oligómeros con n en un intervalo de desde 1 hasta 13. El índice de polidispersidad debe ser de 1,45 o más.
15
En particular, el peso molecular promedio en número debe estar en un intervalo de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 240, el peso molecular promedio en peso debe estar en un intervalo de desde aproximadamente 290 hasta aproximadamente 500, el índice de polidispersidad debe estar en un intervalo de desde 1,45 hasta 2,5, y el grado de polimerización debe ser de desde 2,5 hasta 3,8.
20
El peso molecular promedio en número también puede estar en un intervalo de desde aproximadamente 255 hasta aproximadamente 425, el peso molecular promedio en peso está entonces en un intervalo de desde aproximadamente 370 hasta 580, el índice de polidispersidad en un intervalo de desde 1,45 hasta 2,5, y el grado de polimerización debe ser de desde 3 hasta 4,1.
25
A continuación se facilitan ácidos lácticos oligoméricos específicos con una constitución que permite que pueda cumplirse cualquiera las especificaciones mencionadas anteriormente.
Un ácido láctico oligomérico de la presente invención comprende:
30
desde el 10 hasta el 20% p/p de HL2 (es decir n=1)
desde el 10 hasta el 20% p/p de HL4 (es decir n=3)
desde el 10 hasta el 15% p/p de HL5 (es decir n=4) 35
desde el 5 hasta el 15% p/p de HL6 (es decir n=5).
Un ácido láctico oligomérico de la invención también puede comprender desde el 1% hasta el 5% p/p de cada uno de HL10, y HL11; HL10, HL11, y HL12; HL10, HL11, HL12, y HL13; HL10, HL11, HL12, HL13, y HL14. 40
Los siguientes más ácidos lácticos oligoméricos más específicos tienen un peso molecular promedio en número en el intervalo de desde aproximadamente 255 hasta aproximadamente 425, tal como se mencionó anteriormente, y cumplen las condiciones mencionadas en relación con ellos:
45
Un ácido láctico oligomérico, que es OMLA 3, que tiene la siguiente constitución:
desde el 7 hasta el 10% de HL1,
desde el 12 hasta el 15% p/p de HL2 (es decir n=1) 50
desde el 14 hasta el 16% p/p de HL3 (es decir n=2)
desde el 11 hasta el 16% p/p de HL4 (es decir n=3)
55
desde el 10 hasta el 15% p/p de HL5 (es decir n=4)
desde el 7 hasta el 10% p/p de HL6 (es decir n=5), y
porcentajes en peso decrecientes de HL7-HL18. 60
Un ácido láctico oligomérico de la presente invención que tiene la siguiente fórmula
en la que 5
desde el 7 hasta el 10% de HL1 tal como aproximadamente el 7,5
desde el 12 hasta el 15% p/p de HL2 (es decir n=1) tal como aproximadamente el 14
10
desde el 14 hasta el 16% p/p de HL3 (es decir n=2) tal como aproximadamente el 15,5
desde el 11 hasta el 16% p/p de HL4 (es decir n=3) tal como aproximadamente el 14
desde el 10 hasta el 15% p/p de HL5 (es decir n=4) tal como aproximadamente el 13 15
desde el 7 hasta el 10% p/p de HL6 (es decir n=5) tal como aproximadamente el 9, y
porcentajes en peso decrecientes de HL7-HL18.
20
Un ácido láctico oligomérico de la presente invención, que es OMLA 6, que tiene la siguiente constitución:
desde el 3 hasta el 10% de HL1,
desde el 7 hasta el 15% p/p de HL2 (es decir n=1) 25
desde el 10 hasta el 15% p/p de HL3 (es decir n=2)
desde el 10 hasta el 15% p/p de HL4 (es decir n=3)
30
desde el 9 hasta el 15% p/p de HL5 (es decir n=4)
desde el 7 hasta el 12% p/p de HL6 (es decir n=5), y
porcentajes en peso decrecientes de HL7-HL18. 35
Un ácido láctico oligomérico de la presente invención que tiene la siguiente fórmula
40
en la que
desde el 3 hasta el 10% de HL1 tal como el 5,5,
desde el 7 hasta el 15% p/p de HL2 (es decir n=1) tal como el 9,5 45
desde el 10 hasta el 15% p/p de HL3 (es decir n=2) tal como el 12
desde el 10 hasta el 15% p/p de HL4 (es decir n=3) tal como el 12
50
desde el 9 hasta el 15% p/p de HL5 (es decir n=4) tal como el 11
desde el 7 hasta el 12% p/p de HL6 (es decir n=5) tal como el 9, y
porcentajes en peso decrecientes de HL7-HL18. 55
Otro ácido láctico oligomérico según la invención es OMLA 22 que tiene la siguiente constitución:
desde el 5 hasta el 10% de HL1 tal como desde el 7 hasta el 9%
desde el 12 hasta el 15% p/p de HL2 (es decir n=1) tal como desde el 13 hasta el 14% 5
desde el 10 hasta el 20% p/p de HL3 (es decir n=2) tal como desde el 15 hasta el 16%
desde el 10 hasta el 17% p/p de HL4 (es decir n=3) tal como aproximadamente el 14%
10
desde el 9 hasta el 15% p/p de HL5 (es decir n=4) tal como aproximadamente el 12%
desde el 7 hasta el 12% p/p de HL6 (es decir n=5) tal como aproximadamente el 9%, y
porcentajes en peso decrecientes de HL7-HL18. 15
Un ácido láctico oligomérico de la presente invención que tiene la siguiente fórmula
20
en la que
desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 8% p/p tiene n=0,
desde aproximadamente el 9 hasta aproximadamente el 14% p/p tiene n=1, 25
desde aproximadamente el 12 hasta aproximadamente el 16% p/p tiene n=2,
desde aproximadamente el 12 hasta aproximadamente el 14% p/p tiene n=3,
30
desde aproximadamente el 11 hasta aproximadamente el 13% p/p tiene n=4,
desde aproximadamente el 8 hasta aproximadamente el 10% p/p tiene n=5,
desde aproximadamente el 6,5 hasta aproximadamente el 8,5% p/p tiene n=6, 35
desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 7% p/p tiene n=7,
desde aproximadamente el 4 hasta aproximadamente el 6% p/p tiene n=8,
40
y hasta el 100% p/p de uno o más oligómeros que tienen n=9, n=10, n=11, n=12, n=13, n=14, n=15, n=16, y/o n=17.
El peso molecular promedio en número Mn del ácido láctico oligomérico, el peso molecular promedio en peso Mw, el índice de polidispersidad y el grado de polimerización son tal como se describió anteriormente en el presente documento. 45
Los ácidos lácticos oligoméricos de la presente invención también se describen en detalle en la figura 3 (OMLA 3 y 6) y en la figura 5 (OMLA 22) en el presente documento, donde se facilitan el peso molecular promedio en número y la polidispersidad (OMLA 3: Mn es 258 y PDn es 3,33; OMLA 6: Mn es 313 y PDn es 4,1; OMLA 22: Mn 255 y PDn 3,29 o Mn 265 y PDn 3,43). 50
Los ácidos lácticos oligoméricos de la presente invención incluyen todas las combinaciones de isómeros ópticos de los oligómeros de ácido láctico compuestos según la presente invención (por ejemplo, enantiómeros R y S, formas D y L), así como mezclas racémicas, diastereoméricas, meso y otras de tales isómeros.
55
Además, los oligómeros de ácido láctico pueden transformarse en sus ésteres, amidas, tioésteres o sales correspondientes. La sal de oligómeros de ácido láctico puede ser cualquier sal farmacéuticamente aceptable tal como sal de sodio, potasio, calcio, magnesio o amonio, o de trometamol. Además, los oligómeros de ácido láctico pueden encontrarse como complejos con metales o con macromoléculas.
60
El ácido láctico oligomérico tiene una solubilidad en agua de al menos el 1 por ciento en peso, tal como del 0,1 al 50, del 1 al 50 por ciento en peso, del 1 al 30 por ciento en peso, o del 5 al 30 por ciento en peso a temperatura ambiente. La solubilidad en agua de los oligómeros de ácido láctico depende de la longitud del oligómero. Además, la solubilidad puede ir en aumento en disoluciones alcalinas diluidas.
5
Método para preparar una composición de la invención
La presente invención también proporciona un método para preparar una composición tal como se define en el presente documento, comprendiendo el método
10
i) calentar agua opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables hasta aproximadamente 80ºC,
ii) añadir un agente mucoadhesivo en pequeñas porciones y mezclar lentamente entre cada adición,
15
iii) enfriar la mezcla,
iv) añadir ácido láctico oligomérico con homogenización intermitente,
v) rellenar el material de iv) dando lugar a formas, 20
vi) congelar la forma rellenada, y
vii) liofilizar el material congelado obtenido de vi).
25
En el procedimiento de fabricación se ha demostrado que la liofilización es una etapa de procedimiento adecuada. Sin embargo, una mezcla de todos los componentes en agua también puede someterse a secado por congelación y el material resultante puede comprimirse dando lugar a comprimidos.
El procedimiento de fabricación se describe en detalle en los ejemplos en el presente documento. Pueden usarse 30 otros procedimientos de fabricación.
Definiciones
Los términos “ácido láctico oligomérico” y “OMLA” se usan como sinónimos y pretenden significar oligómeros de 35 ácido láctico con fórmula I y tal como se define en el presente documento.
El término “antimicrobiano” pretende significar un efecto que destruye o inhibe el crecimiento de microbios, tales como bacterias (por ejemplo, Streptococcus del grupo B), hongos, virus o parásitos. El término “antibacteriano” pretende significar un efecto que destruye o inhibe el crecimiento de bacterias. El término “antifúngico” pretende 40 significar un efecto que destruye o inhibe el crecimiento de hongos. El término “antivírico” pretende significar un efecto que destruye o inhibe la capacidad de un virus para replicarse y, por lo tanto, inhibe su capacidad para multiplicarse, reproducirse o crecer.
La expresión “peso molecular promedio en peso” o “Mw” pretende ser una descripción del peso molecular de un 45 polímero. El peso molecular promedio en peso se calcula como: Mw = i(NiMi2) / i(NiMi), en la que Ni es el número de moléculas de peso molecular Mi. Intuitivamente, si el peso molecular promedio en peso es w, y se escoge un monómero al azar, entonces el polímero al que pertenece tendrá un peso de w como promedio. El peso molecular promedio en peso puede determinarse, por ejemplo, por espectrometría de masas, espectroscopía de RMN, dispersión de la luz, dispersión de neutrones de ángulo pequeño (SANS), dispersión de rayos X y velocidad de 50 sedimentación.
La expresión “peso molecular promedio en número” o “Mn” pretende significar una determinación del peso molecular de un polímero. El peso molecular promedio en número es el promedio común, medio, de los pesos moleculares de los polímeros individuales. Se determina midiendo el peso molecular de n moléculas de polímero, sumando los 55 pesos y dividiendo entre n: Mn = Σi(NiMi) / Σi(Ni), en la que Ni es el número de moléculas de peso molecular Mi. El peso molecular promedio en número de un polímero puede determinarse, por ejemplo, mediante espectrometría de masas, espectroscopía de RMN, osmometría de presión de vapor, valoración de grupos terminales y propiedades coligativas.
60
La expresión “índice de polidispersidad” pretende significar una medida de la distribución de pesos moleculares en una muestra de polímero, que se determina como la razón del peso molecular promedio en peso con respecto al peso molecular promedio en número de un polímero.
La expresión “grado de polimerización”, PDn, es el peso molecular promedio en número dividido entre el peso 65 molecular de la unidad monomérica. PDn = (Mn -18)/72
Los términos “formulación” y “composición” se usan de manera intercambiable y significan una composición que comprende uno o más de ácido láctico oligomérico junto con un agente mucoadhesivo y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o aquellos que pueden aceptarse para el uso tópico a la piel o la mucosa. Una composición según la invención puede presentarse de cualquier forma adecuada, especialmente para la 5 administración a la vagina incluyendo administración vaginal.
El término “agente antiadhesión” pretende significar cualquier agente que reduzca las propiedades de adhesión de virus u organismos microbianos patógenos ginecológicos y, en particular, los agentes que provoquen que tal organismo o virus se separe. 10
El término “adhesividad” pretende significar el efecto que proporciona o promueve la adhesión o “pegajosidad” a una superficie, tal como la mucosa. Para la adhesión a la mucosa también puede usarse el término “mucoadhesividad”.
El término “composición para administración vaginal” pretende significar un fármaco, que se introduce en la vagina 15 donde los principios activos se liberan y se absorben y que actuará sobre la mucosa; pueden usarse muchas formas diferentes incluyendo vagitorio y “óvulo vaginal”, que se usa como sinónimo.
Método de tratamiento
20
Las composiciones y ácidos lácticos oligoméricos novedosos pueden usarse en el tratamiento de las enfermedades y estados mencionados en el presente documento.
Por tanto, pueden usarse en un método para la profilaxis y/o el tratamiento de una infección ginecológica, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un ácido láctico oligomérico tal 25 como se define en el presente documento, opcionalmente en forma de una composición tal como se define en el presente documento.
La invención también proporciona un método para la gestión, la profilaxis y/o el tratamiento del olor procedente de flujo vaginal, comprendiendo el método administrar a un sujeto que no necesita una dosis eficaz de un ácido láctico 30 oligomérico tal como se define en el presente documento, opcionalmente en forma de una composición tal como se define en el presente documento.
La presente invención también proporciona un método para la gestión, la profilaxis y/o el tratamiento del olor procedente de flujo vaginal, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una dosis eficaz de un 35 ácido láctico oligomérico tal como se define en el presente documento, opcionalmente en forma de una composición tal como se define en el presente documento, y en el que la composición comprende un dispositivo sanitario.
Leyenda de las figuras
40
Figura 1 - Diagrama de flujo del procedimiento de fabricación y controles en proceso.
Figura 2 - Régimen de dosificación del ejemplo 5.
Figura 3 - Distribución de oligómeros junto con el peso molecular promedio Mn y el grado de polimerización PDn para 45 los lotes usados en las formulaciones (OMLA 3 y 6).
Figura 4 - Distribución de oligómeros junto con el peso molecular promedio Mn y el grado de polimerización PDn para los lotes que no podrían usarse en las formulaciones (OMLA 4, 5 y 7).
50
Figura 5 - Distribución de oligómeros junto con el peso molecular promedio Mn y el grado de polimerización PDn para los lotes (OMLA 21 y 22).
Figura 6 - Liberación de ácido total, calculado como la cantidad de ácido láctico (mg), del comprimido vaginal Laccure y el gel vaginal Lactal en 900 ml agua a pH de 3,5 a 5,5. 55
Figura 7 - Mediana del valor de pH (MV) incluyendo los valores de p.
Figura 8 – disminución altamente significativa desde el punto de vista estadístico en los valores de pH.
60
Figura 9 – Disminución del pH vaginal desde la visita 1 (valor medio e intervalo de confianza del 95%) durante el tratamiento una vez a la semana (ow) y dos veces a la semana (bw) con el comprimido vaginal Laccure.
Ahora se describirá y se ilustrará adicionalmente la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se han seleccionado cuidadosamente con el fin de englobar la invención. Por consiguiente, no se considerarán como 65 limitativos de la invención en modo alguno.
Métodos y procedimientos analíticos
Aspecto
5
El aspecto de los comprimidos vaginales de ácido láctico oligomérico se evalúa mediante inspección visual.
Identificación
La identidad de los comprimidos vaginales de ácido láctico oligomérico se verifica por la reacción positiva para 10 lactatos según la Farmacopea Europea 2.3.1.
Ensayo para ácido láctico oligomérico
La determinación de ácidos libres se realiza mediante se realiza mediante valoración no acuosa con metilato de 15 potasio en metanol a un pH de 8,4.
La determinación de ácidos totales se realiza mediante valoración. Se añade un exceso de NaOH para hidrolizar los oligómeros y se valora la disolución con HCl.
20
La diferencia entre el ácido libre y el ácido total da información sobre la cantidad total de ácido láctico que se une y por tanto no disponible como ácido. El ensayo para el ácido láctico oligomérico se calcula a partir de la base anhidra usando la diferencia entre el ácido libre y el ácido total y el peso molecular para el monómero de lactato y la cantidad de ácidos libres y el peso molecular para el ácido láctico.
25
Grado de polimerización
El grado de polimerización se determina dividiendo el contenido en ácido total entre el contenido en ácido libre. (Ambos determinados por valoración según la descripción anterior.)
30
Uniformidad de masa
La uniformidad de masa se determina según la Farmacopea Europea 2.9.5.
Contenido en agua 35
El contenido en agua en una formulación se determina por medio de valoración volumétrica de Karl Fischer según la Farmacopea Europea 2.5.12 Método A usando cloroformo como disolvente.
pH 40
La formulación se disuelve en 25 ml de agua. El pH se determina según la Farmacopea Europea 2.2.3.
Disolución
45
La disolución se realiza en 900 ml de NaCl al 0,9% a 37ºC usando paletas fijadas a 100 rpm (Farmacopea Europea 2.9.3 Aparato 2). La formulación (un comprimido) se provee con una platina en una tela metálica y se coloca en el recipiente de disolución junto con los indicadores de pH verde de bromocresol, rojo de metilo y azul de bromotimol. A intervalos de tiempo fijados, se añade NaOH 0,5 M para elevar el pH hasta 5,0 - 5,5. Se sigue la disolución durante 48 h y se evalúa como la cantidad de base total dividida entre la cantidad teórica necesaria para hidrolizar un 50 comprimido.
Calidad microbiológica
Las pruebas para el recuento de microbios aerobios totales (TAMC) y el recuento combinado de levaduras/mohos 55 totales (TYMC) se realiza según la Farmacopea Europea 2.6.12, edición actual y las pruebas para Pseudomonas Aeruginose, Staphilucoccus auveus y Candida albicans según la Farmacopea Europea 2.6.13, edición actual.
Determinación de ácido libre en ácido láctico oligomérico
60
El método describe la determinación de ácido libre en oligómero de ácido L-láctico por medio de valoración no acuosa con metilato de potasio.
Equipos
65
Dispositivo de valoración Metrohm 716 DMS Titrino
Electrodo Solvotrode Metrohm 6.0229.100. Electrodo de vidrio combinado LL pH, electrolito de referencia, LiCl en etanol
Balanza Balanza adecuada con precisión mejor de 0,001 g 5
Pueden usarse equipos equivalentes.
Evaluaciones
10
Cálculo de ácido libre
Se calcula la cantidad de ácido libre según la ecuación a continuación:
15
donde
FA = Ensayo para ácidos libres (mol/g)
20
V = Volumen de metilato de potasio necesario para obtener pH 8,4 (ml)
C = Concentración de metilato de potasio (mol/l)
m = Peso de la muestra (mg) 25
Determinación de ácido total de ácido láctico oligomérico
El método describe la determinación de la cantidad total de ácido láctico en el oligómero de ácido L-láctico. Se añade un exceso de NaOH para saponificar los oligómeros y entonces se valora disolución potenciométricamente 30 con HCl.
Equipos
Dispositivo de valoración Metrohm 716 DMS Titrino 35
Electrodo Metrohm 6.0234.110. Electrodo de vidrio combinado LL Micro pH
Balanza Balanza adecuada con una precisión mejor de 0,001 g
40
Placa de calentamiento
Pueden usarse equipos equivalentes.
Cálculos 45
Cálculo de ácido total (mol/g)
Se calcula la cantidad total de ácido en mol/g según ecuación a continuación:
50
donde
VNaOH = Volumen total de NaOH añadido a la muestra (ml) 55
CNaOH = Concentración de NaOH (mol/l)
VEP1 = Volumen total de HCl usado en las valoraciones (ml)
60
CHCl = Concentración de HCl (mol/l)
m = Cantidad pesada de muestra (mg)
Cálculo del ensayo, oligómeros de ácido láctico totales en base anhidra (% m/m)
5
Se calcula el ensayo expresado como oligómeros de ácido láctico totales en base anhidra según la ecuación a continuación:
10
donde
MwLactato = Peso molecular de lactato, es decir 72,06 (g/mol)
MwÁc. láctico = Peso molecular de ácido láctico, es decir 90,08 (g/mol) 15
TA = Ácido total según 7,1 (mol/g)
FA= Ácido libre (mol/g)
20
CH2O = Contenido en agua (% m/m)
Cálculo de longitud de cadena promedio
Se calcula la longitud de cadena promedio (o el grado de polimerización) según la ecuación siguiente: 25
donde
30
PD= Grado de polimerización
FA= Ácido libre según el método M186 (mol/g)
TA= Ácido total (mol/g) determinado anteriormente 35
Cálculo de peso molecular promedio de oligómero de ácido L-láctico
Se calcula el peso molecular promedio del oligómero de ácido L-láctico según la ecuación a continuación:
40
donde
Mw = Peso molecular promedio de oligómero de ácido L-láctico (g/mol) 45
PD = Grado de polimerización según lo anterior
MwLactato = Peso molecular de lactato, es decir 72,06 (g/mol)
50
MwH2O = Peso molecular del agua, es decir 18,02 (g/mol)
Ejemplos
Ejemplo 1 55
Composición que contiene ácido láctico oligomérico
Se preparó un comprimido vaginal que tiene la siguiente composición:
Nombre del componente
Cantidad (mg/unidad) Función Patrón
Ácido láctico oligomérico
700* Agente de regulación del pH, principio activo Interno
(S)-Lactato de sodio
240 Agente tamponante Farmacopea Europea
Lactosa
160 Adyuvante de liofilización Farmacopea Europea
Hipromelosa
680 Agente espesante y adyuvante mucoadhesivo Farmacopea Europea
Objetivo
Aproximadamente 1680**
*Cantidad correspondiente a ácido láctico. La cantidad real de ácido láctico oligomérico depende del grado de polimerización del ácido láctico oligomérico 5
**Peso objetivo calculado con un grado de polimerización de 3,5 para el ácido láctico oligomérico empleado
Ácido láctico oligomérico
10
El ácido láctico oligomérico se usa en el dispositivo médico para disminuir el pH tras su administración. Tras el contacto con agua, el ácido láctico oligomérico se hidroliza lentamente para dar el principio activo ácido láctico. El ácido láctico oligomérico se obtiene esencialmente tal como se describe en el documento WO 2008/119518, pero en condiciones y con procedimientos de purificación que favorecen una mayor polidispersidad del producto final. El grado de polimerización debe ser de desde aproximadamente 3,0 hasta aproximadamente 4,1 determinado por 15 valoración tal como se especifica en el presente documento.
(S)-Lactato de sodio
Se usa (S)-lactato de sodio como agente tamponante, impidiendo que la formulación se vuelva demasiado ácida 20 cuando se hidrata tras la administración. El (S)-lactato de sodio se añade a la formulación como disolución acuosa al 50%. La disolución de (S)-lactato de sodio la suministra Merck Chemicals.
Lactosa monohidratada
25
La lactosa se usa como adyuvante de liofilización con el fin de facilitar la liofilización, así como la rigidez dada y una mejor textura para la formulación. DMV-Fonterra es el proveedor de la lactosa monohidratada.
Hipromelosa
30
La hipromelosa se usa como agente espesante y como adyuvante mucoadhesivo. Junto con el oligómero de ácido láctico, crea un gel cuando el comprimido se hidrata tras la administración. La calidad de la hipromelosa usada es Pharmacoat 615, suministrada por Shin-Etsu Chemical Co., Japón. La hipromelosa es hidroxipropilmetilcelulosa.
Fabricación del comprimido vaginal 35
A continuación se describe un procedimiento adecuado para fabricar una formulación de gel líquida altamente viscosa, el rellenado con el gel de moldes adecuados y la liofilización del material. En el ejemplo 2 se facilita una descripción más detallada.
40
La formulación contiene una cantidad relativamente alta de hipromelosa, que junto con la cantidad relativamente alta de ácido láctico oligomérico hace que el gel sea altamente concentrado y viscoso. Con el fin de poder disolver la gran cantidad de hipromelosa, se añade a una disolución acuosa que contiene lactosa y lactato de sodio a temperatura elevada donde la hipromelosa no se disuelve. Tras el enfriamiento, la hipromelosa comienza a hincharse y a disolverse, haciendo que la disolución sea cada vez más viscosa. Se añade el ácido láctico 45 oligomérico y se continúa con el enfriamiento hasta temperatura ambiente con homogeneización intermitente con el fin de obtener un producto homogéneo. El proceso de enfriamiento se realiza en condiciones de vacío con el fin de evitar la introducción de aire en el gel.
Se llenan con el gel vainas de plástico preformadas con forma de óvulo y se congelan usando hielo seco. Entonces 50 se retiran las vainas de plástico antes de la liofilización con el fin de tener una gran zona disponible para la sublimación durante el proceso de secado por congelación.
Cuando finaliza el secado por congelación primario (liofilización), se realiza un secado secundario a temperatura ambiente durante al menos 24 horas con el fin de reducir el contenido en humedad del producto terminado antes del 55 acondicionamiento.
Acondicionamiento
Se coloca un comprimido en una bolsa de aluminio, dimensión exterior 15x15 cm, suministrada por Oliver-Tolas Healthcare Packaging, y se sella la bolsa con calor. 5
Ejemplo 2
Procedimiento de fabricación para preparar una formulación en comprimido de ácido láctico oligomérico
10
Fórmula de lote para comprimido vaginal de ácido láctico oligomérico
Componentes
Cantidad (g)
Ácido láctico oligomérico, Purasorb OL
1400*
(S)-Lactato de sodio al 50%
320
Lactosa
1360
Hipromelosa, Pharmacoat 615
960
Agua purificada
hasta 8000
Objetivo
8000
*Como ácido láctico. La cantidad real de ácido láctico oligomérico se calcula basándose en el grado de polimerización del material de partida. 15
Descripción del procedimiento de fabricación
En la figura 1 se facilita un diagrama de flujo del procedimiento de fabricación.
20
Ejemplo 3
Caracterización de un comprimido vaginal que contiene ácido láctico oligomérico
Disolución 25
Los comprimidos preparados tal como se describe en los ejemplos 1 y 2 se sometieron a una prueba de disolución tal como se describe en el presente documento.
Se midió la liberación de oligómero de ácido láctico y de ácido láctico mediante valoración tal como se describe en el 30 presente documento. Por tanto, el porcentaje disuelto es la suma de oligómeros liberados y el ácido láctico formado a partir de los oligómeros liberados
Los resultados son tal como sigue:
35
Comienzo de la prueba a t=0
A t = 6 horas, se libera el 20%  el 10%
A t = 24 horas, se libera el 35%  el 10%, es decir se libera aproximadamente el 55% acumulado 40
A las 48 horas, se libera al menos el 30%, es decir se libera al menos el 85% acumulado
Ejemplo 4
45
Estabilidad de una composición que contiene ácido láctico oligomérico
Se ha iniciado una investigación técnica de la estabilidad sobre la formulación para proporcionar datos de apoyo sobre la especialidad farmacéutica. La investigación de estabilidad es un estudio de 6 meses con posibilidad de prolongar el estudio hasta 36 meses. 50
La sinopsis del estudio de estabilidad puede observarse en la tabla 1 y la tabla 2.
Tabla 1. Condiciones de prueba de almacenamiento y puntos de tiempo de prueba del estudio de estabilidad del comprimido vaginal de ácido láctico oligomérico en bolsas de aluminio. 55
Condiciones de almacenamiento
Toma de muestras (meses)
0
3 6 9 12 18 24 30 36
25ºC/HR del 60%
x, y, z, w* x,y,w x,y,w x,y,w x,y,z,w x,y,w x,y,z,w (x,y,w) (x,y,z,w)
40ºC/HR del 75%
x,y,w x,y,w
Las pruebas entre paréntesis son opcionales.
*Se sigue el cambio de peso de las tres mismas bolsas durante el estudio de estabilidad en cada condición de almacenamiento. 5
Tabla 2. Parámetros de prueba y métodos de prueba en el estudio de estabilidad TS-1009-09
Notación en la tabla 1
Parámetro de prueba Método de prueba
Aspecto Inspección visual
x
Ensayo (mg de ácido láctico oligomérico/unidad) Grado de polimerización Valoración
Contenido en agua Valoración
Cambio de peso Gravimetría Se sigue el peso de las 3 mismas bolsas a lo largo de todo el estudio de estabilidad
y
Disolución Valoración
Resultados 10
En el estudio de estabilidad se investiga la estabilidad de los comprimidos vaginales de ácido láctico oligomérico que se han usado en un ensayo clínico. Se han evaluado datos de los primeros 24 meses y se notifican aquí. La formulación es estable y no muestra degradación durante el periodo de tiempo sometido a prueba de hasta 24 meses a 25ºC/HR del 60% y 6 meses a 40ºC/HR del 75%. Basándose en estos resultados, se sugiere que el término 15 de caducidad propuesto para los productos sea de 36 meses cuando se almacenan a una temperatura no mayor de 25ºC.
Tabla 3 Resultados para el material almacenado a 25ºC/HR del 60%
Atributos
Método Límites (término de caducidad) Unidades Tiempo (meses)
0
3 6 9 12 18 24
Fecha analizada
N/D N/D N/D
Aspecto
Inspección visual Comprimido con forma de huevo de blanco a blanquecino N/D Comprimido con forma de huevo blanco Comprimido con forma de huevo blanco Comprimido con forma de huevo blanco Comprimido con forma de huevo blanco Comprimido con forma de huevo blanco Comprimido con forma de huevo blanco Comprimido con forma de huevo blanco
Ensayo
M189, M190 630-770 mg de ácido láctico/ unidad 730 723 717 728 725 715 726
Para información
mg de OMLA/ unidad 627 619 615 624 622 611 618
Grado de polimerización
3,0-5,0 N/D 3,4 3,6 3,5 3,5 3,5 3,7 3,9
Peso molecular promedio
Para información g/mol 264 274 271 271 267 281 302
Contenido en agua
M188  3,0 % 0,3 0,3 0,6 0,3 0,3 0,4 0,4
pH
M192 3,0-4,0 N/D 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5
Cambio de peso
M116 modificado Para información % 0 -0,80 +0,18 +0,19 +0,12 +0,24 +0,14
Peso de 3 bolsas de Al con 1 unidad en cada una
N/D g 21,4640 21,4212 21,4734 21,4741 21,4706 21,4767 21,4715
Peso de 3 bolsas de Al vacías
N/D g 16,1408
Calidad microbiológica
TAMC
Farm. Eur. 2.6.12 No más de 102 UFC/G <100 <100 <100
TYMC
No más de 101 UFC/G <100* <100* <100*
Pseudomonas aeruginosa
Farm. Eur. 2.6.13 Ausente en 1 g N/D Ausente Ausente Ausente
Staphylococcus
Ausente en N/D Ausente Ausente Ausente
aureus
1 g
Candida albicans
Ausente en 1 g N/D Ausente Ausente Ausente
Tabla 4. Resultados para el material almacenado a 40ºC/75% RH
Atributos
Método Límite (término de caducidad) Unidades Tiempo (meses)
0
3 6
Fecha analizada
N/D N/D N/D
Aspecto
Inspección visual Comprimido con forma de huevo de blanco a blanquecino N/D Cumple Cumple Cumple
Ensayo
M189, M190 630-770 mg de ácido láctico/unidad 730 720 722
Para información
mg de OMLA/unidad 627 617 620
Grado de polimerización
3,0-5,0 N/D 3,4 3,5 3,4
Peso molecular promedio
Para información g/mol 264 269 262
Contenido en agua
M188  3,0 % 0,3 0,2 0,4
pH
M192 3,0-4,0 N/D 3,5 3,5 3,5
Cambio de peso
M166 modificado Para información % 0 -0,89 +0,20
Peso de 3 bolsas de Al con 1 unidad en cada una
N/D g 21,4640 21,3470 21,4045
Peso de 3 bolsas de Al vacías
N/D g 16,1408
La disolución del material cumplió con los límites en ambos estudios de estabilidad.
5
Aspecto
El aspecto del comprimido permanece sin cambios en ambas condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.
Ensayo 10
Puede observarse una pequeña disminución en el ensayo entre las pruebas iniciales y las pruebas a los 3 y 6 meses en ambas condiciones de almacenamiento. A 25ºC/HR del 60%, los resultados del ensayo aumentan de nuevo para los últimos dos puntos de tiempo analizados. Por tanto, es razonable creer que los resultados inferiores en los puntos de tiempo intermedios reflejan el intervalo en precisión del método analítico. Todos los valores están 15 completamente dentro de los límites de especificación fijados.
Grado de polimerización - Peso molecular promedio
No pudo detectarse ninguna disminución en el grado de polimerización ni en el peso molecular promedio en ninguna 20 de las condiciones de almacenamiento durante el periodo.
Contenido en agua
Todos los valores están muy por debajo de los límites fijados, lo que implica que el acondicionamiento primario es 25 impermeable a la humedad.
pH
No se observa cambio en el pH durante el periodo sometido a prueba. 30
Ejemplo 5
Estudio de viabilidad en mujeres sanas con OMLA comprimido vaginal 400 mg y OMLA óvulo vaginal 500 mg en comparación con Lactal y Vivag
El fin con el estudio fue comparar dos composiciones diferentes que contenían oligómeros de ácido láctico con dos productos de lactato disponibles comercialmente. 5
Productos de prueba
El comprimido vaginal de 400 mg se preparó usando una técnica de liofilización tal como se describe en el presente documento. 10
La composición era:
Sustancia
Gel antes de la liofilización Producto final
mg/unidad % mg/unidad %
Ácido láctico oligomérico (OMLA 30)
400 20 400 40
Lactosa
200 10 200 20
HPMC
400 20 400 40
Agua
1000 50 - -
masa total = 2 g masa total = 1 g
Óvulo vaginal 500 mg 15
El óvulo vaginal usado en el estudio se preparó en el Departamento de Tecnología Farmacéutica, Academia Medical Gdansk. Se mezcló OMLA 30 con Macrogol 6000 y se moldeó para dar una forma de supositorio de 3 g. La composición era:
20
Óvulo vaginal moldeado [mg]
Ácido láctico oligomérico (OMLA 30)
500
Macrogol 6000
2000
Se obtuvo OMLA 30 calentando ácido láctico racémico (al 85%) a 120ºC durante 30 h (Universidad de Lund).
25
Productos de referencia
Lactal gel vaginal 5 ml (Kullgren Pharma AB, Suecia) es un dispositivo médico usado para restablecer el equilibrio de pH fisiológico en la vagina. Contiene ácido láctico, glucógeno, propilenglicol, hidroxipropilcelulosa de metilo, lactato de sodio y agua. 30
Vivag VG (cápsulas vaginales, Ferrosan AB) es un producto farmacéutico natural usado tradicionalmente cuando la flora bacteriana vaginal está en desequilibrio. Contiene Lactobacillus acidophilus secado por congelación junto con lactosa y estearato de magnesio.
35
Tanto Lactal como Vivag usados en el estudio eran preparaciones comerciales.
Diseño del estudio
El diseño del estudio se muestra en la figura 2. 40
Un sujeto probó OMLA óvulo vaginal 500 mg, OMLA comprimido vaginal 400 mg, Lactal y Vivag en ese orden. El sujeto midió el pH y observó la tolerancia/aceptabilidad durante 4 días tras la administración del óvulo vaginal y el comprimido vaginal, y durante 1 día tras la administración de Lactal y Vivag. Tras la administración, el tiempo para la medición fue de 0, 4 h, 8 h y 12 h cada día durante el periodo de observación. Hubo al menos una semana entre 45 cada prueba.
Mediciones
El sujeto evaluó el pH en la mucosa vaginal usando tiras de pH (pH-Fix 3.6-6.1, Macherey-Nagel. El sujeto notificó la 50 tolerancia/aceptabilidad generales y el tipo de incomodidad que experimentó.
Resultados
Tanto el comprimido vaginal como el óvulo vaginal redujeron el pH vaginal durante aproximadamente 3 días. El efecto de reducción del pH fue más pronunciado para el comprimido vaginal. El comprimido vaginal no mostró ninguna incomodidad subjetiva, y la tolerancia/aceptabilidad generales se clasificaron como “muy buenas”. El óvulo vaginal se descargó durante los 2 primeros días tras la administración, y la tolerancia/aceptabilidad generales se 5 clasificaron como “incomodidad leve” y “buena pero no óptima”.
Lactal redujo el pH vaginal durante 8 horas. Se notificaron quemazón y flujo vaginal leves durante el primer día tras la administración. La tolerancia/aceptabilidad generales se clasificaron como “buenas”.
10
Vivag no tuvo ningún efecto sobre el pH vaginal y no mostró incomodidad.
Ejemplo 6
Estudio de viabilidad con OMLA comprimidos vaginales 600 mg con 2 distribuciones de oligómero diferentes – 15 estudio comparativo
Un oligómero de ácido láctico tiene el potencial de reducir el pH vaginal formando ácido láctico a través de hidrólisis, y mediante la acción directa del grupo terminal de carboxilato del oligómero. Esto fue beneficioso en situaciones de alto pH vaginal no fisiológico. Una formulación de oligómeros de ácido láctico y un polímero mucoadhesivo 20 adecuado podrían tener la posibilidad de reducir el pH vaginal durante varios días.
En un estudio de viabilidad anterior en una mujer sana, un comprimido vaginal que contenía 400 mg de oligómeros de ácido láctico mostró propiedades de reducción del pH prometedoras. Para investigar si puede aumentarse la duración del efecto, se fabricaron 2 nuevas formulaciones que contenían 600 mg de oligómeros de ácido láctico de 25 distribución diferente y se sometieron a prueba en 4 mujeres sanas en el presente estudio de viabilidad.
Principio activo
El principio activo (OMLA) se fabricó en la Universidad de Lund, Suecia. La oligomerización del ácido láctico se logró 30 calentando ácido L(+)-láctico (LA), suministrado por Purac (PURAC PF90, código del producto 20706, n.º de lote 0609002001). Esta calidad contiene el 90% de LA y el 10% de agua.
Se prepararon OMLA 6 y OMLA 3 mediante el procedimiento siguiente: Se añadieron 50 ml de LA a un matraz de fondo redondo de 50 ml y se calentaron en un baño de aceite durante varios periodos y a diferentes temperaturas. El 35 matraz se introdujo dentro de un baño de aceite caliente. El tiempo para calentar la disolución fue de aproximadamente 10 minutos. El matraz se mantuvo abierto a la atmósfera durante el procedimiento, lo que tuvo lugar en campana, que permite que escape el vapor de agua formado. Una vez terminada la reacción, se extrajo el matraz del baño de aceite, se cerró con un tapón y se dejó que se enfriara hasta temperatura ambiente. El tiempo hasta el enfriamiento fue de aproximadamente 20 minutos. OMLA 3 se mantuvo a 120ºC durante 18 horas y OMLA 6 40 a 120ºC durante 24 horas.
Los análisis de la distribución de oligómeros se realizaron en Purac, los Países Bajos. Se separaron ácido láctico, lactida y oligómeros de ácido láctico usando cromatografía de líquidos y se cuantificaron con detección UV. La separación real de los oligómeros se realizó con un sistema de gradiente en el que la concentración del disolvente 45 orgánico se aumentó durante la ejecución. Se midió la respuesta a UV de los oligómeros a una longitud de onda a la que se sabe que las uniones de carbonilo y éster se adsorben. Se realizó la cuantificación usando un método con patrón externo. Los resultados para los lotes que pudieron usarse en las formulaciones se muestran en la figura 3 y los resultados para los lotes que no pudieron usarse, en la figura 4. El peso molecular promedio en número Mn es la media aritmética de los pesos moleculares de las macromoléculas individuales. El grado de polimerización DPn es el 50 número promedio de unidades de repetición en una cadena polimérica.
Los productos de prueba usados en el estudio se prepararon tal como sigue:
Se disolvieron lactosa y HPMC (Metolose 60SH 4000 cP) en agua formando una disolución viscosa. Se añadieron 55 OMLA 6 u OMLA 3 y se mezclaron entre sí usando una mezcladora de alta cizalladura de pequeño tamaño durante aproximadamente medio minuto. Se aplicó el gel resultante en un molde (15 mm de diámetro y >15 mm de alto) usando una jeringa. Se colocó el molde en un liofilizador (Christ Alpha 2-4) a -40ºC a presión normal durante 2 horas para congelación. Entonces se evacuó el liofilizador a una presión de 1 mbar y se aumentó gradualmente la temperatura de manera manual (-25, -10, 0, 10ºC) hasta que se alcanzaron 20ºC tras aproximadamente 42 horas, y 60 entonces se disminuyó adicionalmente presión hasta 0,1 mbar. Se aumentó la temperatura hasta 30ºC durante 2 horas, y se finalizó el procedimiento.
Las composiciones eran:
65
Lote
Sustancia Gel antes de la liofilización Producto final N.º de unidades*
mg/unidad
% mg/unidad %
H6/1b
OMLA 6 600 20 600 57 4
Lactosa 300 10 300 29
HPMC** 150 5 150 14
Agua 1950 65 ---
masa total = 3 g masa total = 1,05 g
H3/1a
OMLA 6 600 20 600 57 2+3 = 5
Lactosa
300 10 300 29
HPMC**
150 5 150 14
Agua
1950 65 ---
masa total = 3 g masa total = 1,05 g
**Metolose 60SH 4000 cP – alta viscosidad (Shin-Etsu Chemicals).
Los comprimidos eran blancos, cilíndricos y esponjosos.
5
Sujetos
Participaron en el estudio cuatro mujeres sanas con edades comprendidas entre los 51 y los 62 años (media 56,5 años).
10
Diseño del estudio
OMLA 6 comprimido vaginal
---
OMLA 6 comprimido vaginal
7 días 7 días
Los cuatro sujetos probaron primero OMLA 3 y luego OMLA 6 comprimido vaginal 600 mg. Los sujetos midieron el 15 pH y observaron la tolerabilidad/aceptabilidad durante 7 días. Tras la administración, el tiempo para la medición fue de 0, 4 h, 8 h y 12 h cada día durante el periodo de observación. Hubo al menos una semana entre las administraciones.
Mediciones de pH 20
El pH en la mucosa vaginal lo evaluaron los propios sujetos usando tiras de pH (pH-Fix 3.6-6.1 fabricadas por Macherey-Nagel).
Tolerancia/aceptabilidad 25
Los sujetos notificaron la tolerancia/aceptabilidad generales junto con un comentario sobre el tipo de incomodidad que habían experimentado.
Resultados 30
Mediciones de pH
OMLA 3
35
Los cuatro sujetos tuvieron un pH vaginal disminuido durante el primer día.
Dos sujetos mostraron duración del efecto reductor del pH de aproximadamente 6 y 3 días, respectivamente.
OMLA 6 40
Los cuatro sujetos tuvieron un pH vaginal disminuido durante el primer día.
Dos sujetos mostraron duración del efecto reductor del pH de 7 días o más.
45
Dos sujetos notificaron que el comprimido parecía salirse al nadar y correr.
Ejemplo 7
Estudio de viabilidad con OMLA comprimidos vaginales 600 mg con alto contenido de polímero de celulosa: I 50
En un estudio de viabilidad anterior con una mujer sana, un comprimido vaginal que contenía 400 mg de oligómeros
de ácido láctico mostró propiedades de reducción del pH prometedoras. En un estudio de viabilidad posterior (notificado en el ejemplo 7), se sometieron a prueba dos nuevas formulaciones que contenían 600 mg de oligómeros de ácido láctico de diferente distribución en 4 mujeres sanas. Las formulaciones mostraron duración prolongada en comparación con el primer estudio pero se experimentaron como menos mucoadhesivas y tuvieron tendencia a salirse. 5
Por tanto, se fabricó una nueva formulación con un contenido mayor de polímero de celulosa para aumentar la mucoadhesividad y se sometió a prueba en el presente estudio de viabilidad. Este informe se refiere a la primera parte del estudio en el que el polímero de celulosa era Metolose 60SH 15cP.
10
Principio activo
Purac biomaterials, Gorinchem, los Países Bajos, fabricó tres lotes del principio activo (OMLA). Se almacenaron a -15ºC durante 7 meses. Se etiquetaron estos lotes como OMLA 21 y OMLA 22. OMLA 22 se usó en el presente estudio, puesto que era el más próximo al OMLA usado en el estudio anterior con respecto al grado de 15 polimerización. La figura 5 muestra la distribución de peso molecular de estos ácidos lácticos oligoméricos así como los datos relevantes.
Los análisis de la distribución de oligómeros los realizó Purac. Se separaron ácido láctico y oligómeros de ácido láctico usando cromatografía de líquidos y se cuantificaron con detección UV. La separación real de los oligómeros 20 se realizó con un sistema de gradiente en el que la concentración del disolvente orgánico se aumentó durante la ejecución. Se midió la respuesta a UV de los oligómeros a una longitud de onda a la que se sabe que las uniones de carbonilo y éster se adsorben. Se realizó la cuantificación usando un método con patrón externo.
Los resultados de los análisis se muestran en la figura 5. Los análisis iniciales y los análisis tras 7 meses a -15ºC 25 concuerdan muy bien.
El peso molecular promedio en número Mn es la media aritmética de los pesos moleculares de las macromoléculas individuales. El grado de polimerización DPn es el número promedio de unidades de repetición en una cadena polimérica. 30
Formulaciones
Los productos de prueba usados en el presente estudio se prepararon usando el procedimiento siguiente:
35
Se disolvieron lactosa y HPMC (Metolose 60SH 15cP) en agua formando una disolución viscosa. Se añadió OMLA 22 y se mezclaron entre sí usando una mezcladora de alta cizalladura de pequeño tamaño durante aproximadamente medio minuto. Se aplicó el gel resultante en un molde (un tubo de 16 mm de diámetro con punta redondeada y <20 mm de alto) usando una jeringa. Se colocó el molde en el liofilizador (Christ Alpha 2-4) a -40ºC a presión normal durante 2 horas para congelación. Tras eso, se evacuó el liofilizador a una presión de 1 mbar y se 40 aumentó gradualmente la temperatura de manera manual (-25, -10, 0, 10ºC) hasta que se alcanzaron 20ºC tras aproximadamente 42 horas, y entonces se disminuyó adicionalmente la presión hasta 0,1 mbar. Se aumentó la temperatura hasta 30ºC durante 2 horas, y se finalizó el procedimiento.
La composición del producto de prueba fue: 45
Sustancia
Gel antes de la liofilización Producto final N.º de unidades*
mg/unidad
% mg/unidad %
OMLA 22
600 15 600 41 6
Lactosa
170 4 170 12
HPMC 15cP**
680 17 680 47
Agua
2550 64 - -
masa total = 4 g masa total = 1,05 g
**Metolose 60SH 15 cP – baja viscosidad (Shin-Etsu Chemicals) – corresponde a hipromelosa 615.
Sujetos 50
Participaron en el estudio cuatro mujeres sanas con edades comprendidas entre los 52 y los 63 años (media 57,5 años).
Diseño del estudio 55
Cuatro sujetos probaron OMLA comprimido vaginal 600 mg. Los sujetos midieron el pH y observaron la tolerabilidad/aceptabilidad durante al menos 7 días. Se midió el pH en cuatro puntos de tiempo el día antes de la administración para obtener el pH de nivel inicial.
Mediciones de pH
El pH en la mucosa vaginal lo evaluaron los propios sujetos usando tiras de pH (pH-Fix 3.6-6.1 fabricadas por Macherey-Nagel). 5
Tolerancia/aceptabilidad
Los sujetos notificaron la tolerancia/aceptabilidad generales junto con un comentario sobre el tipo de incomodidad que habían experimentado. 10
Resultados
Mediciones de pH
15
En 3 de los 4 sujetos, la duración del efecto reductor del pH fue de más de una semana. En el cuarto sujeto hubo un efecto reductor del pH durante el primer día.
Tolerancia/aceptabilidad
20
Un sujeto experimentó algo de quemazón tras 2 horas durante el primer día, y dos sujetos tuvieron flujo vaginal y se sintieron manchadas durante los primeros 2-3 días. La tolerancia/aceptabilidad se clasificaron principalmente como “muy buenas”.
Los estudios muestran que la HPMC con la calidad 15 cP es muy adecuada para obtener el resultado deseado. 25
Ejemplo 8
Estudio de viabilidad con OMLA comprimidos vaginales 600 mg con alto contenido de polímero de celulosa: II - estudio comparativo 30
El estudio se realizó según los detalles facilitados anteriormente en el ejemplo 7. Sin embargo, se sometió a prueba otra formulación, concretamente:
Sustancia
Gel antes de la liofilización Producto final N.º de unidades*
mg/unidad
% mg/unidad %
OMLA 22
600 15 600 41 6
Lactosa
170 4 170 12
HPMC 6cP**
680 17 680 47
Agua
2550 64 - -
masa total = 4 g masa total = 1,45 g
35
**Pharmacoat 606 – baja viscosidad (Shin-Etsu Chemicals).
Sujetos
Participaron en el estudio cuatro mujeres con edades comprendidas entre los 52 y los 63 años (media 57,5 años). 40
Resultados
Mediciones de pH
45
En 2 de los 4 sujetos, la duración del efecto reductor del pH fue de aproximadamente 4-5 días. En los otros dos sujetos fue de aproximadamente 1,5 días.
Ejemplo 9
50
Comparación in vitro entre Laccure comprimido vaginal y Lactal gel vaginal
Los lactobacilos dominan el ecosistema vaginal normal. Se mantiene un pH vaginal bajo, menor de 4,5, por el ácido láctico producido por esta flora y protege frente a la infección por otras especies. Una alteración en este ecosistema puede dar como resultado un crecimiento en exceso de otras bacterias, por ejemplo Gardnerella, lo que va seguido 55 por un aumento del pH por encima de 4,5, normalmente entre 5 y 6. Este estado se denomina vaginosis bacteriana, o BV, y se caracteriza por un fuerte mal olor a pescado combinado a menudo con un flujo vaginal excesivo y pH vaginal elevado.
La terapia actual que reciben las mujeres con BV cuando visitan al ginecólogo está dominada por antibióticos. Sin embargo, la mayoría de las mujeres intentan resolver sus problemas sin la ayuda de especialistas y a menudo usan un producto regulador del pH para restablecer el pH fisiológico por debajo de 4,5. Lactal gel vaginal es un producto sin receta ampliamente usado que se basa en ácido láctico en hipromelosa. Lactal se administra cada día durante 7 días. 5
Laccure AB ha desarrollado un nuevo producto, Laccure comprimido vaginal. En este producto, se incluye ácido láctico, condensado para dar oligómeros de ácido láctico, junto con lactato de sodio, hipromelosa y lactosa, y se seca por congelación para dar un comprimido vaginal con forma de óvulo sólido. Cuando se pone en contacto con agua en la mucosa vaginal, los oligómeros de ácido láctico, el lactato de sodio y la hipromelosa se liberan 10 lentamente del comprimido, formando un gel mucoadhesivo tamponado a pH 3,5 que se une a la mucosa vaginal. Laccure comprimido vaginal está diseñado para tener un intervalo de dosificación de al menos 3-4 días, de manera óptima de 7 días.
La presente investigación compara un comprimido vaginal según la invención y Lactal gel vaginal con respecto al 15 contenido de ácido láctico, el pH tras la disolución en agua y la liberación de ácido total.
Comprimido vaginal
El lote usado en esta investigación se fabricó como lote de confirmación antes de la fabricación de los lotes para el 20 estudio clínico. También se usó para estudios de estabilidad. La composición se facilita en la tabla siguiente.
Tabla 5. Composición de Laccure comprimido vaginal.
Materiales de partida
Cantidad
Ácido láctico oligomérico Purasorb OL
600 mg*
Lactato de sodio
240 mg
Hipromelosa Pharmacoat 615
680 mg
Lactosa, monohidratada
160 mg
PESO TOTAL
1680 mg
25
* Corresponde a 700 mg de ácido láctico
Lactal gel vaginal
Se adquirió Lactal gel vaginal (lote n.º 10-029) en una farmacia local en Malmö, Suecia. Una unidad de dosis de 30 Lactal es un tubo con 5 ml de gel que contiene ácido láctico e hipromelosa y está tamponado con lactato de sodio hasta aproximadamente pH 3,5.
Métodos
35
Los métodos de prueba usados en esta investigación son los mismos que los métodos de especificación del producto usados para la liberación del comprimido vaginal (tabla 2).
Tabla 6. Pruebas y métodos.
40
Prueba
Método/procedimiento
Peso
-
Ensayo para ácido láctico oligomérico
Véase el párrafo de método y análisis
Grado de polimerización
Véase el párrafo de método y análisis
pH
Farmacopea Europea 2.2.3., edición actual
Véase el párrafo de método y análisis
Distribución
Valoración/ Véase el párrafo de método y análisis
Resultados
Los resultados de las pruebas, excepto la disolución de ácido total, se muestran en la tabla siguiente. El peso de una unidad de dosis de comprimido vaginal es aproximadamente 3 veces menor que una unidad de dosis de Lactal gel 45 vaginal, pero el contenido total de ácido láctico es aproximadamente 6 veces mayor en el comprimido vaginal que en Lactal. El pH tras la disolución en agua durante 24 horas es aproximadamente igual. El grado de polimerización de ácido láctico en el comprimido vaginal es de 3,5, mientras que Lactal contiene muy pocos oligómeros de ácido láctico.
Tabla 7. Resultados de prueba
Prueba
Comprimido vaginal (lote 83601-1009-14) Lactal gel vaginal (lote 10-029)
Peso por unidad
1,71 g 4,71 g
Cantidad de ácido láctico por unidad
739 mg 125 mg
Grado de polimerización
3,5 1,2
pH (20 h en 20 ml de agua)
3,6 3,8
La figura 6 muestra la disolución de ácido total del comprimido vaginal durante 75 horas, y la liberación calculada de 5 Lactal gel vaginal durante el mismo periodo de tiempo. La liberación de agente de acidificación de Laccure comprimido vaginal fue de aproximadamente 150 mg de equivalentes de ácido láctico tras 6 h, aproximadamente 250 mg tras 24 h, y aproximadamente 310 mg tras 72 h. Esto fue similar a la liberación acumulada de tres dosis de Lactal administrados una vez al día.
10
Conclusiones
El contenido total de ácido láctico es aproximadamente 6 veces mayor en Lactal comprimido vaginal que en Lactal gel vaginal, lo que está de acuerdo con la dosificación una vez a la semana para Laccure comprimido vaginal. Cuando se disuelve en agua, el comprimido vaginal logra aproximadamente el mismo pH que Lactal gel vaginal. 15
La cantidad de agente de acidificación liberado in vitro de Laccure comprimido vaginal durante las primeras 72 horas fue similar a la liberación acumulada de tres dosis de Lactal administradas una vez al día.
Ejemplo 10 20
Efecto de regulación del pH y seguridad del comprimido vaginal que contiene oligómeros de ácido láctico en pacientes con vaginosis bacteriana. Estudio controlado abierto con grupos paralelos. Estudio A
Objetivos del estudio 25
Objetivo primario
Evaluar la seguridad de Laccure comprimido vaginal en sujetos con vaginosis bacteriana (BV).
30
Objetivo secundario
Evaluar la tolerancia (aceptabilidad/facilidad de uso) y eficacia de Laccure comprimido vaginal en sujetos con vaginosis bacteriana (BV).
35
Criterio de valoración primario
Acontecimientos adversos notificados de manera espontánea y acontecimientos adversos notificados tras examen vulvovaginal en la visita final.
40
Criterios de valoración secundarios:
• Normalización del pH vaginal (4,5 o inferior) en una y dos semanas
• Aceptabilidad/facilidad de uso del comprimido a través de un diario del sujeto 45
• La eficacia del comprimido también se establece usando los criterios de Amsel.
Esto se evalúa midiendo la proporción de pacientes en una y dos semanas para cada uno de los criterios siguientes:
50
1. Flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo
2. Células clave en el examen microscópico
3. Liberación de olor a pescado al añadir álcali (es decir, disolución de hidróxido de potasio (KOH) al 10%) 55
Además, el cuarto criterio de Amsel es un pH de fluido vaginal > 4,5, pero no se mencionó anteriormente, ya que el pH se ha abordado en el criterio de valoración secundario anterior
Las células clave son células epiteliales de la vagina que adquieren su aspecto punteado distintivo al cubrirse con bacterias. Las células clave constituyen un signo médico de vaginosis bacteriana, particularmente la producida por Gardnerella vaginalis, un grupo de bacterias Gram variables. Esta infección bacteriana produce un flujo vaginal fino, con un mal olor a pescado. Además, el pH vaginal aumenta a menudo por encima de 5,5. El pH vaginal normal varía 5 en torno a 4,5.
Se confirmará la proporción de pacientes, que tienen BV, si se cumplen 3 de los 4 criterios de Amsel.
Diseño del estudio 10
El diseño del estudio es adaptivo y contiene dos partes, la parte A y la parte B. Parte A
Hubo dos grupos diferentes de sujetos en la parte A;
15
- Grupo 1 (10 pacientes): Sujetos con BV en curso que se trataron con Laccure comprimido vaginal una vez a la semana durante dos semanas.
- Grupo 2 (10 pacientes): Sujetos con BV en curso que se trataron con Laccure comprimido vaginal dos veces a la semana durante dos semanas. 20
Los sujetos con BV en curso se aleatorizaron a los grupos 1 ó 2. Se usaron los criterios de Amsel para diagnosticar BV.
Si se cumplieron al menos tres de los criterios siguientes, se diagnosticó que la paciente tenía BV en curso. 25
1. Flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo
2. Células clave en el examen microscópico
30
3. Liberación de olor a pescado al añadir álcali (es decir, disolución de hidróxido de potasio (KOH) al 10%)
4. pH por encima de 4,5
Criterios de inclusión 35
• Mujeres con al menos 18 años de edad
• Diagnóstico actual confirmado de vaginosis bacteriana (determinada en la selección del estudio) usando los criterios de Amsel 40
• Sujetos que están dispuestos a restringir el uso del resto de productos vaginales a lo largo de todo el estudio a excepción del dispositivo intrauterino
• Debe abstenerse de mantener relaciones sexuales o usar preservativo a lo largo de toda la duración del estudio 45
• Las mujeres en edad de procrear deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo en orina tras la entrada en el estudio.
• El sujeto está dispuesto a responder preguntas relacionadas principalmente con la aceptabilidad del producto, pero 50 algunas relacionadas con la actividad sexual.
• Sujetos que pueden dar un consentimiento informado por escrito y acceder al seguimiento de manera puntual.
Resultados 55
Sujetos
Dos pacientes en el grupo de una vez a la semana no completaron el estudio, una debido a acontecimiento adverso y una debido a menstruación durante el estudio. Una paciente no completó el estudio en el grupo de dos veces a la 60 semana debido a acontecimiento adverso. Casi todas las pacientes acudieron a cada visita; en el día 10, 3 pacientes no acudieron en el grupo de una vez a la semana y 2 pacientes no acudieron en el grupo de dos veces a la semana.
Tabla 8. Número de sujetos que cumplieron el estudio una vez a la semana
65
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n % n % n %
¿Completó la paciente el estudio?
2 18,2 1 10,0 3 14,3
No
9 81,8 9 90,0 18 85,7
Sí
11 100,0 10 100,0 21 100,0
Total
2 18,2 1 10,0 3 14,3
Características de nivel inicial y datos demográficos
La edad media en el grupo de una vez a la semana era de 33 años y de 29 años para el grupo de dos veces a la semana. Todas las pacientes excepto dos (negra, hispana) eran de raza blanca. Todas las pacientes tenían una BV 5 confirmada según los criterios de Amsel en la visita 1.
En el día 1 se obtuvieron los siguientes resultados:
Tabla 9. Criterios de Amsel individuales - Flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo en el día 1 10
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
No
0 0 1 10,0 1 4,8
Sí
11 100,0 9 90,0 20 95,2
Tabla 10. Criterios de Amsel individuales - Células clave en el examen microscópico en el día 1
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
No
0 0 2 20,0 2 9,5
Sí
11 100,0 8 80,0 19 90,5
15
Tabla 11. Criterios de Amsel individuales, pH de fluido vaginal >4,5 en el día 1 según CRF
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
Sí
11 100,0 10 100,0 21 100,0
Tabla 12. Criterios de Amsel individuales - Liberación de olor a pescado al añadir álcali (disolución de hidróxido de potasio (KOH) al 10%) en el día 1 20
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
No
0 0 1 10,0 1 4,8
Sí
11 100,0 9 90,0 20 95,0
Tabla 13. Criterios de Amsel cumplidos en el día 1
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
Sí
11 100,0 10 100,0 21 100,0
25
Criterio de valoración primario – pH
Valores de pH en la parte central de la vagina (MV)
Se midió el pH con un electrodo de pH. En muchas publicaciones, el pH se mide con papel con Lacmus, que es un 30 método menos sensible.
Sólo 5 pacientes alcanzaron un pH por debajo de 4,5 desde la visita 1 hasta la visita 2 en el grupo de una vez a la semana y 4 pacientes en el grupo de dos veces a la semana. Las cifras correspondientes para la clasificación del pH por debajo de 4,7 fueron 6 y 4, respectivamente. Todas las pacientes tuvieron en alguna vez durante el estudio un 35 valor de pH menor en comparación con la visita 1.
El nivel de pH medio en la visita 1 fue de 5,6 para el grupo de una vez a la semana y de 5,3 para el grupo de dos veces a la semana. El cambio entre la visita 1 y la visita 2 para el grupo de una vez a la semana fue de -0,99 y -0,66 para el grupo de dos veces a la semana. Esta reducción en el nivel de pH fue la más alta de todas las 40
comparaciones, aparte de la visita 4, pero en la visita 4, a 3 pacientes les faltaban valores en el grupo de una vez a la semana grupo y 2 en el grupo de dos veces a la semana.
Comparación de los valores de pH (MV) del día 1 y el día 3 ó 4
5
La gráfica a continuación muestra la mediana de valores de pH (MV) en el día 1 y en el día 4. Alternativamente, si el día 4 no era una opción, el pH se midió en el día 3, respectivamente. Los valores de p de la prueba de los rangos con signo de Wilcoxon también se incluyen en la gráfica. Las diferencias entre el día 1 y el día 3 ó 4 son estadísticamente significativas (p<0,05), en ambos grupos de tratamiento, y también cuando se combinan los dos grupos de tratamiento. Esto indica que hay un efecto inicial en los valores de pH (MV) cuando se usa Laccure 10 comprimido vaginal. Se recibió un patrón similar cuando se representaron gráficamente los valores medios.
La disminución en el valor de pH se facilita en la figura 7.
Criterio de valoración de eficacia secundario 15
Vaginosis bacteriana
BV confirmada según los criterios de Amsel
20
Ninguna paciente en el grupo de una vez a la semana tenía BV en la visita 3, y 8 pacientes no tenían BV en la visita 5. En el grupo de dos veces a la semana, nueve pacientes no tenían BV en la visita 3 y en la visita 5, respectivamente.
Tabla 14. BV según los criterios de Amsel, confirmada en la semana 1 y la semana 2 25
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
Visita
Vaginosis bacteriana (BV) confirmada
Visita 3, día 8
No 10 100,0 9 90,0 19 95,0
Sí
0 0 1 10,0 1 5,0
Total
10 100,0 10 100,0 20 100,0
Visita 5, día 15
Vaginosis bacteriana (BV) confirmada
No
8 80,0 9 100,0 17 89,5
Sí
2 20,0 0 0 2 10,5
Total
10 100,0 9 100,0 19 100,0
Tabla 15. Pacientes sin BV en las semanas una y dos, respectivamente (incluyendo el IC del 95% exacto)
Visita
Tratamiento Número sin BV % Intervalo de confianza del 95% exacto
Visita 3, día 8
Una vez a la semana 10 100,0 (69,2-100,0)
Dos veces a la semana 9 90,0 (55,5-99,7)
Visita 5, día 15
Una vez a la semana 8 80,0 (44,4-97,5)
Dos veces a la semana 9 100,0 (66,4-100,0)
30
Criterios de Amsel - flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo
Ninguna paciente en el grupo de una vez a la semana tuvo “flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo” en la visita 3, sin embargo el criterio estuvo presente para 3 pacientes en la visita 5. En el grupo de dos veces a la semana, ocho pacientes no tuvieron “flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo” en la visita 3 y en la visita 5, 35 respectivamente.
Tabla 16. Criterios de Amsel individuales (flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo), por visita
40
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
Visita
Flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo
Visita 1, día 1
No 0 0 1 10,0 1 4,8
Sí
11 100,0 9 90,0 20 95,2
Total
11 100,0 10 100,0 21 100,0
Visita 3, día 8
Flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo
No
10 100,0 8 80,0 18 90,0
Sí
0 0 2 20,0 2 10,0
Total
10 100,0 10 100,0 20 100,0
Visita 5, día 15
Flujo vaginal homogéneo, fino, blanco, amarillo
No
7 70,0 8 88,9 15 78,9
Sí
3 30,0 1 11,1 4 21,1
Total
10 100,0 9 100,0 19 100,0
Criterios de Amsel - células clave en el examen microscópico
Ninguna paciente en el grupo de una vez a la semana tuvo células clave en la visita 3, sin embargo las células clave estuvieron presentes para 2 pacientes en la visita 5. En el grupo de dos veces a la semana siete pacientes no 5 tuvieron células clave en la visita 3, y 8 pacientes no tuvieron “células clave” en la visita 5.
Tabla 17 Criterios de Amsel individuales (células clave en el examen microscópico), por visita
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
Visita
Células clave en el examen microscópico
Visita 1, día 1
No 0 0 2 20,0 2 9,5
Sí
11 100,0 8 80,0 19 90,5
Total
11 100,0 10 100,0 21 100,0
Visita 3, día 8
Células clave en el examen microscópico
No
10 100,0 7 70,0 17 85,0
Sí
0 0 3 30,0 3 15,0
Total
10 100,0 10 100,0 20 100,0
Visita 5, día 15
Células clave en el examen microscópico
No
8 80,0 8 88,9 16 84,2
Sí
2 20,0 1 11,1 3 15,8
Total
10 100,0 9 100,0 19 100,0
10
Criterios de Amsel - liberación de olor a pescado al añadir álcali
Nueve pacientes en el grupo de una vez a la semana no tuvieron olor a pescado en la visita 3 ni en la visita 5. En el grupo de dos veces a la semana, ocho pacientes no tuvieron olor a pescado en la visita 3 y 9 pacientes no tuvieron olor a pescado en la visita 5. 15
Tabla 18 Criterios de Amsel individuales (liberación de olor a pescado al añadir álcali), por visita
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
Visita
Liberación de olor a pescado al añadir álcali
Visita 1, día 1
No 0 0 1 10,0 1 4,8
Sí
11 100,0 9 90,0 20 95,2
Total
11 100,0 10 100,0 21 100,0
Visita 3, día 8
Liberación de olor a pescado al añadir álcali
No
9 90,0 8 80,0 17 85,0
Sí
1 10,0 2 20,0 3 15,0
Total
10 100,0 10 100,0 20 100,0
Visita 5, día 15
Liberación de olor a pescado al añadir álcali
No
9 90,0 9 100,0 18 94,7
Sí
1 10,0 0 0 1 5,3
Total
10 100,0 9 100,0 19 100,0
Criterios de Amsel - pH de fluido vaginal >4,5
Sólo tres pacientes en el grupo de una vez a la semana tuvieron un pH de 4,5 o menos en la visita 3 y sólo una en la visita 5. En el grupo de dos veces a la semana, sólo hubo pacientes que tuvieron un pH de 4,5 o menos en la visita 5 3, la cifra correspondiente para la visita 5 fue de 4 pacientes.
Tabla 19. Criterios de Amsel individuales (pH de fluido vaginal >4,5 según CRF), por visita
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
Visita
pH de fluido vaginal más de 4,5
Visita 1, día 1
Sí 11 100,0 10 100,0 21 100,0
Total
11 100,0 10 100,0 21 100,0
Visita 3, día 8
pH de fluido vaginal más de 4,5
No
3 30,0 3 30,0 6 30,0
Sí
7 70,0 7 70,0 14 70,0
Total
10 100,0 10 100,0 20 100,0
Visita 5, día 15
pH de fluido vaginal más de 4,5
No
1 10,0 4 44,4 5 26,3
Sí
9 90,0 5 55,6 14 73,7
Total
10 100,0 9 100,0 19 100,0
10
Evaluaciones globales
La evaluación global del investigador fue que 7 pacientes en ambos grupos recibieron una mejora importante usando el tratamiento.
15
Tabla 20. Evaluación global de los médicos
Una vez a la semana Dos veces a la semana Todos
n
% n % n %
Evaluación global de los médicos
Sin mejora
2 20,0 0 0 2 10,5
Ligera mejora
1 10,0 2 22,2 3 15,8
Mejora importante
7 70,0 7 77,8 14 73,7
Total
10 100,0 9 100,0 19 100,0
Diferencia de pH
20
La figura 7 muestra la disminución del pH vaginal desde la visita 1 (valor medio e intervalo de confianza del 95%) durante el tratamiento una vez a la semana (ow) y dos veces a la semana (bw) con Laccure comprimido vaginal. Tal como se observa a partir de la figura, como promedio, todas las pacientes tuvieron una disminución en el pH de 0,5 desde la visita 2 en adelante. Desde la perspectiva global, parece que la disminución en el pH es una medida mucho más valiosa que el propio valor del pH. Por tanto, si el pH disminuye en 0,5 unidades de pH o más y sólo se cumple 25 uno de los otros criterios de Amsel, parece que el tratamiento es eficaz (el tratamiento naturalmente también es eficaz si sólo se cumplen dos o menos de los cuatro criterios de Amsel). Normalmente, la disminución de pH no debe ser menor a un valor de pH de 3,5.
Principales conclusiones de efectividad 30
La calidad de los datos del estudio, cuando se consideran los datos faltantes y el número de pacientes que completaron, es buena, sólo 3 pacientes de 21 no completaron el estudio según el protocolo.
Tres pacientes de 10 en el grupo de una vez a la semana y 4 pacientes de 9 en el grupo de dos veces a la semana tuvieron un valor de pH por debajo de 4,5 en la visita 5 (dos semanas). Además, todas las pacientes recibieron un valor de pH inferior en comparación con la visita 1 (día 1), aunque no siempre por debajo de pH 4,5.
Hubo una disminución estadística significativa en los valores de pH medios desde la visita 1 hasta la visita 2 (días 3-5 4) (p<0,05), en ambos grupos de tratamiento, y también cuando se combinaron los dos grupos de tratamiento.
Estos resultados muestran que hubo una disminución en el pH medio a lo largo del tiempo cuando se usó Laccure comprimido vaginal. Esta diferencia fue estadísticamente significativa entre el día 1 y los días 3/4 (pH de MV – medido en la parte central de la vagina). 10
La clasificación de BV global según los criterios de Amsel mostraron que 8 de 11 (una vez a la semana) y 9 de 10 (dos veces a la semana) no tenían BV al final del estudio. Los criterios de Amsel individuales, además del nivel de pH, mostraron que el tratamiento (tanto una vez a la semana como dos veces a la semana) a lo largo de un periodo de 2 semanas, disminuye todos los criterios de BV en casi todas las pacientes. 15
La percepción de las pacientes sobre el tratamiento en el diario mostró claramente una coincidencia completa o parcial con las cuestiones específicas, es decir –Mi experiencia con el tratamiento es que es fácil de usar, - Creo que la duración del comprimido vaginal ha sido suficientemente larga, - He encontrado que el tratamiento en general ha sido bueno, - No he encontrado que el comprimido vaginal sea complicado de usar, -Creo el tratamiento ha 20 disminuido mis problemas, - Consideraría usar este tratamiento cuando esté en el mercado, en el día 15 independientemente del tratamiento.
La evaluación global de los médicos mostró que las pacientes en la mayoría de los casos tuvo una mejora importante usando Laccure comprimidos vaginales independientemente del número de comprimidos (uno o dos) por 25 semana.
Conclusión global
El estudio se realizó bien según las BPC de la ICH, completando el estudio un alto número de pacientes sin que 30 faltaran datos.
Los niveles de pH se redujeron durante el estudio, lo que fue especialmente pronunciado desde la visita 1 hasta la visita 2. Sin embargo, no hubo ninguna disminución por debajo de 4,5 para la mayoría de las pacientes.
35
El efecto sobre la BV pudo establecerse usando los criterios de Amsel independientemente del grupo de tratamiento y la BV desapareció en casi todas las pacientes en ambos grupos ya tras una semana.
La evaluación global de la paciente del uso de este tratamiento fue muy buena como lo fue la impresión del médico del resultado del tratamiento. Todas las pacientes consideraron usar el tratamiento una vez que estuviera en el 40 mercado.
Se consideró que el tratamiento con Laccure comprimido vaginal se toleraba bien dentro de esta población de pacientes.
45
Los resultados de la parte A del estudio clínico también se usaron para determinar el comienzo y el diseño de la parte B del estudio clínico.
Ejemplo 11
50
Efecto de la regulación del pH y seguridad de Laccure comprimido vaginal en pacientes con vaginosis bacteriana. Un estudio controlado abierto con grupos paralelos y diseño adaptativo. Estudio B
Objetivos del estudio
55
Objetivo primario:
Investigar la eficacia de Laccure comprimido vaginal en sujetos con vaginosis bacteriana (BV).
Objetivo secundarios: 60
Investigar la seguridad, la tolerancia, los niveles de pH y la satisfacción de la paciente de Laccure comprimido vaginal en sujetos con vaginosis bacteriana (BV).
Metodología 65
El estudio fue de diseño abierto con 3 grupos de tratamiento paralelos. Las pacientes se aleatorizaron a cualquiera de los siguientes tratamientos:
Tratamiento con Laccure comprimido vaginal una vez a la semana durante 1 semana (OW).
5
Tratamiento con Laccure comprimido vaginal dos veces a la semana durante 1 semana (BW).
Grupo de control sin tratamiento de BV (C).
Las pacientes visitaron la clínica según el programa siguiente: 10
Visita 1
Visita 2 Visita 3
Día 1
Día 4*) Día 8
*)La visita podría producirse 1 día antes
Las pacientes se administraron por sí mismas el dispositivo por la noche del día 1 en el grupo de una vez a la 15 semana y por la noche del día 1 y el día 4 en el grupo de dos veces a la semana. Las pacientes se aleatorizaron en la visita 3 para administrarse por sí mismas el dispositivo por la noche del día 8 en el grupo de una vez a la semana y por la noche del día 8 y del día 11 en el grupo de dos veces a la semana.
Número de sujetos 20
Se usaron el conjunto de análisis completo (FAS) y por protocolo (PP) para presentar los datos. El FAS consistió en todas las pacientes aleatorizadas que recibieron al menos 1 dosis del dispositivo en investigación (esta población también se consideró como la población de seguridad). El PP consistió en todas las pacientes aleatorizadas que recibieron al menos 1 dosis del dispositivo en investigación y que no tuvieron violaciones del protocolo principales, 25 es decir, no tuvieron incumplimiento de los criterios de inclusión/exclusión, no dejaron de acudir a la visita 3, no usaron antibióticos, no tuvieron menstruación/sangrado, no usaron un número incorrecto de comprimidos vaginales y no tuvieron la visita 3 más tarde del día 13. Con respecto al grupo de control, el FAS consistió en todas las pacientes y el PP en todas las pacientes que no tuvieron violaciones del protocolo principales.
30
Número de pacientes
FAS PP
Una vez a la semana
37 30
Dos veces a la semana
35 32
Control
33 28
Total
105 90
Diagnóstico y criterios para la inclusión
Mujeres 18 años de edad con diagnóstico confirmado de vaginosis bacteriana actual, es decir al menos 3 de los siguientes 4 criterios de Amsel presentes: flujo vaginal homogéneo, fino, de blanco a amarillo, células clave en el 35 examen microscópico, olor a pescado cuando se añade álcali, y pH > 4,5.
Producto de prueba, n.º de lote, dosis y modo de administración
Laccure comprimido vaginal, n.º de lote 83601-1010-06 y 83601-1010-10 según las BPC, administrado por la noche 40 una vez a la semana o dos veces a la semana durante 1 semana. En cada administración, se insertó 1 comprimido vaginal de manera profunda en la vagina según instrucciones del investigador.
Duración de tratamiento
45
El periodo de tratamiento fue de 1 semana.
Tratamiento de referencia
No hubo tratamiento de referencia. El grupo de control consistió en pacientes no tratadas. 50
Criterios para la evaluación
Criterio de valoración primario:
55
Comparar la frecuencia de ausencia de BV según los criterios de Amsel en una semana entre el tratamiento una vez a la semana y el grupo de control sin tratar.
Acontecimientos adversos notificados de manera espontánea y acontecimientos adversos tras el examen vulvovaginal en la visita final.
Criterios de valoración secundarios:
5
- La frecuencia de ausencia de BV según los criterios de Amsel tras una semana entre los otros grupos del estudio
- Cambio del pH vaginal a lo largo del tiempo
- Satisfacción de la paciente (facilidad de uso según el cuestionario en la última visita). 10
- Eficacia del comprimido evaluada como la proporción de pacientes a la semana con cada uno de los criterios de Amsel individuales.
- Proporción de pacientes con un flujo vaginal homogéneo, fino de blanco a amarillo. 15
- Células clave en el examen microscópico
- Olor a pescado cuando se añade álcali.
20
- pH >4,5.
- Variables de seguridad
Métodos estadísticos 25
Se analizaron todas las variables de eficacia usando tanto la población de FAS como la de PP, cuando se presentaron los datos para la visita 1 (día 1) a la visita 3 (día 8). Los análisis primarios compararon la proporción de sujetos sin BV en la visita 3 (día 8) según los criterios de Amsel entre el grupo de tratamiento de una vez a la semana y el grupo de control sin tratar. Se comparó la tasa de respuesta entre los dos grupos usando la prueba de 30 la Chi cuadrado sin corrección de continuidad.
El análisis secundario de ausencia de BV en la visita 3 (día 8) según los criterios de Amsel fue comparar el tratamiento dos veces a la semana frente al grupo de control sin tratar y los grupos de tratamiento reunidos frente al el grupo de control sin tratar. Estos análisis se realizaron del mismo modo que para el análisis primario. 35
La proporción de sujetos sin BV en la visita 3 (día 8) se presenta usando tablas de frecuencia junto con un intervalo de confianza del 95% para la proporción de sujetos sin BV, por los diferentes grupos de tratamiento (es decir, una vez a la semana, dos veces a la semana y grupo de control, y una para el grupo de tratamiento reunido). Los valores de p a partir de la prueba de la Chi cuadrado se incluirán en las tablas. 40
Se analizó la diferencia entre la visita 1 (día 1) y la visita 2 (día 4)/visita 3 (día 8) en el valor de pH dentro de cada grupo de tratamiento, (es decir para el grupo de una vez a la semana, el grupo de dos veces a la semana, los grupos de tratamientos reunidos y el grupo de control) usando dos pruebas:
45
1. Prueba de la t de una muestra y
2. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon
Cuestionario de los sujetos 50
Se comparó la proporción de sujetos que respondió a las diferentes cuestiones de satisfacción de los sujetos entre el grupo de una vez a la semana frente al grupo de dos veces a la semana usando la prueba de la Chi cuadrado sin corrección de continuidad.
55
Criterios de Amsel individuales:
Se analizaron todos los criterios de valoración secundarios según los criterios de Amsel usando la prueba de la Chi cuadrado sin corrección de continuidad.
60
Resultados
Vaginosis bacteriana
En la tabla 21 se presenta el número de pacientes sin BV en la visita 3 por conjunto de análisis y grupo de 65 tratamiento. Hubo una diferencia altamente significativa desde el punto de vista estadístico cuando se compararon
las tasas de respuesta para una vez a la semana y dos veces a la semana, respectivamente, con la tasa de respuesta para el grupo de control (p<0,0001 para todas las comparaciones). Esto también fue cierto cuando se comparó el tratamiento reunido con el grupo de control (p<0,0001). Los resultados fueron similares tanto para FAS como para PP. No pudieron observarse diferencias estadísticamente significativas entre la tasa de respuesta para el tratamiento una vez a la semana frente al tratamiento dos veces a la semana (FAS; p=0,3644, PP; p=0,3013) 5
Tabla 21. Pacientes con vaginosis bacteriana (BV) según los criterios de Amsel.
Grupo de tratamiento
Visita 1 (día 1) Visita 3 (día 8)
FAS PP FAS PP
Una vez a la semana
número total de pacientes 37 30 34 30
número sin BV
0 0 24 21
% sin BV
0% 0% 70,6% 70,0%
Dos veces a la semana
número total de pacientes 35 32 35 32
número sin BV
0 0 28 26
% sin BV
0% 0% 80,0% 81,3%
Grupos reunidos (OW + BW)
número total de pacientes 72 90 69 62
número sin BV
0 0 52 47
% sin BV
0% 0% 75,4% 75,8%
Control
número total de pacientes 33 28 30 28
número sin BV
0 0 3 3*
% sin BV
0% 0% 10,0% 10,7%* (corregido 7,4%)
*Tras una consulta a la base de datos, se descubrió que una paciente en el grupo de control se había aleatorizado al 10 tratamiento con Laccure comprimido vaginal ya en la visita 2 (día 4). En consecuencia, esta paciente no se incluyó en el conjunto de análisis de PP y el % de pacientes correcto sin BV en este grupo ha sido del 7,4%.
Criterios de Amsel individuales; flujo vaginal anómalo, células clave y olor a pescado
15
Las tablas 22-24 muestran el número y la proporción de pacientes con flujo vaginal anómalo (fino, de blanco a amarillo), células clave u olor a pescado en el nivel inicial (visita 1) y en una semana (visita 3). pH>4,5.
El número y la proporción de pacientes con flujo vaginal fino, de amarillo a blanco se presentan en la tabla 22. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de respuesta tras una semana cuando se comparó el 20 tratamiento una vez a la semana, dos veces a la semana y reunido con el grupo de control (p<0,0001) tanto para el conjunto de análisis de FAS como de PP. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa cuando se comparó una vez a la semana con dos veces a la semana.
Tabla 22. Número y proporción de pacientes con un flujo vaginal homogéneo fino, de blanco a amarillo (criterios de 25 Amsel)
Grupo de tratamiento
Visita 1 (día 1) Visita 3 (día 8)
FAS PP FAS PP
Una vez a la semana
94,6% (35/37) 96,7% (29/30) 41,2% (14/34) 43,3% (13/30)
Dos veces a la semana
100% (35/35) 100% (32/32) 34,3% (12/35) 31,3% (10/32)
Tratamiento reunido (OW + BW)
97,2% (70/72) 98,4% (61/62) 37,7% (26/69) 37,1% (23/62)
Control
100% (33/33) 100% (28/28) 90% (27/30) 92,9% (26/28)
El número y la proporción de pacientes con células clave en el examen microscópico se presentan en la tabla 23. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de respuesta tras una semana cuando se comparó el 30 tratamiento una vez a la semana, dos veces a la semana y reunido con el grupo de control (p<0,0001) tanto para el conjunto de análisis de FAS como de PP. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa cuando se comparó una vez a la semana con dos veces a la semana.
Tabla 23. Número y proporción de pacientes con células clave en el examen microscópico (criterios de Amsel)
Grupo de tratamiento
Visita 1 (día 1) Visita 3 (día 8)
FAS PP FAS PP
Una vez a la semana
94,6% (35/37) 100% (30/30) 29,4% (10/34) 30,0% (9/30)
Dos veces a la semana
91,4% (32/35) 96,9% (31/32) 14,3% (5/35) 12,5% (4/32)
Tratamiento reunido (OW + BW)
93,1% (67/72) 98,4% (61/62) 21,7% (15/69) 21,0% (13/62)
Control
93,9% (31/33) 96,4% (27/28) 93,3% (28/30) 92,9% (26/28)
El número y la proporción de pacientes con flujo vaginal que libera olor a pescado se presentan en la tabla 24. Hubo 5 una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de respuesta tras una semana cuando se comparó el tratamiento una vez a la semana, dos veces a la semana y reunido con el grupo de control (p<0,05) tanto para el conjunto de análisis de FAS como de PP. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa cuando se comparó una vez a la semana con dos veces a la semana.
10
Tabla 24. Número y proporción de pacientes con flujo vaginal que libera olor a pescado con la adición de álcali (Criterios de Amsel)
Grupo de tratamiento
Visita 1 (día 1) Visita 3 (día 8)
FAS PP FAS PP
Una vez a la semana
91,9% (34/37) 90,0% (27/30) 29,4% (10/34) 26,7% (8/30)
Dos veces a la semana
94,3% (33/35) 93,8% (30/32) 20,0% (7/35) 18,8% (6/32)
Tratamiento reunido (OW + BW)
93,1% (67/72) 91,9% (57/62) 24,6% (17/69) 22,6% (14/62)
Control
81,8% (27/33) 82,1% (23/28) 73,3% (22/30) 71,4% (20/28)
Cambio de pH 15
Véase la figura 8.
Hubo una disminución estadísticamente significativa en el pH medio y en la mediana desde el nivel inicial (visita 1) hasta el día 4 (visita 2) y hasta el día 8 (visita 3) en el grupo de tratamiento de una vez a la semana así como en el 20 grupo de tratamiento de dos veces a la semana tanto en el conjunto de análisis de FAS como de PP. La disminución de la mediana desde el nivel inicial hasta el día 4 usando un Laccure comprimido vaginal fue de 0,9 unidades de pH (p<0,0001), mientras que la disminución de pH fue de 0,2 unidades de pH en el grupo de control (p<0,05). La mediana de la disminución desde el nivel inicial hasta el día 8 usando Laccure comprimido vaginal una o dos veces a la semana (tratamiento reunido) fue de 0,5 unidades de pH (p<0,0001), mientras que la disminución de pH fue de 25 0,2 unidades de pH en el grupo de control (ns). Los valores de p se calcularon usando la prueba de los rangos con signo de Wilcoxon (véase la figura 9).
El número y la proporción de pacientes con pH vaginal>4,5 se presentan en la tabla 25. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de respuesta tras una semana cuando se comparó el tratamiento una vez a 30 la semana, dos veces a la semana y reunido con el grupo de control (p<0,05) tanto para el conjunto de análisis de FAS como de PP. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa cuando se comparó una vez a la semana con dos veces a la semana.
Tabla 25. Número y proporción de pacientes con pH vaginal>4,5 (criterios de Amsel) 35
Grupo de tratamiento
Visita 1 (día 1) Visita 3 (día 8)
FAS PP FAS PP
Una vez a la semana
100% (37/37) 100% (30/30) 67,6% (23/34) 63,3% (19/30)
Dos veces a la semana
100% (35/35) 100% (32/32) 62,9% (22/35) 59,4% (19/32)
Tratamiento reunido (OW + BW)
100% (72/72) 100% (62/62) 65,2% (45/69) 61,3% (38/62)
Control
90,9% (30/33) 92,9% (26/28) 90,0% (27/30) 89,3% (25/28)
Aceptabilidad/facilidad de uso
Las pacientes tratadas con Laccure comprimido vaginal una vez a la semana o dos veces a la semana durante una 5 semana cumplimentaron un cuestionario que comprendía 9 preguntas el último día de la visita. La tasa de respuesta y el intervalo de confianza para el conjunto de análisis de FAS se facilita en la tabla 22. Las tasas de respuesta para el análisis de PP fueron similares y, por tanto, no se presentan en este informe.
Más del 85 % de las pacientes estuvieron completamente de acuerdo en que el tratamiento es fácil de usar. 10
Más del 85 % de las pacientes estuvieron completamente de acuerdo en que el comprimido vaginal es fácil de insertar.
Más del 90 % de las pacientes estuvieron completamente de acuerdo o parcialmente de acuerdo en que el 15 comprimido vaginal no era complicado de usar.
Más del 90 % de las pacientes estuvieron completamente de acuerdo o parcialmente de acuerdo en que era cómodo no administrarse dosis más frecuentemente.
20
Más del 90 % de las pacientes estuvieron completamente de acuerdo o parcialmente de acuerdo en que el tratamiento había sido eficaz y que el problema con el olor disminuía.
Seguridad
25
No hubo ningún acontecimiento adverso grave (AAG).
Conclusiones del estudio clínico
El estudio se realizó bien según las directrices de BPC de la ICH, completando el estudio un alto número de 30 pacientes sin que faltaran datos. El criterio de valoración de eficacia primario para comparar la proporción de sujetos sin BV según los criterios de Amsel en la visita 3 (día 8) entre el grupo de tratamiento de una vez a la semana frente el grupo de control sin tratar, fue estadísticamente significativo a favor del tratamiento una vez a la semana, tanto en el conjunto de análisis de FAS como de PP. Los resultados para las comparaciones entre el grupo de tratamiento de dos veces a la semana y el grupo de control sin tratar, y el grupo de tratamiento reunido frente al grupo de control sin 35 tratar también fueron estadísticamente significativos, tanto cuando se usa el conjunto de análisis de FAS como el de PP. No pudieron observarse diferencias estadísticamente significativas entre las tasas de respuesta para el tratamiento una vez a la semana frente al tratamiento dos veces a la semana.
La comparación de la tasa de respuesta de manera numérica entre el estudio A y el estudio B, muestra claramente 40 que el efecto de tratar sujetos una vez a la semana o dos veces a la semana es casi idéntico.
Hubo una disminución media en el valor de pH (MV) desde el nivel inicial hasta la visita 2 en los tres grupos. La disminución fue estadísticamente significativa para todos los grupos. También hubo una disminución en los valores de pH desde el nivel inicial hasta la visita 3, sin embargo esta disminución tampoco fue estadísticamente significativa 45 para el grupo de control, sólo para los dos grupos de tratamiento. La disminución en el pH fue sustancialmente mayor para los dos grupos de tratamiento en comparación con el grupo de control.
En resumen, la percepción de los sujetos al usar este tratamiento fue muy buena en lo que se refiere a la eficacia y la facilidad de uso. 50
Se consideró que el tratamiento con Laccure comprimido se toleraba bien dentro de esta población de pacientes.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición que comprende
    i) ácido láctico oligomérico con la siguiente fórmula 5
    en la que n es un número entero de desde 2 hasta 20, desde 2 hasta 19 o desde 2 hasta 18, y en la que desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 20% p/p del peso total del ácido 10 láctico oligomérico es un trímero, HL3, que tiene n igual a 2, en la que el peso molecular promedio en número Mn del ácido láctico oligomérico es de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500, en la que el grado de polimerización PDn es de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3,8, y
    ii) un agente mucoadhesivo, que es hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de desde 15 aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 cP.
  2. 2. Composición según la reivindicación 1, en la que el peso molecular promedio en número Mn del ácido láctico oligomérico es de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400.
    20
  3. 3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el Mn del ácido láctico oligomérico es de desde aproximadamente 230 hasta aproximadamente 340.
  4. 4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el índice de polidispersidad del ácido láctico oligomérico es de desde aproximadamente 1,45 o más. 25
  5. 5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el índice de polidispersidad del ácido láctico oligomérico es de desde 1,45 hasta aproximadamente 6 o desde aproximadamente 2 hasta 6.
  6. 6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido oligomérico contiene un 30 intervalo de oligómeros con n en un intervalo de desde 1 hasta 13 tal como se refleja en una curva de distribución de peso molecular que muestra en contenido en % en función del número de unidades monoméricas en el ácido láctico oligomérico.
  7. 7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido láctico oligomérico 35 tiene un peso molecular promedio en número en un intervalo de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 240, un peso molecular promedio en peso en un intervalo de desde aproximadamente 290 hasta aproximadamente 500, un índice de polidispersidad en un intervalo de desde 1,45 hasta 2,5.
  8. 8. Composición según la reivindicación 7, en la que el ácido láctico oligomérico tiene un grado de 40 polimerización de desde 2,5 hasta 3,8.
  9. 9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 - 6, en la que el ácido láctico oligomérico tiene un peso molecular promedio en número en un intervalo de desde aproximadamente 255 hasta aproximadamente 425, un peso molecular promedio en peso en un intervalo de desde aproximadamente 45 370 hasta 580, un índice de polidispersidad en un intervalo de desde 1,45 hasta 2,5.
  10. 10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido láctico oligomérico comprende:
    50
    desde el 10 hasta el 20% p/p de HL2 (es decir n=1)
    desde el 10 hasta el 20% p/p de HL4 (es decir n=3)
    desde el 10 hasta el 15% p/p de HL5 (es decir n=4)
    desde el 5 hasta el 15% p/p de HL6 (es decir n=5).
    55
  11. 11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido láctico oligomérico comprende desde el 1% hasta el 5% p/p de cada uno de HL10, HL11, HL12, HL13 y HL14.
  12. 12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4-6, 10-11, en la que el ácido láctico oligomérico tiene un peso molecular promedio en número de desde aproximadamente 225 hasta aproximadamente 275. 60
  13. 13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores diseñada para administración vaginal.
  14. 14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de una composición sólida o semisólida.
    5
  15. 15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de un tampón, vagitorio, aerosol vaginal, copa vaginal, gel vaginal, inserto vaginal, parche vaginal, anillo vaginal, esponja vaginal, supositorio vaginal, crema vaginal, emulsión vaginal, espuma vaginal, loción vaginal, pomada vaginal, polvo vaginal, champú vaginal, disolución vaginal, pulverizador vaginal, suspensión vaginal, comprimido vaginal, varilla vaginal, disco vaginal, acondicionamiento semipermeable y cualquier combinación de los mismos. 10
  16. 16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de un comprimido vaginal.
  17. 17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente tamponante. 15
  18. 18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un agente de liofilización.
  19. 19. Método para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, comprendiendo el 20 método
    i) cargar agua en un recipiente opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y mezclar hasta que los excipientes farmacéuticamente aceptables se disuelvan,
    ii) calentar la disolución de i) hasta aproximadamente 80ºC, 25
    iii) añadir un agente mucoadhesivo en pequeñas porciones y mezclar lentamente entre cada adición,
    iv) enfriar la mezcla hasta aproximadamente 55ºC,
    v) añadir ácido láctico oligomérico al recipiente con homogenización intermitente,
    vi) rellenar el material de v) dando lugar a formas, 30
    vii) congelar la forma rellenada a aproximadamente – 25ºC, y
    viii) liofilizar el material congelado obtenido de vii).
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