JPH01221318A - ダナゾール含有の局所投与製剤 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、子宮内膜症に対して著効を示すダナゾール含
有の局所投与製剤に関し、更に詳しくは、ダナゾールを
マトリックス基剤に保持させた子宮内装剤及び腟内製剤
に関する。

従来の技術 子宮内膜症は、成熟女性に多発し、その多くは不妊症を
伴う疾患であり、病巣の部位により外性子宮内膜症（骨
盤内子宮内膜症：　Ｐｅ１ＶｉＣｅｎｄｏｍｅ−ｔｒ’
１０ＳｉＳ）及び内性子宮内膜症（子言腺筋症：　Ａｄ
ｅ−ｎｏｍｙｏｓ　ｉ　ｓ　＞に大別される。

ダブゾールは、もっばら子宮内膜症の経口用治。

療薬として高く評価され（月刊薬事２５巻４＠　６９１
頁１９８３年）、繁用されている薬物であり、局所用治
療薬としての有効性は国内は勿論、全世界で全く知られ
ていない。このことは、ダブゾールの経口投与におＣプ
る作用機序として、■視床下部・下垂体系機能を抑制す
るため卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体化ホルモン
（［旧の分泌が低下し、その結果、卵巣からのニス１−
ローゲン分泌が低下し、最終的に子宮内膜症が萎縮して
治疲するという、換言すれば、卵巣機能を完全に抑制す
るいわゆる偽閉経療法であるという世界的定説［）１−
テイリテイ・アンド・ステリリテイ　（Ｆｅｒｔｉｌｉ
ｔｙ　ａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ　＞　２９巻６３７頁
１９７８年］及び■この定説を是認しつつ、子宮内膜症
細胞に対する幾分の直接作用をも容認する修正説［アメ
リカン・ジャーナル・オブ・オアステ１〜リツク・アン
ド・ガイネＤロジイ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　０ｂｓｔｅｔｒｉｃ　ａｎｄＧｙｎｅｃｏｌ
ｏｇｙ）　　１４０巻６２頁１９８１年コが大きく支持
されていることによるものと思われる。

一方、女性が子宮内膜症に罹患すると、はぼ１００％不
妊症になる。外性子宮内膜症が更に拡大すると月経痛が
出現し、更に悪化すると月経時以外の腰痛、下腹病を訴
えるようになる。内性子宮内膜症の時には、不妊の他、
月経痛、過多月経を訴えるものが多い。従って、子宮内
股症患者のほとんどは不妊を主訴として病院を訪れるも
のであり、月経痛を主訴とし、将来の妊娠を希望しない
者は極めて小数である。いいかえれば、はとんどの患者
の第一希望は妊娠の成功で必り、月経痛や月経時以外の
痛の治療は第二希望にすぎない。

日が解決しようとする問題点 しかしながら、ダブゾール経口投与療法は、内性子宮内
膜症のほとんどの症例で無効ある。また外性子宮内膜症
に対してはダブゾールの経口投与中はかなりよく奏効す
るが、問題点は■投与中及び投与直後は排卵が抑制され
ているので全く妊娠不可能であり、■投与中止後の妊娠
率は低く、■投与中止後数ケ月後に子宮内股症が再発す
ることが少なくない。

本発明者は、これらの事情に鑑み鋭意研究した結果、ダ
ブゾールを局所投与することにより、驚くべきことに、
■ダブゾール経口投与療法では従来はとんど無効であっ
た内性子宮内膜症に対し子宮内投与が著効を示すこと、
■腟内投与は投与中も排卵を抑制せず、投与中に妊娠が
起ること、■経口投与とちがい、妊娠率が高いこと、■
腟内投与を長期に行えば、経口投与中止後しばしば見ら
れる子宮内膜症の再発を予防できること、■ダブゾール
経口投与療法でしばしば認められた副作用、例えば体重
増加、にきびの増加、肝機能障害（一過性）などを全く
伴わないことを見い出し、また■ダブゾールが子宮内膜
症に奏効するためには、今まで主張されてきた［視床下
部・下垂体・卵巣系の内分泌機能を完全に抑制する必要
がある」という考え方が誤っていることを始めて立証し
、本発明に到達した。

同　点を解決するための手段 本発明は、ダブゾール療法において、子宮内膜症細胞へ
の直接作用が顕然として存在すること及び、視床５部・
下垂体・卵巣系への抑制作用に比べ当該直接作用のほう
がはるかに重要であることを臨床面から始めて解明する
とともに、いわゆる偽閉経療法をその根ｑ♀とじて説く
前記の定説及び修焦説の不合理性を立証するものであり
、本発明をもって国内は勿論、全世界においてダブゾー
ル経口投与療法の嘴矢とするものでおる。

本発明によれば、マトリックス基剤にダブゾールを保持
させ、これに必要に応じて放出促進剤を配合せしめるこ
とを特徴とするダブゾールの局所投与製剤（以下単に「
本発明製剤」と略す）が提供される。

本発明製剤の形状は、子宮内又は腟内における局所投与
に適した通常繁用されている形状で必れば良く、代表的
には、子宮内製剤とする場合には、丁字形又は太田リン
グ様が、腟内製剤とする場合には環状リングが夫々採用
できる。

本発明製剤の大きさとしては、丁字形子宮内製剤の場合
、横軸の長さは、２０〜４０．、好適には３０〜３５ｍ
に、縦軸の長さは、２５〜４５ｍｍ、好適には３０〜３
８馴とし、横軸の直径は１．０〜３．０ｍ、好適には１
．８〜２．６簡に、縦軸の直径は３．０〜４．０ｍ。

好適には３．２〜３．６＃とする。太田リング様子宮内
製剤の場合、リング外径は２０〜２５＃とし、太さとし
ての直径は２．５〜４．５７１１／Ｉｔ、好適には約３
．０ｍとする。また、環状リング腟内製剤の場合、リン
′グ外径は３０〜６０ｍ、好適には４５〜５５ａｎとし
、環の直径は４．０〜１２．０ｍ　、好適には７．５〜
１０．０ｍとする。

丁字形又は太田リング様子宮内製剤では、単層状にする
のはもちろんのこと、製剤の硬度を上げる観点から、シ
ラスコンロッド（ダウコーニング（社）製）などからな
る芯を内蔵させ二層状にしても良い。ただし、丁字形子
宮内製剤において芯を内蔵させる場合には、通常、横軸
のみで十分であり、芯の艮ざは採用する横軸の長さの５
５〜７０％の範囲内とし、芯の直径は当該横軸の直径の
６０〜９０％の範囲内とする。なお、丁字形子宮内製剤
では、長さが３０〜４００ｍ、好適には５０−２８０ｍ
、直径が０．２７０−０．２９０ｍのナイロン七ノフィ
ラメントを縦軸の下端に装着することを必要とする。−
方、環状リング腟内製剤でも、治療期間又は症状の軽重
に対応した主薬の放出率向上の観点から、単層状又は二
層状のいずれかに形成しても良い。

ただし、二層状の環状リング腟内製剤とする場合には、
表層の厚さは少くともＯ，１ｍ以上、好適には０．１〜
２．０．とする。

本発明製剤の主薬であるダブゾールの含量は、局所投与
の際、治療期間又は症状に応じてダブゾールの薬効が有
利に発現する用量の範囲内であれば良い。具体的には、
子宮内製剤として用いる場合には、８０〜２００ｍｙ、
好適には１００〜１８０ｍｇとし、腟内製剤として用い
る場合には、５０〜４０００ｍｇ、好適には９０〜３５
００ｍｇとする。なお、後者の腟内製剤において、ダブ
ゾール含量を１０００ｍ！Ｊ以下の低含足に設定する場
合には、この量を含有する層を表層とする二層状の製剤
に調製するのが望ましい。

本発明製剤における組成重量比は、生薬のダブゾールが
２０〜５０部、マトリックス基剤が５０〜８０部、必要
に応じて配合する放出促進剤が０．５〜８部となるよう
に設定する。ただし、本発明製剤を二層状製剤に調製す
る場合には、表層が必ず上記の組成重層比になるように
設定する必要がある。核には前記の芯又は表層のマトリ
ックス基剤と同種もしくは異種のものを用い、所望の形
状、大きさに成形したものを使用する。

本発明製剤は、ダブゾール、マトリックス基剤を必須成
分とし、放出促進剤を選択成分とするものでおるが、こ
れらの成分以外に、製法上、微量の加硫触媒が混在する
。

本発明製剤にあける７１−リックス基剤としては、医療
用として認可されている高分子化合物が使用でき、例え
ば、シリコーンゴム、エチルセルロース、カルボキシメ
チルエチルセルロースチレングリコール、ポリビニルア
ルコールボキシごニルポリマー又はコラーゲン等が挙げ
られるが、ダブゾールの保持及び放出等の面からシリコ
ーンゴムが好適である。なお、本明細書においてマトリ
ックス基剤とは，必要に応じて架橋剤を包含しているも
のも意味し、当該架橋剤は、マトリックス基剤の種類に
応じて通常使用されているものを意味する。シリコーン
ゴムとしては、市販品が使用でき、代表的には、）ｉＤ
Ｘ−４−４２１０　（架橋剤を含む）又はサイラスデイ
ック３８２（共にダウコーニング（社）製）等が挙げら
れる。必要に応じて使用する放出促進剤としては、ポリ
ソルベート６０、ポリソルベート８０、グリセリン、パ
ルミチン酸イソプロピル又はミリスチン酸イソプロピル
等が挙げられる。

本発明製剤は、子宮内製剤又は腟内製剤の標準的な技術
を用いて製造することができる。例えば、単層状製剤に
ついては、ダブゾール、マトリックス基剤及び必要に応
じて放出促進剤を、クリーンベンチ内に設置した容器中
にとり、これに加硫触媒を添加して至温で２〜３０分間
混合し、ついで（ｑられた混合物を成形型に充填し、至
温で同化させて製造する。ダブゾール、マトリックス基
剤及び放出促進剤の含量又は組成重量比は前記の範囲内
になるように設定し、成形型も前記の形状又は大ぎざに
なるようなものを使用する。加硫触媒としてはスズ触媒
又は白金触媒を用い、使用量はマトリックス基剤の使用
量に対し、０．１〜２．０％（Ｗ／Ｗ）、好適には０．
５〜１．６％（Ｗ／Ｗ）となるようにする。二層状製剤
については、上記の単層状製剤を製造する工程中、得ら
れた混合物を成形型に充填する工程で、所望の核を埋め
込み、ついでこれを同様に固化させることにより製造す
る。なお核は前記のものを使用する。本発明製剤は、用
法上、無ｍ製剤であることを要求されることから、製造
はすべて無菌条件下で行い、１ｑられた最終製剤はアル
ミ上−１〜シール包材等で包装することは言うまでもな
いことである。

土星 本発明製剤におけるダブゾールの放出度を次に説明する
。放出度の試験は、４２１１〜口（ｉｎｖｉ−ｔｒｏ）
及び臨床の二方向から行った。

くインビトロ試験〉 本発明製剤を蒸溜水２〜３１中へ吊し、３７°Ｃで８〜
４４０間撹拌し、液中へ１日毎に坂出されるダブゾール
の量を液体クロマ１−グラフィー法により測定すること
により試験した。なお、試験期間中蒸溜水は毎日交換を
行った。

子宮内製剤の１日当りの放出量は約２５０〜４００乃で
あり、腟内製剤の１日当りの放出量は約１０００〜３０
００埒であった。

く臨床試験〉 本発明製剤を２８〜３９才の子宮内膜症患者１４名に２
〜３０週間挿着し、ダブゾールの放出量を試験した。放
出量は挿着開始時の製剤中のダブゾール含量と挿着終了
時の製剤中のダブゾール含量との差を測定し、これを挿
着日数で除することにより求めた。なお、ダブゾール含
吊の測定は、各製剤をクロロホルムで抽出し、この抽出
液中のダブゾールの渚を吸光光度法で測定することによ
り行った。

子宮内製剤の１日当りの放出量は約１５０〜３００刀で
あり、腟内製剤の１日当りの放出量は約９００〜３００
０Ｉｌｌであった。

夫血■ユ（腟内製剤） Ｉ＞　　２０９のダブゾール、７５９のサイラスティッ
ク３８２及び５ｇのポリソルベート８０をクリーンベン
チ内に設置した容器中にとり、これに１，２ｇのスズ触
媒を添加して至温で２０分間混合した。得られた混合物
を三種類の成形型へ充填し、１日間室温で放置して固化
させることにより、下記の三種類の単層状の環状リング
腟内製剤を各２個ずつ、計６個調製した。

■ダブゾール含量；　２３００ｍｇ 大きさ：外径５５ｍｍ、環の直径９．５ｔｔｍ■ダナゾ
ール含量：　２２００ｍ１ 大きさ；外径５２．５ｍ、環の直径９．５Ｍ■ダナダブ
ル含量；２１００ｍｙ 大きさ：外径５０ｍ、環の直径９．５ｍＩＩ）　　２０
ｇのダブゾールを３０９に、７５ｇのサイラスティック
３８２を７０９に、５ｃＪのポリソルベート８０を無配
合に夫々変更した以外は、上述の１とほぼ同様に処理し
、下記の三種類の単層状の環状リング腟内製剤を各２個
ずつ、計６個調製した。

■タナ”／　−／Ｌ／含母：　３５００ｍｇ大きさ：外
径５５ｍｍ、環の直径９．５ｍ■ダナダブル含最；　３
３００ｍｇ 大きさ；外径５２．５ｍ、環の直径９．５ｍ■ダナダブ
ル含量；　３２００ｍｇ 大きさ；外径５０ｍｍ、環の直径９．５ＡＩＩ＋夫鬼ｆ
ｊ１２（腟内製剤） ５５．９のＨＤＸ−４−４２１０（架橋剤を含む）及び
０．５９の白金触媒を原料とし、ｉリング外径４Ｂ、　
ｓｍ、直径５．５Ｍの核リングを予め製造した。

次に１５９のダブゾール、３８．５９のＨＤＸ−４−４
２１０（架橋剤を含む）及び０．３５９の白金触媒を３
０分間室温で混合し、混合物を（ｅた。これを成形型に
充填し、ついで予め製造しておいた下記の核リングをこ
れに埋め込んだのち１日苗温放置して同化させ、下記の
表層が２．０ｍｍである二層状の環状すング腟内製剤を
６個調製した。

Ｑダブゾール含ｍ　：　２２００ｍｙ 大きさ；外径５２．５ｍｍ、環の直径９．５Ｍ実施例３
（子宮内製剤） ■）　クリーンベンチ内に設置の容器中で３．００９の
ダブゾール、１１．２５９のサイラスティック３８２及
び０．７５９のポリソルベー１〜８０を混合し、ついで
これにスズ触媒０．１８ｇを加え１５分間混合を続けた
。この混合物を成形型へ充填し、至温で１０放置して固
化させ、下記の単層状の丁字形子宮内製剤を２０１１Ｎ
調製した。ナイロンモノフィラメン１〜の装着は混合物
の充填時に行った。

Ｏダブゾール含％：１１６ｍｇ 大きさ；横軸：長さ３２．、直径２．６ｍ縦軸：長さ３
６ｍ、直径３，６＃ ６６ナイロン七ノフィラメント： 長さ５４ｍ、直径０．２８５８ ＩＩ＞　　　３．００！？のダブゾールを４．５９に、
１１．２５９のサイラスティック３８２を１０．５９に
、０．７５９のポリソルベート８０を無配合に夫々変更
した以外は、上述の■とほぼ同様に処理し、下記の単層
状の丁字形子宮内製剤を２０個調製した。

Ｑダブゾール含聞；１７５ｍｇ 大きさ：横軸：長ざ３２．、直径２．６ｍ縦軸：長ざ３
２ｍｍ、直径３，６ｍ 黄色ナイロンモノフィラメン１〜； 長さ２８０ｍｍ、直径０．２７７＃ｌＩＩ＋■）　上述
の■の操作において、成形型への混合物充填の際、横軸
に長さ２０ｍｍ、直径１．６ｍのシラスコンロッドから
なる芯を埋め込む操作を加えた以外は、上述の■とほぼ
同様に処理し、下記の二層状の丁字形子宮内製剤を２０
個調製した。

○ダブゾール含量；　　１０Ｂｍｇ 大きさ；横軸：長さ３２ｍ、直径１．８ｍ縦ｍ：長さ３
２ｍｍ、直径３．２ｍ 黄色ナイロン七ノフィラメント； 長さ２５０ｍ、直径０．２７７朧 実施例４（子宮内製剤） １．５９のダブゾール、３．５３のサイラスティック３
８２及び適量のスズ触媒を至温で１０分間混合した。こ
の混合物を外径２０．５ｍ、直径１．６ｍのシラスコン
ロッドからなる芯リングを静置した成形型へ充填し、１
日放置して同化させ、下記の二層状の太田リング様子宮
内製剤を１０１（ｉｉＩ調製した。

Ｑダブゾール含量：９ｏｍｙ 大きさ；外径２２ｍｍ、環の直径３゜０Ｉ１１！１１発
明の効果 本発明製剤の子宮内膜症に対する効果を外性子宮内膜症
（骨盤内子宮内膜症）及び内性子宮内膜症（子宮腺筋症
）の症例に分けて以下詳細に説明する。

く外性子宮内膜症〉 外性子宮内膜症と診断された２８〜３７オの患者１０名
（１０症例）に実施例１の腟内製剤を挿着し、治療を行
った。なあ、この１０症例中には、ダブゾールの経口投
与では奏効が認められなかった５症例が会まれている。

治療期間は最長で３０週間とし、製剤の挿着部位は外子
宮口周辺とした。

（１）ダグラス窩内膜症組織に対する効果１０症例中全
例においてダグラス窩内膜症組織の顕著な減少が認めら
れた。具体的には、治療開始時、当該組織の大きさ（面
積）が１０〜１２Ｃ＝であった３症例においては、２週
目で２〜３桶に、同じく６〜８ｃｔＡであった４症例に
おいては、４〜８週目で０．５〜３ｃｒＡに、３ｃｒｔ
ｉであった１症例においては４週目に１ｃＩ１１に夫々
減少し、１２〜１７週目に至っては、これら８例全例と
も当該組織の大きさがＯ〜ｏ、５ｃ＝にまで縮少した。

なお、残りの２例（治療開始時の組織の大きざは８ＣＩ
Ａ及び６ｃｒＡであった）においては、１２〜１７週目
までにダグラス窩内膜症組織の大ぎざが０．５ｃｍ以下
に縮少しなかったが、これは、ダグラス窩内股症のため
にＰ２看性子宮後屈が起っており治療により内膜病組織
が縮小軟化したため、双合診て直接子呂底を触診するよ
うになり、その結果、触診可能組織の容量が増えたこと
によるものと思われる。有効率１００％。

（２）ダグラス窩圧痛に対する効果 ダグラス窩圧痛は、１０症例中全例において改′善が認
められた。仝冶は５症例で、全治まで平均１７．２週を
要した。残りの５症例は全治はしなかつたが、軽快が認
められ、このうちの１７週観察した１症例では配偶巷間
人工授精（ＡＩＩ＋＞にＪ、り妊娠が認められた。有効
率１００％。

（３）月経痛に対する効果 月経痛は１０症例中５症例が仝潰し、４症例が軽快した
。痛の軽快までに要した期間は平均５．３週であり、痛
の完全消失までに要した期間は平均１４．３であった。

有効率９０％。

（４）月経時以外の下腹病・腰痛に対する効果１０症例
中、治療開始の時点で月経時以外の下腹病・腰痛がめっ
たのは５症例であり、この全例において平均６．７週で
痛は消失した。なお、残りの５症例では治療開始時には
当該痛はなかった。有効率１００％。

（５）妊娠成立効果 １０症例中、３症例で本発明の腟内製剤の挿着中に妊娠
が認められた。２症例は性交により、他の１症例は配偶
巷間人工授精によるものである。ダブゾールの経口投与
では、投与期間中は絶対に妊娠しないのにもかかわらず
、本発明の腟内製剤による場合は、治療中でも妊娠可能
となることは驚異に価する。上記の事実とこれらの患者
が過去数年間にわたり妊娠しなかった事実とをあわせて
考慮すれば、■単に妊娠可能なだけでなく、治療前に比
べて治療中は妊娠し易くなっていること、■治療中にお
いても排卵の抑制及び子宮頚管粘液の精子貫通性が阻害
されないことが明白である。有効率３０％。

（６）その他の効果 １０症例全例において、治療中の排卵抑制並びに血中の
）３１１及び１Ｈ低下は認められず、更にダブゾールの
経口投与では発生する体重増加、にきびの増加並びにＧ
ＯＴ及びＧＰＴの増加などの副作用も認められなかった
。

く内性子宮内膜症〉 内性子宮内膜症と診断された３４〜３９才の＠者４名（
４症例）に実施例３の子宮内製剤を挿着し、治療を行っ
た。なお、この４症例中の１症例は、ダブゾールの経口
投与では無効であった例である。

治療期間は最長で４ケ月とし、製剤の挿着部位は子宮内
である。

（１）子宮体部への効果 ４症例中全例において、子宮体部の大きざの顕著な縮小
が認められた。子宮体部縮小開始までの期間は全例２週
以内であった。有効率１００％。

（２）月経痛に対する効果 ４症例中全例において、治療開始後平均７週で月経痛の
軽快が認められ、このうち３症例は、平均１４．６週で
全治しＪ痛の完全消失が認められた。

有効率１００％。− （３）月経時以外の下腹病・腰痛に対する効果月経時以
外の下腹病・腰痛を治療開始時に訴えていた症例は、４
症例中３症例あった。この３症例全例において、平均６
．６週で当該痛は消失した。

有効率１００％。

（４）妊娠成立効果 ４症例中１症例において、本発明の子宮内製剤を恢去後
、直ちに妊娠が認められた。有効率２５％。

以上に述べたように、本発明製剤はダブゾールの経口投
与に比べ、子宮内膜症組織の萎縮、妊娠成立などの効果
に優れ、しかも経口投与時に認められた副作用が全く認
められず、従って、新規で極めて有効な子宮内膜症治療
用の製剤と言うことができる。

特許出願人　　五　十　嵐　正　離 開　　　　東京田辺製薬株式会社

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）マトリックス基剤にダナゾールを保持させ、これ
   に必要に応じて放出促進剤を配合せしめることを特徴と
   するダナゾールの局所投与製剤。
2. （２）投与部位が子宮内である請求項１記載の製剤。
3. （３）ダナゾールの含量が８０〜２００ｍｇであり、組
   成重量比が、ダナゾールは２０〜５０部、マトリックス
   基剤は５０〜８０部、必要に応じて配合する放出促進剤
   は０．５〜８部である請求項１又は２記載の製剤。
4. （４）マトリックス基剤がシリコーンゴムであり、放出
   促進剤がポリソルベート８０である請求項３記載の製剤
   。
5. （５）形状がＴ字形であり、その大きさとして横軸が、
   長さは２０〜４０ｍｍ、直径は１．０〜３．０ｍｍ、縦
   軸が、長さは２５〜４５ｍｍ、直径は３．０〜４．０ｍ
   ｍである請求項３記載の製剤。
6. （６）形状が太田リング様であり、その大きさとしてリ
   ング外径が２０〜２５ｍｍ、直径が２．５〜４．５ｍｍ
   である請求項３記載の製剤。
7. （７）投与部位が腟内である請求項１記載の製剤。
8. （８）ダナゾールの含量が５０〜４０００ｍｇであり、
   組成重量比が、ダナゾールは２０〜５０部、マトリック
   ス基剤は５０〜８０部、必要に応じて配合する放出促進
   剤は０．５〜８部である請求項１又は７記載の製剤。
9. （９）マトリックス基剤がシリコーンゴムであり、放出
   促進剤がポリソルベート８０である請求項８記載の製剤
   。
10. （１０）形状が環状リングであり、その大きさとしてリ
    ング外径が３０〜６０ｍｍ、環の直径が４．０〜１２．
    ０ｍｍである請求項８記載の製剤。
11. （１１）単層状又は核を有する二層状である請求項１〜
    １０記載の製剤。