DE60125681T2 - Verwendung von NMDA NR2B Antagonist zur Behandlung von Depressionen. - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Behandlung von Depression. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verwendung von (+)-(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, ein N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-NR2B-Subtyp-Rezeptor-Antagonist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression.
  • Hintergrund der Erfindung
  • NMDA-Rezeptoren und NMDA-Rezeptor-Untereinheiten
  • Glutamat und Aspartat spielen im zentralen Nervensystem doppelte Rollen als essentielle Aminosäuren und als die hauptsächlichen exzitatorischen Neurotransmitter (nachstehend als exzitatorische Aminosäuren oder EASs bzeichnet. Es gibt wenigstens vier Klassen von EAS-Rezeptoren: NMDA-, AMPA- (2-Amino-3-(methyl-3-hydroxyisoxazol-4-yl)propionsäure), Kainat- und metabotrope Rezeptoren. Diese EAS-Rezeptoren vermitteln einen weiten Bereich von Signalisierungsereignissen, die alle physiologischen Hirnfunktionen beeinflussen. Beispielsweise ist berichtet worden, dass NMDA-Rezeptor-Antagonisten unter bestimmten Bedingungen einen analgetischen Effekt hervorbringen (Wong, C.S., Cherng, C.H., und Ho, S.T., Clinical Applications of Excitatory Amino Acid Antagonists in Pain Management, Acta Anaesthesiologica. Sinica; 33, 227-232 (1995)).
  • Der NMDA-Rezeptor ist ein Ionenkanal, der für Na+ und Ca2+ durchlässig ist. Der Rezeptor wird durch synaptisch freigesetztes Glutamat in der Gegenwart des Co-Agonisten Glycin und begleitende Depolarisierung kontrolliert bzw. versperrt ("gated") (Mayer, M.L., und Westbrook, G.L., The Physiology of Excitatory Amino Acids in the Vertebrate Nervous System, Progress in Neurobiology, 28, 197-276 (1987)). Deshalb kann NMDA-Rezeptor-Aktivität durch Blockade beispielsweise 1) der Glutamat-Bindungsstelle, 2) der Glycin-Co-Agonist-Bindungsstelle oder 3) der Stelle des Ionenkanals vermindert werden.
  • Der NMDA-Rezeptor ist aus mehrfachen Protein-Untereinheiten zusammengesetzt (Seeburg, P.H., The Molecular Biology of Mammalian Glutamate Receptor Channels, Trends in Neurosci., 16, 359-365 (1993)). Die Protein-Untereinheiten fallen in zwei Kategorien: NR2 und NR1. Die NR2-Untereinheiten enthalten Glutamat-Bindungsstellen, wohingegen die NR1-Untereinheiten die Glycin-Bindungsstellen enthalten. Bis jetzt sind fünf Untereinheiten kloniert worden, nämlich NR1 und NR2A, NR2B, NR2C und NR2D. Expressionsstudien zeigen, dass der funktionelle Rezeptor aus wenigstens einer NR1-Stelle und einer oder mehreren der NR2-Stellen zusammengesetzt ist. Deshalb können unterschiedliche Subtypen von NMDA-Rezeptoren auf der Basis ihrer besonderen NR2-Untereinheit-Zusammensetzung kategorisiert bzw. eingeteilt werden. Beispielsweise werden im erwachsenen Säugerhirn, die NR1- und NR2A-Untereinheiten in großem Umfang exprimiert, wodurch sie einen Subtyp des NMDA- Rezeptors, der eine NR2A-Untereinheit umfasst, bilden. Im Gegensatz dazu ist NR2B-Untereinheit-Expression hauptsächlich in Vorderhirn-Regionen, einschließlich Cortex, Hipocampus und Striatum, lokalisiert; die NR2C-Untereinheit wird im Cerebellum exprimiert, und die NR2D-Untereinheit ist auf die Mittelhirn-Region beschränkt. NMDA-Rezeptor-Subtypen entsprechender Zusammensetzung können dementsprechend jeweils im Vorderhirn, Cerebellum und Mittelhirn gefunden werden.
  • Verbindungen, die NMDA-Rezeptor-Aktivität durch Interaktion am Glutamat, Glycin oder am Rezeptor-assoziierten Ionenkanal inhibieren, wie es oben beschrieben ist, haben gegenüber den unterschiedlichen NMDA-Rezeptor-Subtypen geringe (< 10-fach) Selektivität. D.h., solche Verbindungen inhibieren NMDA-Rezeptoren mit Wirksamkeiten innerhalb eines 10fachen Bereichs, ungeachtet der Kombination der Untereinheiten. Jedoch kann die Zusammensetzung der Untereinheiten ("subunit composition") des NMDA-Rezeptors eine einmalige Physiologie im Hinblick auf Leitfähigkeit, Kinetik und Affinität für bestimmte Agonisten verleihen. Z.B. hat die Zusammensetzung der Untereinheiten eines NMDA-Rezeptors signifikante Effekte bzw. Wirkungen auf seine Sensitivität gegenüber einer Gruppe von allosterischen Modulatoren, die Protonen, Polyamine, Zn2+ und Oxidations/Reduktionsmittel einschließen (Chenard, B.L., und Menniti, F.S., Antagonists Selective for NMDA Receptors Containing the NR2B Subunit, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5:381-404). Rezeptoren, die die NR2B-Untereinheit umfassen, besitzen eine einzigartige Stelle, an die Verbindungen binden können, was in einer spezifischen Inhibierung dieses Subtyps von NMDA-Rezeptor, im Vergleich zu NMDA-Rezeptoren, die keine NR2B-Untereinheit enthalten (Ibid), resultiert. Diese einzigartige Stelle ist von der Glutamat-Bindungsstelle an der NR2B-Untereinheit verschieden.
  • Antagonisierende NMDA-Rezeptoren an der NR2B-Untereinheit-spezifischen Bindungsstelle können eingesetzt werden, um Nebenwirkungen im Wesentlichen zu vermeiden, die bei therapeutischen Arzneimittel-Konzentrationen bei anderen nicht-spezifischen NMDA-Rezeptor-Antagonisten festgestellt wurden. Sowohl Glutamat-kompetitive Antagonisten als auch Kanal-blockierende Agentien verursachen kardiovaskuläre Effekte und psychotische Symptome beim Menschen (Chenard und Menniti, oben). Bei Nagern verursachen diese Verbindungstypen auch lokomotorische Hyperaktivität und eine paradoxe neuronale Übererregbarkeit, die sich als neuronale Vakuolisierung in zingulären und retrosplenialen Cortices (Id.) manifestiert. Antagonisten an der Glycin-Co-Agonist-Stelle bewirken geringere lokomotorische Aktivierung und verursachen bei neuroprotektiven Dosen keine neuronale Vakuolisierung in Nagern, jedoch haben physikochemische Probleme (beispielsweise Probleme, die sich auf Löslichkeit, Penetration des Hirns und Proteinbindung beziehen), die mit dem Chinoxalindion-Kern, der für solche Verbindungen typisch ist, assoziiert sind, Anstrengungen behindert, um diese Molekülklasse in das klinische Stadium voranzubringen ("forward in the clinic") (Id. ). NMDA-Rezeptor-Antagonisten, die für die NR2B-Untereinheit selektiv sind, bieten ein Mittel zur Inhibierung ohne die oben beschriebenen Nebenwirkungen und physikochemischen Schwierigkeiten.
  • NR2B-Untereinheit-selektive NMDA-Rezeptor Antagonisten
  • Verbindungen, die NMDA-Rezeptoren, die eine NR2B-Untereinheit umfassen, durch spezifische Bindung an die NR2B-Untereinheit inhibieren, sind durch Messung der Inhibierung von NMDA-induziertem Strom in Xenopus-Oocyten, die mit den Genen, die NR1- und NR2B-Untereinheiten exprimieren, co-transfiziert worden waren, gezeigt worden (Chenard und Menniti, oben). Eine Spezifität für NR2B kann durch Beobachten einer reduzierten Inhibierung des NMDA-induzierten Stroms in Xenopus-Oocyten, die mit einer NR1-Untereinheit und einer NR2-Untereinheit, die nicht NR2B ist, co-transfiziert sind, bestätigt werden.
  • Es ist festgestellt worden, dass eine Anzahl von Verbindungen als Antagonisten wirkt, die die NR2B-Untereinheiten von NMDA-Rezeptoren, die sie enthalten, targetieren. Die erste Verbindung, für die festgestellt wurde, dass sie signifikante Affinität für die NR2B-Untereinheit aufweist, war Ifenprodil. Ifenprodil ist sowohl potenter als auch wirksamer zum Blockieren des Ionenstroms durch NMDA-Rezeptoren, die aus NR1/NR2B-Untereinheiten bestehen, im Vergleich zu NR1/NR2A-, NR2C- oder NR2D-Untereinheiten.
  • Beispielsweise wurde gezeigt, dass Ifenprodil und verwandte Verbindungen in Tiermodellen der Schmerzwahrnehmung signifikante analgetische Aktivität hervorbringen (Bernardi, M., Bertolini, A., Szczawinska, K. und Genedani, S., Blockade of the Polyamine Site of NMDA Receptors Produces Antinociception and Enhances the Effect of Morphine, in Mice, European Journal of Pharmacology, 298, 51-55, (1996); Taniguchi, K., Shinjo, K., Mizutani, M., Shimada, K., Ishikawa, T., Menniti, F:S. und Nagahisa, A., Antinociceptive Activity of CP-101,606, an NMDA Receptor NR2B Subunit Antagonist, British Journal of Pharmacology, 122, 809-812 (1997)).
  • US-Patent Nr. 5 710 168 (erteilt am 20. Januar 1998) beansprucht die Verwendung bestimmter Verbindungen der Formel I, unten, mit NR2B-Untereinheit-Selektivität zum Behandeln einer Erkrankung oder eines Zustandes, die (der) gegenüber einer Behandlung durch Blockieren von NMDA-Rezeptorstellen empfänglich ist, einschließlich traumatischer Hirnverletzung, Rückenmarkstrauma, Schmerz, psychotische Zustände, Drogenabhängigkeit bzw. Arzneimittelabhängigkeit, Migräne, Hypoglykämie, anxiolytische Zustände, Harninkontinenz und ischämische Ereignisse, die durch ZNS-Operation, Operation am offenen Herzen oder ein beliebiges Verfahren, während dem die Funktion des Kardiovaskulärsystems beeinträchtigt wird, entstehen.
  • Die US-Patentanmeldung Nr. 09/397 891, eingereicht am 17. September 1999, betrifft ein Verfahren zum Behandeln von akutem chronischen und/oder neuropathischen Schmerz, das Verabreichen eines NR2B-selektiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten, beispielsweise eine Verbindung der Formel I, unten, umfasst.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von (+)-(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression bei einem Säuger bereit.
  • Der NR2B-Untereinheit-selektive NMDA-Antagonist, der in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, ist: (+)-(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz der zuvor genannten Verbindung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • "Säuger", wie der Begriff hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen beliebigen Säuger, einschließlich Menschen.
  • Die Begriffe "Behandlung", "behandeln" und dergleichen beziehen sich auf Umkehren, Lindern oder Inhibieren des Fortschreitens der Erkrankung oder des Zustandes, die (den) ein solcher Begriff betrifft, oder eines oder mehrere Symptome einer solchen Erkrankung oder eines solchen Zustandes. Wie sie hierin verwendet werden, umfassen diese Begriffe auch, abhängig vom Zustand des Patienten, Verhüten des Ausbruchs einer Erkrankung oder eines Zustandes oder von Symptomen, die mit einer Krankheit oder einem Zustand assoziiert sind. Eine solche Verhütung schließt auch Reduzieren der Schwere der Erkrankung oder des Zustandes oder von Symptomen, die damit assoziiert sind, vor dem Befall durch die Krankheit oder den Zustand ein. Demnach umfasst "Behandlung" Verabreichung des Antagonisten an ein Subjekt bzw. eine Person, das (die) zur Zeit der Verabreichung nicht von der Krankheit oder dem Zustand geplagt wird, und "Behandlung" kann Verhütung des Wiederauftretens einer Erkrankung oder eines Zustandes oder von Symptomen, die damit assoziiert sind, einschließen. Zustände, bei denen ein Patient, der zum Untersuchungszeitpunkt nicht von einer Krankheit oder einem Zustand geplagt wird, aber von einer Behandlung gemäß einem Verfahren, das hierin beschrieben wird, profitieren könnte, können von einem Gesundheitsexperten ("healthcare professional"), z.B. einem Arzt, mit gewöhnlichen Fähigkeiten erkannt werden.
  • Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Verbindung, (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (freie (1S,2S)-Base), und ihr Tartratsalz können hergestellt werden, wie es in US-Patent Nr. 5 272 160 beschrieben ist. Die Auftrennung des racemischen 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanols, um die freie (1S,2S)-Base und das entsprechende (1R,2R)-Enantiomer zu erhalten, kann ausgeführt werden, wie es in US-Patent Nr. 6 008 233 beschrieben ist und wie es im untenstehenden Beispiel 1 veranschaulicht wird.
  • Das wasserfreie Mesylat bzw. Methansulfonat der freien (1S,2S)-Base kann hergestellt werden, wie es in US-Patent Nr. 5 272 160, auf die oben Bezug genommen wird, beschrieben ist. Das wasserfreie Mesylat der freien (1S,2S)-Base wird sich zum Mesylatsalz-Trihydrat des (1S,2S)-Enantiomers umwandeln, wenn es in einer Umgebung mit 81 % relativer Feuchte äquilibriert wird.
  • Das Mesylatsalz-Trihydrat von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol kann aus der freien (1S,2S)-Base hergestellt werden, wie es in US-Patent Nr. 6 008 233, betitelt "(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-1-yl)-1-Propanol Methanesulfonate Trihydrate", auf die oben Bezug genommen wird, beschrieben ist. In diesem Verfahren wird freie (1S,2S)-Base in Wasser bei 30°C gelöst. Zu dieser Lösung wird wenigstens ein Äquivalent Methansulfonsäure zugegeben, und das resultierende Gemisch wird auf 60-65°C erwärmt. Die warme Lösung kann filtriert werden, um sie partikelfrei zu machen. Die Lösung wird auf näherungsweise 40% des Anfangsvolumens konzentriert bzw. eingeengt, auf unter 10°C abgekühlt, durch Filtration isoliert und auf einen Wassergehalt (gemessen durch Karl-Fischer-Titration) von näherungsweise 11,3% getrocknet. Das resultierende kristalline Mesylatsalz-Trihydrat kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.
  • Der in der Anwendung der Erfindung einsetzbare NR2B-Untereinheit-selektive NMDA-Rezeptor-Antagonist kann auch in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eingesetzt werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" soll, ohne darauf beschränkt zu sein, solche Salze einschließen, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Tartrat-, Lactat-, Mandelat-, Methansulfonat- (Mesylat-) und p-Toluolsulfonat-(Tosylat-)Salze. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzen der Basenformen mit der geeigneten Säure einfach hergestellt. Wenn das Salz von einer einbasigen Säure (z.B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat, das Acetat), der Hydrogen-Form von einer zweiwertigen Säure (z.B. das Hydrogensulfat, das Succinat) oder der Dihydrogen-Form von einer dreiwertigen Säure (z.B. das Dihydrogenphosphat, das Citrat) stammt, wird wenigstens ein molares Äquivalent und üblicherweise ein molarer Überschuss der Säure eingesetzt. Wenn jedoch solche Salze, wie die Sulfate, die Hemisuccinate, die Hydrogenphosphate oder das Phosphat, erwünscht sind, werden im Allgemeinen die geeigneten und exakten chemischen Äquivalente der Säure verwendet. Die freie Base und die Säure werden üblicherweise in einem Hilfslösungsmittel ("co-solvent") kombiniert, aus dem das gewünschte Salz präzipitiert oder auf andere Weise durch Konzentration und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels ("non-solvent") isoliert werden kann.
  • Verbindungen, die selektiv NMDA-Rezeptoren, die eine NR2B-Untereinheit umfassen, durch spezifisches Binden an die NR2B-Untereinheit antagonisieren, können durch Screening bzw. Durchmustern Verbindungen auf die Inhibierung von NMDA-induziertem Strom in rekombinanten Xenopus-Oocyten, die mit der NR1A-Untereinheit und der NR2B-Untereinheit co-transfiziert sind, bestimmt werden (siehe z.B. Monyer et al., Science, 1992, 256:1217-1221). Die Aktivität einer Verbindung beim Inhibieren von Strom in rekombinanten Zellen, die die NR2B-Untereinheit umfassen, kann mit ihrer Aktivität NMDA-induzierten Strom in rekombinanten Xenopus-Oocyten, die die NR1-Untereinheit und NR2A-, NR2C- und NR2D-Untereinheiten exprimieren, zu inhibieren, verglichen werden (siehe Chenard und Menniti, oben).
  • Ein allgemeines Verfahren, das auch allgemein vorhersagen kann, ob eine Verbindung NR2B-Untereinheit-Selektivität hat oder nicht, ist für Zwecke der vorliegenden Erfindung ein kompetitiver Standard-Bindungsassay unter Verwendung von [3H]-radioaktiv markiertem racemischen CP-101,606 (das [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol enthält; siehe z.B. US-Patent Nr. 6 046 213). Falls eine Verbindung einen IC50-Wert von weniger als etwa 5 μM für die Inhibierung der Bindung von racemischem [3H] CP-101,606 an die NR2B-Untereinheit hat, dann besitzt die Verbindung NR2B-Untereinheit-Selektivität für die Zwecke der vorliegenden Erfindung. Ein Beispiel eines solchen Assays ist wie folgt:
  • Beispiel für NR2B-Untereinheit-Bindungsassay
  • Selektivität von Verbindungen für den NR2B-Untereinheit-enthaltenden NMDA-Rezeptor kann definiert werden als eine Affinität für die Bindungsstelle für racemisches [3H] CP-101,606 ("racemic [3H] CP-101,606 binding site") im Vorderhirn von Ratten, wie es in Chenard und Menniti, oben, beschrieben ist. Diese Affinität wird in einem Radioligand-Bindungsassay, wie unten beschrieben, beurteilt. Selektive Verbindungen sind bevorzugt jene, die eine spezifische Bindung von racemischem [3H] CP-101,606 aus Ratten-Vorderhirn-Membranen mit einem IC50-Wert von etwa ≤ 5 μM verdrängen.
  • Die Bindung von racemischem [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol an Ratten-Vorderhirn-Membranen wird gemessen, wie durch Menniti et al. beschrieben (CP-101,606, a potent neuroprotectant selective for forebrain neurons, European Journal of Pharmacology, 1997, 331:117-126). Vorderhirne von erwachsenen männlichen CD-Ratten werden in 0,32 M-Saccharose bei 4°C homogenisiert. Das rohe Kernpellet wird durch Zentrifugation bei 1000 × g für 10 min entfernt, und der Überstand wird bei 17.000 × g für 25 min zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird in 5 mM Tris-Acetat pH 7,4 bei 4°C für 10 min resuspendiert, um zelluläre Partikel zu lysieren, und wird wiederum bei 17.000 × g zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird zweimal in Tris-Acetat gewaschen, zu 10 mg Protein/ml resuspendiert und bis zur Verwendung bei –20°C gelagert.
  • Für Bindungsassays werden Membranen getaut, homogenisiert und mit 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, auf 0,5 mg Protein/ml verdünnt. Zu untersuchende Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt, gefolgt von racemischem [3H] CP-101,606 (spezifische Aktivität 42,8 Ci/mmol 5 nM Endkonzentration). Nach Inkubation für 20 min bei 30°C in einem Schüttelwasserbad werden die Proben auf Whatman GFB-Glasfaserfilter filtriert, wobei ein MB-48R Cell Harvester (Brandel Research and Development Laboratories, Gaithersburg MD) verwendet wird. Die Filter werden 10 s lang mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen, und die auf dem Filter gefangene Radioaktivität wird durch Flüssigkeitsszintillations- Spektroskopie quantifiziert. Nicht-spezifische Bindung wird in parallelen Inkubationen, die 100 μM racemisches CP-101,606 enthalten, bestimmt. Spezifische Bindung ist definiert als gesamte Bindung minus nicht-spezifische Bindung.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist der NR2B-Untereinheit-selektive NMDA-Antagonist weiterhin für NR2B-Untereinheit-enthaltende NMDA-Rezeptoren selektiver als für α1-adrenerge Rezeptoren. Obwohl beispielsweise Ifenprodil (oben) Selektivität für den NR2B-Subtyp des NMDA-Rezeptors besitzt, ist diese Verbindung auch ein gut bekannter Antagonist für α1-adrenerge Rezeptoren. (Carter et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 235, 475-482 (1990)). Verbindungen, die α1-adrenerge Rezeptoren antagonisieren, können eine Verringerung des Blutdrucks verursachen, die eine Komplikation bei der therapeutischen Verwendung sein kann. Der NMDA-Antagonist hat bevorzugt ein Verhältnis von NR2B-Rezeptor-Aktivität zu α1-adrenerger Rezeptor-Aktivität von wenigstens etwa 3:1, bevorzugter wenigstens etwa 5:1.
  • Affinität für den NR2B-Untereinheit-enthaltenden NMDA-Rezeptor wird als der IC50 für die Verdrängung der spezifischen Bindung von racemischem [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol aus Ratten-Vorderhirn-Membranen (obenstehend beschrieben) gemessen. Affinität für den α1-adrenergen Rezeptor ist definiert als der IC50 für die Verdrängung von spezifischer Bindung von racemischem [3H]Prazosin aus Rattenhirn-Membranen, gemessen, wie es durch Greengrass und Bremner (Binding Characteristics of [3H]Prazosin to Rat Brain α1-Adreneric Receptors, European Journal of Pharmacology, 55, 323-326, (1979)). Eine Verbindung mit einem Verhältnis von ([3H]Prazosin/[3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol)-Affinität größer als drei wird als selektiv betrachtet.
  • Vorderhirne erwachsener männlicher Sprague-Dawley-Ratten werden in 20 Volumen eiskaltem 50 mM Tris/HCl-Puffer (pH 7,7) homogenisiert. Das Homogenat wird für 10 min bei 50.000 X g bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird resuspendiert und unter identischen Bedingungen zentrifugiert, und das endgültige Pellet wird in 80 Volumen 50 mM Tris/HCl (pH 8,0) bei 4°C resuspendiert.
  • Für Bindungsassays werden zu untersuchende Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen zu 500 μg Membranprotein in 1 ml 50 mM Tris-HCl-Puffer gegeben, gefolgt von [3H]Prazosin (Amersham, spezifische Aktivität 33 Ci/mmol, 0,2 nM Endkonzentration). Nach Inkubation für 30 min bei 25°C in einem Schüttelwasserbad werden die Proben auf Whatman GFB-Glasfaserfiltern filtriert, wobei ein MB-48R Cell Harvester (Brandel Research and Development Laboratories, Gaithersburg MD) verwendet wird. Die Filter werden dreimal für 10 s mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen, und die auf dem Filter gefangene Radioaktivität wird durch Flüssigkeitsszintillations-Spektroskopie quantifiziert. Nicht-spezifische Bindung wird in parallelen Inkubationen, die 100 nM Prazosin enthalten, bestimmt. Spezifische Bindung ist definiert als gesamte Bindung minus nicht-spezifische Bindung.
  • Eine wirksame Menge des NR2B-Untereinheit-selektiven NMDA-Antagonisten zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ist typischerweise von etwa 0,02 bis 250 mg/kg/Tag (0,001-12,5 g/Tag bei einem typischen Menschen, der 50 kg wiegt) in einzelnen oder aufgeteilten Dosen, ungeachtet des Verabreichungsweges. Ein bevorzugterer Dosierungsbereich ist von etwa 0,15 mg/kg/Tag bis etwa 250 mg/kg/Tag.
  • Natürlich werden, abhängig von den spezifischen Umständen (beispielsweise das Vorhandensein oder die Abwesenheit einer Prädisposition für die Erkrankung oder den Zustand, die (der) zu behandeln ist, die Schwere oder erwartete Schwere der Erkrankung oder das Alter oder die allgemeine Gesundheit des Patienten) sogar Dosen außerhalb der zuvor genannten Bereiche in Ordnung sein. Die besondere Dosis kann in Anbetracht der spezifischen Umstände von einem Arzt oder einem anderen Gesundheitsspezialisten mit durchschnittlichen Fähigkeiten bestimmt werden.
  • Der NR2B-Untereinheit-selektive NMDA-Rezeptor-Antagonist, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird im Allgemeinen in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die den NR2B-Untereinheit-selektiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfasst, verabreicht.
  • Die hierin beschriebenen Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung einsetzbar sind, werden im Allgemeinen auf eine konventionelle Weise unter Verwendung fester oder flüssiger Vehikel oder Verdünnungsmittel formuliert, wie es für die Verabreichungsweise geeignet ist. Für Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten eingesetzt werden, die Exzipienten, z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln, z.B. Stärke, und bevorzugt Kartoffel- oder Tapioca-Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, z.B. Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, enthalten. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie, aber ohne Beschränkung darauf, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, oft sehr nützlich für Zwecke der Tablettierung. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füller bzw. Füllstoffe in weichen elastischen und hart-gefüllten bzw. harten gefüllten Gelatinekapseln eingesetzt werden; bevorzugte Materialien in dieser Hinsicht umfassen auch, als Beispiel und nicht als Beschränkung, Lactose oder Milchzucker, wie auch Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der essentielle aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromamitteln, Färbemitteln oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspendierungsmitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Alle nicht-wässrigen Reaktionen wurden wegen der Zweckmäßigkeit und allgemein, um Ausbeuten zu maximieren, unter Stickstoff durchgeführt. Alle Lösungsmittel/Verdünnungsmittel wurden gemäß publizierten Standardverfahren getrocknet oder wurden in einer vorge trockneten Form erworben. Alle Reaktionen wurden entweder magnetisch oder mechanisch gerührt. NMR-Spektren werden bei 300 MHz aufgezeichnet und in ppm angegeben. Das NMR-Lösungsmittel war CDCl3, soweit nicht anders angegeben. IR-Spektren werden in cm–1 angegeben, wobei im Allgemeinen nur starke Signale angegeben werden.
  • BEISPIEL 1
  • Enantiomeres (1S,2S)- und (1R,2R)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol
  • (+)-Weinsäure (300 mg, 2 mmol) wurde in 30 ml warmem Methanol gelöst. Racemisches 1S*, 2S*-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (655 mg, 2 mmol) wurde auf einmal zugesetzt. Unter Rühren und sanftem Erwärmen wurde eine farblose homogene Lösung erhalten. Nach Stehen bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden, wurden 319 mg (66%) eines flaumigen weißen Präzipitats bzw. Niederschlags erhalten. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, was 263 mg des (+)-Tartratsalzes des linksdrehenden Titelprodukts als einen weißen Feststoff ergab; Fp. 206,5-207,5°C; [alpha]D = –36,2°. Dieses Salz (115 mg) wurde zu 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gegeben. Ethylacetat (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Sole gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert bzw. eingeengt. Der lohfarbene Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, was 32 mg (39%) des weißen, linksdrehenden Titelprodukts ergab; Fp. 203-204°C; [alpha]D = –58,4°. Für C20H25NO3 berechnete Analyse: C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28. Gefunden: C, 72,61; H, 7,45; N, 4,21.
  • Das Filtrat aus der obenstehenden (+)-Tartratsalz-Herstellung wurde mit 100 ml gesättigtem wässrigen NaHCO3 behandelt und gut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, was 380 mg wiedergewonnenes Ausgangsmaterial (teilweise aufgespalten) ergab. Dieses Material wurde, wie oben, mit (–)-Weinsäure (174 mg) in 30 ml Methanol behandelt. Nach Stehen für 24 Stunden ergab Filtration 320 mg (66%) Produkt, das weiterhin aus Methanol umkristallisiert wurde, um 239 mg des (–)-Tartratsalzes des rechtsdrehenden Titelprodukts hervorzubringen; Fp. 206,5-207,5°C; [alpha]D = +33,9°. Das Letztgenannte wurde auf die obenstehende Weise bei 49% Ausbeute zum rechtsdrehenden Titelprodukt umgewandelt; Fp. 204-205°C; [alpha]D = +56,9°. Analyse, gefunden: C, 72,94; H, 7,64; N, 4,24.
  • BEISPIEL 2
  • (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidinyl)-1-propanolmethansulfonat-Trihydrat
  • SCHRITT 1
    Figure 00100001
  • Ein 50 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, wurde mit 17,1 Gallonen Aceton, 8,65 Kilogramm (kg) (57,7 mol) 4'-Hydroxypropiophenon, 9,95 kg (72,0 mol) Kaliumcarbonat und 6,8 Litern (1) (57,7 mol) Benzylbromid beschickt. Das Gemisch wurde für 20 Stunden bis zum Rückfluss (56°C) erhitzt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC)-Analyse offenbarte, dass die Reaktion im Wesentlichen vollständig war. Die Suspension wurde atmosphärisch auf ein Volumen von 10 Gallonen konzentriert, und 17,1 Gallonen Wasser wurden zugegeben. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei 25°C granuliert. Das Produkt wurde auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 4,6 Gallonen Wasser, gefolgt von einer Mischung von 6,9 Gallonen Hexan und 2,3 Gallonen Isopropanol, gewaschen. Nach Vakuumtrocknung bei 45°C ergab dies 13,35 kg (96,4%) des oben dargestellten Produkts.
  • Ein zweiter Lauf wurde mit 9,8 kg (65,25 mol) 4'-Hydroxypropiophenon unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Nach Trocknung wurden 15,1 kg (96,3% des oben dargestellten Produkts) erhalten. SCHRITT 2
    Figure 00100002
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein 100 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, mit 75 Gallonen Methylenchlorid bzw. Dichlormethan und 28,2 kg (117,5 mol) des Produkts aus Schritt 1 beschickt. Die Lösung wurde fünf Minuten gerührt, und dann wurden 18,8 kg Brom zugegeben. Die Reaktion wurde 0,5 Stunden lang bei 22°C gerührt. TLC- Analyse der offenbarte, dass die Reaktion im Wesentlichen vollständig war. Zu der Lösung wurden 37 Gallonen Wasser zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Das Methylenchlorid wurde abgetrennt und mit 18,5 Gallonen gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen. Das Methylenchlorid wurde abgetrennt, atmosphärisch auf ein Volumen von 40 Gallonen konzentriert, und 60 Gallonen Isopropanol wurden zugegeben. Die Konzentration bzw. Einengung wurde fortgesetzt, bis eine Gefäßtemperatur von 80°C und ein Endvolumen von 40 Gallonen erreicht wurden. Die Suspension wurde auf 20°C abgekühlt und 18 Stunden lang granuliert. Das Produkt wurde auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 10 Gallonen Isopropanol gewaschen. Nach Vakuumtrocknung bei 45°C ergab dies 29,1 kg (77,6%) des oben dargestellten Produkts. SCHRITT 3
    Figure 00110001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein 20 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, mit 4,90 kg (15,3 mol) des Produkts aus Schritt 2, 7,0 Gallonen Ethylacetat, 2,70 kg (15,3 mol) 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin und 1,54 kg Triethylamin (15,3 mol) beschickt. Die Lösung wurde 18 Stunden lang bis zum Rückfluss (77°C) erhitzt. Die resultierende Suspension wurde auf 20°C abgekühlt. TLC-Analyse offenbarte, dass die Reaktion im Wesentlichen vollständig war. Das Nebenprodukt (Triethylamin-Hydrobromidsalz) wurde auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 4 Gallonen Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf ein Volumen von 17 Litern konzentriert. Das Konzentrat wurde zu 48 Litern Hexan zugegeben, und die resultierende Suspension 2 Stunden lang bei 20°C granuliert. Das Produkt wurde auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 4 Gallonen Hexan gewaschen. Nach Vakuumtrocknung bei 50°C ergab dies 4,9 kg (77%) des oben dargestellten Produkts.
  • Ein zweiter Lauf wurde mit 3,6 kg (11,3 mol) des Produkts aus Schritt 2 unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Nach Trocknung wurden 4,1 kg (87%) des oben dargestellten Produkts erhalten. SCHRITT 4
    Figure 00120001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein 100 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, mit 87,0 Gallonen 2B-Ethanol und 1,7 kg (45,2 mol) Natriumborhydrid beschickt. Die resultierende Lösung wurde bei 25°C gerührt, und 9,4 kg (22,6 mol) des Produkts aus Schritt 3 wurden zugegeben. Die Suspension wurde 18 Stunden lang bei 25-30°C gerührt. TLC-Analyse offenbarte, dass die Reaktion zum gewünschten threo-Diastereoisomer im Wesentlichen vollständig war. Zu der Suspension wurden 7,8 Liter Wasser zugegeben. Die Suspension wurde unter Vakuum auf ein Volumen von 40 Gallonen konzentriert. Nach Granulieren für 1 Stunde wurde das Produkt auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 2 Gallonen 2B-Ethanol gewaschen. Das nasse Produkt, 9,4 Gallonen 2B-Ethanol und 8,7 Gallonen Wasser wurden in einen 100 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, gegeben. Die Suspension wurde am Rückfluss (78°C) 16 Stunden lang gerührt. Die Suspension wurde auf 25°C abgekühlt, auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 7 Gallonen Wasser, gefolgt von 4 Gallonen 2B-Ethanol, gewaschen. Nach Lufttrocknung bei 50°C ergab dies 8,2 kg (86,5%) des oben dargestellten Produkts. Dieses Material wurde auf die folgende Weise umkristallisiert.
  • Ein 100 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, wurde mit 7,9 kg (18,9 mol) des Produkts aus Schritt 3, 20 Gallonen 2B-Ethanol und 4 Gallonen Aceton beschickt. Die Suspension wurde auf 70°C erhitzt, was eine Lösung ergab. Die Lösung wurde atmosphärisch auf ein Volumen von 15 Gallonen konzentriert. Die Suspension wurde auf 25°C abgekühlt und 1 Stunde lang granuliert. Das Produkt wurde auf einem 30''-Lapp filtriert. Das nasse Produkt und 11,7 Gallonen 2B-Ethanol wurden in einen 100 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, gegeben. Die Suspension wurde 18 Stunden lang bis zum Rückfluss (78°C) erhitzt. Die Suspension wurde auf 25°C abgekühlt, auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 2 Gallonen 2B-Ethanol gewaschen. Nach Lufttrocknung bei 50°C ergab dies 5,6 kg (70,6%) des oben dargestellten Produkts. SCHRITT 5
    Figure 00130001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein 50 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, mit 825 g 10% Palladium auf Kohlenstoff (50% wasserfeucht), 5,5 kg (13,2 mol) des Produkts aus Schritt 4 und 15,5 Gallonen Tetrahydrofuran (THF) beschickt. Das Gemisch wurde zwischen 40-50°C 2 Stunden lang hydriert. Zu dieser Zeit offenbarte die TLC-Analyse, dass die Reduktion im Wesentlichen vollständig war. Die Reaktion wurde durch einen mit Celite vorbeschichteten 14''-Plattenfilter ("14''-sparkler") filtriert und mit 8 Gallonen THF gewaschen. Das Filtrat wurde in einen sauberen 100 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, transferiert, auf ein Volumen von 7 Gallonen durch Vakuum konzentriert, und 21 Gallonen Ethylacetat wurden zugegeben. Die Suspension wurde atmosphärisch auf ein Volumen von 10 Gallonen und eine Gefäßtemperatur von 72°C konzentriert. Die Suspension wurde auf 10°C abgekühlt, auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 2 Gallonen Ethylacetat gewaschen. Nach Lufttrocknung bei 55°C ergab dies 3,9 kg (90%) des oben dargestellten Produkts (d.h., der freien Base). SCHRITT 6
    Figure 00130002
  • Ein 100 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, wurde mit 20 Gallonen Methanol und 3,7 kg (11,4 mol) des Produkts aus Schritt 5 (d h., der freien Base) beschickt. Die Suspension wurde auf 60°C erhitzt, und 1,7 kg (11,4 mol) D-(–)-Weinsäure wurden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bis zum Rückfluss (65°C) für 3 Stunden erhitzt, worauf sich eine Suspension bildete. Die Suspension wurde auf 35°C abgekühlt, auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 1 Gallone Methanol gewaschen. Die nassen Feststoffe wurden in einen 100 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, mit 10 Gallonen Methanol gegeben. Die Suspension wurde 18 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die Suspension wurde auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 2 Gallonen Methanol gewaschen. Nach Lufttrocknung bei 50°C ergab dies 2,7 kg (101 %) des oben dargestellten Produkts (d.h., des Weinsäuresalzes der freien Base (R-(+)-Enantiomer)). Dieses Material wurde auf die folgende Weise gereinigt: Ein 100 Gallonen-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, wurde mit 10 Gallonen Methanol und 2,67 kg (5,6 mol) des oben genannten Weinsäuresalzes beschickt. Die Suspension wurde 18 Stunden lang bis zum Rückfluss (80°C) erhitzt. Die Suspension wurde auf 30°C abgekühlt, auf einem 30''-Lapp filtriert und mit 4 Gallonen Methanol gewaschen. Nach Lufttrocknung bei 50°C ergab dies 2,05 kg (76,7%) des oben dargestellten Produkts (d.h., des Weinsäuresalzes der freien Base). SCHRITT 7
    Figure 00140001
  • Ein 55 Liter-Nalgene-Bottich ("nalgene tub") wurde mit 30 Litern Wasser und 1056 g (12,6 mol) Natriumbicarbonat bei 20°C beschickt. Zu der resultierenden Lösung wurden 2,0 kg (4,2 mol) des Produkts aus Schritt 6 (d.h., das Weinsäuresalz der freien Base) zugegeben. Die Suspension wurde 4 Stunden lang gerührt, während welcher ein starkes Schäumen auftrat. Nachdem das Schäumen aufhörte, wurde die Suspension über einen 32 cm-Trichter filtriert und mit 1 Gallone Wasser gewaschen. Nach Lufttrocknung bei 50°C ergab dies 1,28 kg (93,5%) des oben dargestellten Produkts (d.h., der freien Base). SCHRITT 8
    Figure 00150001
  • Ein 22 Liter-Kolben wurde mit 1277 g (3,9 mol) des Produkts aus Schritt 7 und 14 Litern Wasser beschickt. Die Suspension wurde auf 30°C erwärmt, und 375 g (3,9 mol) Methansulfonsäure wurden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 60°C erhitzt, durch Filtrieren über Kieselgur (CeliteTM) geklärt und mit 2 Litern Wasser gewaschen. Das Verunreinigungs-freie ("speck-free filtrate") wurde unter Vakuum auf ein Volumen von 6 Litern konzentriert. Die Suspension wurde auf 0-5°C gekühlt und 1 Stunde lang granuliert. Das Produkt wurde über einen 18''-Filtertrichter filtriert und mit 635 ml Verunreinigungs-freiem Wasser gewaschen. Nach Lufttrocknung bei 25°C für 18 Stunden ergab dies 1646 g (88%) des oben dargestellten Produkts (d.h., das Mesylatsalz-Trihydrat).
  • BEISPIEL 3 (nicht Teil der vorliegenden Erfindung)
  • (1R*,2R*)-1-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-y1)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch von 3-Methyl-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (9,17 g, 22,97 mmol), 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin (6,73 g, 34,45 mmol) und Triethylamin (8,0 ml, 57,43 mmol) in Ethanol (180 ml) wurde am Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxidgel bzw. Silicagel (3 × 3,5 Zoll, gepackt in Hexan) flashchromatographiert, wobei die Elution wie folgt verlief: 10% Ethylacetat/Hexan (1000 ml), nichts ("nil"); 20% Ethylacetat/Hexan (700 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (1300 ml) und 25% Ethylacetat/Hexan (600 ml), 7,66 g (65%) 1-(3-Methyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-on als ein gelber Schaum, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war. Eine Umkristallisierprobe aus Ethylacetat/Hexan als weiße Kristalle hatte: Fp. 78-82°C.
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,564 g, 14,92 mmol) und Ethanol (60 ml) wurde 10 Minuten gerührt, und dann wurde 1-(3-Methyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-on (7,66 g, 14,92 mmol in 10 ml Ethanol) mit zwei 30 ml-Ethanol-Nachspülungen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Der weiße Feststoff, der präzipitierte, wurde durch Filtration ge sammelt und getrocknet, wobei 5,72 g (74%) (1R*,2R*)-1-(3-Methyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung zur weiteren Verwendung geeignet war und Fp. 188-189°C hatte.
  • Das Produkt der obenstehenden Reaktion (5,72 g, 11,1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst, und Tetrabutylammoniumfluorid (12,21 ml, 12,21 mmol, 1 M-Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Methylenchlorid aufgeschlämmt. Der weiße Feststoff, der präzipitierte, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, was 3,41 g (85%) (1R*,2R*)-1-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol erbrachte. Eine Probe (0,16 g, 0,447 mmol) wurde zum entsprechenden Mesylatsalz umgewandelt, das Salz wurde in Methanol (8 ml) aufgeschlämmt, und Methansulfonsäure (0,029 ml, 0,45 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert. Das Gemisch wurde dann aus Ethanol umkristallisiert, was 0,152 g (58%) des Mesylatsalzes ergab, welches hatte: Fp. 215-216°C. Für C21H25FNO3·CH4SO3 berechnete Analyse: C, 58,01; H, 6,64, N, 3,07. Gefunden: C, 57,99; H, 6,72; N, 3,17.
  • BEISPIEL 4 (nicht Teil der vorliegenden Erfindung)
  • 1R,2R-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-ol und 1S,2S-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-ol
  • Ein Gemisch von 2-Brom-1-(2,2-diphenylbenzo(1,3)dioxol-5-yl)propan-1-on (2,00 g, 4,89 mmol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,9 g, 5,08 mmol) und Triethylamin (1,40 ml, 10,04 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (2 × 5 Zoll, gepackt mit Hexan) flashchromatographiert, wobei die Elution wie folgt ablief: 20% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nicht-gewogener bzw. nicht-bewerteter Vorlauf; 50% Ethylacetat/Hexan (500 ml), 1,76 g (71%) 1-(2,2-Diphenylbenzo(1,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-on als leicht lohfarbener Schaum, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und hatte: NMR δ 7.81 (dd, J=1.7, 8.3Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.64-7.13 (m, 15H), 6.92 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.0Hz, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.94-2.59 (m, #H), 2.30-2.04 (m, 2H), 1.74 (br, t, J=13.2Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H).
  • Ein Gemisch von Natriumborhydrid (0,15 g, 3,97 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 Minuten gerührt, und dann wurde 1-(2,2-Diphenylbenzo(1,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-on (1,70 g, 3,36 mmol in 20 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gerührt. Das weiße Präzipitat wurde gesammelt, mit Ethanol und Ether gespült bzw. gewaschen und luftgetrocknet, was 1,35 g Rohprodukt erbrachte. Das Produkt wurde aus Ethanol/Ethylacetat/Methylenchlorid umkristal lisiert, was 1,05 g (61%) (1R*,2R*)-1-(2,2-Diphenylbenzo(1,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-ol ergab, das Fp. 224-224,5°C hatte. Für C33H33NO4 berechnete Analyse: C, 78,08; H, 6,55; N, 2,76. Gefunden: C, 78,16; H, 6,46; N, 2,72.
  • Ein Gemisch aus dem Produkt der obenstehenden Reaktion (1,00 g, 1,97 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,175 g) in Methanol (50 ml) und Essigsäure (1,0 ml) wurde bei 50 psi (Anfangsdruck) 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur hydriert. Zusätzlicher Katalysator (0,18 g) wurde zugegeben, und die Hydrierung wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Kieselgur filtriert, und die Filterschicht wurde mit Methanol gespült bzw. gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigen Bicarbonat verteilt und 1 Stunde lang kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (1 × 4 Zoll) flashchromatographiert, wobei die Elution wie folgt ablief 20% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts; 10% Methanol/Ethylacetat (250 ml), 20% Methanol/Ethylacetat (250 ml) und 50% Methanol/Ethylacetat, 0,51 g (75%) eines leicht bzw. hellgelb-grünen Feststoffs. Der Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, was (1R*,2R*)-1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-ol als einen weißen Feststoff erbrachte, der Fp. 167-168°C hatte. Für C20H25N4O·0,5C2H6O berechnete Analyse: C, 68,83; H, 7,70; N, 3,82. Gefunden: C, 68,78; H, 8,05; N, 3,70.
  • Das racemische Produkt wurde in Ethanol gelöst und durch HPLC unter Verwendung der folgenden Chromatographiebedingungen in Enantiomere aufgetrennt: Säule, Chiralcel OD; mobile Phase, 25% Ethanol/75% Hexan; Temperatur, Umgebung (näherungsweise 22°C); Detektion, UV bei 215 nm. Unter diesen Bedingungen eluierte 1R,2R-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-ol mit einer Retentionszeit von näherungsweise 9,12 Minuten und 1S,2S-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-ol eluierte mit einer Retentionszeit von näherungsweise 16,26 Minuten.

Claims (1)

  1. Verwendung von (+)-(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression bei einem Säuger.
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