JP2013535992A - 抗コリン作動剤を含む膣内用デバイスおよびそれを作る方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(a)ポケットおよびポケット壁を含み、ポケット壁が均一な厚さを有し、かつポケット壁がポケットを取り囲んでいる、輪状の第一のマトリックスと、(b)抗コリン作動剤を含み、ポケット内に位置する、第二のマトリックスとを含む、膣内用デバイスに関する。
過活動膀胱(「OAB」)は世界で数百万人に生じており、その大多数は女性である。OABがある人では、排尿時に膀胱の随意的弛緩を制御する排尿筋が自発的かつ不随意的に収縮して、尿失禁、尿意切迫、および排尿回数増加などさまざまな症状をもたらす。
本発明は、(a)ポケットおよびポケット壁を含み、ポケット壁が均一な厚さを有し、かつポケット壁がポケットを取り囲んでいる、輪状の第一のマトリックスと、(b)抗コリン作動剤を含み、ポケット内に位置する、第二のマトリックスとを含む、膣内用デバイスに向けられる。
式中、Xは1〜200であり;Yは1〜200であり;Zは1〜300であり;R1、R2、R3、R4、およびR5は、(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ハロアルキル、シアノ(C1-6)アルキル、チオ(C1-6)アルキル、カルボキシ(C1-6)アルキル、アリル(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アミノ(C3-10)アルケニル、ヒドロキシ(C3-10)アルケニル、ハロ(C2-6)アルケニル、シアノ(C2-6)アルケニル、チオ(C3-10)アルケニル、カルボキシ(C3-10)アルケニル、アリル(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ヘテロアルキル、(C2-6)ヘテロアルケニル、(C2-6)ヘテロアルキニル、(C1-6)アルコキシ、(C3-10)アルケニルオキシ、(C1-6)アルキレンジオキシ、アミノ(C2-6)アルコキシ、ヒドロキシ(C2-6)アルコキシ、ハロ(C1-6)アルコキシ、シアノ(C1-6)アルコキシ、チオ(C1-6)アルコキシ、カルボキシ(C2-6)アルコキシ、アリル(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C2-6)アルコキシ、ハロ(C1-6)アルコキシ(C2-6)アルコキシ、モノ(C1-6)アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、(C1-6)アルキルカルボニルアミノ、(C2-6)アルケニルカルボニルアミノ、(C6-14)アリルカルボニルアミノ、(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6-10)アリルオキシカルボニルアミノ、(C1-6)アルキルカルボニル、(C2-6)アルケニルカルボニル、(C6-10)アリルカルボニル、(C1-6)アルコキシカルボニル、(C6-14)アリルオキシカルボニル、(C1-6)アルキルスルホニルアミノ、(C2-6)アルケニルスルホニルアミノ、および、(C6-14)アリルスルホニルアミノからなる群より独立に選択される。いくつかの態様において、R1、R2、R3、およびR4のうち少なくとも1つはハロアルキルである。いくつかの態様において、Xは1〜2であり;Yは1〜2であり;Zは100〜200であり;R1はトリフルオロプロピルであり;R2、R3、およびR4は独立にC1-C3アルキルであり;R5はビニルである。いくつかの態様において、置換されていてもよいポリマーは、3,3,3-トリフルオロプロピル・メチルジメチル・ポリシロキサンである。
式中、R1、R2、およびR3は、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルキニル、アルケニル、アルキルアクリロイルオキシ、アクリロイルオキシ、アルケニルアルキル、アリル、および水素からなる群より独立に選択され;Nは50〜300である。いくつかの態様において、R1およびR2は独立にアルキルまたは水素である。
本発明は、(a)ポケットおよびポケット壁を含み、ポケット壁が均一な厚さを有し、かつポケット壁がポケットを取り囲んでいる、輪状の第一のマトリックスと、(b)抗コリン作動剤を含み、ポケット内に位置する第二のマトリックスとを含む、膣内用デバイスに向けられる。
式中、Xは1〜200であり;Yは1〜200であり;Zは1〜300であり;R1、R2、R3、R4、およびR5は、(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ハロアルキル、シアノ(C1-6)アルキル、チオ(C1-6)アルキル、カルボキシ(C1-6)アルキル、アリル(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アミノ(C3-10)アルケニル、ヒドロキシ(C3-10)アルケニル、ハロ(C2-6)アルケニル、シアノ(C2-6)アルケニル、チオ(C3-10)アルケニル、カルボキシ(C3-10)アルケニル、アリル(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ヘテロアルキル、(C2-6)ヘテロアルケニル、(C2-6)ヘテロアルキニル、(C1-6)アルコキシ、(C3-10)アルケニルオキシ、(C1-6)アルキレンジオキシ、アミノ(C2-6)アルコキシ、ヒドロキシ(C2-6)アルコキシ、ハロ(C1-6)アルコキシ、シアノ(C1-6)アルコキシ、チオ(C1-6)アルコキシ、カルボキシ(C2-6)アルコキシ、アリル(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C2-6)アルコキシ、ハロ(C1-6)アルコキシ(C2-6)アルコキシ、モノ(C1-6)アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、(C1-6)アルキルカルボニルアミノ、(C2-6)アルケニルカルボニルアミノ、(C6-14)アリルカルボニルアミノ、(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6-10)アリルオキシカルボニルアミノ、(C1-6)アルキルカルボニル、(C2-6)アルケニルカルボニル、(C6-10)アリルカルボニル、(C1-6)アルコキシカルボニル、(C6-14)アリルオキシカルボニル、(C1-6)アルキルスルホニルアミノ、(C2-6)アルケニルスルホニルアミノ、および、(C6-14)アリルスルホニルアミノからなる群より独立に選択される。いくつかの態様において、R1、R2、R3、およびR4のうち少なくとも1つはハロアルキルである。
式中、R1、R2、およびR3は、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルキニル、アルケニル、アルキルアクリロイルオキシ、アクリロイルオキシ、アルケニルアルキル、アリル、および水素からなる群より独立に選択され;Nは50〜300である。いくつかの態様において、R1およびR2は独立にアルキルまたは水素である。当業者が理解しうるように、単一のポリマー鎖において、置換基R1および/またはR2はさまざまであってもよい。例えば、単一のポリマー鎖において、置換基R1およびR2は、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルなど、異なるさまざまなアルキル置換基を含んでいてもよい。
第一のマトリックスによる膣用リングの作製
第一のマトリックスを含む膣用リングを以下のように準備した。トリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサンを用いて第一のマトリックスを準備した。パートA 40 gおよびパートB 40 gのトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサン・エラストマーフォーメーション(NuSil Technology、CF2-3521グレード、Toms River, NJ)を容量100 gのHauschild混合用カップに計量し、続いて、Hauschild Model 501 T スピードミキサーで10秒間混合した。次に、金属スパチュラを用いて混合用カップの側面をかき落とし、2つの出発成分をさらにブレンドした。ブレンドの均一性を確実にするため、最後に14秒間のスピードミキサーサイクルを行った。
2つのマトリックスによる膣用リングの作製
実施例1に基づいて準備したトリフルオロプロピルメチル/ジメチルシロキサン・エラストマーの輪状の第一のマトリックスのポケットを、シリコーン/オキシブチニンの第二のマトリックスで充填した。
動物における薬物動態および薬物代謝
イヌにおけるオキシブチニンの経口および膣内投与後に血漿中に存在するオキシブチニンおよびその活性代謝産物N-デスエチルオキシブチニンのレベルを決定するため、試験を行った。この試験の結果を表1に示す。
ヒトにおける薬物動態および薬物代謝
45〜62歳の健康な女性8名に、(実施例2で説明したような)2 mg/日、4 mg/日、および6 mg/日のオキシブチニンを放出するオキシブチニン膣用リングを挿入した後、7日間にわたってオキシブチニンおよびN-デスエチルオキシブチニンの血漿濃度を測定するため、2つの試験を行った。これら試験の結果をそれぞれ表2および表3に示す。
Tmax−最大濃度到達時間;Css−定常状態濃度;tss−定常状態到達時間;AUCss−定常状態における曲線下面積。
Tmax−最大濃度到達時間;Css−定常状態濃度;tss−定常状態到達時間;AUCss−定常状態における曲線下面積。
Tmax−最大濃度到達時間;Css−定常状態濃度;tss−定常状態到達時間;AUCss−定常状態における曲線下面積。
Tmax−最大濃度到達時間;Css−定常状態濃度;tss−定常状態到達時間;AUCss−定常状態における曲線下面積。
膣投与による血漿オキシブチニン濃度
予備臨床試験により、2 mg/日、4 mg/日、および6 mg/日のオキシブチニン膣用リング治療群の血漿オキシブチニン濃度の中央値を4週間にわたって比較した。結果を表8にまとめた。
膣投与と経口および経皮投与とによるオキシブチニンおよび代謝産物の定常状態血漿値の比較
有効性および安全性のパラメータを推定するため、オキシブチニンおよび代謝産物の定常状態血漿値を、市販の過活動膀胱(OAB)用製剤であるOXYTROL(登録商標)3.9 mg/日(経皮パッチ、Watson Pharmaceutical, Inc.、Morristown, New Jersey)およびDITROPAN XL(登録商標)15 mg/日(徐放経口錠、Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceutical, Inc.、Titusville, New Jersey)に関する報告値と比較した。結果を表9に示す。
4 mg/日および6 mg/日のオキシブチニン膣用リングの安全性および有効性の試験
優位性もしくは純粋性の切迫性尿失禁、尿意切迫、または排尿回数増加の症状がある女性における過活動膀胱の治療について、(実施例2で説明したような)4 mg/日もしくは6 mg/日のいずれかを放出するオキシブチニン膣用リングまたはプラセボの安全性および有効性を調べるため、無作為化プラセボ対照臨床試験を行った。
失禁エピソードの週間総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=失禁エピソードの週間総数の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
失禁エピソードの週間総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=失禁エピソードの週間総数の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
失禁エピソードの週間総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=失禁エピソードの週間総数の変化(来院3回目から来院7回目まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
失禁エピソードの週間総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=失禁エピソードの週間総数の変化(来院3回目から来院7回目まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
失禁エピソードの総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=失禁エピソードの総数の変化(来院3回目から来院7回目まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
失禁エピソードの総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=失禁エピソードの総数の変化(来院3回目から来院7回目まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
失禁エピソード(ストレス性+切迫性)の週間総数:
ベースライン(来院3回目)から後の来院時までの変化
* 変化=失禁エピソードの週間総数の変化(来院3回目から後の来院時まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値=実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
切迫性尿失禁エピソードの総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=切迫性尿失禁エピソードの総数の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
切迫性尿失禁エピソードの総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=切迫性尿失禁エピソードの総数の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
切迫性尿失禁エピソードの総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=切迫性尿失禁エピソードの総数の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
切迫性尿失禁エピソードの総数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=切迫性尿失禁エピソードの総数の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
失禁エピソードの週間総数(切迫のみ):
ベースライン(来院3回目)から後の来院時までの変化
* 変化=失禁エピソードの週間総数の変化(切迫のみ)(来院3回目から後の来院時まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値=実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
失禁エピソードの週間総数(切迫のみ):
ベースライン(来院3回目)から後の来院時までの変化
* 変化=失禁エピソードの週間総数の変化(切迫のみ)(来院3回目から後の来院時まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値=実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
1日平均排尿回数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=1日平均排尿回数の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
1日平均排尿回数:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=1日平均排尿回数の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
1日平均排尿量:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=1日平均排尿量の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
1日平均排尿量:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=1日平均排尿量の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
1回平均排尿量:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=1回平均排尿量の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
切迫感の平均重症度:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=切迫感の1日平均重症度の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
切迫感の平均重症度:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=切迫感の1日平均重症度の変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
最後3日間の日誌に失禁エピソードの記録がなかった対象の割合
* 実治療群とプラセボ群との間の層別Cochran-Mantel-Haenszel検定に基づく。
最後3日間の日誌に失禁エピソードの記録がなかった対象の割合
* 実治療群とプラセボ群との間の層別Cochran-Mantel-Haenszel検定に基づく。
VAS:
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=VASの変化(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−頻尿があったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−頻尿があったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−強い尿意切迫感があったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−強い尿意切迫感があったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−尿意切迫感に関連する尿漏れがあったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−尿意切迫感に関連する尿漏れがあったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−身体活動、咳、またはくしゃみに関連する尿漏れがあったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−身体活動、咳、またはくしゃみに関連する尿漏れがあったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−尿意切迫感または身体活動に関連しない尿漏れがあったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−尿意切迫感または身体活動に関連しない尿漏れがあったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−少量の尿漏れ(すなわち、しずく状)があったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−少量の尿漏れ(すなわち、しずく状)があったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−多量の尿漏れがあったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−多量の尿漏れがあったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−夜間排尿があったか
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−夜間排尿があったか(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−夜尿があったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−夜尿があったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−排尿に困難があったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−排尿に困難があったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−排尿が不完全な感じがあったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−排尿が不完全な感じがあったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−下腹部の圧迫感があったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−下腹部の圧迫感があったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−排尿時に痛みがあったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−排尿時に痛みがあったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−下腹部または性器部に痛みがあったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−下腹部または性器部に痛みがあったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−骨盤部に重い感じまたはだるさがあったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−骨盤部に重い感じまたはだるさがあったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−膣部に膨らみまたは突出の感じがあったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−膣部に膨らみまたは突出の感じがあったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−膣部に目に見える膨らみまたは突出があったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−膣部に目に見える膨らみまたは突出があったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−起立時または運動時に骨盤部の不快感があったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−起立時または運動時に骨盤部の不快感があったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
UDI−排便するために膣壁を押す必要があったか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
* 変化=UDIの重症度の変化−排便するために膣壁を押す必要があったか?(来院3回目から来院7回目(または治療終了)まで)。
** 差=実治療群とプラセボ群との差。
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−家事ができること?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−自宅または庭で通常の保守または修理作業ができること
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−買物の活動
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−趣味および娯楽の活動
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−歩行、水泳、または他の運動などの身体レクリエーション活動
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−映画またはコンサートに行くなどのエンターテイメント活動?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−自宅から20分未満の距離を車またはバスで移動できること
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−自宅から20分を超える距離を車またはバスで移動できること
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−利用できるトイレについて確信がない場所に行くこと?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−休暇に出かけること
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−教会または寺院への参列
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−ボランティア活動
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−自宅外での雇用(仕事)
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−自宅に友人の来訪があること
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−自宅外での社会活動に参加すること
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−友人との関係
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−夫/伴侶以外の家族との関係
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−性的関係をもてること
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−服装
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−感情面の健康状態
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−身体面の健康状態
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−睡眠
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−臭いへの恐れによって活動が制限されるか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−恥ずかしさへの恐れによって活動が制限されるか?
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−神経質または不安
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−恐れ
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−フラストレーション
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−怒り
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−抑うつ
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
IIQ−恥ずかしさ
ベースライン(来院3回目)から治療終了(来院7回目)までの変化
*** P値:実治療群とプラセボ群との間の有意性を生データ解析について検定した。
Claims (31)
- (a)ポケットおよびポケット壁を含む、輪状の第一のマトリックスであって、該ポケット壁が均一な厚さを有し、かつ該ポケット壁が該ポケットを取り囲んでいる、輪状の第一のマトリックスと;
(b)抗コリン作動剤を含み、該ポケット内に位置する、第二のマトリックスと
を含む、膣内用デバイス。 - 前記第一のマトリックスが、ポリシロキサンポリマー、ポリアルキレンポリマー、ポリスチレンポリマー、ポリ酢酸ビニルポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリエステルポリマー、ポリウレタンポリマー、アクリルポリマー、ナイロンポリマー、ダクロンポリマー、テフロン(登録商標)ポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される置換されていてもよいポリマーを含む、請求項1記載の膣内用デバイス。
- 前記置換されていてもよいポリマーが、以下の式(I)のポリシロキサンポリマーである、請求項2記載の膣内用デバイス:
式中、
Xが1〜200であり;
Yが1〜200であり;
Zが1〜300であり;かつ
R1、R2、R3、R4、およびR5が、(C1-6)アルキル、アミノ(C1-6)アルキル、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、ハロアルキル、シアノ(C1-6)アルキル、チオ(C1-6)アルキル、カルボキシ(C1-6)アルキル、アリル(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アミノ(C3-10)アルケニル、ヒドロキシ(C3-10)アルケニル、ハロ(C2-6)アルケニル、シアノ(C2-6)アルケニル、チオ(C3-10)アルケニル、カルボキシ(C3-10)アルケニル、アリル(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ヘテロアルキル、(C2-6)ヘテロアルケニル、(C2-6)ヘテロアルキニル、(C1-6)アルコキシ、(C3-10)アルケニルオキシ、(C1-6)アルキレンジオキシ、アミノ(C2-6)アルコキシ、ヒドロキシ(C2-6)アルコキシ、ハロ(C1-6)アルコキシ、シアノ(C1-6)アルコキシ、チオ(C1-6)アルコキシ、カルボキシ(C2-6)アルコキシ、アリル(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C2-6)アルコキシ、ハロ(C1-6)アルコキシ(C2-6)アルコキシ、モノ(C1-6)アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、(C1-6)アルキルカルボニルアミノ、(C2-6)アルケニルカルボニルアミノ、(C6-14)アリルカルボニルアミノ、(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6-10)アリルオキシカルボニルアミノ、(C1-6)アルキルカルボニル、(C2-6)アルケニルカルボニル、(C6-10)アリルカルボニル、(C1-6)アルコキシカルボニル、(C6-14)アリルオキシカルボニル、(C1-6)アルキルスルホニルアミノ、(C2-6)アルケニルスルホニルアミノ、および(C6-14)アリルスルホニルアミノからなる群より独立に選択される。 - R1、R2、R3、およびR4のうち少なくとも1つがハロアルキルである、請求項3記載の膣内用デバイス。
- Xが1〜2であり;
Yが1〜2であり;
Zが100〜200であり;かつ
R1がトリフルオロプロピルであり;
R2、R3、およびR4が独立にC1-C3アルキルであり;かつ
R5がビニルである、
請求項3記載の膣内用デバイス。 - 前記置換されていてもよいポリマーが、3,3,3-トリフルオロプロピル・メチルジメチル・ポリシロキサンである、請求項3記載の膣内用デバイス。
- 前記第一のマトリックスが50重量%〜100重量%でハロゲン化シロキサンポリマーを含む、請求項3〜6のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記第一のマトリックスがデバイスの80体積%〜95体積%を構成する、請求項1〜7のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記第一のマトリックスがデバイスの80重量%〜95重量%を構成する、請求項1〜8のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記ポケットが前記第一のマトリックスの周囲の10°〜180°にわたる、請求項1〜9のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記ポケットが前記第一のマトリックスの周囲の80°〜120°にわたる、請求項10記載の膣内用デバイス。
- 前記ポケットの断面直径が3 mm〜8 mmである、請求項1〜11のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記ポケット壁が1 mm〜4 mmの均一な厚さを有する、請求項1〜12のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記ポケットの体積が0.7 cm3〜1.5 cm3である、請求項1〜13のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記第二のマトリックスが、ポリシロキサンポリマー、ポリアルキレンポリマー、ポリスチレンポリマー、ポリ酢酸ビニルポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリエステルポリマー、ポリウレタンポリマー、アクリルポリマー、ナイロンポリマー、ダクロンポリマー、テフロン(登録商標)ポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される置換されていてもよいポリマーを含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記第二のマトリックスがポリシロキサンポリマーを含む、請求項15記載の膣内用デバイス。
- R1およびR2が独立にアルキルまたは水素である、請求項17記載の膣内用デバイス。
- 前記第二のマトリックスが30重量%〜80重量%でポリシロキサンポリマーを含む、請求項15〜18のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記第二のマトリックスが前記デバイスの5体積%〜50体積%を構成する、請求項1〜19のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記第二のマトリックスが前記デバイスの5重量%〜50重量%を構成する、請求項1〜20のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記抗コリン作動剤が前記第二のマトリックス全体に均質に分散される、請求項1〜21のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記抗コリン作動剤が、オキシブチニン、トルテロジン、トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ジサイクロミン、プロパンテリン、プロピベリン、ベタネコール、メチルベナクチジウム、スコポラミン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1〜22のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記抗コリン作動剤が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜23のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記抗コリン作動剤が前記第二のマトリックスの20重量%〜70重量%を構成する、請求項1〜24のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 前記第一のマトリックスが、前記ポケットの長さにわたるスリットをさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項記載の膣内用デバイス。
- 膣内用デバイスを作る方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)ポケットおよびポケット壁を含む輪状の膣内用デバイスであって、該ポケット壁が均一な厚さを有し、かつ該ポケット壁が該ポケットを取り囲んでいる、輪状の膣内用デバイスを形成するような形状をしているモールドの中に、第一のマトリックスを配置する段階;
(b)該第一のマトリックスを硬化させる段階;
(c)抗コリン作動剤を含む第二のマトリックスを該ポケット内に配置する段階;ならびに
(d)該第二のマトリックス硬化させる段階。 - 前記モールドが、ポケットおよびポケット壁を含む輪状の膣内用デバイスであって、該ポケット壁が均一な厚さを有し、該ポケット壁が該ポケットを取り囲み、かつスリットがポケットの長さにわたっている、輪状の膣内用デバイスを形成するような形状をしている、請求項27記載の方法。
- 前記抗コリン作動剤が前記第二のマトリックス内に均質に分散される、請求項27および28のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗コリン作動剤が、オキシブチニン、トルテロジン、トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ジサイクロミン、プロパンテリン、プロピベリン、ベタネコール、メチルベナクチジウム、スコポラミン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項27〜29のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗コリン作動剤が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項27〜30のいずれか一項記載の方法。
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