CN101340908A - 用于治疗cns障碍的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

总的来说，本发明涉及噻吩并吡啶酮5－HT4受体调节剂，尤其涉及这些化合物及其药物组合物，例如在治疗、调节和/或预防与5－羟色胺作用相关的生理状况中的用途，如在治疗阿尔茨海默氏病、认知障碍、抑郁症和焦虑症中的用途。

Description

用于治疗CNS障碍的组合物和方法
相关申请
根据35U.S.C.119(e)，本申请要求享有2005年11月10日提交的共同待决的美国申请第11/271,019号(该申请通过引用并入本文)、2004年9月30日提交的共同待决的美国申请第10/955,434号和2004年10月7日提交的美国申请第10/960,769号的优先权利益。
技术领域
总的来说，本发明涉及5-HT4受体调节剂，例如激动剂、部分激动剂、逆激动剂、拮抗剂的领域，更具体而言涉及新型噻吩并吡啶酮化合物，尤其涉及这些化合物和(乙酰)胆碱酯酶抑制剂和在药物组合物中，例如在治疗、调节和/或预防与5-羟色胺作用相关的生理状况中的用途，如在治疗阿尔茨海默氏病、认知障碍、抑郁症和焦虑症中的用途。
背景技术
现已显示，脑的5-羟色胺能神经系统影响多种生理功能，这些生理功能自身在多种障碍，如阿尔茨海默氏病、认知障碍、焦虑、偏头痛和缺血性中风中表现出来。5-HT受体调节剂例如，激动剂、部分激动剂、逆激动剂和拮抗剂和/或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、劳拉西泮、丙咪嗪、西酞普兰和去甲替林，可以用于治疗上述病症，也可以用于神经病理学障碍，包括帕金森氏病。它们也干预脑循环的调节，并且因此代表控制偏头痛的有效药剂。它们还适合于预防和控制脑梗死(脑卒中)例如中风或脑缺血的发生的效应。
5-HT4受体代表了具有与G-蛋白偶联的7个跨膜(7TM)结构域的受体家族中的一员，G-蛋白与腺苷酸环化酶正偶联。5-HT4受体在许多种组织，包括人脑和啮齿动物脑；人、犬、猪和啮齿动物胃肠道；以及猪和人心脏中表达。在哺乳动物脑中，5-HT4受体促进多巴胺的分泌，并通过改变乙酰胆碱的释放来调节学习和长程记忆。在外周组织中，5-HT4受体已证实调节胃肠道运动性、肠电解质分泌、皮质类固醇的肾上腺分泌、膀胱收缩和心房收缩性。
5-HT4受体涉及许多种中枢和外周障碍，包括心律失常和神经变性障碍，更具体地说是阿尔茨海默氏病、认知障碍、肠易激综合征、恶心、呕吐(emesis)、呕吐(vomiting)、prokinesia、胃食管反流病、非溃疡性消化不良、抑郁症、焦虑症、尿失禁、偏头痛、心律失常、房性纤颤、缺血性中风、胃炎、胃排空障碍、摄食障碍、胃肠障碍、便秘、勃起功能障碍和呼吸抑制。
5-HT4受体调节剂，如激动剂、部分激动剂、逆激动剂和拮抗剂的开发在中枢神经系统中可能具有治疗应用，用于治疗与中枢多巴胺能系统功能障碍相关的神经精神障碍，如帕金森氏病，或用于治疗如患有阿尔茨海默氏病的患者中存在的遗忘缺陷。
发明内容
本发明涉及新型组合物的用途，该组合物包括5-HT4调节剂例如激动剂、部分激动剂、逆激动剂及拮抗剂和/或SSRI，其用于治疗、预防或治愈阿尔茨海默氏病、记忆病症、认知障碍和抑郁症；以及胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。本发明的特征为第一化合物(其为5-HT4调节剂)；在一个实施方案中，这类化合物包括具有下式的化合物：
Figure A20068004673700071
其中
R1可以是(C1-C8)支链的或无支链的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳环；支链的或无支链的卤代烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基环；或者取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-杂芳基环，其中p是1、2、3或4；R2和R3结合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮杂环庚烷、吖丙啶或吖丁啶环；并且n是1、2、3、4、5或6；及其药学上可接受的盐。第一或第二化合物的量以如果单独给药基本上不增强记忆的量存在。
R1可以是(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或异丁基；R2和R3结合在一起形成取代的或未取代的哌啶(含N的六元环)；并且n是3。在另一个实施方案中，支链的或无支链的卤代烷基基团含有卤素原子，例如F、Cl、Br或I。在组合物应用中特别有用的5-HT4化合物是6，7-二氢-4-羟基-7-异丙基-6-氧代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐和/或酯。
在一个实施方案中，第一化合物的量足以提供少于约0.25mg/kg的剂量，例如0.01至0.25mg/kg。
在另一个实施方案中，第一化合物可以是下式化合物：
Figure A20068004673700081
其中
R1可以是乙基或异丙基；并且R2可以是任选取代的烷基基团，如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、甲基环丙基、异丙醇、苯乙基；以及其药学上可接受的盐和/或酯。
在再另一个实施方案中，第一化合物可以是下式化合物
Figure A20068004673700082
其中
R1可以是(C1-C8)支链的或无支链的烷基或烯基；(C1-C8)取代的或未取代的碳环；取代的或未取代的芳基或杂芳基环；支链的或无支链的卤代烷基(例如，CF3、CF3-CH2、CF3-CF2-)；或者取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-杂芳基环，其中p是1、2、3或4；
R2可以是任选取代的(C1-C6)支链的或无支链的烷基、烯基、炔基、烷基羟基、烷基烷氧基或烷基酰基。R2上适宜的取代基包括取代的或未取代的芳基；羟基；(C1-C6)取代的或未取代的碳环；取代的或未取代的(C1-C6)烷基羟基，取代的或未取代的(C1-C6)烷基烷氧基，取代的或未取代的(C1-C6)烷氨基，取代的或未取代的(C1-C6)烷氨基酰基，取代的或未取代的(C1-C6)烷氨基芳基。
适宜的R2基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基。
可以发现本发明的联合治疗和组合物中所用的特别合适的5-HT4化合物，如在共同待决的2004年9月30日提交的美国申请第10/955,434号和2004年10月7日提交的10/960,769中所公开的。
第二化合物，即胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以是美曲膦酯、新斯的明、毒扁豆碱(phydostigmine)、吡斯的明、加兰他敏/加兰他敏、多奈哌齐、他克林、酶抑宁(ambenonium)、得美卡林(demarcarium)、腾喜龙(edrophonium)、利凡斯的明(Exelon)、芬赛林(phenserine)、维吖啶(mentane)或依斯的明；或者其药学上可接受的盐和/或酯。
在一个实施方案中，第二化合物的量足以提供少于约0.5mg/kg的剂量，例如0.1至0.5mg/kg。
本发明还包括治疗需要该治疗的患者的阿尔茨海默氏病或认知障碍的方法，该方法包含给予需要该治疗的患者(例如，已被诊断为需要治疗的患者)治疗，该治疗包括为5-HT4调节剂的第一化合物和为胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂的第二化合物。第一或第二化合物的量以如果单独给药基本上不增强记忆的量存在。
在一个实施方案中，第一化合物是如上所述的式I、II或III化合物。在一个实施方案中，第一化合物的量足以提供少于约0.25mg/kg的剂量，例如0.01至0.25mg/kg。
第二化合物，即胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以是美曲膦酯、新斯的明、毒扁豆碱、吡斯的明、加兰他敏/加兰他敏、多奈哌齐、他克林、酶抑宁、得美卡林、腾喜龙、利凡斯的明()、芬赛林、维吖啶或依斯的明；或者其药学上可接受的盐和/或酯。
在一个实施方案中，第二化合物的量足以提供少于约0.5mg/kg的剂量，例如0.1至0.5mg/kg。
本发明还包括增强需要该增强的患者的记忆的方法，该方法包括给予需要该增强的患者(例如，已被诊断为需要治疗的患者)治疗，该治疗包括为5-HT4调节剂的第一化合物和为胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂的第二化合物。第一或第二化合物的量以如果单独给药基本上不增强记忆的量存在。
在一个实施方案中，第一化合物是如上所述的式I、II或III化合物。在一个实施方案中，第一化合物的量足以提供少于约0.25mg/kg的剂量，例如0.01至0.25mg/kg。
第二化合物，即胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以是美曲膦酯、新斯的明、毒扁豆碱、吡斯的明、加兰他敏/加兰他敏、多奈哌齐、他克林、酶抑宁、得美卡林、腾喜龙、利凡斯的明(
Figure A20068004673700102
)、芬赛林、维吖啶或依斯的明；或者其药学上可接受的盐和/或酯。
在一个实施方案中，第二化合物的量足以提供少于约0.5mg/kg的剂量，例如0.1至0.5mg/kg。
第一化合物和第二化合物可以一起或分开给予。
现在将参照附图更具体地描述本发明的特征和其它细节，并将其在权利要求中指出。应当理解，通过举例说明的方式显示在此所描述的特定实施方案，并不构成对本发明范围的限制。在不偏离本发明的范围的情况下，本发明的主要特征可用在各种实施方案中。除非另有说明，所有份数和百分比均按重量计。
定义
为方便起见，这里汇集了说明书、实施例和所附权利要求书中使用的一些术语。
“5-HT受体受体调节剂”或“5-HT调节剂”包括对以下受体具有作用的化合物：5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6或5-HT7受体，包括每一种受体类型的亚型，如5-HT1A、B、C、D、E或F；5-HT2A、 B或C；5-HT4a、b、c、d或e；以及5-HT5A或B。
5-HT调节剂可以是激动剂、部分激动剂、逆激动剂或拮抗剂。
“治疗”，包括任何效果，如减轻、减少、调节或消除，其导致病症、疾病、障碍等的改善。
“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，支链的烷基(如，异丙基、叔丁基、异丁基)，环烷基(如，脂环族的)基团(如，环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。“烷基”进一步包括具有替代一个或多个烃主链碳原子的氧、氮、硫或亚磷原子的烷基。在某些实施方案中，直链或支链的烷基在其主链上有六个或更少的碳原子(如，直链C1-C6，支链C3-C6)，更优选为四个或更少。同样，优选的环烷基在其环结构上有3至8个碳原子，更优选在环结构上有5或6个碳。“C1-C6”包括含有1至6个碳原子的烷基。
术语“烷基”还包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指具有替代烃主链上的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。这类取代基可包括，如烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合(phosphonato)，次膦酸根合(phosphinato)，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸根合(sulfonato)，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基或芳香族或杂芳族部分。
环烷基可被进一步取代，例如，被上述的取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(如，苯基甲基(苯甲基))。“烷基”还包括天然的和非天然的氨基酸的侧链。
“芳基”包括有芳香性的基团，包括5-和6-元“非共轭的”，或单环的，可包括0-4个杂原子的芳香基，以及“共轭的”，或多环的，有至少一个芳香环的系统。芳基的实例包括苯，苯基，吡咯，呋喃，噻吩，噻唑，异噻唑，咪唑，三唑(thazole)，四唑，吡唑，噁唑，异噁唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等等。此外，术语“芳基”包括多环的芳基，例如，三环的，两环的，例如，萘，苯并噁唑，苯并二噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噻吩，亚甲基二氧基苯基，喹啉，异喹啉，萘啶，吲哚，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，脱氮嘌呤或吲嗪。那些在环结构上有杂原子的芳基也可被称为“芳基杂环”，“杂环”，“杂芳基”或“杂芳族化合物”。芳香环可被上述这样的取代基在一个或多个环位置上取代，如卤素，羟基，烷氧基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基硫代羰基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基(dialaamino)、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸根合，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族或杂芳族部分。芳基也可以与脂族环或杂环稠合或桥接，这些脂族环或杂环不是芳香性的，以便形成多环系统(如四氢萘、亚甲基二氧基苯基)。
“烯基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似的不饱和脂族基团，但它包括至少一个双键。例如，术语“烯基”包括直链烯基(如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，支链的烯基，环烯(如，脂环族的)基团(如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)，烷基或烯基取代的环烯基，以及环烷基或环烯基取代的烯基。术语“烯基”进一步包括含有替代一个或多个烃主链碳的氧、氮、硫或亚磷原子的烯基。在一些实施方案中，直链或支链的烯基在其主链上有六个或更少碳原子(如，直链C2-C6，支链C3-C6)。同样的，环烯基在其环结构上可有3至8个碳原子，更优选在环结构上有5或6个碳。术语“C2-C6”包括含有2至6个碳原子的烯基。
术语“烯基”还包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者指具有替代一个或多个烃主链碳原子上的氢的取代基的烯基部分。这类取代基可包括，如烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸根合，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族或杂芳族部分。
“炔基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似的不饱和脂族基团，但含有至少一个三键。例如，“炔基”包括直链炔基(如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，支链的炔基，和环烷基或环烯基取代的炔基。术语“炔基”进一步包括具有替代一个或多个烃主链碳的氧、氮、硫或亚磷原子的炔基。在一些实施方案中，直链或支链的炔基在其主链上有六个或更少的碳原子(如，直链C2-C6，支链的C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有2至6个碳原子的炔基。
术语“炔基”还包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指具有替代一个或多个烃主链碳原子上的氢的取代基的炔基部分。这类取代基可包括，例如烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸根合，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族或杂芳族部分。
除非另外说明碳的数目，“低级烷基”包括如上定义的烷基，但是在其主链结构上有1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”的链长度为，例如，2至5个碳原子。
“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。“取代的酰基”包括一个或多个氢原子被取代基替代的酰基，取代基例如烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸根合，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族或杂芳族部分。
“酰氨基”包括酰基部分与氨基连接的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨甲酰基和脲基。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括上述烷基，其进一步包括替代一个或多个烃主链碳原子的氧、氮或硫原子，如氧，氮，或硫原子。
术语“烷氧基”包括取代的和未取代的烷基，烯基，以及炔基，其以共价键连接至氧原子。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤化烷氧基。烷氧基可以被下列基团取代，如烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)；脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸根合，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭环结构，例如，3-至10-，或4-至7-元环，该闭环结构包括一个或多个杂原子。杂环基可以是饱和或不饱和的，并包括吡咯烷，氧杂环戊烷，硫杂环戊烷，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酰胺如氮杂环丁烷酮和吡咯烷酮，磺内酰胺，磺内脂等等。杂环的一个或多个位置可以被上述这类取代基取代，例如，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，或芳香族或杂芳族部分。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有以双键与硫原子连接的碳的化合物和部分。
术语“醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子连接的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，它是指以共价键连接一个氧原子的烷基，烯基，或炔基，该氧原子又以共价键连接另一个烷基。
术语“酯”包括含有与氧原子连接的碳或杂原子的化合物和部分，该氧原子与羰基的碳连接。术语“酯”包括烷氧基羧基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基等等。烷基、烯基或炔基如上定义。
术语“硫醚”包括含有连接到两个不同的碳或杂原子的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例包括，但不限于烷硫基烷基，烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括烷基，烯基，或炔基连接至硫原子的化合物，该硫原子连接烷基。相似地，术语“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基，烯基，或炔基连接至硫原子的化合物或部分，其中该硫原子共价连接至炔基。
术语“羟基”或“羟基”包括带有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代的”一般是指其中所有的氢均被卤素原子代替的部分。
“杂原子”包括碳或氢之外的任意元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硫和磷。
需要注意的是，本发明中一些化合物的结构包括不对称的碳原子。因此应该理解，除非另外说明，这种不对称性引起的异构体(如所有对映体和非对映体)都包括在本发明的范围内。这些异构体可通过经典的分离技术和通过立体化学控制合成以基本上纯的形式获得。此外，本申请中讨论的结构，其他化合物和部分也包括它们的所有互变异构体。如果需要，烯烃也可以包括E-或Z-几何结构。
“联合治疗”(或“共同治疗”)包括给予本发明的5-HT调节剂和至少一种作为特定治疗方案一部分的第二药剂，想要从这些治疗剂的共同作用提供有益的效果。联合的有益效果包括，但不限于，治疗剂联合产生的药物动力学或药效学共同作用。联合给予这些治疗剂一般在规定的时间周期内进行(通常是分，小时，天或周，取决于选用的联合)。“联合治疗”可以，但一般不，打算包含给予两种或更多种的这些治疗剂作为单独的单一治疗方案的一部分，其偶然和任意导致本发明的组合。“联合治疗”意在包括以顺序方式给予这些治疗剂，即其中每一种治疗剂都在不同时间给予，以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少其中两种治疗剂。基本上同时给药可以实现，例如通过给予受试者具有固定比例的各治疗剂的单一胶囊或多个、每一种治疗剂的单一胶囊。
顺序或基本上同时给予每种治疗剂可以通过任意适合途径，包括但不限于，口服途径，静脉内途径，肌内途径和通过粘膜组织直接吸收来实现。治疗剂可以通过同样的途径或不同的途径给药。例如，所选的联合中的第一种治疗剂可以静脉内注射给药，而联合中的另一种治疗剂可以口服给药。或者，例如，所有治疗剂都通过口服或所有治疗剂都可以通过静脉内注射给药。治疗剂的给药顺序不是严格地关键。“联合治疗”还可以包括上述治疗剂进一步与其它生物活性成分和非药物治疗(如手术或放射治疗)联合给药。
当联合治疗进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可以在任意合适的时间进行，只要治疗剂与非药物治疗的联合的共同作用获得有益效果。例如，在适当的情况中，当从治疗剂给药中暂时撤去非药物治疗时(可能几天或甚至几周)，仍能获得有益的效果。
如本文所使用的“阴离子基团”是指在生理pH下带负电荷的基团。优选的阴离子基团包括羧酸根，硫酸根，磺酸根，亚磺酸根，氨基磺酸根，四唑基，磷酸根，膦酸根，次膦酸根或硫代磷酸根或它们的功能等价物。阴离子基团的“功能等价物”意在包括生物电子等排体，如羧酸根基团的生物电子等排体。生物电子等排体包括经典的生物电子等排等价体和非经典的生物电子等排等价体。经典和非经典生物电子等排体是本领域中公知的(参见，例如，Silverman，R.B.TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.：San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。特别优选的阴离子基团是羧酸根。
术语“杂环基”意在包括闭环结构，其中环上一个或多个原子是非碳的元素，例如，氮，氧或硫。杂环基团可以是饱和或不饱和的，并且杂环基团如吡咯和呋喃具有芳香族特征。它们包括稠环结构，如喹啉和异喹啉。杂环基的其它实例包括吡啶和嘌呤。杂环基上一个或多个组成原子还可以被如卤素，低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基氨基，低级烷基羧基，硝基，羟基，-CF3，-CN等取代。
本发明的化合物通常可用于治疗或预防胃肠障碍，心血管障碍和CNS障碍。它们在治疗肠易激综合征(IBS)，尤其是IBS的腹泻方面具有潜在的益处，即这些化合物通过激活肠神经元来阻止5-HT刺激肠运动的能力。在IBS的动物模型中，这可以根据排便速度减慢而方便地测量。它们也可能用于治疗通常与IBS有关的尿失禁。它们还可能用于治疗其他胃肠障碍，如那些与上部肠运动有关的障碍，以及作为镇吐药。特别的是，它们可能用于治疗胃食管返流病和消化不良的恶心和胃部症状。镇吐活性在已知的细胞毒药剂/辐射引起的呕吐的动物模型中进行测定。
本发明的化合物和其他药理活性药剂可同时，依次或联合对患者给药。应当理解，使用本发明的组合时，本发明化合物和其他药理活性药物可在同样的药学上可接受的载体中，因此可以同时给药。它们可以在单独的药物载体，如同时服用的传统口服剂型中。术语“联合(组合)”进一步指以单独剂型提供并依次给予化合物的情形。
本发明的化合物可对需要该治疗的患者(动物和人)给予将提供最佳药物功效的剂量。应当理解，用于任何特定应用所需的剂量将随患者不同而异，不仅与所选特定的化合物或组合物有关，而且与给药途径，被治疗病症的性质，患者的年龄和状况，患者同时使用的药物或然后遵循的特殊饮食，以及本领域技术人员将认识到的其他因素相关，最终由主治医生确定合适剂量。
合适的剂量水平一般在大约0.001至50mg/kg患者体重/天，可以单剂量给药或多剂量给药。优选，剂量水平为大约0.01至大约25mg/kg/天，更优选大约0.05至大约25mg/kg/天。例如，在治疗或预防中枢神经系统的障碍中，合适的剂量水平是大约0.001至10mg/kg/天，优选大约0.005至5mg/kg/天，尤其是大约0.01至1mg/kg/天。本发明的化合物的给药方案可以是每天1至4次，优选每天1或2次。
应当理解，用在任意治疗中所需的本发明的化合物的量将变化，不仅随所选的特定化合物或组合物而变化，而且随给药途径，被治疗疾病的性质，患者的年龄和状况而变化，最终由主治医生确定合适剂量。
本发明的组合物和联合疗法可与多种多样的药物赋形剂联合给药，包括本文所述的稳定剂、载体和/或胶囊化制剂。
本发明的含水组合物包含有效量的本发明的化合物，其溶解或分散在药学上可接受的载体或含水介质中。
“药学上或药理学上可接受的”包括分子实体和组合物，其视需要对动物或者人类给药时不产生不利的、过敏或其他不适宜的反应。“药学上可接受的载体”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这些用于药物活性物质的介质和物质的使用是本领域公知的。任何常规的介质或物质只要不与活性成分不相容，都考虑在治疗组合物中使用。补充活性成分可也掺入组合物中。
对于人服用而言，制剂应满足FDA生物制剂标准办公室所规定的无菌性，热原性，一般安全性和纯度标准。
然后本发明组合物和联合治疗一般被配制成用于肠胃外给药，如配制用于通过静脉内途径注射，肌内途径注射，皮下途径注射，病变内途径注射，或甚至腹膜内途径注射。含有本发明组分或活性组分或成分的含水组合物的制备，根据本公开对本领域技术人员来说将是公知的。典型地，这些组合物可制成注射剂，液体溶液或悬浮剂；还可以制备适合用于在注射前加入液体制成溶液或悬浮液的固体形式；并且这些制剂还能够被乳化。
适合注射用的药物剂型包括无菌的水溶液或分散体；包括芝麻油，花生油，或水性丙二醇的制剂；以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。所有情况下剂型都必须是无菌的并能够流动到容易注射的程度。它在生产和保存的条件下必须是稳定的，并必须保存防止如细菌和真菌等微生物的污染作用。
游离碱或药理学上可接受的盐形式的活性化合物溶液可在适当与表面活性剂，如羟基丙基纤维素混合的水中制备。分散体可在丙三醇，液体聚乙二醇，及其混合物以及油中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
本发明治疗或药理学组合物一般包括有效量的联合治疗的成分，其分散或溶解在药学上可接受的介质中。药学上可接受的介质或载体包括任何和所有溶剂，分散介质，包衣，抗细菌和真菌药物，等渗剂和吸收延迟剂等。使用用于药物活性物质的这些介质和物质是本领域公知的。补充活性成分也可掺入本发明的治疗组合物。
根据本发明的公开，药学或药理学组合物的制备是本领域技术人员公知的。典型地，这些组合物可制备成注射剂，液体溶液或悬浮液；适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式；片剂或其他用于口服的固体形式；时间释放胶囊；或当前使用的任何其他剂型，包括乳膏，洗剂，漱口水，吸入剂等等。
通过将所需量的活性化合物与上面列举的各种其它成分(根据需要)掺入适当溶剂中，然后过滤灭菌，制备无菌注射溶液。一般而言，通过将各种已灭菌的活性成分掺入到包括基本分散介质和所需上面列举的其他成分的无菌媒介物中，制备分散体。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分和它们先前无菌过滤的溶液中的任何其他所需成分的粉末。
也考虑到制备用于肌内注射的更浓缩、或高度浓缩的溶液。就此而言，优选使用DMSO作溶剂，因为这将导致非常快速的渗透，使高浓度的活性化合物或药剂传递到小区域。
外科医生、内科医生或医务护理人员为了清洁操作区域的特定部位而使用无菌制剂如基于盐水的洗液也是非常有用的。本发明的治疗制剂也可重构成漱口水，或与抗真菌试剂联用。吸入剂形式也被想到。本发明的治疗制剂也可制成适合于局部给药的剂型，如乳膏和洗剂。
用于这类溶液中适宜的防腐剂包括苯扎氯铵，苄索氯铵，氯丁醇，硫柳汞等等。合适的缓冲液包括硼酸，碳酸氢钠和碳酸氢钾，硼酸钠和硼酸钾，碳酸钠和碳酸钾，醋酸钠，磷酸氢钠等等，其量足够保持pH在约pH6～pH8，优选约pH7～pH7.5。
合适的等张剂为右旋糖酐40，右旋糖70，葡萄糖，丙三醇，氯化钾，丙二醇，氯化钠等等，以便眼科溶液中氯化钠的当量范围在0.9±0.2％。合适的抗氧化剂和稳定剂包括硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，硫代亚硫酸钠，硫脲等等。合适的湿润剂和澄清剂包括聚山梨酯80，聚山梨酯20，泊洛沙姆282和泰洛沙泊。合适的粘度增加剂包括右旋糖酐40，右旋糖酐70，明胶，丙三醇，羟基乙基纤维素，羟甲基丙基纤维素，羊毛脂，甲基纤维素，凡士林，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素等。
配制后，以与剂型相容的方式施用治疗剂，其量是药理学有效的。制剂很容易以各种不同的剂型给药，如上述类型的注射溶液，但药物释放胶囊等也可以使用。在此上下文中，所给予的活性成分的量和组合物的体积取决于被治疗的宿主动物。给药所需要的活性化合物的精确量取决于医生的判断并对每个个体来说都是特殊的。
典型地用分散活性化合物所需要的最小量的组合物。合适的给药方案也是变化的，但典型的是最初给予化合物并监测结果，然后在进一步的时间间隔内给予进一步控制剂量。例如，对于肠胃外给药，将制备适当缓冲的，以及如果需要，等渗的水溶液，并且用于静脉内，肌肉内，皮下或甚至腹膜内给药。一个剂量可溶解在1ml等渗NaCl溶液中，并加入1000ml皮下输液液体中或在提出的输注位置注射，(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences第15版，1035-1038页和1570-1580页)。
在某些实施方案中，活性化合物可口服给药。对通常抗消化酶蛋白质水解或已经导致抗消化酶蛋白质水解的药剂来说，会想到这种方式。想到这些化合物包括化学设计或修饰的药剂；右旋肽；以及在时间释放胶囊中避免肽酶和脂肪酶降解的肽和脂质体制剂。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，其为与无机酸，如盐酸，氢溴酸，硼酸，磷酸，硫酸或磷酸形成的盐，或与这类有机酸，如醋酸，草酸，酒石酸，马来酸，反丁烯二酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，扁桃酸，琥珀酸，安息香酸，抗坏血酸，甲磺酸，α-酮戊二酸，α-甘油磷酸，葡萄糖-1-磷酸等形成的盐。与游离羧基形成的盐也可由无机碱，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，氢氧化钙，氢氧化镁或氢氧化铁产生，以及由这类有机碱，如异丙基胺，三甲胺，组氨酸，普鲁卡因等产生。其他药学上可接受的盐的实例包括式(I)化合物的季铵衍生物，如被化合物Rx-T季铵化的化合物，其中Rx是C1-C6烷基，苯基、C1-C6烷基或C5-C7环烷基，T是对应于酸的阴离子的基团。合适的Rx的例子包括甲基，乙基，正和异丙基；以及苄基和苯乙基。合适T的例子包括卤化物，如氯化物，溴化物或碘化物。其他药学上可接受的盐的实例还包括内盐如N-氧化物。
载体还可以是溶剂或分散介质，包含如水，乙醇，多元醇(如，丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇等)，其合适的混合物，和植物油。可保持适当的流动性，如通过使用包衣，如卵磷脂，在分散体情况下通过维持所需粒径，和通过使用表面活性剂。阻止微生物作用可使用各种抗细菌和真菌剂，如对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇，苯酚，山梨酸，硫柳汞等来实现。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖或氯化钠。可通过在组合物中使用延缓吸收剂，如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射组合物的延长吸收。
将所需量的活性化合物与上面列举的各种其它成分(根据需要)一起掺入到合适的溶剂中，再进行过滤灭菌，制备灭菌注射溶液。通常，将各种灭菌的活性成分掺入到无菌的介质中(介质包含基本分散介质和所需的上面列举的那些其他成分)，制备分散体。就用于制备灭菌注射溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分和其先前无菌过滤溶液中的任何其他所需成分的粉末。
制备用于直接注射的更浓缩，或高度浓缩的溶液也被考虑到，其中，想到使用DMSO作溶剂，以产生非常快速的渗透，使高浓度的活性剂传递到小区域。
配制后，将以与剂型相容的方式施用溶液并且其量是治疗有效的。制剂很容易以各种不同的剂型给药，如上述类型的注射溶液，但药物释放胶囊等也可以使用。
对于用水溶液进行胃肠外给药，例如，如果需要，溶液应被合适的缓冲，并首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂变成等渗。这些特殊的水溶液尤其适合于静脉内，肌肉内，皮下和腹膜内给药。在这一方面，根据本发明的公开可被使用的无菌水性介质为本领域技术人员公知。
除了将化合物配制用于胃肠外给药，如静脉内或肌肉内注射以外，其他药学上可接受的剂型包括，如片剂或其他用于口服的固体；脂质体制剂；时间释放胶囊和当前使用的任意其它剂型，包括霜剂。
适合于其他给药方式的其它制剂包括栓剂。对于栓剂，传统的粘合剂和载体可以包括例如聚乙二醇或甘油三酸酯；这些栓剂可以由含有活性成分的混合物制成，活性成分的含量为0.5％～10％，优选1％～2％。
口服制剂包括这类常用赋形剂，如药物级甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素，碳酸镁等。这些组合物采用溶液，悬浮液，片剂，丸剂，胶囊，持续释放的制剂或粉末的形式。
在一些定义的实施方案中，口服药物组合物含有惰性稀释剂或可吸收食用的载体，或可将它们包封在硬或软壳明胶胶囊中，或可将它们压成片剂，或可将它们直接与饮食的食物掺合。对于口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂掺合并以可摄食的片剂，含片，锭剂，胶囊，酏剂，混悬剂，糖浆，糯米纸囊剂等形式使用。这些组合物和制剂应至少含有0.1％的活性化合物。当然组合物和制剂百分比可以是变化的，并可适宜为所述单元的重量的约2至约75％，优选25至60％。在这类治疗有效组合物中活性化合物的量使得将获取适当的剂量。
片剂，锭剂，丸剂，胶囊等也可包括下列成分：粘合剂，如黄芪胶，阿拉伯树胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉，马铃薯淀粉，海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；可加入甜味剂，如蔗糖，乳糖或糖精或矫味剂如薄荷，冬青油或樱桃调味剂。剂量单位形式为胶囊时，除上述类型物质外，其还可含有液体载体。各种其他物质可以包衣的形式提供，或以其它方式修饰所述剂量单位的外观。例如，片剂，丸剂或胶囊可用虫胶，糖或该两者包衣。酏剂的糖浆可含有活性化合物，蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂，如樱桃或橙香料。
本发明药物组合物可以以药物制剂的形式应用，如以固体，半固体或液体剂型，这些剂型中含有一种或多种本发明化合物作为有效成分，混以适合于外部、肠道或胃肠外给药的有机或无机载体或赋形剂。活性成分可以与常用的无毒的、药物上可接受用于片剂，丸剂，胶囊，栓剂，溶液，乳剂，混悬剂和任何其他适合使用的剂型的载体混合。可以使用的载体是水，葡萄糖，乳糖，阿拉伯树胶，明胶，甘露醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，胶体二氧化硅，马铃薯淀粉，尿素及适宜制备固体，半固体或液体形式制剂的其他载体，此外可用辅助剂，稳定剂，增稠剂，着色剂和香味剂。活性目标化合物包含在药物组合物中，其量足够对疾病的过程或状况产生所需的效果。
对于制备如片剂等固体组合物，将主要活性成分与药物载体混合，如传统制片成分，如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，磷酸二钙或胶，和其他药物稀释剂，如水，以形成固体预制剂组合物，其含有本发明化合物，或其无毒的药学上可以接受的盐的均一混合物。当提及这些预制剂组合物是均质时，其意思是指有效成分均匀分散在整个组合物中，使得组合物易于再分成相等有效的单位剂型，如片剂，丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂组合物再分成上述类型的单位剂型，其含有0.1～大约500mg本发明的活性成分。新组合物的片剂或丸剂可包衣或以其方式化合从而产生提供延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可含有内部和外部剂量成分，后者呈前者上的被膜形式。两种成分可通过肠层分开，肠层用于防止在胃中崩解，保持内部成分完整地通过进入十二指肠或推迟释放。可用各种材料制成这样的肠层或包衣，这类物质包括多种聚合酸和聚合酸与这类物质如虫胶，十六醇和醋酸纤维素的混合物。
用于口服或注射给药的可掺入本发明组合物的液体剂型包括水溶液，合适调味的糖浆，水或油混悬液，具有可接受的油，如棉籽油，芝麻油，椰子油或花生油或具有适合于静脉内使用的增溶或乳化剂的乳剂，以及酏剂和相似的药物介质。用于水悬浮液的合适分散或悬浮剂包括合成和天然胶如黄芪胶，阿拉伯树胶，藻酸盐，右旋糖酐，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，和粉末。液体或固体组合物可包括合适的上述药学可接受的赋形剂。优选组合物通过口服或鼻呼吸途径给药来达到局部或全身作用。优选无菌药学上可接受的溶剂中的组合物可使用惰性气体雾化。雾化溶液可直接从雾化装置呼吸或将雾化装置连接到面罩，帐篷或间歇正压呼吸机。溶液，混悬剂或粉末组合物可以从以合适的方式递送制剂的装置中给药，优选通过口或鼻给药。
对于治疗上述临床状况和疾病，本发明化合物可以剂量单位制剂口服，局部，胃肠外给药，通过吸入喷雾剂或直肠给药，该剂量单位制剂含有传统无毒药学上可接受的载体，赋形剂和介质。这里使用的术语胃肠外包括皮下注射，静脉内注射，肌内注射，胸骨内注射，或输注技术。
本发明中所使用的5-HT4化合物可以如美国专利申请第10/955,434中所示进行制备，其全文通过引用并入本文。
附图说明
图1阐述了来自实施例1的数据，其中根据本发明的联合治疗在大鼠中得到了证实。平均交替得分以大鼠在4次连续选择期间成功到达4条不同支路或在5次连续选择期间成功到达4条不同支路的次数百分数表示。
图2阐述了来自实施例1的数据，即在15分钟延缓自发交替期间支路进入的平均次数。
具体实施方式
实施例1
本实施例证明了包括6，7-二氢-4-羟基-7-异丙基-6-氧代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(一种5-HT4受体部分激动剂)和氢溴酸加兰他敏(一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)，二者都用最适剂量以下的剂量(suboptimal dose)的联合治疗增强了延缓的自发交替行为表现(一种用于测定记忆增强的尺度)。
在自发交替试验中，允许大鼠自由探测迷宫中所有支路(arm)。当进入一条支路时，没有明确的正强化，例如，接受变甜的谷类碎片。然而，试验利用了大鼠固有的探测行为。特别是，试验利用了大鼠在迷宫中有限数量的支路中行走时选择最初(least recently)到过的支路的偏好(Dember & Fowler，1958)。大鼠为了选择最初到过的支路，它必须记住它最近(most recently)进入的支路。因此，对于它这项任务具有短程记忆或者工作记忆组分。以前的几项研究也表明，具有中枢记忆组分的任务取决于隔海马的胆碱能活性，并且表明胆碱能活性的改变导致记忆行为表现的改变(例如，Chang & Gold，2004)。
受试者
在试验时称重为325～375克的雄性Long-Evans大鼠(CharlesRiver Laboratories，Indianapolis，IN)用于所有实验。将受试者在温度受控的12小时照明：黑暗循环(在8:00时照明)的房间中的塑料笼中单独喂养。大鼠自由摄食和饮水，除了测试前24小时以外，那时它们被限制于约12克的食物。根据美国政府关于利用和管理实验、研究和训练中使用的脊椎动物的原则进行实验。
仪器
在由0.6cm厚的黑塑料制成的四条支路十字迷宫中测试延缓的自发交替任务。将迷宫放置于距地面75cm高的桌子上。迷宫的每一条支路长55cm，宽10cm，并具有高15cm的壁。
  试验物质(名称/代码)   M.W.   形式
  化合物A(6，7-二氢-4-羟基-7-异丙基-6-氧代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺)   415.59   粉末
  氢溴酸加兰他敏   368.27   粉末
延缓自发交替和药物注射程序
用于本次任务的所有大鼠都是首次用于实验的(naive)。试验前30分钟将大鼠腹膜内注射化合物A(0.03、0.1、1、5或10mg/kg)，氢溴酸加兰他敏(0.3或2.5mg/kg)，两种化合物的联合(化合物A 0.03mg/kg和加兰他敏0.3mg/kg，化合物A 0.1mg/kg和加兰他敏0.3mg/kg，或化合物A 0.03mg/kg和加兰他敏2.5mg/kg)，或者赋形剂(5％DMSO/无菌水)。在试验前5分钟大鼠放置在实验房间中。在自发交替任务的延缓变体(version)中，允许大鼠自由选择一条支路，但是在做出选择之后，阻止大鼠进入该条支路30秒。30秒延迟后，移除阻断，大鼠自由做出另一次选择。试验时间持续15分钟。将未作出11次或更多次选择的大鼠从分析中排除。各组中大鼠的数量为6，除介质组(n＝15)以及化合物A 0.03mg/kg和加兰他敏2.5mg/kg的组合(n＝5)以外。
数据分析
对于所述任务的每个变体，对以下交替行为表现进行评分：
4/4交替：在4次进入过程中大鼠需要到过每条支路一次。在连续4次进入期间大鼠成功到过4条不同支路的次数用于计算交替得分。
进入的总次数：还分析进入的总次数以确定任何药物是否改变活性水平。
方差分析用于确定治疗对依赖性测量是否存在总效应。在存在总治疗效应的情况下，使用Fisher′s最小显著差(LSD)事后(post-hoc)检验确定哪些药物与介质有显著差异。
结果
延缓的自发交替
在延缓的自发交替试验中，介质对照行为表现是接近机会行为表现(见图1)。化合物A处理以剂量依赖性方式增强自发交替行为表现。另外，氢溴酸加兰他敏也以剂量依赖性方式提高了交替得分。分析表明，处理对于交替得分存在明显的效应，F(10，62)＝4.964，p＜0.001。Fisher′s最小显著差后检验揭示与介质对照相比，化合物A(1、5和10mg/kg)和氢溴酸加兰他敏(2.5mg/kg)显著增加延缓的交替得分(p′s＜0.001)。此外，与介质对照相比，化合物A 0.03mg/kg和氢溴酸加兰他敏0.3或2.5mg/kg联用显著提高延缓的交替得分(p′s＜0.001)。但是，与加兰他敏(2.5mg/kg)单独处理相比，化合物A(0.03mg/kg)/加兰他敏(2.5mg/kg)联合处理不影响延缓的自发交替行为表现(p＞0.05)。在两只大鼠表现出得分大于65％和其它三只大鼠表现出得分稍低于40％的化合物A(0.03mg/kg)/加兰他敏(2.5mg/kg)组中，得分基本上呈双峰分布。
在延缓的自发交替中的支路进入
图2显示了在延缓的自发交替中支路进入次数的结果。所述组中支路进入的平均数为14.6～20.5。存在药物对支路进入的整体影响，F(10，62)＝3.159，p＜0.01。事后检验揭示，仅0.03mg/kg化合物A组显著不同于介质。
结论
化合物A在1～10mg/kg的宽剂量范围内促进自发交替行为表现。在这一方面，氢溴酸加兰他敏在剂量为2.5mg/kg而不是0.3mg/kg时增强行为表现。此外，最适剂量以下的剂量的化合物A和氢溴酸加兰他敏联用也导致记忆增强，例如，0.3mg/kg的氢溴酸加兰他敏和0.03mg/kg的化合物A联用改善了在延缓自发交替任务中的行为表现。
与加兰他敏2.5mg/kg单独处理相比，低剂量的化合物A(0.03mg/kg)当与2.5mg/kg的氢溴酸加兰他敏联用时没有进一步增强延缓的自发交替行为表现。但是，如上文所述，与加兰他敏(2.5mg/kg)处理组相比，5只大鼠中的2只表现出得分增加。一种可能性是，如果使用化合物A和/或加兰他敏的稍微不同的剂量联合，将观察到化合物A对加兰他敏效应的更可靠的增强。
化合物A(0.03mg/kg)当单独给予时显著增加支路进入的次数。以前的研究发现，某些药理学治疗在自发交替任务中可增加或减少支路进入的次数，然而，支路进入的次数和自发交替行为表现之间没有关系。在本实验中，也是这种情况。尽管支路进入的次数增加，但是0.03mg/kg化合物A与介质对照相比既没有增加也没有减少自发交替行为表现。然而，研究结果表明，低剂量的化合物A当与低剂量的加兰他敏联用时增强了工作记忆。
实施例2
本实施例证实了最适剂量以下的剂量的化合物A和加兰他敏联用增强了空间记忆。
受试者
试验时称重为350～400克的雄性Long-Evans大鼠(Charles RiverLaboratories，Indianapolis，IN)用于所有实验。将受试者在温度受控的12小时照明：黑暗循环(在7:00时照明)的房间中在塑料笼中单独喂养。大鼠自由摄食和饮水，除测试前24小时以外，那时它们被限制于约12克的食物。实验根据美国政府关于利用和管理实验、研究和训练中使用的脊椎动物的原则进行。
仪器
延缓的自发交替任务在由0.6cm厚的黑塑料制成的四条支路十字迷宫中进行试验。将迷宫放置于距地面75cm高的桌子上。迷宫的每一条支路长55cm，宽10cm，并具有高15cm的壁。
延缓自发交替和药物注射程序
用于本任务变体的所有大鼠都是首次用于实验的。试验前30分钟大鼠接受了一次注射介质(5％DMSO/无菌水)，化合物A 0.3mg/kg，加兰他敏0.3或2.5mg/kg，或者化合物A(0.1mg/kg)/加兰他敏(0.3mg/kg)，化合物A(0.3mg/kg)/加兰他敏(0.3mg/kg)，化合物A(0.3mg/kg)/加兰他敏(0.1mg/kg)的联用。实验前5分钟将大鼠放置于实验房间中。在延缓变体中，允许大鼠自由选择一条支路，但是做出选择后，阻止大鼠进入该条支路30秒。延迟30秒后，将阻断移除，并且大鼠自由做出另一次选择。实验时间持续15分钟。将未做出11次或更多次选择的大鼠从分析中排除。各组中大鼠的数目为4-13。
数据分析
对于任务的每个变体，评分以下交替行为表现：
4/4交替：在4次进入过程中大鼠需要到达每一条支路一次。在连续4次进入期间，大鼠成功到达4条不同支路的次数用于计算交替得分。
总的进入次数：还分析总的进入次数以确定任何药物是否改变活性水平。
结果
介质对照具有的交替得分为约25％。加兰他敏0.3mg/kg治疗产生与介质对照相似的交替得分。相比而言，加兰他敏2.5mg/kg治疗延缓了交替行为表现至约50％。化合物A 0.3mg/kg导致延缓交替轻度增强，产生的交替得分接近40％。与化合物A(0.3mg/kg)单独治疗相比，0.1或0.3mg/kg加兰他敏与化合物A 0.3mg/kg联用对交替得分没有影响。加兰他敏0.3mg/kg和化合物A 0.1mg/kg此剂量未发现对延缓的自发交替有影响联合，与介质对照相比，增强了延缓的交替得分(-40％)。
高剂量加兰他敏(例如，2.5mg/kg)增强延缓的自发交替，但是最适剂量以下的剂量的加兰他敏(0.3mg/kg)和化合物A(0.1mg/kg)一起增强了空间记忆。
实施例3
本实施例证实了非常大剂量的化合物A在延缓的自发交替期间对大鼠海马乙酰胆碱水平的影响。
受试者
试验时称重为350～400克的雄性Long-Evans大鼠(Charles RiverLaboratories，Indianapolis，IN)用于所有实验。将受试者在温度受控的12小时照明：黑暗循环(在7:00时照明)房间中在塑料笼中单独喂养。大鼠自由摄食和饮水，除测试前24小时以外，那时它们被限制于约12克的食物。实验根据美国政府关于利用和管理实验、研究和训练中使用的脊椎动物的原则进行。
仪器
延缓的自发交替任务在由0.6cm厚的黑塑料制成的四条支路十字迷宫中进行试验。将迷宫放置于距地面75cm高的桌子上。迷宫的每一条支路长55cm，宽10cm，并具有高15cm的壁。
外科手术
每一只大鼠接受了立体定位性外科手术以将导管植入腹侧海马。一只大鼠首先用硫酸阿托品(0.2mL；250gg/mL溶液，i.p.)注射。10分钟后，给予戊巴比妥钠(50mg/kg，i.p.)作为全身麻醉。然后，将该大鼠放置于立体定位架中，进行中央矢状切开。每一只大鼠在前囟后立体定位坐标5.2处双侧植入10-mm的导管(CMA微量透析)，中线的5.2±侧部，以及颅骨表面的3.7腹侧。四个精细(jeweler)螺丝钉定位于导管周围的颅骨，并用齿科食物丙烯酸树脂原位缝合。手术后，大鼠接受3cc盐水(s.c.)。恢复到大鼠食物正常饮食之前，每一只大鼠喂给用水混合的含糖碾碎的大鼠食物1天。
微量渗析程序
试验前一天，将大鼠放置于大塑料盆中，并且将微量透析探针插入导管中3min，以预防堵塞的可能性。在试验当天，将3-mm透析探针(CMA)通过导管插入海马。将透析探针与聚乙烯管(CMA)连接，其连接于石英转体(Instech，一根另外长度的管)，然后连接于输注泵(Harvard Apparatus)。用人工脑脊液以1.5gL/min的速率连续灌注探针，该脑脊液由128mM的NaCl、2.5mM的KCl、1.3mM的CaCl2、2.1MM的M902、0.9mM的NaH2PO4、2.0mM的Na2HPO4、1.0mM的葡萄糖组成，并用NaOH调节至pH 7.4。为可靠地检测透析液中乙酰胆碱水平，向人工脑脊液中加入可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂溴化新斯的明(0.1gM)。
药物注射和具体延迟的自发交替程序
试验当天，将微量透析探针插入大鼠的海马中，并将大鼠放置于大塑料盆中。第一个60min的灌注液不分析，以使脑组织和灌注溶液之间在试验之前达到平衡。随后，以8-min间隔收集样品。收集三份基线样品，然后给大鼠i.p.注射化合物A(1或5mg/kg)或介质(5％DMSO/无菌水)，注射体积为5ml/kg。因此，大鼠接受的注射容量为1.5～2.0ml，取决于其体重。收集另外四份基线样品，然后将大鼠置于迷宫中，开始自发交替试验。
因此，试验期间在接受药物或介质后32分钟开始。在此自发交替范例的变体中，允许大鼠自由选择一条支路，但是在做出选择之后，阻止大鼠进入该条支路30秒。然后移开阻断，大鼠自由做出另一次选择。试验期间持续16分钟，这段时间期间收集两个微量透析样品。实验结束后，将大鼠返回至塑料盆，并收集两份实验后样品。未进行次或更多次选择的大鼠被从分析中排除。各组中大鼠的数量为7。
药物注射和静息状态程序
对于静息状态测定，程序与行为试验程序一致，除大鼠不放入迷宫中外。
乙酰胆碱测定
使用电化学检测利用高效液相色谱法，测定样品的(10μL)乙酰胆碱。将样品装载于用于分离乙酰胆碱和胆碱的微孔分析柱中。分离后，含乙酰胆碱酯酶和胆碱氧化酶的酶柱后反应器将乙酰胆碱转化为胆碱和醋酸，并将胆碱转化为甜菜碱和过氧化氢。乙酰胆碱和胆碱被进一步裂解为化学计量的量的过氧化氢。过氧化氢被裂解，并用辣根过氧化物酶涂敷的玻璃碳夹丝电极在+100mV和Ag/AgCk参比电极检测。流动相由50mM Na2HPO4、0.3mM EDTAm构成，并且将0.005％ProClin以100gUmin的速率通过溶剂递送系统递送。
统计分析
评分以下交替行为表现：
4/4交替：在4次进入过程中大鼠需要到达每一条支路一次。在连续4次进入期间，大鼠成功到达4条不同支路的次数用于计算交替得分。
总的进入次数：还分析总的进入次数以确定任何药物是否改变活性水平。
微量透析数据通过将原始数值转化为给药前基线输出的百分数来分析。基线输出由每一受试者的最初3份样品的平均值计算。
方差检验分析用于确定治疗对依赖性的测定是否存在总的影响。当存在明显主要影响时，使用事后分析。
结果
延缓的自发交替
在延缓自发交替试验中，基于4/4标准，介质对照接近机会行为表现(22％)。化合物A治疗在1和5mg/kg剂量时增强延缓自发交替行为表现至约45％。组中自发交替得分的差异是明显的，F(2，20)＝12.30，p＜0.01。事后分析表明与介质对照相比，在化合物A组交替得分明显较高(p′s＜0.01)。
延缓自发交替中的支路进入
组中支路进入的平均次数为11-22。组中支路进入次数的差异没有统计学意义，F(2，20)＝0.14，p＞0.05。
延缓自发交替期间乙酰胆碱输出
尽管在接受了化合物A的大鼠中输出始终较高，但是给药后基线期间乙酰胆碱在海马中的流出量在接受了介质和化合物A 1mg/kg或5mg/kg的大鼠中的水平相似。在延缓自发交替的第一个8分钟内，在对照大鼠中乙酰胆碱流出量在基础水平上增加约35％，在两个药物组中在基础水平上增加约65％。在最后的几分钟内，在对照大鼠中乙酰胆碱输出在基础水平上增加至60％，在两个药物组中在基础水平上增加约110％。重复测定的方差分析揭示对于时间有主要影响，F(8，160)＝66.32，p＜0.01，以及根据治疗相互作用的显著时间，F(16，160)＝1.91，p＜0.05。时间x治疗相互作用的事后分析表明试验最后8分钟试验期间，与介质对照相比，海马的ACh输出在化合物A处理组中明显较高(p＜0.05)。
静息状态期间乙酰胆碱输出
海马中乙酰胆碱的输出在接受了介质或者化合物A 1或5mg/kg的大鼠中没有差异。在所有组中，注射后即刻ACh输出出现轻度增加，其以相似的速率逐渐恢复至基线水平。用化合物A增强的自发交替行为表现伴随着海马乙酰胆碱输出的增加。化合物A对海马ACh输出的影响仅发生在延缓的自发交替中。对照中，此项任务本身增强海马的ACh输出。在延缓的自发交替期间，海马ACh输出的增加被化合物A治疗加强。在静息状态中，化合物A对海马ACh输出没有影响。结果表明在连接海马胆碱能系统的状态下，化合物A调节海马的ACh输出。
化合物A促进延缓的自发交替行为表现与显示增强乙酰胆碱释放的现有数据一起表明，所述治疗(处理)通过增强胆碱能的活性增强短程记忆或工作记忆过程。
等同方案
本领域的技术人员使用仅为常规的试验，将会认识到或能够确定本文描述的特定程序的许多等同方案。这些等同方案被认为在本发明的范围内，并被下列权利要求覆盖。在不偏离所述权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种取代、替换和修饰。其他的方面、优点和修饰均在本发明的范围内。整个本申请中所引用的所有参考文献、授权的专利和公布的专利申请的内容在此通过应用并入。可以选择那些专利、出版物和其它文件中的合适组分、工艺和方法，用于本发明及其实施方案中。

Claims (19)

1.一种药物组合物，其包含
·下式的第一化合物及其药学上可接受的盐和/或酯
Figure A2006800467370002C1
其中R1是(C1-C8)支链的或无支链的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳环；支链的或无支链的卤代烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基环、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-杂芳基环，其中p是1、2、3或4；R2和R3结合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮杂环庚烷、吖丙啶或吖丁啶环；并且n是1、2、3、4、5或6；该第一化合物以单独给予该化合物的情况下基本上不增强记忆的量存在；以及
·第二化合物，其是胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且以在单独给药的情况下基本上不增强记忆的量存在。
2.权利要求1的药物组合物，其中R1是(C1-C8)烷基，选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或异丁基；R2和R3结合在一起形成取代的或未取代的哌啶(含N的六元环)；并且n是3。
3.权利要求1的化合物，其中所述支链的或无支链的卤代烷基基团包含选自F、Cl、Br和I的卤素原子。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述第一化合物是6，7-二氢-4-羟基-7-异丙基-6-氧代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐和/或酯。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述第一化合物的量足以提供少于约0.25mg/kg的剂量。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述第一化合物的量足以提供0.01至0.25mg/kg的剂量。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述第二化合物选自美曲膦酯、新斯的明、毒扁豆碱、吡斯的明、加兰他敏/加兰他敏、多奈哌齐、他克林、酶抑宁、得美卡林、腾喜龙、利凡斯的明、芬赛林、维吖啶或依斯的明；或者其药学上可接受的盐和/或酯。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述第二化合物的量足以提供少于约0.5mg/kg的剂量。
9.权利要求1的化合物，其中所述第二化合物的量足以提供0.1至0.5mg/kg的剂量。
10.一种治疗有此需要的患者的阿尔茨海默氏病或认知障碍的方法，该方法包括对有此需要的患者给予一种治疗，该治疗包括具有下式的第一化合物以及其药学上可接受的盐和/或酯，
Figure A2006800467370003C1
其中R1是(C1-C8)支链的或无支链的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳环；支链的或无支链的卤代烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基环、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-杂芳基环，其中p是1、2、3或4；R2和R3结合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮杂环庚烷、吖丙啶或吖丁啶环；并且n是1、2、3、4、5或6；该第一化合物以在单独给药的情况下基本上不增强记忆的量存在；以及
·第二化合物，其是胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且以在单独给药的情况下基本上不增强记忆的量存在。
11.一种增强有此需要的患者的记忆的方法，该方法对有此需要的患者给予一种治疗，该治疗包括具有下式的第一化合物以及其药学上可接受的盐和/或酯，
Figure A2006800467370003C2
其中R1是(C1-C8)支链的或无支链的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳环；支链的或无支链的卤代烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基环、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-杂芳基环，其中p是1、2、3或4；R2和R3结合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮杂环庚烷、吖丙啶或吖丁啶环；并且n是1、2、3、4、5或6；该第一化合物以在单独给药的情况下基本上不增强记忆的量存在；以及
·第二化合物，其是胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且以在单独给药的情况下基本上不增强记忆的量存在。
12.一种治疗有此需要的患者的阿尔茨海默氏病或认知障碍的方法，该方法包括诊断需要治疗的患者并对有此需要的患者给予一种治疗，该治疗包括具有下式的第一化合物以及其药学上可接受的盐和/或酯，
其中R1是(C1-C8)支链的或无支链的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳环；支链的或无支链的卤代烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基环、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-杂芳基环，其中p是1、2、3或4；R2和R3结合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮杂环庚烷、吖丙啶或吖丁啶环；并且n是1、2、3、4、5或6；该第一化合物以在单独给药的情况下基本上不增强记忆的量存在；以及
·第二化合物，其是胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且以在单独给药的情况下基本上不增强记忆的量存在。
13.一种增强有此需要的患者的记忆的方法，该方法包括诊断需要治疗的患者并对有此需要的患者给予一种治疗，该治疗包括具有下式的第一化合物以及其药学上可接受的盐和/或酯，
Figure A2006800467370005C1
其中R1是(C1-C8)支链的或无支链的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳环；支链的或无支链的卤代烷基、取代的或未取代的芳基或杂芳基环、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-杂芳基环，其中p是1、2、3或4；R2和R3结合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮杂环庚烷、吖丙啶或吖丁啶环；并且n是1、2、3、4、5或6；该第一化合物以在单独给药的情况下基本上不增强记忆的量存在；以及
·第二化合物，其是胆碱酯酶抑制剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且以在单独给药的情况下基本上不增强记忆的量存在。
14.权利要求10、11、12或13任意一项的方法，其中一起给予所述第一化合物和第二化合物。
15.权利要求10、11、12或13任意一项的方法，其中单独给予所述第一化合物和第二化合物。
16.权利要求10、11、12或13任意一项的方法，其中所述第一化合物的量足以提供少于约0.25mg/kg的剂量。
17.权利要求10、11、12或13任意一项的方法，其中所述第一化合物的量足以提供0.01至0.25mg/kg的剂量。
18.权利要求10、11、12或13任意一项的方法，其中所述第二化合物的量足以提供少于约0.5mg/kg的剂量。
19.权利要求10、11、12或13任意一项的方法，其中所述第二化合物的量足以提供0.1至0.5mg/kg的剂量。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US7612078B2 (en) * 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US20050222175A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Dhanoa Dale S New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US7488736B2 (en) * 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7576211B2 (en) * 2004-09-30 2009-08-18 Epix Delaware, Inc. Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates
US7598265B2 (en) * 2004-09-30 2009-10-06 Epix Delaware, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
MX2007008279A (es) 2005-01-25 2008-02-15 Epix Delaware Inc Compuestos de arilamina sustituidos y su uso como moduladores de la 5-ht6.
GB0526258D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2010065743A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
EP2419104B1 (en) * 2009-04-13 2017-11-08 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Combinations of 5-ht4 receptor agonists and acetylcholinesterase inhibitors for treatment of cognitive disorders
WO2022169973A1 (en) * 2021-02-04 2022-08-11 Natrillo Richard Dietary supplement for improving brain performance

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3069412A (en) * 1958-08-15 1962-12-18 Fmc Corp N-aminoazetidine and preparation thereof
CA933923A (en) * 1969-12-19 1973-09-18 Eichenberger Kurt Process for the manufacture of new thiopyranes
GB1570494A (en) * 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
DE2925175A1 (de) * 1979-06-22 1981-01-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung von isatosaeureanhydriden
IT1203323B (it) 1987-02-02 1989-02-15 Hoechst Italia Spa Additivo fotoattivatore per composizioni polimeriche costituito dal sale metallico di una cera ossidata
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
DE4023270A1 (de) * 1990-07-21 1992-02-06 Hoechst Ag Hydrophile mischpolymere sowie deren verwendung in der reprographie
US5219864A (en) 1991-03-12 1993-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
US5155115A (en) 1991-03-12 1992-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
US5227387A (en) * 1991-09-03 1993-07-13 Dowelanco Quinoline nematicidal method
DE4138820A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Basf Ag Chinolin-3-carbonsaeureamide, deren herstellung und verwendung
DE4208254A1 (de) * 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
DE4227747A1 (de) * 1992-08-21 1994-02-24 Basf Ag Heteroaromatisch kondensierte Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung
US5409948A (en) 1992-11-23 1995-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating cognitive disorders with phenserine
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
GB9306460D0 (en) 1993-03-29 1993-05-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH07324087A (ja) * 1994-04-04 1995-12-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
TW449600B (en) * 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
JP3829879B2 (ja) 1994-05-18 2006-10-04 大正製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
DE19636769A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Basf Ag 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6979309B2 (en) * 1997-02-14 2005-12-27 Nxstage Medical Inc. Systems and methods for performing blood processing and/or fluid exchange procedures
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
JPH11130777A (ja) 1997-08-13 1999-05-18 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリジン誘導体、その中間体およびそれらの製造法
WO1999018077A1 (fr) * 1997-10-02 1999-04-15 Eisai Co., Ltd. Derives de pyridine condenses
WO1999043681A1 (en) * 1998-02-26 1999-09-02 Neurogen Corporation 4-(4-piperidylmethylamino) substituted heteroaryl fused pyridines: gaba brain receptor ligands
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
AU4541999A (en) * 1998-04-08 1999-10-25 Gary S. Moshier System for launched munition neutralization of buried mines, subsystems and components thereof
WO1999062518A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
EP1173168A2 (en) 1999-04-28 2002-01-23 Respiratorius AB Compound for use as a medicament for treatment of disorders involving bronchocontraction
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP3868811B2 (ja) 1999-10-01 2007-01-17 大日本住友製薬株式会社 新規キナゾリン誘導体
EP1270568A1 (en) 2001-06-19 2003-01-02 Biofrontera Pharmaceuticals AG 1-methyl-4-(3-ethoxy-9h-thioxanthene-ylidene)-piperidine and its use as 5-HT2B and/or H1 antagonist
WO2003020728A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
WO2004034963A2 (en) 2002-05-17 2004-04-29 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
WO2004030629A2 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Predix Pharmaceuticals Novel neurokinin antagonists and methods of use thereof
US7153858B2 (en) * 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
BRPI0408988A (pt) * 2003-03-31 2006-03-28 Predix Pharmaceuticals Holding composto de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina
US7612078B2 (en) * 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US20050222175A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Dhanoa Dale S New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US7119205B2 (en) * 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
MXPA06000705A (es) * 2003-07-25 2006-04-11 Hoffmann La Roche Combinacion de antagonista del receptor 2 de glutamato metabotropico (mglur2) e inhibidor de acetilcolinesterasa (ache) para tratar trastornos neurologicos agudos y/o cronicos.
GB0322140D0 (en) * 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
US20050137142A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-23 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7488736B2 (en) * 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US20060084806A1 (en) * 2004-07-21 2006-04-20 Ramasubramanian Sridharan Processes for the preparation of imidazo[1,2-a] pyridine derivatives
US7598265B2 (en) 2004-09-30 2009-10-06 Epix Delaware, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7576211B2 (en) 2004-09-30 2009-08-18 Epix Delaware, Inc. Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates
MX2007008279A (es) * 2005-01-25 2008-02-15 Epix Delaware Inc Compuestos de arilamina sustituidos y su uso como moduladores de la 5-ht6.
AU2006317689B2 (en) * 2005-11-23 2013-07-25 Epix Delaware, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
AR061637A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Epix Delaware Inc Composiciones y metodos de tratamiento de trastornos del snc
US20100184749A1 (en) 2006-10-12 2010-07-22 EPIX Delaware ,Inc. Benzothiadiazine compounds and their use
EP2367837B1 (en) 2006-11-17 2016-08-17 MicroDose Therapeutx, Inc. 1'-substituted ribose 5'-polyphosphate analogs and their use as modulators of p2y receptor activity

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