ES2276750T3 - Uso de un antagonista de nmda nr2b para el tratamiento de la depresion. - Google Patents

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Abstract

El uso de (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión en un mamífero. 22

Description

Uso de un antagonista de NMDA NR2B para el tratamiento de la depresión.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al tratamiento de la depresión. Más concretamente, esta invención se refiere al uso de (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) subtipo NR2B, en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión.
Antecedentes de la invención Receptores NMDA y subunidades de los receptores NMDA
El glutamato y el aspartato desempeñan papeles duales en el sistema nervioso central como aminoácidos esenciales y como los principales neurotransmisores excitatorios (en lo sucesivo, denominados aminoácidos excitatorios o AAE). Hay al menos cuatro clases de receptores de AAE: NMDA, AMPA (ácido 2-amino-3-(metil-3-hidroxiisoxazol-4-il)propanoico), kainato y receptores metabotrópicos. Estos receptores de AAE median un amplio intervalo de eventos de señalización que afectan a todas las funciones fisiológicas del cerebro. Por ejemplo, se ha comunicado que los antagonistas de los receptores NMDA producen un efecto analgésico en determinadas circunstancias (Wong, C. S., Cherng, C. H. y Ho, S. T., "Clinical Applications of Excitatory Amino Acid Antagonists in Pain Management", Acta Anaesthesiologica. Sinica; 33, 227-232 (1995)).
El receptor NMDA es un canal iónico permeable a Na^{+} y Ca^{2+}. El receptor es bloqueado por glutamato liberado sinápticamente en presencia de glicina co-agonista y de despolarización concomitante (Mayer, M. L. y Westbrook, G. L., "The Physiology of Excitatory Amino Acids in the Vertebrate Nervous System", Progress in Neurobiology; 28, 197-276 (1987)). De este modo, la actividad del receptor NMDA puede ser atenuada mediante el bloqueo, por ejemplo de (1) el sitio de unión a glutamato, 2) el sitio de unión a glicina co-agonista, o 3) el sitio del canal iónico.
El receptor NMDA está compuesto de múltiples subunidades proteicas (Seeburg, P. H., "The Molecular Biology of Mammalian Glutamate Receptor Channels", Trends in Neurosci., 16, 359-365 (1993)). Las subunidades proteicas se dividen en dos categorías: NR2 y NR1. Las subunidades NR2 contienen sitios de unión a glutamato, mientras que las subunidades NR1 contienen los sitios de unión a glicina. Hasta la fecha, se han clonado cinco subunidades, en concreto, NR1 y NR2A, NR2B, NR2C y NR2D. Los estudios de expresión indican que el receptor funcional está compuesto por al menos un sitio NR1 y uno o más de los sitios NR2. De este modo, se pueden categorizar diferentes subtipos de receptores NMDA en base a su composición concreta de subunidades NR2. Por ejemplo, en el cerebro mamífero adulto, las subunidades NR1 y NR2A están ampliamente expresadas, formando un subtipo de receptor NMDA que comprende una subunidad NR2A. Por el contrario, la expresión de la subunidad NR2B está mayormente localizada en las regiones del cerebro anterior, incluyendo la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado; la subunidad NR2C se expresa en el cerebelo; y la subunidad NR2D está restringida a la región mesencefálica. Los subtipos del receptor NMDA de composición correspondiente pueden, por consiguiente, ser respectivamente encontrados en el cerebro anterior, el cerebelo y el mesencéfalo.
Los compuestos que inhiben la actividad de los receptores NMDA mediante la interacción en el glutamato, la glicina o el canal iónico asociado con los receptores según lo descrito anteriormente tienen poca (< de 10 veces) selectividad por los diferentes subtipos de receptores NMDA. Es decir, tales compuestos inhiben los receptores NMDA con potencias pertenecientes a un intervalo de 10 veces independientemente de la combinación de subunidades. Sin embargo, la composición de la subunidad del receptor NMDA puede conferir una fisiología única respecto a la conductancia, la cinética y la afinidad por ciertos agonistas. Por ejemplo, la composición subunitaria de un receptor NMDA tiene efectos significativos en su sensibilidad hacia un grupo de moduladores alostéricos que incluyen protones, poliaminas Zn^{2+} y agentes oxidantes/reductores (Chenard, B. L. y Menniti, F. S., "Antagonists Selective for NMDA Receptors Containing the NR2B Subunit", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5: 381-404)). Los receptores que comprenden la subunidad NR2B poseen un sitio único al que los compuestos pueden unirse, lo que resulta en la inhibición específica de este subtipo de receptor NMDA en comparación con los receptores NMDA que no comprenden una subunidad NR2B (Ibid). Este sitio único es distinto del sitio de unión a glutamato de la subunidad
NR2B.
Se puede usar la antagonización de los receptores NMDA en el sitio de unión específico de la subunidad NR2B para evitar sustancialmente los efectos secundarios que han sido indicados a los niveles de fármacos terapéuticos con otros antagonistas inespecíficos de los receptores NMDA. Tanto los antagonistas competitivos del glutamato como los agentes bloqueadores del canal provocan efectos cardiovasculares y síntomas psicóticos en el hombre (Chenard y Menniti, supra). En roedores, este tipo de compuestos también causan hiperactividad locomotora y una hiperexcitabilidad neuronal paradoxical manifestada como una vacuolización neuronal en la corteza cingular y retrosplenial (Id.). Los antagonistas del sitio de la glicina co-agonista provocan una menor activación locomotora y no provocan vacuolización neuronal a dosis neuroprotectoras en roedores. Sin embargo, los problemas fisicoquímicos (por ejemplo, los problemas relacionados con la solubilidad, la penetración cerebral y la unión a proteínas) asociados con el núcleo de quinoxalindiona típico de tales compuestos ha dificultado los esfuerzos por hacer avanzar esta clase de moléculas en el campo clínico (Id). Los antagonistas de los receptores NMDA selectivos de la subunidad NR2B ofrecen un medio de inhibición sin los efectos secundarios ni las dificultades fisicoquímicas anteriormente descritas.
Antagonistas de los receptores NMDA selectivos de la subunidad NR2B
Se ha realizado una demostración sobre los compuestos que inhiben los receptores NMDA que comprenden una subunidad NR2B mediante la unión específica a la subunidad NR2B midiendo la inhibición de la corriente inducida por el NMDA en Xenopus Oocytes cotransfectado con los genes que expresan las subunidades NR1 y NR2B (Chenard y Menniti, supra). Es posible confirmar la especificidad por NR2B mediante la observación de la reducción en la inhibición de la corriente inducida por el NMDA en Xenopus Oocytes cotransfectado con una subunidad NR1 y una subunidad NR2 distinta de NR2B.
Se ha descubierto un número de compuestos destinados a actuar como antagonistas dirigidos a las subunidades NR2B de los receptores NMDA que las contienen. El primer compuesto identificado en mostrar una afinidad significativa por la subunidad NR2B fue el ifenprodil. El ifenprodil es tanto más potente como más eficaz para el bloqueo de la corriente iónica a través de los receptores NMDA compuestos por subunidades NR1/NR2B en comparación con las subunidades NR1/NR2A, NR2C o NR2D.
Por ejemplo, se ha demostrado en modelos animales de percepción del dolor que el ifenprodil y los compuestos relacionados producen una actividad analgésica significativa (Bernardi, M., Bertolini, A., Szczawinska, K. y Genedani, S., "Blockade of the Plolyamine Site of NMDA Receptors Produces Antinociception and Enhances the Effect of Morphine, in Mice", European Journal of Pharmacology, 298, 51-55, (1996); Taniguchi, K., Shinjo, K., Mizutani, M., Shimada, K., Ishikawa, T., Menniti, F. S. y Nagahisa, A, "Antinociceptive Activity of CP-101.606, an NMDA Receptor NR2B Subunit Antagonist", British Journal of Pharmacology, 122, 809-812 (1997)).
La patente estadounidense 5.710.168 (concedida el 20 de enero de 1998) reivindica el uso de ciertos compuestos de fórmula I, infra, que tienen selectividad por la subunidad NR2B para tratar una enfermedad o condición que es susceptible de ser tratada mediante el bloqueo de los sitios de los receptores NMDA, incluyendo daño cerebral traumático, traumatismo de la médula espinal, dolor, condiciones psicóticas, adicción a las drogas, migraña, hipoglicemia, condiciones ansiolíticas, incontinencia urinaria y eventos isquémicos surgidos a raíz de una cirugía del SNC, cirugía a corazón abierto y cualquier procedimiento durante el cual la función del sistema cardiovascular se vea comprometida.
El número de serie estadounidense nº: 09/397.891, presentado el 17 de septiembre de 1999, pertenece a un procedimiento para el tratamiento del dolor agudo, crónico y/o neuropático que comprende la administración de un antagonista de los receptores NMDA selectivo de NR2B, por ejemplo, un compuesto de fórmula I, infra.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso de (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión en un mamífero. El antagonista del NMDA selectivo de la subunidad NR2B usado en la presente invención es: (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del compuesto anteriormente mencionado.
Descripción detallada de la invención
El término "mamífero", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier mamífero, incluyendo seres humanos.
Los términos "tratamiento", "tratar" y similares se refieren a invertir, aliviar o inhibir el progreso de la enfermedad o la condición a la que tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal enfermedad o condición. Como se usan en la presente memoria, estos términos también engloban, en función de la condición del paciente, la prevención de la aparición de una enfermedad o una condición, o de los síntomas asociados con una enfermedad o condición. Tal prevención también incluye reducir la gravedad de una enfermedad o condición, o de los síntomas asociados con la misma antes de generarse la dolencia con dicha enfermedad o condición. De este modo, "tratamiento" engloba la administración del antagonista a un sujeto que no padece, en el momento de la administración, la enfermedad o la condición, y "tratamiento" puede incluir la prevención de la recurrencia de una enfermedad o condición, o de los síntomas asociados con la misma. Las condiciones en las que un paciente que no padece, en el momento del examen, una enfermedad o condición, pero que podría beneficiarse del tratamiento según un procedimiento descrito en la presente memoria pueden ser reconocidas por un profesional sanitario, tal como un médico experto habitual en la técnica.
El compuesto usado en la presente invención, el (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol (base libre (1S,2S)), y su sal de tartrato, pueden ser preparados según lo descrito en la patente estadounidense 5.272.160. La resolución del 1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol racémico para formar la base libre (1S,2S) y el correspondiente enantiómero (1R,2R) puede llevarse a cabo según lo descrito en la patente estadounidense 6.008.233, y está ejemplificada en el ejemplo 1 que figura más adelante.
El mesilato anhidro de la base libre (1S,2S) puede ser preparado según lo descrito en la patente estadounidense 5.272.160, a la que se hace referencia anteriormente. El mesilato anhidro de la base libre (1S,2S), cuando es equilibrado en un ambiente de humedad relativa del 81%, se convertirá en sal de mesilato trihidratada del enantiómero (1S,2S).
La sal de mesilato trihidratada de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol puede ser preparada a partir de la base libre (1S,2S) según lo descrito en la patente estadounidense 6.008.233, titulada "(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-1-yl)-1-Propanol Methanesulfonate Trihydrate", a la que se hace referencia anteriormente. En este procedimiento, la base libre (1S,2S) es disuelta en agua a 30ºC. Se añade a esta solución al menos 1 equivalente de ácido metanosulfónico y se calienta la mezcla resultante hasta 60-65ºC. Se puede filtrar la solución caliente para dejarla libre de partículas. Se concentra la solución hasta aproximadamente el 40% del volumen inicial, se enfría por debajo de los 10ºC, se aísla mediante filtración y se seca hasta un contenido de agua (medido mediante valoración de Karl Fischer) de aproximadamente el 11,3%. La sal de mesilato trihidratada cristalina resultante puede ser purificada en mayor profundidad mediante recristalización.
El antagonista del receptor NMDA selectivo de la subunidad NR2B útil en la práctica de la invención también puede ser usado en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La expresión "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" pretende incluir, pero sin limitarse a, sales tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrógenosulfato, fosfato, hidrógenofosfato, di-hidrógenofosfato, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato). Las sales de adición ácida de los compuestos de la presente invención son fácilmente preparadas haciendo reaccionar las formas básicas con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (p.ej., el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluenosulfonato, el acetato), la forma de hidrógeno de un ácido di-básico (p.ej., el hidrógenosulfato, el succinato) o la forma de di-hidrógeno de un ácido tribásico (p.ej., el di-hidrógenofosfato, el citrato), se emplea al menos un equivalente molar y, habitualmente, un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrógenofosfato o el fosfato, por lo general, se usarán los equivalentes químicos exactos y apropiados del ácido. La base libre y el ácido son habitualmente combinados en un codisolvente a partir del cual la sal deseada precipita, o puede ser, por otra parte, aislada mediante la concentración y/o la adición de un no disolvente.
Los compuestos que antagonizan selectivamente a los receptores NMDA que comprenden una subunidad NR2B uniéndose específicamente a la subunidad NR2B pueden ser determinados mediante el rastreo de compuestos para la inhibición de la corriente inducida por el NMDA en Xenopus Oocytes recombinante cotransfectado con la subunidad NR1A y la subunidad NR2B (véase, p.ej., Monyer, et al., Science, 1992, 256: 1217-1221). Se puede comparar la actividad de un compuesto en la inhibición de la corriente en las células recombinantes que comprenden la subunidad NR2B con su actividad en la inhibición de la corriente inducida por NMDA en Xenopus Oocytes recombinante que exprese la subunidad NR1 y las subunidades NR2A, NR2C y NR2D. (Véase, Chenard y Menniti, supra).
Un procedimiento general que también puede predecir generalmente si un compuesto tiene o no selectividad por la subunidad NR2B, a los efectos de la presente invención, es un ensayo de unión competitiva estándar usando CP-101.606 racémico radiomarcado con [^{3}H] (que contiene [^{3}H] (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol; véase, por ejemplo, la patente estadounidense 6.046.213). Si un compuesto tiene una CI_{50} de menos de aproximadamente 5 \muM para la inhibición de la unión de [^{3}H] CP-101.606 racémico a la subunidad NR2B, entonces, el compuesto tiene selectividad por la subunidad NR2B a los efectos de la presente invención. A continuación, se presenta un ejemplo de tal ensayo:
Ejemplo de ensayo de unión a la subunidad NR2B. La selectividad de los compuestos por el receptor NMDA que contiene la subunidad NR2B puede ser definida como una afinidad por el sitio de unión a [^{3}H] CP-101.606 racémico en el cerebro anterior de las ratas, según lo descrito en Chenard y Menniti, supra. Esta afinidad se mide en un ensayo de unión a radioligandos según lo descrito más adelante. Los compuestos selectivos son preferiblemente aquéllos que desplazan la unión específica del [^{3}H] CP-101.606 racémico de la membranas del cerebro anterior de las ratas con una CI_{50} de aproximadamente \leq 5 \muM.
La unión de [^{3}H] (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol racémico a las
membranas del cerebro anterior de las ratas se mide según lo descrito por Menniti et al. ("CP-101.606, a potent neuroprotectant selective for forebrain neurons", European Journal of Pharmacology, 1997, 331:117-126). Se homogenizan cerebros anteriores de ratas CD macho adultas en sacarosa 0,32M a 4ºC. Se separa la pella nuclear cruda por centrifugación a 1.000 xg durante 10 min., y se centrifuga el sobrenadante a 17.000 xg durante 25 min. Se vuelve a suspender la pella resultante en Tris-acetato 5 mM, pH 7,4, a 4ºC durante 10 min. para lisar las partículas celulares, y se centrifuga de nuevo a 17.000 xg. Se lava dos veces la pella resultante en Tris-acetato, se vuelve a suspender a 10 mg proteína/ml y se almacena a -20ºC hasta su uso.
Para los ensayos de unión, se descongelan las membranas, se homogenizan y se diluyen hasta 0,5 mg de proteína/ml con Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Se añaden los compuestos del estudio a diversas concentraciones seguidos por [^{3}H] CP-101.606 racémico (actividad específica 42,8 Ci/mmol; concentración final de 5 nM). Tras una incubación durante 20 min a 30ºC en un baño de agua en agitación, se filtran las muestras sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GFB usando un cosechador celular MB-48R (Brandel Research and Development Laboratories, Gaithersburg MD). Se lavan los filtros durante 10 s con tampón de Tris-HCl enfriado con hielo y se cuantifica la radioactividad atrapada sobre el filtro mediante espectroscopía por centelleo líquido. La unión inespecífica se determina en incubaciones paralelas que contienen CP-101.606 racémico 100 \muM. La unión específica se define como la unión total menos la unión inespecífica.
En una realización de la presente invención, el antagonista de NMDA selectivo de la subunidad NR2B es además selectivo para los receptores NMDA que contienen la subunidad NR2B frente a los receptores \alpha_{1}-adrenérgicos. Por ejemplo, aunque el ifenprodil (supra) tiene selectividad por el subtipo NR2B del receptor NMDA, este compuesto también es un conocido antagonista de los receptores \alpha_{1}-adrenérgicos (Carter et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 235, 475-482 (1990)). Los compuestos que antagonizan los receptores \alpha_{1}-adrenérgicos pueden causar una reducción en la presión sanguínea que puede suponer una complicación para el uso terapéutico. Preferiblemente, el antagonista del NMDA tiene una proporción entre la actividad del receptor NR2B y la actividad del receptor \alpha_{1}-adrenérgico de al menos aproximadamente 3:1, más preferiblemente, de al menos aproximadamente 5:1.
La afinidad por el receptor NMDA que contiene la subunidad NR2B se mide como la CI_{50} para el desplazamiento de la unión específica del [^{3}H] (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol racémico de membranas de cerebro anterior de rata (anteriormente descrito). La afinidad por el receptor \alpha_{1}-adrenérgico se define como la CI_{50} para el desplazamiento de la unión específica de [^{3}H] prazosín racémico de membranas de cerebro de rata, medida según lo descrito por Greengrass y Bremner ("Binding Characteristics of [^{3}H] prazosin to Rat Brain \alpha-adrenergic Receptors", European Journal of Pharmacology, 55, 323-326, (1979)). Se considera selectivo un compuesto con una proporción de afinidad por ([^{3}H] prazosín/[^{3}H] (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol) mayor de tres.
Se homogenizan cerebros anteriores de ratas Sprague Dawley macho adultas en 20 volúmenes de tampón de Tris/HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,7). Se centrifuga la sustancia homogenizada a 50.000 xg durante 10 min a 4ºC. Se vuelve a suspender la pella y se centrifuga en condiciones idénticas, para volver a suspender la pella final en 80 volúmenes de Tris/HCl 50 mM (pH 8,0) a 4ºC.
Para los ensayos de unión, se añaden los compuestos bajo estudio a diversas concentraciones a 500 \mug de proteína membranosa en 1 ml de tampón de Tris/HCl 50 mM, seguidos por [^{3}H] prazosín (Amersham, actividad específica de 33 Ci/mmol, concentración final de 0,2 nM). Tras una incubación durante 30 min a 25ºC en un baño de agua en agitación, se filtran las muestras sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GFB usando un cosechador de células MB-48R (Brandel Research and Development Laboratories, Gaithersburg MD). Se lavan los filtros tres veces durante 10 s con tampón de Tris-HCl enfriado con hielo y se atrapa la radioactividad sobre el filtro cuantificada mediante espectroscopía por centelleo líquido. La unión inespecífica es determinada en incubaciones paralelas que contienen 100 nM de prazosín. La unión específica se define como la unión total menos la unión
inespecífica.
Una cantidad eficaz de antagonista de NMDA selectivo de la subunidad NR2B para su uso en la presente invención es comúnmente de aproximadamente 0,02 a 250 mg/kg/día (0,001-12,5 g/día en un ser humano tipo de 50 kg de peso) en dosis únicas o divididas, independientemente de la vía de administración. Un intervalo posológico más preferido es de aproximadamente 0,15 mg/kg/día a aproximadamente 250 mg/kg/día.
Por supuesto, en función de las circunstancias específicas (por ejemplo, la presencia o la ausencia de una predisposición a la enfermedad o la condición que esté siendo tratada, la gravedad o la gravedad esperada de la enfermedad, o la edad o la salud general del paciente), pueden estar indicadas dosis incluso fuera de los intervalos anteriormente mencionados. La dosis concreta, dadas las circunstancias específicas, puede ser determinada por un médico u otro profesional sanitario experto habitual en la técnica.
El antagonista de los receptores NMDA selectivo de la subunidad NR2B usado en la presente invención es generalmente administrado en forma de una composición farmacéutica que comprende el antagonista del receptor NMDA selectivo de la subunidad NR2B junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones descritas en la presente memoria útiles en la presente invención son generalmente formuladas de un modo convencional utilizando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos según proceda con respecto al modo de administración. A los efectos de una administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio junto con diversos desintegrantes tales como almidón y, preferiblemente, almidón de patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como, pero no limitados a, estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco son habitualmente muy útiles a efectos de fabricación de comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda elástica y dura; los materiales preferidos a este respecto también incluyen, a modo de ejemplo y no como limitación, lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para una administración oral, el ingrediente activo esencial puede ser combinado con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes y, si se desea, con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones tipo de los mismos.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Todas las reacciones no acuosas fueron realizadas bajo nitrógeno por comodidad y, en general, para maximizar los rendimientos. Todos los disolventes/diluyentes fueron secados según los procedimientos estándar publicados o adquiridos en una forma previamente secada. Todas las reacciones fueron agitadas bien magnética o mecánicamente. Los espectros de RMN son registrados a 300 MHz y se presentan en ppm. El disolvente de RMN fue CDCl_{3} a no ser que se especifique algún otro. Los espectros de IR son presentados en cm^{-1}, generalmente, especificando sólo las señales fuertes.
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Ejemplo 1
(1S,2S)- y (1R,2R)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol enantiomérico
Se disolvió ácido (+)-tartárico (300 mg; 2 mmoles) en 30 ml de metanol caliente. Se añadió 1S*,2S*-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol racémico (655 ml; 2 mmoles) todo de golpe. Con agitación y un calentamiento suave, se obtuvo una solución homogénea incolora. Tras reposar a temperatura ambiente durante 24 horas, se obtuvieron 319 mg (66%) de precipitado blanco esponjoso. Se recristalizó este producto desde metanol para proporcionar 263 mg de la sal de (+)-tartrato del compuesto del título levorrotatorio como un sólido blanco; p.f. 206,5-207,5ºC; [alfa]_{D} = -36,2º. Se añadió esta sal (115 mg) a 50 ml de NaHCO_{3} saturado. Se añadió acetato de etilo (5 ml) y se agitó vigorosamente la mezcla durante 30 minutos. Se extrajo repetidamente la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua salada, se secaron sobre sulfato de calcio y se concentraron. Se recristalizó el residuo color habano desde acetato de etilo-hexano para proporcionar 32 mg (39%) de producto del título levorrotatorio blanco; p.f.: 203-204ºC; [alfa]_{D} = -58,4º. Anal. calculado para C_{20}H_{25}NO_{3}: C: 73,37; H: 7,70; N: 4,28. Encontrado: C: 72,61; H: 7,45; N: 4,21.
Se trató el filtrado de la preparación de sal de (+)-tartrato anterior con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo bien con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua salada, se secaron sobre sulfato de calcio y se concentraron hasta proporcionar 380 mg de material inicial recuperado (parcialmente resuelto). Se trató este material con ácido (-)-tartárico (174 mg) en 30 ml de metanol según lo anterior. Tras reposar durante 24 horas, la filtración proporcionó 320 mg (66%) de producto que fue recristalizado en mayor profundidad desde metanol para producir 239 mg de la sal de (-)-tartrato del producto del título dextrorrotatorio; p.f.: 206,5-207,5ºC [alfa]_{D} = +33,9º. El último fue convertido en producto del título dextrorrotatorio del modo anterior en un rendimiento del 49%; p.f.: 204-205ºC; [alfa]_{D} = +56,9º. Anal. encontrado: C: 72,94; H: 7,64; N: 4,24.
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Ejemplo 2
Metanosulfonato de (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-il)-1-propanol trihidratado 
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Etapa 1
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1 
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Se cargó un reactor revestido de vidrio de 189 l con 64,638 l de acetona; 8,65 kilogramos (kg) (57,7 moles) de 4'-hidroxipropiofenona, 9,95 kg (72,0 moles) de carbonato de potasio y 6,8 litros (l) (57,7 moles) de bencilbromuro. Se calentó la mezcla a reflujo (56ºC) durante 20 horas. Un análisis de cromatografía de capa fina (CCF) reveló que la reacción estaba esencialmente completa. Se concentró atmosféricamente la suspensión hasta un volumen de 37,8 l y se cargaron 64,638 l de agua. Se granuló la suspensión a 25ºC durante 1 hora. Se filtró el producto sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 17,388 l de agua seguidos por una mezcla de 26,082 l de hexano y 8,694 l de isopropanol. Tras un secado al vacío a 45ºC, se produjeron 13,35 kg (96,4%) del producto anteriormente
representado.
Se realizó una segunda vuelta con 9,8 kg (65,25 moles) de 4'-hidroxipropiofenona usando el procedimiento descrito anteriormente. Tras un secado, se obtuvieron 15,1 kg (96,3%) del producto anteriormente representado.
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Etapa 2
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2 
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Bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó un reactor revestido de vidrio de 378 l con 283,5 l de cloruro de metileno y 28,2 kg (117,5 moles) del producto de la etapa 1. Se agitó la solución durante cinco minutos y luego se cargaron 18,8 kg de bromo. Se agitó la reacción durante 0,5 horas a 22ºC. El análisis de CCF reveló que la reacción estaba esencialmente completa. Se cargaron a la solución 139,86 l de agua, y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se separó el cloruro de metileno y se lavó con 69,93 l de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó el cloruro de metileno, se concentró atmosféricamente hasta un volumen de 151,2 l, y se cargaron 226,8 l de isopropanol. Se continuó con la concentración hasta que el recipiente alcanzó una temperatura de 80ºC y se obtuvo un volumen final de 151,2 l. Se enfrió la suspensión hasta 20ºC y se granuló durante 18 horas. Se filtró el producto sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 37,8 l de isopropanol. Tras un secado al vacío a 45ºC, se produjeron 29,1 kg (77,6%) del producto anteriormente representado.
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Etapa 3
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3 
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Bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó un reactor revestido de vidrio de 75,6 l con 4,90 kg (15,3 moles) del producto de la etapa 2, 26,46 l de acetato de etilo, 2,70 kg (15,3 moles) de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina y 1,54 kg de trietilamina (15,3 moles). Se calentó la solución a reflujo (77ºC) durante 18 horas. Se enfrió la suspensión resultante hasta 20ºC. El análisis por CCF reveló que la reacción estaba esencialmente completa. Se filtró el subproducto (sal de bromhidrato de trietilamina) sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 15,12 l de acetato de etilo. Se concentró el filtrado bajo vacío hasta un volumen de 17 litros. Se cargó el concentrado en 48 litros de hexano y se granuló la suspensión resultante durante 2 horas a 20ºC. Se filtró el producto sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 15,12 l de hexano. Tras un secado al vacío a 50ºC, se produjeron 4,9 kg (77%) del producto anteriormente
representado.
Se llevó a cabo una segunda vuelta con 3,6 kg (11,3 moles) del producto de la etapa 2 usando el procedimiento descrito anteriormente. Tras secar, se obtuvieron 4,1 kg (87%) del producto anteriormente representado.
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Etapa 4
4
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó un reactor revestido de vidrio de 378 l con 328,86 l de etanol 2B y 1,7 kg (45,2 moles) de borohidruro de sodio. Se agitó la solución resultante a 25ºC y se cargaron 9,4 kg (22,6 moles) del producto de la etapa 3. Se agitó la suspensión durante 18 horas a 25-30ºC. El análisis por CCF reveló que la reacción estaba esencialmente completa hasta el diastereoisómero treo deseado. Se cargaron 7,8 litros de agua a la suspensión. Se concentró la suspensión al vacío hasta un volumen de 151,2 l. Tras granular durante 1 hora, se filtró el producto sobre Lapp de 30'' y se lavó con 7,56 l de etanol 2B. Se cargaron el producto húmedo, 35,532 l de etanol 2B y 32,886 l de agua a un reactor revestido de vidrio de 378 l. Se agitó la suspensión a reflujo (78ºC) durante 16 horas. Se enfrió la suspensión hasta 25ºC, se filtró sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 26,46 l de etanol 2B. Tras secar al aire a 50ºC, se produjeron 8,2 kg (86,5%) del producto anteriormente representado. Este material fue recristalizado de la siguiente manera.
Se cargó un reactor revestido de vidrio de 378 l con 7,9 kg (18,9 moles) del producto de la etapa 3, 75,6 l de etanol 2B y 15,12 l de acetona. Se calentó la suspensión hasta 70ºC produciendo una solución. Se concentró la solución atmosféricamente hasta un volumen de 56,7 l. Se enfrió la suspensión hasta 25ºC y se granuló durante 1 hora. Se filtró el producto sobre un Lapp de 30''. Se cargaron el producto húmedo y 44,226 l de etanol 2B en un reactor revestido de vidrio de 378 l. Se calentó la suspensión a reflujo (78ºC) durante 18 horas. Se enfrió la suspensión hasta 25ºC, se filtró sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 7,56 l de etanol 2B. Tras secar al aire a 50ºC, se produjeron 5,6 kg (70,6%) del producto anteriormente representado.
Etapa 5
5
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó un reactor revestido de vidrio de 189 l con 825 g de paladio al 10% sobre carbono (humedecido con agua al 50%), 5,5 kg (13,2 moles) del producto de la etapa 4 y 58,59 l de tetrahidrofurano (THF). Se hidrogenó la mezcla entre 40-50ºC durante 2 horas. En ese momento, el análisis por CCF reveló que la reducción estaba esencialmente completa. Se filtró la reacción a través de un diamante de 14'' prerrevestido de Celite, y se lavó con 30,24 l de THF. Se transfirió el filtrado a un reactor revestido de vidrio de 378 l limpio, se concentró al vacío hasta un volumen de 26,46 l, y se cargaron 79,38 l de acetato de etilo. Se concentró la suspensión atmosféricamente hasta un volumen de 37,8 l y una temperatura del recipiente de 72ºC. Se enfrió la suspensión hasta 10ºC, se filtró sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 7,56 l ce acetato de etilo. Tras secar al aire a 55ºC, se produjeron 3,9 kg (90%) del producto anteriormente representado (es decir, la base libre).
Etapa 6
6
Se cargó un reactor revestido de vidrio de 378 l con 75,6 l de metanol y 3,7 kg (11,4 moles) del producto de la etapa 5 (es decir, la base libre). Se calentó la suspensión hasta 60ºC y se cargaron 1,7 kg (11,4 moles) de ácido D-(-)-tartárico. Se calentó la solución resultante a reflujo (65ºC) durante 3 horas, tras lo que se formó una suspensión. Se enfrió la suspensión hasta 35ºC, se filtró sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 3,78 l de metanol. Se cargaron los sólidos húmedos en un reactor revestido de vidrio de 378 l con 37,8 l de metanol. Se agitó la suspensión durante 18 horas a 25ºC. Se filtró la suspensión sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 7,56 l de metanol. Tras un secado al aire a 50ºC, se produjeron 2,7 kg (101%) del producto anteriormente representado (es decir, la sal de ácido tartárico de la base libre (R-(+)-enantiómero)). Este material fue purificado de la siguiente manera:
Se cargó un reactor revestido de vidrio de 378 l con 40,068 l de metanol y 2,67 kg (5,6 moles) de la sal de ácido tartárico anterior. Se calentó la suspensión a reflujo (80ºC) durante 18 horas. Se enfrió la suspensión hasta 30ºC, se filtró sobre un Lapp de 30'' y se lavó con 15,12 l de metanol. Tras secar al aire a 50ºC, éste produjo 2,05 kg (76,7%) del producto anteriormente representado (es decir, la sal de ácido tartárico de la base libre).
Etapa 7
7
Se cargó una probeta Nalgene de 55 l con 30 litros de agua y 1.056 g (12,6 moles) de bicarbonato de sodio a 20ºC. Se cargaron 2,0 kg (4,2 moles) del producto de la etapa 6 (es decir, la sal de ácido tartárico de la base libre) a la solución resultante. Se agitó la suspensión durante 4 horas, tiempo durante el cual se produjo una gran cantidad de espuma. Una vez cesada la formación de espuma, se filtró la suspensión sobre un embudo de 32 cm y se lavó con 3,78 l de agua. Tras secar al aire a 50ºC, se produjeron 1,28 kg (93,5%) del producto anteriormente representado (es decir, la base libre).
Etapa 8
8
Se cargó un matraz de 22 litros con 1.277 g (3,9 moles) de producto de la etapa 7 y 14 litros de agua. Se calentó la suspensión hasta 30ºC y se cargaron 375 g (3,9 moles) de ácido metanosulfónico. Se calentó la solución resultante hasta 60ºC, se aclaró mediante filtración a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se lavó con 2 litros de agua. Se concentró el filtrado libre de partículas al vacío hasta un volumen de 6 litros. Se enfrió la suspensión hasta 0-5ºC y se granuló durante 1 hora. Se filtró el producto sobre un embudo con filtro de 18'' y se lavó con 635 ml de agua libre de partículas. Tras secar al aire a 25ºC durante 18 horas, se produjeron 1.646 g (88%) del producto anteriormente representado (es decir, la sal de mesilato trihidratada).
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Ejemplo 3
(No forma parte de la presente invención)
(1R*,2R*)-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ol-mesilato
Se sometió a reflujo durante 6 horas una mezcla de 3-metil-4-triisopropilsililoxi-\alpha-bromopropiofenona (9,17 g; 22,97 mmoles), 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina (6,73 g; 34,45 mmoles) y trietilamina (8,0 ml; 57,43 mmoles) en etanol (180 ml). Se eliminó el disolvente a una presión reducida y se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y se lavó la capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de calcio y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (envasado en 7,62 x 8,89 cm en hexano) con un procedimiento de elución como se describe a continuación: acetato de etilo al 10%/hexano (1.000 ml),nil; acetato de etilo al 20%/hexano (700 ml),nil; acetato de etilo al 20%/hexano (1.300 ml) y acetato de etilo al 25%/hexano (600 ml); 7,66 g (65%) de 1-(3-metil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ona como una espuma amarilla que era adecuada para su uso sin mayor purificación. Una recristalización de la muestra desde acetato de etilo/hexano como cristales blancos tenía un p.f.: 78-82ºC.
Se agitó una mezcla de borohidruro de sodio (0,564 g; 14,92 mmoles) y etanol (60 ml) durante 10 min y luego se añadió 1-(3-metil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ona (7,66 g; 14,92 mmoles en 10 ml de etanol) con dos aclarados con 30 ml de etanol. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se recogió el sólido blanco precipitado mediante filtración y se secó hasta proporcionar 5,72 g (74%) de (1R*,2R*)-1-(3-metil-4-triisopropilsililoxifenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ol, que era adecuado para su uso sin mayor purificación y tenía un p.f. = 188-189ºC.
Se disolvió el producto de la reacción anterior (5,72 g; 11,1 moles) en tetrahidrofurano (150 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (12,21 ml; 12,21 mmoles; solución en tetrahidrofurano 1 M). Se agitó la reacción 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua, y se separaron las dos fases. Se suspendió la capa orgánica con cloruro de metileno. Se recogió mediante filtración el sólido blanco precipitado y se secó hasta proporcionar 3,41 g (85%) de (1R*,2R*)-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-(4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-propan-1-ol. Se convirtió una muestra (0,16 g; 0,447 mmoles) en la correspondiente sal de mesilato. Se suspendió la sal en metanol (8 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,029 ml; 0,45 mmoles). Se filtró y se concentró la mezcla. Luego se recristalizó la mezcla desde etanol hasta proporcionar 0,152 g (58%) de la sal de mesilato que tenía un p.f.: 215-216ºC. El análisis calculado para C_{21}H_{25}FNO_{3}\cdotCH_{4}SO_{3}: C: 58,01; H: 6,64; N: 3,07; Encontrado: C: 57,99; H: 6,72; N: 3,17.
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Ejemplo 4
(No forma parte de la presente invención)
1R,2R 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol y 1S,2S 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol
Se sometió a reflujo durante una noche una mezcla de 2-bromo-1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-propan-1-ona (2,00 g; 4,89 mmoles), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (0,9 g; 5,08 mmoles) y trietilamina (1,40 ml; 10,04 mmoles) en etanol (50 ml). Se eliminó el disolvente a una presión reducida y se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y se lavó la capa orgánica con agua salada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (envasado en 5,08 x 12,7 cm en hexano) con un procedimiento de elución como se describe a continuación: acetato de etilo al 20%/hexano (500 ml), vuelta anterior sin pesar; acetato de etilo al 50%/hexano (500 ml), 1,76 g (71%) de 1-(2,2)-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona como una espuma color habano claro que era adecuada para su uso sin mayor purificación y tenía: RMN \delta 7,81 (dd, J = 1,7; 8,3 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,64-7,13 (m, 15H); 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,07 (c, J = 7,0 Hz; 1H); 3,39-3,27 (m, 1H); 2,94-2,59 (m, #H); 2,30-2,04 (m, 2H); 1,74 (br t, J = 13,2 Hz, 2H); 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Se agitó una mezcla de borohidruro de sodio (0,15 g; 3,97 mmoles) y etanol (5 ml) durante 10 min y luego se añadió 1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ona (1,70 g; 3,36 mmoles en 20 ml de etanol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se recogió el precipitado blanco, se aclaró con etanol y éter, y se secó al aire hasta proporcionar 1,35 g del producto crudo. Se recristalizó el producto desde etanol/acetato de etilo/cloruro de metileno hasta proporcionar 1,05 g (61%) de (1R*,2R*)-1-(2,2-difenil-benzo(1,3)dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-propan-1-ol que tenía p.f.: 224-224,5ºC. Análisis calculado para C_{33}H_{33}NO_{4}: C: 78,08; H: 6,55; N: 2,76; Encontrado: C: 78,16; H: 6,46; N: 2,72.
Se hidrogenó a 344,75 kPa (presión inicial) durante 5 horas a temperatura ambiente una mezcla del producto de la reacción anterior (1,00 g; 1,97 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (0,175 g) en metanol (50 ml) y ácido acético (1,0 ml). Se añadió más catalizador (0,18 g) y se continuó la hidrogenación durante una noche. Se filtró la reacción a través de tierra de diatomeas y se aclaró el lecho corto del filtro con metanol. Se concentró el filtrado y se dividió el residuo entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado, y se agitó vigorosamente durante 1 hora. Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (x2). Se lavó la capa orgánica combinada con agua y agua salada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se cromatografió por desorción súbita sobre gel de sílice el residuo (2,54 x 10,16 cm) con un procedimiento de elución como el siguiente: acetato de etilo al 20%/hexano (500 ml), nil; metanol al 10%/acetato de etilo (250 ml); metanol al 20%/acetato de etilo (250 ml) y metanol al 50%/acetato de etilo, 0,51 g (75%) de un sólido amarillo verdoso claro. Se recristalizó el sólido desde etanol para proporcionar (1R*, 2R*)-1-(3,4-dihidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propan-1-ol como un sólido blanco que tenía un p.f.= 167-168ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{4}\cdot0,5 C_{2}H_{6}O: C: 68,83; H: 7,70; N: 3,82; Encontrado: C: 68,78; H: 8,05; N: 3,70.
Se disolvió el producto racémico en etanol y se separó en enantiómeros mediante CLAR usando las siguientes condiciones cromatográficas: Columna: Chiralcel OD; fase móvil: etanol al 25%/hexano al 75%; temperatura: ambiente (aproximadamente a 22ºC); detección, UV a 215 nM. Bajo estas condiciones, 1R, 2R 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)propan-1-ol eluído con un tiempo de retención de aproximadamente 9,12 minutos y 1S, 2S 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)propan-1-ol eluído con un tiempo de retención de aproximadamente 16,26 minutos.

Claims (1)

1. El uso de (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión en un mamífero.
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