HUT67312A - Naphtalene derivatives and process for their producing - Google Patents

Naphtalene derivatives and process for their producing Download PDF

Info

Publication number
HUT67312A
HUT67312A HU9400760A HU9400760A HUT67312A HU T67312 A HUT67312 A HU T67312A HU 9400760 A HU9400760 A HU 9400760A HU 9400760 A HU9400760 A HU 9400760A HU T67312 A HUT67312 A HU T67312A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
naphthalene
mmol
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU9400760A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400760D0 (en
Inventor
John E Macor
Bertrand L Chenard
Barbara E Segelstein
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9400760D0 publication Critical patent/HU9400760D0/hu
Publication of HUT67312A publication Critical patent/HUT67312A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

A találmány naftalin-származékokra, a vegyületek előállítására, intermedierjeire, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek szerotonin 1 (5-ΗΤχ) receptorok szelektív agonistái és antagonistái, és így alkalmasak migrén és más 5-HTj agonistákkal vagy antagonistákkal jelzett rendellenességek kezelésére.
A 434 561 A számú európai szabadalmi bejelentés 7-alkil-, alkoxi- és hidroxi-szubsztituált 1-(4-szubsztituált-lpiperazinil)-naftalinokra vonatkozik. A vegyületek 5-ΗΤχ agonisták és antagonisták, és mint ilyenek, migrén, depresszió, szorongásos állapot, skizofrémia, stressz és fájdalom kezelésére alkalmasak. A 434 561 A számú európai szabadalmi bejelentés azonban nem ír le 7-szubsztituált 1-(1-piperazinil)-naftalin típusú vegyületeket, és ilyenekre utalás sem történik.
A 343 050 Al számú európai szabadalmi bejelentés 7-szubsztituálatlan halogénezett és metoxi-szubsztituált l-(4-szubsztituált-l-piperazinil)-naftalin-származékokat ír le, mint 5-ΗΤχΑ ligandumokat, melyek gyógyászatban alkalmazhatók. Azonban a 343 050-A1 számú európai szabadalmi bejelentés sem ír le 7-szubsztituált típusú 1-(1-piperazinil)-naftalinokat, mint amilyenek a találmányban előfordulnak.
A Drug Rés. Dev., 1991, 22,25 szakirodalmi helyen 7-etoxi-1-(1-piperazinil)-naftalin szerepel mint 5-ΗΤχ ligandum. Ez az irodalom sem ír le, vagy javasol 7-szubsztituált típusú 1-(1-piperazinil)-naftalinokat, melyek a találmány szerinti vegyü- 3 letek.
így a ligandumok, melyek 5-ΗΤχ receptorok iránt nagyfokú affinitást mutatnak, igen értékes gyógyhatású vegyületek szerotonin egyensúly megbomlás által okozott humán állapotok kezelésére.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
RX jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport,
R2 jelentése -R4, -0-R4, -O-S(O)2-R4, -NR4R5, R4~(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-, R4-(CH2)b-O(C=0)NH-(CH2)c-(C=0)NH-, R4-(C=0)NH-(C=0)NH-, -(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)C-R4, R4-(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-, -(CH2)b-0(C=0)-(CH2)c-R4, -NH(C=X)NH-R4, R4-O(C=O)O-, -O(C=O)NH-R4, R4-O(C=O)NH-, -(CH2)b-(C=0)-(CH2)c-R4, -NH-S(0)2-R4, -C(OH)R4R5, —CH(OH)—R4, -(C=O)-NR4R5, -CN, -N02, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil-csoport, és a szubsztituált csoportok szubsztituálva lehetnek -R4, -R4R5, -0-R4 vagy -S(O)d-R4 általános képletű csoporttal ,
R3 jelentése hidrogénatom, -CH3OCH2CH2, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-aril- vagy arilcsoport,
R4 és R5 egymástól függetlenül lehet (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű vegyület illetve csoport, továbbá hidrogénatom, -CF3, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-aril-csoport, azzal a megkötéssel, hogyha R2 jelentése -R4 vagy -OR4, akkor R4 jelentése nem hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R6 / r7> r8t r9, r10' r11' r12' R13 / R14' R15» R16* R17 és R18 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy halogénatom, trifluor-metil-, -(C=O)R20r nitrilesöpört, -OR20, -NR20r21* _nr20so2r22» ~N2oco2R22' -N=C-N(CH3O2, -S(O)6R20, -S02NR2or21/ “no2 va9Y arilcsoport vagy
1- 6 szénatomos alkil-aril-csoport, -(C=O)OR20/ -(C=O)OR20, “(c=O)NR20r21, 1 ~ 6 szénatomos alkilcsoport,
2- 6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport;
Rg és R7, R7 és Rg, Rg és Rg, Rg és Rio, Rn és Ri2/ R12 6s r13/ r13 és r14/ r15 és R16> r16 és R17< R17 és r18 együtt öt-héttagú alkilgyűrűt képezhet, továbbá képezhet hattagú arilgyűrűt, öt-héttagú heteroalkil-gyűrűt, amely egy heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy öt-hattagú 1-2-heteroatomos heteroarilgyűrut, ahol a heteroatom lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom;
Rig jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R2o és R2i egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-6 szénatomos alkil-aril-csoport, vagy együtt 4-7 szénatomos alkilgyurűt képezhetnek, R22 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-6 szénatomos alkilaril-csoport,
A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül szénatom, nitrogénatom vagy (C=0),
G, I, J és K jelentése egymástól függetlenül szén-, nitrogén-, oxigén-, kén- vagy (C=O), azzal a megkötéssel, hogy maximum egy oxigén, (C=O) vagy kénatom fordul elő és és gyűrűnként,
Z egymástól függetlenül szén vagy nitrogén, jelentése jelentése értéke értéke értéke
0,
0,
0, szén, nitrogén vagy (C...0);
oxigén- vagy kénatom, c egymástól vagy vagy vagy
2,
2,
2, függetlenül 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy
6, b+c értéke maximum 6, szaggatott vonal azt jelenti, hogy adott esetben egy kettőskötés van jelen, és a fenti arilcsoportok és az alkilaril-csoportok arilcsoportjai egymástól függetlenül jelenthetnek fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot, ahol a szubsztituált fenilcsoport egy-három szubsztituenssel, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak az (I) általános képletű vegyületek összes optikai izomerjei is, például az R és S enantiomerek, valamint racém és diasztereoizomer elegyeik. Ha Rj jelentése (IVa) képletű csoport, akkor az aszimmetrikus szénatomon csillaggal jelzett R enantiomerek • · · ·
- 6 az (I) általános képletben az előnyösek.
Ha másképp nem tüntetjük fel, akkor az alkil- és alkenilcsoportok, valamint egyéb csoportokban előforduló alkilesöpörtök, például az alkoxiesoportban egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, lehetnek ciklusosak is, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, vagy lineárisak vagy elágazók, és ciklusos csoportokat tartalmazhatnak. A halogén fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az alábbi vegyületek előnyösek: 7-benzamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin; 7-(-naftil-karboxamido)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin; 7-benzamido-l-(1-piperazinil)-naftalin;
7-acetamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin; 7-hexánamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(fenil-amion-karbonil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(benziloxi-karbonil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(3-nitro-2-piridinil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(5-nitro-2-piridinil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(2-etil-szulfonil)-etenil-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(4-klór-benziloxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
• · ·««
V 4 »··· ·4·« • · 4 ··«·
7-(3-metil-amino-szulfonil-fenil)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(3-metil-szulfonil-amino-fenil) -1-(4-metil-l-piperazinil) -naftalin;
7-benzoil-1-(4-metil-l-piperazinil) -naftalin;
7-(3-metoxi-karbonil-fenil)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7- (3-flour-fenil)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(benziloxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(4-klór-benzoiloxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(imidazol[4,5-b]piridin-l-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(benzimidazol-l-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(5-ciano-benzimidazol-l-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-l-il)-1-(4-meti1-1-piperazinil)-naftalin;
7-(5-trifluor-metil-benzimidazol-l-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin;
7- (6,7-diklór-benzimidazol-l-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-
-naftalin;
2-[8-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin-2-il-oxi-metil]-kinolin; l-metil-4-{7-[2-(4-klór-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-naftalin-1-il}-piperazin;
l-metil-4-[7-(5-klór-tiofén-2-il-metoxi)-naftalin-l-il]-piperazin;
8- (4-metil-piperazin-l-il)-naftalin-2-karbonsav-fenil-amid;
7-amino-l-(l-metil-4-piperidinil) -naftalin;
« · · • · · 4 4 • · 4 4 • · · · ·
7-(3-nitro-2-piridil-amino)-1-(l-metil-4-piperidinil)-naftalin;
7-(imidazo[4,5-b]piridin-l-il)-1-(l-metil-4-piperidinil)-naftalin;
—(4-klór-benzamido-l-(l-metil-4-piperidinil)-naftalin;
7-amino-l-(l-metil-3-piperidinil)-naftalin;
7-(3-nitro-2-piridil-amino)-1-(l-metil-3-piperidinil)-naftalin;
7-(imidazolo[4,5-b]piridin-l-il)-1-(l-metil-3-piperidinil)naftalin;
7-benzamido-l- (l-metil-3-piperidinil)-naftalin;
7-(4-klór-benzamido-)-1-(4-metoxi-etil)-1-piperazinil)-naftalin;
7-(4-klór-benzamido)-1-(4-propil-l-piperazinil)-naftalin;
7-(4-klór-benzamido)-l-(4-etil-l-piperazinil)-naftalin;
7-amino-l-(l-metil-3-pirrolidinil)-naftalin;
7-benzamido-l- (l-metil-3-pirrolidinil)-naftalin;
7-formamido-1-(pirrolidin-2-(R)-il-metil)-naftaln-hidroklorid;
7-amino-l-(1-piperazinil)-naftalin;
7-(imidazolo-[4,5-b]-piridin-l-il)-1-(1-piperazinil)-naftalin; és
7-(1,2,3-triazolo-[4,5-b]-piridin-l-il)-1-(1-piperazinil)-naftalin.
Az alábbi vegyületek különösen előnyösek:
7-(imidazolo[4,5-b]piridin-l-il)-1-(l-metil-pirrolidin-3-il)-naftalin;
7-(4-klór-benzamido)-1-(pirrolidin-2(R)-il-metil)-naftalin;
- [8-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin-2-il-oxi]-nikotinonitril;
• ···
- 9 1-(4-metil-piperazin-l-il)-7-pirimidin-5-il)-naftalin;
7-(5-ciano-piridin-3-il)-1-(4-metil-piperazin-l-il) -naftalin;
1-(piperazin-l-il)-7-(pirimidin)-5-il) -naftalin;
7—(4—klór—benzamido—1—(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
7-(3-metoxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
7- (imidazolo[4,5-b]piridin-l-il)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
8- (4-metil-piperazin-l-il)-naftalin-2-karbonsav-4-klór-benzilamid;
7-pirimidin-2-il-oxi-l-(4-metil-piperazin-l-il) -naftalin;
7-(4-metoxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
7- (benzamidazol-l-il)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin; és
8- (l-metil-piperidin-4-il)-naftalin-2—karbonsav-4-klór-benzilamid.
Legelőnyösebb vegyületekként tartjuk számon az alábbiakat: l-{7-[3-(4-klór-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-naftalin-l-il}-4-metil-piperazin;
4—{7—[3—(4-klór-benzil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-naftalin-l-il}-1-metil-piperidin;
7-(3-metoxi-fenil)-1-(l-metil-piperidin-4-il)-naftalin; és
7-(4-metoxi-fenil)-1-(l-metil-piperidin-4-il)-naftalin.
A jelen találmány kiterjed továbbá gyógyászati készítményekre is, amelyek alkalmasak magas vérnyomás, depresszió, szorongásos állapot, evési rendellenességek, migrén, fájdalom, gyógyszerfüggőség, hisztamin, cefalalgia, rohamokban fellépő féloldali fejfájás vagy érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás, elhízottság. A gyógyászati készítmények gyógyá10 szatilag elfogadható hordozóval együtt hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány kiterjed a fent felsorolt állapotok kezelési módszerére is.
A találmány kiterjed hiányos szerotonerg neurotranszmiszszióból származó rendellenességek kezelését szolgáló gyógyászati készítményekre is, ilyen rendellenességek például a depresszió, szorongás, evési rendellenességek, elhízottság, gyógyszerfüggés, hisztamin cefalalbia, migrén, Alzheimer-kór, fájdalom és krónikus rohamokban fellépő féloldali fejfájás és érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás. Ilyen esetekben az emlősöknek, például az embernek hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
A találmány kiterjed a szerotonerg neurotranszmisszió (ilyen rendellenességek például a depresszió, szorongás, evési rendellenességek, elhízottság, gyógyszerfüggés, hisztamin cefalalbia, migrén, Alzheimer-kór, fájdalom és krónikus rohamokban fellépő féloldali fejfájás és érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás) hiányából eredő rendellenességek kezelését szolgáló eljárásra is. Ilyen esetekben az emlősöknek, például az embernek hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol ·» ····
- 11 Ri jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport,
R2 jelentése (metil)3Sn- vagy (butil)3SN csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-aril-csoport, vagy arilcsopsort;
a értéke 0, 1 vagy 2, és a szaggatott vonal azt jelenti, hogy adott esetben kettőskötés van jelen, és a fenti arilcsoportok, illetve az alkil-aril-csoportokban lévő arilcsoportok egymástól függetlenül lehetnek fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportok, ahol a szubsztituált fenil egy - három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva.
A vegyületek valamennyi (I) általános képletű optikailag aktív izomert magukban foglalják, például az R és S enantiomereket, valamint ezek racém és diasztereomer elegyeit. Ha Rx jelentése (IVa) általános képletű csoport, előnyösek az (I) általános képletű csillaggal jelölt királis szénatomon lévő R enantiomerek. Ezeket a vegyületeket a (I) általános képletű vegyületekhez intermedierként alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Rx jelentése (II) általános képletű csoport, előállíthatok az (V) általános képletű α-tetralon és egy megfelelő (VI) általános képletű piperazin reagáltatásával az 1. reakcióvázlat szerint.
Az úgynevezett (VII) általános képletű enaminok • ·
- 12 előállítása ezzel a reakcióval történik általában savkatalizátor, például para-toluolszulfonsav vagy titán-tetraklorid jelenlétében. Kívánt esetben a reakció melléktermékeként keletkező vizet hatékonyan eltávolíthatjuk a reakcióelegyből, amint képződik, hogyha reagensként például molekulaszitát vagy kalcium-szulfátot használunk, vagy azeotróp desztillációval is eltávolíthatjuk Dean-Stark csapda alkalmazásával refluxáló oldószer segítségével. A reakciót rendszerint inért oldószerben, például benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy metilénkloridban hajtjuk végre, -78 és 150 °C közötti hőmérsékleten. Ha savkatalizátorként titán-tetrakloridot alkalmazunk, akkor a reakció előnyös hőmérséklete -78 °C és 25 °C között van. Ha az azeotróp vízelválasztást használjuk, akkor az előnyös reakcióhőmérséklet az oldószer forráspontja körüli.
Általában az (V) általános képletű α-tetralonok, ahol R2 jelentése hidroxil-, nitro- vagy aminocsoport, ismertek az irodalomból, és könnyen előállíthatók a szakember számára. Például a 7-amino-a-tetralon [J. Med. Chem. 1976, 19, 472] és a 7-hidroxi-a-tetralon [Tetrahedron Let., 1981, 22, 603] szerint állíthatjuk elő. Más (V) általános képletű α-tetralonok könnyen előállíthatók alkilezéssel, acilezéssel vagy fémorganikus reakcióval, és ezek leírása megtalálható a standard szintetikus eljárásoknál, például az Organic Synthesis, Wiley, New York szakirodalmi helyen. A (VI) általános képletű piperazinok a kereskedelmi forgalomban vannak, vagy pedig ismert módon előállíthatók.
A (VII) általános képletű enaminokat oxidációs eljárással alakíthatjuk az (I) általános képletű vegyületekké. A reakciót az irodalomból ismert számos módszer alkalmazásával hajthatjuk végre. Oxidálószerek közül megemlíthetők a nemesfém-katalizátorok, például palládium vagy platina csontszénen, kívánt esetben kloranil és kén alkalmazásával. A reakciót inért oldószerben hajthatjuk végre, például toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, előnyösen toluolban vagy xilolban, azonban nem mindig szükséges az oldószer, különösen ha elemi kénnel hajtjuk végre az oxidációt. Az oxidációs reakciókat általában 0 - 250 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az oxidáció előnyös hőmérséklete függ a használt oxidálószertől, és nemesfém katalitikus oxidáció esetén előnyösen 60 - 150 °C, a kén oxidációnál 150 - 250 °C, és a kloranilos oxidációkat előnyösen 0 - 100 ’C-on végezzük. A reakcióelegyhez adagolhatunk még 1-5 ekvivalens, előnyösen 2-4 ekvivalens adalékot, például diciklopentadiént vagy [2,2,2]biciklooktént, ezáltal csökkentjük az enamin redukciós melléktermékek mennyiségét, melyek a kívánt naftalin termékkel párhuzamosan keletkezhetnek.
Más (I) általános képletű vegyületekkel is képezhetünk további (I) általános képletű vegyúleteket, például ha R2 jelentése R4(C=O)NH- vagy R4(C=0)0-, akkor ezeket a csoportokat vizes sav vagy bázis jelenlétében hidrolizálva amin- vagy hidroxilcsoportokat képezünk. Ezeket a standard hidrolizálási reakciókat vízben vagy bármilyen sav vagy bázis jelenlétében végrehajthatjuk, ilyen például a sósav, hidrogén-bromid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, előnyösen az amid hidrolí• · • · ·«··« , • · ·· ·· · ·*·· · ·· ··· ·
- 14 zishez savat, és az észter hidrolízishez bázist alkalmazunk, alkalmazunk továbbá egy társoldószert, metanolt vagy tetrahidrofuránt, például kívánt esetben, hogy az (I) általános képletű vegyület feloldódását elősegítsük. A reakciót 0 - 150 ’C hőmérsékleten hajthatjuk végre, az előnyös reakció-hőmérséklet 20 40 ’C a bázikus hidrolízisnél, és az elegy forráspontja körüli hőmérséklet a savas hidrolízisnél. A reakciót a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
További (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, hogyha alkilező- vagy acilezőszert, például alkil-halogenidet, mezilátot, triflátot vagy aril-alkil-halogenidet, mezilátot vagy triflátot, vagy alkil- vagy aril-anhidridet vagy alkil- vagy aril-karbonsav-kloridot használunk, és olyan (I) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, ahol R2 jelentése amino- vagy hidroxilcsoport. Előnyös alkilezőszerek például az R4-(CH2)];j-Y vagy R4-(CH2)b_Y általános képletű csoportok, ahol b értéke 0 - 3 és Y jelentése megfelelő kilépő csoport, például bromid, jodid vagy triflát. Acilezőszerként használhatunk savkloridokat, például R4-(CH2)b~(c=0)_C1 vagy R5-(CH2)b~(C=O)-Cl, vagy savanhidrid, például (R4-(CH2)b-(C==O)O2“°/ vagy (R5(CH2)b_(c=0)02~°' ahol b értéke 0 - 3. A reakciót inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy diklór-etánban hajtjuk végre az acilező- és alkilező reakcióknál. Az előnyös oldószerek függenek a reagensek oldékonyságától, és szakember számára nyilvánvaló, hogy melyik oldószert választja ki. Ezek az alkilezési vagy acilezési reakciók végbemehetnek 0 - 200 ’C hőmérsékleten a reakció természetének függvényében. Előnyös hő-
mérséklet lehet 0-75 °C között az acilezési reakcióhoz, és 25 - 100 °C között az alkilezési reakcióhoz.
További (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő ismert redukciós alkilezési reakcióval, ahol a kiindulási (I) általános képletű vegyületben R2 jelentése amincsoport, és a reakciót aldehiddel vagy ketonnal végezzük hidrogéngáz jelenlétében, és platina vaga palládium katalizátor jelenlétében, vagy redukálószer, például nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében.
Aktivált aromás és heterociklusos vegyületek használatával más (I) általános képletű vegyületeket szintetizálhatunk, melyek vagy kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, vagy ismert módon előállíthatók. További vegyületek előállítására ezeket a reagenseket olyan (I) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ahol R2 jelentése hidroxil- vagy amincsoport. Az aromás vagy heterociklusos vegyület magában foglalja a (VIII) vagy (IX) általános képletű gyűrűs vegyületeket is. A reakciót a 3. reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatban Y jelentése kilépő csoport, például halogénatom vagy trifluor-metánszulfoniloxi-csoport, és a gyűrű azáltal érzékennyé válik a nukleofil támadásra, hogy a gyűrűben egy vagy több nitrogénatom van, vagy pedig egy vagy több elektronvonzó csoport van jelen. Másszóval R6, R7, Rg, Rg, Rio, Rn, R12/ R13 vagy Ri4 közül egy vagy több jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitro~, ciano-, alkoxi-karbonil-amido-karbonil-csoport stb., melyek a gyűrűhöz kapcsolódnak. Az A, B, D, E, F, G, I, J, K, és az R6, R7, Rg, Rg, Rio, Rll, R12, R13 és R14 jelentése a fent leírt. Az aktivált aromás vagy heterociklusos vegyü- 16 letekhez oldószert használhatunk, például dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidinont vagy metilén-kloridot és bázist, például trietil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy nátrium-hidridet. Ezáltal kívánt esetben az eljárást meg lehet könnyíteni. Az előnyös oldószert a reagensek oldékonysága szabja meg, és kiválasztásuk a szakember számára nyilvánvaló. Az alkilezési vagy acilezési reakciókat 0 - 200 °C között hajtjuk végre a reakció természetétől függően. Előnyös hőmérséklet az 50 - 125 °C.
A fent leírt alkkilezési és acilezési reakciókat használhatjuk az (V) általános képletű intermedierek szintetizálásánál is.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, előállíthatók úgy, hogy egy (!) általános képletű vegyűletet - ahol R2 jelentése CF3SO3 csoport - megfelelő olefinnel vagy acetilén vegyülettel reagáltatunk palládium katalizátor jelenlétében. Az olefin vagy acetilén kiválasztása a végtermékben kívánatos alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoporttól függ, és szakember számára nyilvánvaló. Az alkenil- és alkinil-szubsztituált vegyületeket a 4. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A katalizátort az úgynevezett Heck-féle reakcióknál használtak közül választhatjuk meg, például palládium-acetát, palládium-klorid, bisz(acetonitril)-palládium-klorid. A reakciót tisztán vagy inért oldószerben hajthatjuk végre, például acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidinonban. A reakciót rendszerint 20 - 160, előnyösen 60 - 130 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az ilyen típusú reakciók részletei megtalálhatók az irodalomban [Organic Reactions, 1982, 27, 345].
Az alkilcsoportot tartalmazó vegyületek szintézisénél szükség van még az előző bekezdésben tárgyalt redukálás! lépésre is. A termék redukcióját ismert módon hajtjuk végre.
A Heck-féle reakció hasznos lehet az irodalom szerint az (V) általános képletű intermedierek előállításánál is.
Az (I) általános képletű vegyületeket és az (V) általános képletű intermediereket - ahol R2 jelentése CF3SO3 csoport, előállíthatjuk a megfelelő R2-szubsztituált hidroxi (I) vagy (V) általános képletű vegyületekből, melyeket trifluor-szulfonsav aktivált formájával reagáltatunk, például trifluorszulfonsav-anhidriddel, savkloriddal, N-fenil-trifluormetánszulfonimiddel, például trifluor-szulfonsav-anhidriddel bázis jelenlétében, például trietil-aminban vagy diizopropil-etil-aminban, előnyösen trietil-aminban. A reakciót inért oldószerben hajthatjuk végre, például tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban, -78 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C alatt. A reakció ismert az irodalomból [J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478].
Az R2 helyén R4 csoportot vagy R4(CH2)b(C=O)(CH2)c- csoporto tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy R2 helyén trimetil-sztannil vagy tributilsztannil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, aril- vagy vinil-halogeniddel vagy aril- vagy viniltrifluor-acetáttal, vagy aril- vagy alkilsav-kloriddal vagy • · · · « · • · ···· ···· • ·· heteroaril-halogeniddel vagy trifluor-acetáttal reagáltatunk katalizátor, előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium vagy trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium jelenlétében, az 5. reakcióvázlat szerint.
A reakció végrehajtására vonatkozó eljárások és körülmények ismertek az irodalomból, lásd például Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508 szakirodalmi helyen. A reakciós trifluor-acetátos változata is ismert az irodalomból, például a J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478 szakirodalmi helyen. Az eljárás egy további változata szerint alkil- vagy aril-halogenidet használunk szénmonoxid-gáz jelenlétében, és palládium katalizátor alkalmazásával, ez az eljárás is ismert [J. Amer. Chem. Soc., 1988, 110, 1557].
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fent leírt kapcsolási reakciókat is használhatjuk az (V) általános képletű intermedierek előállítására. Az (I) és (V) általános képletű sztannán-vegyületeket Rg helyén CF3SO3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből ámíthatjuk elő ismert irodalom szerint [J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478].
Az Rg helyén R4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy Rg helyén bróm- vagy jódatomot, vagy -OSOgCFg csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aril-sztannánnal, aril-bórsavval, heteroaril-bórsavval vagy heteroaril-sztannánnal reagáltatunk katalizátor, előnyösen tetrakisz(trifenil-fsozfin)-palládium jelenlétében, inért oldószerben a 6. reakcióvázlat szerint.
A reakció körülményei és kivitelezésének módja szakember • · · · • · · · . 9.....
* · ·· 9 99 ···· :
- 19 számára ismert [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 58]. Ismert az irodalomból a triflátos eljárás változat is, lásd például a J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5478 szakirodalmi helyen. A kívánt aril-sztannánokat vagy heteroaril-sztannánokat szakember számára ismert módon állítjuk elő, lásd például a J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5478 szakirodalmi helyen. A bórsavas kapcsolások végrehajtása és körülményei megtalálhatók a J. Org. Chem. 1993, 58, 2208 szakirodalmi helyen.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket és az (V) általános képletű intermediereket, ahol R2 jelentése -O-R4, úgy állítjuk elő, hogy az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vagy (V) általános képletű intermediereket alkohollal, például etanollal vagy benzilalkohollal reagáltatunk trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében egy Mitsunobu-féle reakció során. A Mitsunobu-reakciók az irodalomból ismertek, lásd például Synthesis 1981, 1.
A további (1) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése R4-(CH2)b-O-(C=O)-(CH2)c- és R4(CH2)b-NH-(C=X)-(CH2)cés c értéke 0, előállíthatunk oly módon, hogy R2 helyén OSO2CF3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket palládium katalizátor jelenlétében reagáltatunk alkohollal vagy egy aminnal vagy szén-monoxiddal palládium katalizátor jelenlétében. A kapott észterek vagy amidok savvá hidrolízilása és kezelése a 0 438 230 A2 számú európai szabadalmi bejelentés szerint lehetővé teszi további (I) általános képletű vegyületek előállítását, ahol R2 jelentése -R4, és R4 jelentése (XVI) • · · « · « ·
- 20 általános képletű vegyület, például (1,2,4-oxadiazol-5-il)-naftalin).
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert csoportok manipulálásával is előállíthatunk különböző szerves kémiából ismert eljárásváltozatokkal. Ilyenek leírása az alábbiakban következik.
Ha R2 jelentése R4(CH2)b(C=O)(CH2)c~, akkor a vegyületet redukálószerrel kezelve a megfelelő alkoholt kapjuk. Irodalomból ismert standard módszereket használhatunk. Redukálószerként használhatunk nátrium-bórhidridet, lítium-alumínium-hidridet vagy bort, vagy bármely komplexét.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 szubsztituens keton vagy észter karbonilcsoportot tartalmaz, fémorganikus szerekkel kezelhetjük, például alkil- és arillítiummal vagy Grignard-reagenssel, és a reakciót ismert módon hajtjuk végre. A reakció során a kapott vegyületek tercieralkoholok (R2 = -C(OH)R4R5).
Ha R2 amidcsoportot tartalmaz, akkor redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy borral ismert módon a megfelelő alkilezett vagy aralkilezett szekunder vagy tercier aminokat kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek másik átalakítási módja az R2 helyén nitrocsoportot tartalmazó szubsztituens redukálása a megfelelő aminná, beleértve a nitrofenil- vagy nitropiridil-csoportot is, például a 7. reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlatban Rj és Z jelentése a fenti, a reakciót ismert nitrocsoport redukálószerrel hajthatjuk végre, például
- 21 hidrogénezéssel, nemesfém katalizátoron (palládium vagy platina katalizátor, hordozón, például szénen történő alkalmazásával), vagy feloldó fém redukciót alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyületek további átalakítása például úgy történik, hogy az előző reakcióvázlat szerint kapott vegyületet például dimetil-formamid-dimetil-acetállal vagy ortohangyasav-trietil-észterrel ciklizáljuk, és így fuzionált imidazol-vegyületeket kapunk, melyek szintén az (I) általános képlettel jellemezhetők. A reakciót a 8. reakcióvázlat szemlélteti. 7
A reakciót inért oldószerben, például dimetil-formamidban, etanolban vagy dimetil-szulfoxidban, előnyösen dimetil-formamidban hajtjuk végre. A reakciót 20 - 125 °C hőmérsékleten végezzük, és kívánt esetben savkatalizátort, például para-toluolszulfonsavat vagy kámfor-szulfonsavat, előnyösen para-toluolszulfonsavat használhatunk a reakció megkönnyítésére. Bizonyos esetekben az (I) általános képletű amidin-vegyületeket izolálhatjuk, különösen ha nem használunk sav katalizátort.
Az előző reakcióvázlatban látható további reakció során dietil-etoxi-metilén-malonátot, etoxi-metilén-malonitrilt vagy hasonló reagenseket, előnyösen etoxi-metilén-malonitrilt használunk ciklizálószerként. A reakciót végezhetjük inért oldószerben, például ecetsavban, etanolban vagy izopropanolban. Előnyös az izopropanol vagy ecetsav. A reakció hőmérséklete 25 - 150 ’C körüli, előnyös a kényelem szempontjából az oldószer reflux hőmérséklete, és ezáltal a reakcióidő is csökkenthető.
···· ····
- 22 Az Rj helyén tetrahidropiridint, piperidint vagy azacikloalkil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket 8-bróm-B-tetralonból állíthatjuk elő, amely ismert például a 4 897 405 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A reakciót a 11. reakcióvázlat szemlélteti.
A 8-bróm-e-tetralont először aminnal, például dibenzil-aminal reagáltatjuk, és így (10) képletű enamint kapunk az előző reakcióvázlatnál leírt eljáráshoz hasonló módon. A (X) képletű enamint a fent leírt módon dehidrogénezhetjük, és előnyösen kloranilt használunk. A reakció során l-bróm-7-aminszubsztituált (XI) képletű naftalinokat kapunk. Az enamin képzéshez a megfelelő amin kiválasztása a szakember számára nyilvánvaló, például használhatunk diallil-amint és dibenzil-amint. A (XI) képletű vegyületet ezután vinil-sztannánnal, például l-B0C-4-trimetil-sztannil-l,2,5,6-tetrahidropiridinnel (BOC = terc-butoxi-karbonil-csoport) kezelhetjük katalizátor jelenlétében. Előnyös katalizátorként palládiumot használunk, például (Ph3P)4Pd vagy Pd2(dbaO)3 és a reakciót a fent leírt módon hajtjuk végre, ahol R^ jelentése tetrahidro-piridin, az úgynevezett Stille és Heck-féle reakciókban.
Az Rí helyén piperidint tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az előző bekezdés szerinti tetrahidropiridin katalitikus hidrogénezésével hajthatjuk végre standard módszer alkalmazásával, általában palládium csontszén katalizátort használunk. Az Rí helyén piperidint vagy tetrahidropiridint tartalmazó vegyületeket például a benzilcsoport katalitikus hidrogenolízis útján történő eltávolításával végezhetjük, ahol ♦ ·· · ··««
- 23 R2 jelentése dibenzil-amino-csoport, és katalizátorként használhatunk palládium-hidroxidot, palládium-csontszenet, platina csontszenet, előnyösen palládium-hidroxidot. A reakciót inért oldószerben, például etanolban vagy etil-acetátban hajthatjuk végre protikus sav alkalmazásával vagy anélkül, ilyen sav lehet például az ecetsav vagy a sósav. Előnyös az ecetsav. Ez esetben a kapott vegyületekben R2 aminocsoportot jelent. Az aminocsoportot standard módszerrel átalakíthatjuk a fent leírt módon további (I) általános képletű vegyületekké szubsztituált aminokkal történő reagáltatással.
Az előző reakcióvázlatból a (XI) képletű vegyületeket alkil-lítium reagensekkel, például butil-lítium, szek-butillítium- vagy terc-butil-lítium reagensekkel, előnyösen butil-lítiummal kezelhetjük inért oldószerben. A reakciót a 12. reakcióvázlat szemléleti.
Oldószerként használhatunk például étert vagy tetrahidrofuránt, előnyösen tetrahidrofuránt. A reakció hőmérséklete -110 °C-tól 0 °C-ig terjed. A (XII) képletű lítium-anion intermediert tovább reagáltathatjuk megfelelő elektrofil szerrel. Ennek a megválasztása függ az Rf helyzetében lévő szubsztituenstől. Az Rf helyén (III) vagy (IV) általános képletű csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához megfelelő elektrofil reagensek például a karbonil-származékok vagy alkilezőszerek, például l-BOC-4-piperidon, 1-BOC-prolinal vagy l-FMOC-2-klór-metil-pirrolidin (FMOC jelentése fluorenil-metoxi-karbonil-csoport).
Ha elektrofil szerként aldehidet vagy ketont használunk, .··. ··*: .··. ···· .... ·’ ·’ ···.. ·* akkor a (XIII), (XIV) vagy (XX) képletű intermedierek keletkeznek, és a hidroxilcsoportokat eltávolítva kapjuk az (I) általános képletű vegyúleteket. A reakciót a 9. reakcióvázlat szemlélteti.
Ezt a lépést az irodalomból ismert egy vagy több módon hajthatjuk végre, például előállíthatunk tionil-karbonil-származékot (például xantátot) és szakember számára ismert szabad gyökös eljárással távolíthatjuk el. A hidroxilcsoportot eltávolíthatjuk hidrid-forrás, például trietil-szilán alkalmazásával is redukció útján savas körülmények között, például trifluorecetsav vagy bór-trifluorid alkalmazásával. A redukciós reakciót elvégezhetjük tisztán vagy oldószerben, például metilén-kloridban. További változat, hogy először a hidroxilcsoportot megfelelő kilépő csoporttá alakítjuk, például toziláttá vagy kloriddá ismert módszerrel. A kilépő csoportot ezután nukleofil hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel távolítjuk el. Ezt az utolsó reakciót tipikusan inért oldószerben, például éterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Használhatunk redukálószert is, hogy a benzil szubsztituenst reduktív eltávolítsuk. Redukálószerként használhatunk például Raney-nikkelt etanolban vagy nátriumot vagy lítiumot folyékony ammóniában. Másik módszer szerint a hidroxilcsoportot eltávolítására először a (XIII), (XIV) vagy (XX) képletű alkoholt szénné dehidrogénezzük Burgess-féle só reagens alkalmazásával [J. Org. Chem., 1973, 38, 26], majd a kettőskötést standard körülmények között katalizátorral, például palládium csontszén katalizátorral katalitikusán hidrogénezzük. Az alkoholt szintén dehidrogénezhetjük olefinné, ha savval, például para-toluolszulfonsawal kezeljük. A (XIII) képletű vegyületnél a szabad gyökös eljárás az előnyös, mert megőrzi az aszimmetrikus centrum sztereokémiái integritását. A (XIV) vagy (XX) képletű vegyületnél előnyös a Burgess-só vagy a sav dehidrálási reakció.
Ha Rg jelentése például dibenzil-amino-csoport, akkor további (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő a fent leírt módon hidrogenolizissel és tovább alakítással.
Mint említettük, a 8-bróm-B-tetralont más (I) általános képletű vegyületek előállításához használhatjuk (lásd a 10. reakcióvázlatot, ahol P = H vagy védőcsoport, Rg = (III) vagy (IV) általános képletű csoport, Rg = R4O, R4, alkenil- vagy alkinil (szubsztituált vagy szubsztituálatlan)).
A 8-bróm-e-tetralont először dehidrogénezzük, és így 1bróm-7-hidroxi-naftalint kapunk oxidálószerrel, például elemi kénnel a fent leírt módon, vagy N-bróm-szukcinimiddel. Kívánt esetben a hidroxilcsoportot védőcsoporttal védhetjük meg, ennek a képzését és kiválasztását a szakember jól ismeri [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, Wiley, New York, 1991]. Ezt követően a bróm szubsztituenst a fent leírt módon helyettesítjük. A bróm szubsztituens helyettesítése után a hidroxilcsoport védőcsoportot ismert módon eltávolíthatjuk, és a szabad hidroxilcsoportot a fent leírt módon tovább alakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol Rg a naftalingyűrűhöz szén- vagy oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Bizonyos esetekben a védőcsoport aktiváló cső26 portként is szolgálhat további átalakításokhoz, például CF3SO3 esetében, vagy pedig lehet a végső R2 csoport.
A fenti reakciók során a nyomás nem kritikus. Általában 1-3 atm nyomáson végezzük a fenti reakciókat, előnyösen atmoszférikus nyomáson.
A bázikus (I) általános képletű vegyületek széles skálában képesek sót képezni különböző szervetlen és szerves savakkal, bár a sók állatok esetében gyógyászatilag elfogadhatók kell legyenek, gyakran a gyakorlatban kívánatos az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag nem elfogadható só formájában izolálni a reakcióelegyből, majd utóbbit szabad bázissá alakítani lúgos közeggel történő kezeléssel, és ezt követően a szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani. A savaddíciós sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a bázist ekvivalens mennyiségű ásványi vagy szerves savval kezeljük vizes oldószerben vagy megfelelő szerves oldószerben, például metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos lepárlása során a kívánt szilárd sót kapjuk.
Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához nem-toxikus savaddíciós sókat képező savakat használunk, azaz gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmazó sókat állítunk elő, például hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, nitrátot, szulfátot, vagy biszulfátot, foszfátot vagy savanyú foszfátot, acetátot, laktátot, citrátot vagy savanyú citrátot, tartarátot vagy hidrogén-tartarátot, szukcinátot, maleátot, fumarátot, glükonátot, szacharátot, benzoátot, metánszulfonátot és pamoátot, azaz 1,1'-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)-
-sókat.
A savas (I) általános képletű vegyületek, azaz ahol Rj jelentése karboxilát-csoport, bázikus sókat képeznek különböző gyógyászatilag elfogadható kationokkal. Ilyen sók az alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók, különösen nátrium- és káliumsók. Ezeket a sókat ismert módon állítjuk elő. A sók előállításához bázisként nem-toxikus bázikus sókat képező vegyületeket használunk, ezek a nem-toxikus bázikus sók farmakológiailag elfogadható katinokból vezethetők le, ilyen például a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium stb. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő savas vegyületeket vizes oldattal reagáltatjuk, mely oldat a kívánt farmakológiailag elfogadható kationokat tartalmazza, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk, előnyösen csökkentett nyomáson. Egy másik módszer szerint rövid szénláncú alkanolban oldott savas vegyületeket összekeverhetünk kívánt alkálifém-alkoxiddal, majd a kapott oldatot hasonló módon mint fent szárazra pároljuk. Bármelyik esetben a reagenseket előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben használjuk ahhoz, hogy a végterméket maximális termeléssel kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik pszichoterápeutikumokként és potenciális szerotonin 5-ΗΤχ agonistaként hatásosak, és alkalmazhatók depresszió, szorongásos állapot, evési rendellenességek, elhízás, gyógyszerfüggőség, hisztamin cefalalgia, migrén, krónikus rohamokban előjövő féloldali fejfájás és érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás, fájdalom és más • · • ·
- 28 szerotonerg neurotranszmisszió hiányból eredő rendellenességek kezelésére. A vegyületeket központilag ható, vérnyomáscsökkentőként és értágítóként is használhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek affinitását különböző szerotoniin 1 receptorok irányában standard radioligandum kötődő kísérletekkel értékeltük ki az irodalom szerint. Az 5HTia affinitást Hoyer és munkatársai [Brain Rés., 1986, 376, 85] szerint mértük. Az 5-HTic affinitást Pazos és munkatársai (Eur. J. Pharmacol., 1985, 106, 539) alapján mértük. Az 5-HTid affinitást Heuring és Peroutka (J. Neurosci., 1987, 7, 894) alapján mértük.
A találmány szerinti készítményeket ismert módon szerelhetjük ki egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó alkalmazásával, így a hatóanyagokat kikészíthetjük orális, bukkalis, szublinguális, intranazális, parenterális, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután, vagy rektális adagolásra alkalmas formában, vagy pedig inhalálással vagy befújással adagolható formában.
Az orális adagoláshoz a gyógyászati készítmények például tabletta vagy kapszula formájában állíthatók elő gyógyászatilag elfogadható segédanyagok, például kötőszerek, például előzselatinozott kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxipropil-metil-cellulóz vagy töltőanyagok, például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát vagy kenőanyagok, • · • ·
- 29 például magnézium-sztearát, talkum vagy szilicium-dioxid, vagy szétesést elősegítő szerek, például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő glikolát vagy nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát felhasználásával. A tablettákat bevonhatjuk ismert módon. Az orális adagolásra használt folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy pedig száraz termékek, melyeket felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas közeggel hígítunk. Az ilyen folyékony készítmények ismert módon állíthatók elő gyógyászatilag elfogadható adalékok alkalmazásával, mint amilyenek például a szuszpendálószerek, például szorbit szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok, emulgeálószerek, például lecitin vagy gumiarábikum, vagy vízmentes közegek, például mandulaolaj, olajos észterek vagy etil-alkohol, továbbá konzerválószerek, például metil- vagy propil-parahidroxi-benzoátok vagy szorbinsav.
A készítmény bukkalis vagy szublinguális adagolásra lehet tabletta vagy cukorka formájú ismert módon előállítva.
A hatóanyagokat parenterális adagolásra, injekció céljából az ismert katéterező technikával vagy infúzióval állíthatjuk elő. Az injekciós készítmények egységdózis forrnájúak lehetnek, például pasztillában vagy többdózisú konténerben, konzerválószer hozzáadásával. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes közegben, és tartalmazhatnak szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószert. A hatóanyag lehet por formájú, melyet megfelelő közeggel, például steril pirogénmentes vízzel lehet fel30 tölteni használat előtt.
A hatóanyagok rektális készítmények formájában lehetnek, kúpok vagy beöntések, például ismert kúp bázisokat, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazhatnak.
Az intranazális adagoláshoz, vagy az inhaláció útján történő adagoláshoz a hatóanyagot előnyösen oldat vagy szuszpenzió formájában egy szivattyú spray konténerből adagoljuk, melyet a csavar vagy szivattyúzik, vagy lehet ez egy aeroszol spray nyomás alatti konténerből vagy porlasztóból megfelelő felhajtó anyagot, például diklór-difluor-metánt, triklór-flurmetánt, diklór-tetrafluor-etánt, széndioxidot vagy más megfelelő gázt alkalmazva. Nyomás alatti aeroszol esetében a dózisegység meghatározása egy szeleppel történik, amely mért mennyiséget szállít. A nyomás alatti konténer vagy porlasztó tartalmazhatja a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát. A kapszulák például zselatinból készített töltetek alkalmazhatók egy inhaláló vagy befúvó készülékben, mely egy a találmány szerinti vegyületből és megfelelő por bázis, például laktózból vagy keményítőből álló porelegyet tartalmaz.
A hatóanyag ajánlott dózisa orális parenterális adagolásnál vagy bukkalis adagolásnál az átlag felnőtt ember számára például migrén kezelésénél 0,1 - 200 mg hatóanyag/egységdózis, pélldául naponta 1-4 ízben.
Az aeroszol készítmények például migrén kezelésénél egy átlagos felnőtt kezelésénél előnyösen úgy határozhatók meg, hogy minden mért dózis vagy aeroszol adag 20 pg - 1000 μg hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis aeroszol esetében 100 gg - 10
- 31 mg változhat. Az adagolás naponta többször történhet, 2, 3, 4 vagy 8 ízben, és így például alkalmanként 1, 2 vagy 3 dózist adagolunk.
Az alábbi példákkal a találmány szerinti vegyületek előállítását illusztráljuk. Az olvadáspontok korrigálatlanok, az NMR adatok ppm-ben szerepelnek, és deutérium kapcsoló jelre vonatkoznak a minta oldószerből, amely deuteriokloroform (ha nincs másképp megadva). A fajlagos forgatóképességet szobahőmérsékleten, nátrium D vonal alkalmazásával mértük (589 nm). A kereskedelmi forgalomban lévő reagenseket további tisztítás nélkül alkalmaztuk. A THF tetrahidrofuránt, a DMF dimetil-formamidot jelöl. A kromatográfia oszlopkromatográfia, melyet 32 - 63 Mm szilikagélen végeztünk, és nitrogén nyomáson hajtottunk végre gyorskromatográfiás körülmények között. A szobahőmérséklet 20 - 25 °C-ot jelent. A nemvizes reakciókat nitrogénatmoszférában hajtottuk végre a maximális kitermelés elérésére. Csökkentett nyomáson végzett bepárlásnál rotációs bepárlót alkalmaztunk.
Az 1-piperazinil és piperazin-l-il-, az 1-piperidinil- és piperidin-l-il-, valamint 3-pirrolidinil és pirrolidin-3-il kifejezések egymást közt felcserélhetek. A triflát -OSO2CF3 vagy CF3SO3 csoportot jelöl.
1. példa
7-Benzamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftálin
42,15 g, 0,262 mól 7-amino-a-tetralont feloldunk 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 38,3 ml, 0,288 mól trietil-amint. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzá- 32 csepegtetünk 33,4 ml, 0,288 mól benzoil-kloridot 10 ml tetrahidrofurános öblítéssel együtt. Az elegyet egész éjjel mechanikusan keverjük, majd az oldószert nitrogén árammal eltávolítjuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, 1 n sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist kalcium-szulfát felett tovább szárítjuk és szilárd tömeggé koncentráljuk. 650 ml etanlból etanolból átkristályosítva 52 g 7-benzamido-a-tetralont kapunk. Az anyalikört bepároljuk, és így további 6 g anyagot kapunk, össz-termelés 58,9 g, 85 %. Olvadáspont: 153156 °C.
Elemanalízis a C17H14NO2 képletre számítva:
Számított: C % = 77,25, H % = 5,34, N % = 5,30; Talált: C % = 77,05, H % = 5,57, N % = 5,30.
5,0 g, 18,95 mmól 7-benzamido-a-tetralont feloldunk 107 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 6,3 ml, 56,8 mmól N-metil-piperazint. Az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és hozzácsepegtetünk 2,5 ml, 22,75 mmól titán-tetrakloridot 30 ml metilén-kloridban. Az elegyet egész éjjel keverjük, ezzel a finom zöld csapadék keletkezik. Az oldószert nitrogén áramban eltávolítjuk, és a maradékot intenzíven keverjük etil-acetát és 5 n ammónium-hidroxid elegyében 2 óra hosszat, a keletkezett szilárd anyagot összegyűjtjük, etil-acetáttal, majd éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. A szűrletet eltávolítjuk. A szilárd anyagot intenzíven keverjük 100 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 100 ml metilén-kloriddal 2 óra hosszat. A fel nem oldódó szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A fázisokat a • ·
- 33 szűrlétről elkülönítjük, és a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk. Bepárolva 1,01 g terméket kapunk. A szilárd anyagot 150 ml dimetil-szulfoxiddal 2 óra hosszat keverjük, majd ismét leszűrjük. A fel nem oldódott anyagot eltávolítjuk. A dimetil-szulfoxidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a mardékot metilén-kloridban feloldjuk. Ezt a szerves oldatot telített konyhasóoldattal kezeljük, ezáltal eltávolítjuk a dimetil-szulfoxid utolsó nyomait a szerves fázisból, és azonnal kicsapódik még 2,29 g tennék, melyet izolálunk és szárítunk. A fázisokat a szűrletről elkülönítjük, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,13 g világos cserszínű szilárd anyagot kapunk. Ily módon 5,43 g, 83 % 7-benzamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-dihidronaftalint kapunk.
XH-NMR (CDC13): S = 7,88 (dd, J = 15,8 Hz, 2H), 7,77 (széles S, 1H) , 7,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8 HZ, 1H), 5,32 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,88 (széles s, 4H), 2,692,55 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 2H).
500 ml xilol és 2 g 10 %-os palládium csontszén katalizátor elegyét egész éjjel visszafolyatő hűtő alatt melegítjük, miközben Dean-Stark csapdával, amely 4A molekulaszitát tartalmaz, eltávolítjuk azeotropikosan a vizet. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 5,44 g, 15,67 mól 7-benzamido-1-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-dihidro-naftalint. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, lehűtjük és Celiten keresztül leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk ···« · φ · φ φ φ φ«φφ • Λ · · · · · • *· φ Φ· , „ · · · φ φ φ * * · · φ φ φ φ
- 34 (1,5x4 inch). 50 - 85 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 0,636 g 7-benzamido-a-tetralont kapunk. 95 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal folytatjuk az eluálást, továbbá tiszta etil-acetáttal, és 1,37 g cím szerinti terméket, majd 1,95 g cím szerinti termék és 7-benzamido-l-(4-metil-piperazinil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin 2:1 arányú elegyét kapjuk. Az 1,95 g elegyet újra kromatografáljuk, és így további 1 g tiszta cím szerinti vegyület keletkezik. Ily módon 2,37 g, 43 % terméket kapunk. Olvadáspont: 173 - 175 °C.
Elemanalízis a C22H23N3° képletre számítva: Számított: C % = 76,49, H % = 6,71, N % = 12,16; Talált: C % = 75,94, H % = 6,39, N % = 11,95.
2. példa
7-Amino-l-(4-metil-l-piperazinil) -naf talin
3,75 g, 10,87 mmól 1. példa szerint kapott 7-benzamido-l(4-metil-l-piperazinil)-naftalint 50 ml 6 n sósavban szuszpendálunk, azaz 25 ml koncentrált sósav és 25 ml etanol elegyében, és 3,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, és 1 n nátrium-hidroxiddal pH 10-re igazítjuk. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,44 g, 92 % cím szerinti vegyületet kapunk, mely tisztítás nélkül alkalmas további reakciókra. Izopropil-alkoholból átkristályosítunk egy mintát analízis céljából. Olvadáspont: 157 - 159 °C.
^Η-NMR: 6 = 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
7,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (d • · · · · · • · · · · «
- 35 hosszútávú kapcsolással, J = 7 Hz, ÍH), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, ÍH), 3,88 (széles s, 3H), 3,12 (széles s, 4H), 2,42 (s, 3H) .
Elemanalízis a C15H19N3 képletre számítva:
Számított: C % = 74,65, H % = 7,94, N % = 17,41; Talált: C % = 74,79, H % = 8,14, N % = 17,41.
3. példa
7-(2-naftil-karboxamido)-1-(4-metil-l-piperazinil)-nafta1in
0,197 g, 0,817 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint és 0,217 ml, 1,63 mmól trietil-amint feloldunk 10 ml acetonitrilben, lehűtjük az oldatot 0 °C-ra és hozzáadunk 0,311 g, 1,63 mmól 2-naftoil-kloridot. Az oldatot egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Az elegyet intenzíven keverjük 2 óra hosszat telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist kalcium-szulfát felett szárítjuk, és cserszínű habbá bepároljuk, melyet szilikagélen (1x3 inch) gyorskromatografálással tisztítunk. Etil-acetát és hexán 25:75-75:25 gradiensű elegyével eluálva, majd etil-acetáttal, végül 5 % etanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva 0,31 g halványsárga habot kapunk. Hexánnal eldörzsölve 0,235 g, 72 % cím szerinti termék keletkezik amorf szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 95 - 130 °C. Magas felbontású tömegspektrum m/e C26H25N3° képlet alapján: 395,1994. Megfigyelt m/e: 395,1981.
*· *···
4. példa
7-(3-Nitro-benzamido) -1-(4-metil-l-piperazinil) -naftalin
A cím szerinti terméket a 3. példa szerint állítjuk elő
0,15 g, 0,622 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalinból és 0,09 ml, 0,68 mmól trietil-aminból, valamint 0,127 mmól, 0,684 mmól 3-nitro-benzoil-kloridból 10 ml acetonitrilben egész éjjel történő melegítéssel visszafolyató hűtő alatt. A terméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítva 0,116 g, 47 % cím szerinti terméket kapunk, amely 182 - 184 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C22H22N4°3 képletre számítva:
Számított: C % = 67,68, H % = 5,68, N % = 14,35; Talált: C % = 67,47, H % = 5,64, N % = 14,08.
5. példa
7- (1-naf til-karboxamido) -1- (4-metil-l-piperazinil) -naftalin
A cím szerinti terméket a 3. példa szerint állítjuk elő
0,227 g, 0,94 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin és 0,133 ml, 0,132 mmól trietil-amin, valamint 0,25 g, 1,32 mmól 1-naftalin-karbonsav-klorid reagáltatásával 10 ml acetonitrilben, és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A terméket tisztítjuk, majd kromatografálás és etil-acetátból történő átkristályosítás után 0,213 g, 57 % cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 217 - 218 °C.
Elemanalízis a C26H25N3° képletre számítva:
Számított: C % = 78,96, H % = 6,37, N % = 10,62; Talált: C % = 78,66, H % = 6,33, N % = 10,48.
*· ·♦ ···· ««4« • · · « φ • * * ··· ·
6. példa
7-(3-Klór-benzamido)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A cím szerinti terméket a 3. példa szerint állítjuk elő 0,24 g, 0,995 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalinból és 0,146 ml, 1,09 mmól trietil-aminból, valamint 0,138 ml, 1,09 mmól 3-klór-benzoil-kloridból 10 ml acetonitrilben. Egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A terméket gyorskromatografálással izoláljuk, hexánnal eldörzsöljük, etil-acetátból átkristályosítjuk, oltókristályt alkalmazva 0,076 g (20 %)) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 147 - 148 °C. Nagy felbontású tömegspektrum m/e C22H22clN3° képletre számítva: 379,1448. Megfigyelt m/e: 379,14473. Elemanalízis a C22H22C1N3° képletre számítva: Számított: C % = 69,56, H % = 5,84, N % = 11,06; Talált: C % = 68,95, H % = 5,81, N % = 10,96.
7. példa
7-(3,5-Dinitro-benzamido)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A cím szerinti terméket a 3. példa szerint állítjuk elő 0,15 g, 0,622 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalinből, 0,09 ml, 0,68 mmól trietil-aminból és 0,158 g, 0,684 mmól 3,5-dinitro-benzoil-kloridból. 10 ml acetonitrilben egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A terméket kromatografálással tisztítjuk, acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,17 g, 63 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely 254 - 256 °C hőmérsékleten olvad.
- 38 Elemanalízis a C22H21N5°5 képletre számítva:
Számított: C % = 60,68, H % = 4,86, N % = 16,08; Talált: C % = 60,59, H % = 4,73, N % = 15,88.
8. példa
7-(4-Klór-benzamido)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A cím szerinti vegyűletet a 3. példa szerint állítjuk elő 0,249 g, 1,03 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil) -naftalinból és 0,151 ml, 1,14 mmól trietil-aminból, valamint 0,241 g, 1,14 mmól 4-klór-benzoil-kloridból 10 ml acetonitrilben egész éjjel keverve szobahőmérsékleten. A terméket kromatografálással tisztítjuk, etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,17 g, 43 % cím szerinti vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 174-175 °C. Nagy felbontású tömegspektrum m/e a c22h22c1n3° képletre számítva: 379,1448. Megfigyelt m/e: 379,1465.
Elemanalízis a C22H22C1N3° képletre számítva:
Számított: C % = 69,56, H % = 5,84, N % = 11,06; Talált: C % = 69,38, H % = 5,80, N % = 10,96.
9. példa
7-(3-Ciano-benzamido)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A cím szerinti terméket a 3. példa szerint állítjuk elő 0,213 g, 0,883 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalinból, 0,258 ml, 1,94 mmól trietil-aminból és 0,322 g, 1,94 mmól 3-ciano-benzoil-kloridból 10 ml acetonitrilben 2 óra hosszat tartó keveréssel visszafolyató hűtő alatt, majd egész éjjel szobahőmérsékleten történő keveréssel. Az elegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, a szerves oldatot 0,5 nátrium-hidroxiddal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A terméket szilikagélen izoláljuk gyorskromatografálással, és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. 0,184 g, 60 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely 220 - 222 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C23H22N4O képletre számítva:
Számított: C % = 74,57, H % = 5,99, N % = 15,12; Talált: C % = 74,42, H % = 5,78, N % = 14,96.
10. példa
7—(4-Hidroxi-benzamido)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,188 g, 0,489 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin és 0,13 ml, 0,98 mmól trietil-amin 10 ml acetonitrillel készített oldatát 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, és egyszerre hozzáadunk metilén-kloridban feloldva 0,16 g, 0,51 mmól 4-triizopropil-szililoxi-benzoil-kloridot. Az elegyet enyhén melegítjük egész éjjel visszafolyató hűtő alatt, majd hozzáadunk 0,038 g, 0,16 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil) -naftalint, 0,5 g, 1,6 mmól 4-triizopropil-szililoxi-benzoil-kloridot és 0,13 ml, 0,93 mmól trimetil-amint. A reakcióelegyet még 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát között kirázzuk, és 5 óra hosszat intenzíven keverjük. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva cserszínű habot kapunk, melyet szilikagélen (1 x 3,5 inch) gyorskromatográfálással tisztítunk. 25 % etil-acetátot .··. ·'·! .··.:......} • · ·· ··· «
.... : ·..· ...· ♦. * tartalmazó hexánnal eluálva eltávolítjuk a visszanyert, nem lemért sav-kloridot. Etil-acetát és hexán 1:3 - 3:1 gradienst elegyével további eluálás után, majd 100 % etil-acetáttal eluálva 0,238 g 7-(4-triizopropil-szililoxi-benzamido)-1-(4metil-l-piperazinil)-naftalint kapunk viszkózus, cserszínű olaj formájában.
A fenti reakció terméket feloldjuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban és hozzáadunk 0,47 ml, 0,47 mmól tetrabutil-ammónium-fluoridőt 1 mólos tetrahidrofurános oldatban cseppenként. Az oldat megsötétedik, és 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,2 ml további tetrabutil-ammónium-fluoridot. Még 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Ezt a szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, fehér habot kapunk, melyet szilikagélen (1x4 inch) gyorskromatografálással tisztítunk. Etil-acetát és hexán 1:3 - 3:1 arányú gradiensével elegyével eluálva nem kapunk terméket. Tovább eluálunk 5 % etanolt tartalmazó etil-acetáttal, először 0,04 g cím szerinti terméket kapunk, amely körülbelül 80 %-os tisztaságú, majd még 0,02 g tiszta termék keletkezik. A 0,02 g-os mintát éter és hexán elegyével eldörzsölve 0,006 g, 1,9 % cím szerinti terméket kapunk cserszínű szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 156 - 160 °C. Nagy felbontású tömegspektrum m/e a C22H23N3O2 képletre számítva: 361,1789. Megfigyelt m/e: 361,1787.
11. példa
7-Benzamido-l- (1-piperazinil) -naftalin
0,50 g, 1,45 mmól 1. példa szerinti cím szerinti terméket feloldunk 10 ml metilén-kloridban és 0 °C-ra lehűtjük. 0,156 ml, 1,45 mmól klórhangyasav-l-klór-etil-észtert fecskendezünk be egy fecskendővel. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. További 0,1 ml, 0,93 mmól klórhangyasav-l-klór-etil-észtert adunk hozzá, és az elegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 10 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és 1 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szilikagélre koncentráljuk és (1x4 inch) szilikagélen gyorskromatográfáijuk. Etil-acetát és hexán 1:1 - 100 % etil-acetát gradienssel eluálva, majd 2-10 etanolt és 0,1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó etil-acetáttal eluálva kapjuk a visszanyert nem lemért kiindulási anyagot. Tovább eluáljuk 15 % metanol, 0,1 % ammónium-hidroxid és etil-acetát elegyével, és így 0,32 g cím szerinti terméket kapunk tiszta színtelen olaj formájában, amely állás hatására részlegesen kristályosodik. Éterrel eldörzsölve 0,13 g, 27 % cím szerinti vegyűletet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 141,5-144 °C.
1H-NMR S 8,58 (széles s, 1H), 8,04 (széles s, 1H), 7,95 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 2H) , 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,62-7,49 (m, 4H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J 7
Hz, ÍH), 3,32-3,22 (m, 5H), 3,16 (széles s, 3H), 2,40 (széles s, ÍH, D2O-val kicserélhető) .
Nagy felbontású tömegspektrum m/e a C21H21N3O képletre számítva: 31,16809. Megfigyelt m/e: 331,1682.
12. példa
7— (4-Klór—benzamido-1-(1-piperazinil) -naftalin
1,69 g, 4,62 mmól 8. példa szerinti cím szerinti vegyületet és 3,47 g, 16,2 mmól 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint feloldunk 160 ml diklór-etánban és lehűtjük 0 °C-ra. hozzáadunk 0,8 ml, 7,4 mmól klór-hangyasav-l-klór-etil-észtert, és az oldatot egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, gyorskromatografáljuk (2x3 inch) szilikagélen. 10 - 25 % etil-acetát/hexán elegyével eluálva először nem lemért szennyeződéseket kapunk, majd 1,76 g 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin és uretán intermedier 1:1,2 arányú elegyét kapjuk. Az elegyet feloldjuk metilén-kloridban és ismételten extraháljuk pH 5,8-as pufferrel. A szerves fázist kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 0,98 g bázismentes intermedier uretánt kapunk, amely a további reakcióra alkalmas. Az intermediert feloldjuk 40 ml metanolban és 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist 0,5 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1x2 inch szilikagélen gyorskromatografál juk. 5 - 15 % metanol, 0,1 % ammónium-hidroxid és etil-acetát elegyével eluálva 0,667 g olajos szilárd anyagot kapunk. A félig szilárd anyagot metanolból átkristályosítva 0,54 g, 32 % cím szerinti vegyületet kapunk cserszínű kristályok formájában két részletben. Olvadáspont: 210 - 211 °C. nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C2iH20clN3° képlet alapján: számított: 365,1290; megfigyelt m/e: 365,1294.
13. példa
7-(l-Naftalin-metil-amino)-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,012 g, 0,316 mmól lítium-alumínium-hidrid 5 ml tetrahidrofurános, -78 °C-ra hűtött elegyéhez hozzáadunk 0,10 g, 0,256 mmól 5. példa szerinti vegyületet egyszerre. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 5 óra hosszat keverjük. Egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd 0 °C-ra lehűtjük, és további 0,014 g, 0,368 mmól lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 5 óra hosszat még tovább melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd ismét lehűtjük 0 °C-ra, és óvatosan befagyasztjuk vízzel. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és 1 x 2,5 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. 50 - 85 % etil-acetátot tartalmazó hexán gradienssel eluáljuk, ily módon 0,05 g cím szerinti terméket kapunk. Éterből átkristályosítva 0,018 g, 18,5 % cím szerinti termék keletkezik fehér szilárd anyag formájában, amely 140 141 °C-on olvad, nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C26H27N3 képlet alapján: számított: 381,2199; megfigyelt m/e: 381,2217.
• ·
14. példa
7-(Benzil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,12 g, 0,348 mmól 1. példa szerinti terméket feloldunk 4 ml toluolban, és hozzáadunk 0,3 ml, 3 mmól bór-dimetil-szulfoxidot. Az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt és lehűtjük. Hozzáadunk 6 n sósavat és etil-acetátot, és az elegyet addig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, ameddig az egész szilárd anyag fel nem oldódik. A szerves fázist elkülönítjük és eltávolítjuk. A vizes fázist 4 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket 0,5 x 4 inch szilikagélen gyorskromatografálva tisztítjuk. 50 %, majd 75 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 0,053 g terméket kapunk. Az anyagot hexánnal eldörzsölve tovább tisztítjuk, így 0,03 g, 26 % cím szerinti terméket kapunk cserszínű por formájában. Olvadáspont: 115 - 117 °C.
1H-NMR <5 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,46-7,24 (m, 6H) , 7,14 (t, J = 7,5 HZ, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (SS, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,50 (széles s, 2H), 4,34 (széles m, 1H), 3,01 (széles s, 4H), 2,53 (széles s, 4H) , 2,38 (s, 3H).
Elemanalízis a C22H25N3·0,5H2O képletre számítva: Számított: C % = 77,61, H % = 7,70, N % = 12,34; Talált: C % = 77,78, H % = 7,48, N % = 12,07.
15. példa
7-Trifluor-acetamido-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,25 g, 1,04 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin, 0,15 ml, 1,14 mmól trietil-amin vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 ’C-ra lehűtjük, és 0,16 ml, 1,14 mmól trifluor-ecetsav-anhidriddel kezeljük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egész éjjel keverjük. Hozzáadunk 0,25 ml, 1,88 mmól trietil-amint és 0,16 ml, 1,14 mmól trifluor-ecetsav-anhidridet, és az oldatot 24 óra hosszat tovább keverjük. 0,15 ml, 1,14 mmól trietil-amint adunk hozzá, és 2 óra hosszat még keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A terméket 1x2 inch szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk. Etil-acetát és hexán 1:1 - 3:1 gradiensű elegyével eluálva 0,15 g olajos terméket kapunk. Hexánnal eldörzsölve 0,11 g, 31 % cím szerinti termék keletkezik. Metil-ciklohexánból egy mintát átkristályosítunk. Olvadáspont: 159 160 °C. Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a Cx7HigF3N3O képlet alapján: számított: 337,1400; megfigyelt m/e: 337,13867. Elemanalízis a Οχ7Ηΐ8Γ3Ν3° képletre számítva: Számított: C % = 60,53, H % = 5,38, N % = 12,46; Talált: C % = 60,04, H % = 5,27, N % = 12,05.
16. példa
7-Acetamido-l-(4-metil-piperazinil)-naftalin
0,238 g, 0,986 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naft · · talin, 0,144 ml, 1,08 mmól trietil-amin 12 ml acetonitrillel készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és egyszerre hozzáadunk 0,077 ml, 1,08 mmól acetil-kloridot. Az elegyet refluxig melegítjük 7 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 40 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljes. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd kalcium-szulfát felett szárítjuk. Bepárolva 0,115 g világos cserszínű szilárd anyagot kapunk. Hexánnal eldörzsöljük, és 0,09 g, 33 % cím szerinti termék keletkezik cserszínű szilárd anyag formájában, amely 173 - 177 °C-on olvad. Egy mintát átkristályosítunk etil-acetátból, és így az olvadáspont 177 - 180 °C. Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C17H21N3O képlet alapján: számított: 283,1682, megfigyelt m/e: 283,1678.
17. példa
7-Hexánamido-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő 0,182 g, 0,755 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalinból és 0,201 ml, 1,51 mmól trietil-aminból, valamint 0,211 ml, 1,51 mmól hexanoil-kloridból 10 ml acetonitrilben, egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, 0,097 g, 37 % cím szerinti terméket kapunk, amely 144 - 146 ’C-on olvad.
Elemanalízis a C21H29N3O képletre számítva:
Számított: C % = 74,30, H % = 8,61, N % = 12,38;
Talált:
= 73,91, H % = 8,52, = 12,22.
• ·
18. példa
Ί-(p-toluolszulfonamido)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,205 g, 0,85 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin és 0,124 ml, 0,935 mmól trietil-amin 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 ’C-ra hűtjük, és egyszerre hozzáadunk 0,178 g, 0,935 mmól para-toluolszulfonil-kloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egész éjjel keverjük. 40 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végzett vékonyrétegkromatográfia szerint a reakció teljes. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1x3 inch méretű szilikagélen végzett gyorskromatográfiás analízissel, miközben etil-acetát és hexán 50-100 %-os gradiensével eluáljuk, 0,21 g világos cserszínű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetátból kétszer átkristályosítva 0,07 g, 20 % cím szerinti vegyűletet kapunk. Olvadáspont: 180-181,5 °C. Elemanalízis a C22H25N3°2S képletre számítva:
Számított: C % = 66,81, H % = 6,37, N % = 10,62; Talált: C % = 66,55, H % = 6,31, N % = 10,20.
19. példa
7-(Fenil-amino-karbonil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,216 g, 0,896 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint és 0,222 g, 1,86 mmól fenil-izocianátot 14 ml acetonit48 rilben elegyítünk, és egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk 0,106 g, 0,896 mmól fenil-izocianátot, és az elegyet 2 óra hosszat tovább melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés hatására cserszínű szilárd anyag csapódik ki, melyet izolálunk és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. 0,202 g, 62 % cím szerinti terméket kapun k, amely
213 - 214 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C22H24N4° képletre számítva:
Számított: C % = 73,31, H % = 6,71, N % = 15,54; Talált: C % = 73,03, H % = 6,55, N % = 15,22.
20. példa
7-(Benziloxi-karbonil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)naftalin
0,225 g, 0,933 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint, 0,147 ml, 1,03 mmól klór-hangyasav-benzil-észtert és 0,142 g, 1,03 mmól kálium-karbonátot elegyítünk 10 ml metilén-klorid és 3 ml víz kétfázisú elegyében, és az elegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 0,147 ml, 1,03 mmól klórhangyasav-benzil-észtert, és az elegyet még 5 óra hosszat keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajat 1x4 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Etil-acetát és hexán 50-100 %-os gradiensével, majd etanol és etil-acetát 5-10 %-os gradiensével eluálva 0,29 g barna habot kapunk, a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, és így 0,095 g, 27 % cím szerinti terméket kapunk két
termelésben. Olvadáspont: 143-144 °C.
Elemanalízis a C23H25N3O2 képletre számítva:
Számított: C % = 73,58, H % = 6,71, N % = 11,19; Talált: C % = 73,46, H % = 6,71, N % = 11,05.
21. példa
7-[(2-Benziloxi-karbonil-amino)-acetamido]-1-(4-metil-1-piperazinil)-naftalin
0,69 g, 3,32 mmól N-benziloxi-karbonil-glicint feloldunk ml metilén-kloridban, és hozzáadunk 0,54 g, 3,32 mmól karbonil-diimidazolt. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,2 g, 0,83 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint, és az oldatot egész éjjel keverjük. Az elegyet telített vizes kálium-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal extraháljuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Fehér kristályokat kapunkk. Etil-acetátból átkristályosítva 0,187 g, 52 % cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 187-188 °C.
Elemanalízis a C25H28N4°3 képletre számítva:
Számított: C % = 69,42, H % = 6,52, N % = 12,95; Talált: C % = 69,21, H % = 6,50, N % = 12,79.
22. példa
7-(benzoil-amino-tiokarbonil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,376 g, 4,94 mmól ammónium-tiocianát 5 ml acetonnal készített elegyéhez hozzácsepegtetünk 0,57 ml, 4,94 mmól benzoil-kloridot. A fehér csapadékot képező elegyet 45 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, ennek során sárga hetero• ·
- 50 gén oldat keletkezik, lg, 4,14 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin 25 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és hozzáadunk még 10 ml öblítő acetont. Az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Bepároljuk, és 2 x 3,5 inch szilikagélen gyorskromatográfáljuk. Etil-acetát és hexán 50-100 %-os gradiensével eluálva egy le nem mért előpárlatot kapunk, majd tovább eluáljuk 10-40 % etanolt tartalmazó etilacetát gradiensével, és 1,3 g, 77 % cím szerinti terméket kapunk sárga hab formájában, melyet további tisztítás nélkül tudunk felhasználni. A vegyület lassan elbomlik szobahőmérsékleten. Egy mintát etil-acetát és metilén-klorid elegyéből átkristályosítunk, olvadáspontja 160 - 250 °C.
XH-NMR (DMSO-dg, D20) : á = 8,74 (s, 1H) , 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9 HZ, 1H), 7,70-7,51 (m, 5H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,11 (m, 4H, 2,79 (széles s, 4H) , 2,39 (s, 3H) . Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a a C23H24N4OS képlet alapján: számított: 404,1661, megfigyelt m/e: 404,1633.
23. példa
7- (Amino-tiokarbonil-amino) -1- (4-metil-l-piperazinil) -naftalin
1,09 g, 2,7 mmól 22. példa szerinti terméket 10 ml etanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,4 g nátrium-hidroxidot 14 ml vízben oldva. Az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az etanolt nitrogén áramban eltávolítjuk. A vizes maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A
szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 0,39 g, 48 % cím szerinti vegyületet kapunk. Egy mintát acetonitrilből átkristályosítunk, olvadáspontja 194 - 195 °C.
Elemanalízis a CigH2oN4s,CH3CN,°/5H20 képletre számítva: Számított: C % = 62,96, H % = 6,67, N % = 19,32; Talált: C % = 62,86, H % = 6,71, N % = 19,69.
1. példa
4-Benzil-2-[l-(4-metil-l-piperazinil)-7-naftil-amino]-tiazol
0,225 g, 0,75 mmól 23. példa szerinti termék és 0,188 g, 1,12 mmól l-klór-3-fenil-aceton 6 ml izopropanollal készített elegyét 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és 1 x 3 inch szilikagélre gyorskromatografálás céljából koncentráljuk. 50 - 100 % etil-acetátot tartalmazó hexán gradienssel eluálva le nem mért előpárlatot kapunk. Etil-acetáttal tovább eluáljuk, és így 0,283 g sárga habot kapunk. Etil-acetáttal eldörzsölve 0,137 g, 44 % cím szerinti termék keletkezik sárga kristályok formájában, pont: 157 - 160 °C.
Elemanalízis a C25H26N4S képletre számítva: Számított: C % = 72,43, H % = 6,32, N % = 13,51; Talált: C % = 72,55, H % = 6,51, N % = 13,72.
Olvadás• ·
25. példa
7-(3-Nitro-2-piridinil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,247 g, 1,02 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin, 0,325 g, 2,05 mmól 2-klór-3-nitro-piridin és 0,062 g, 0,51 mmól 4-dimetil-amino-piridin elegyét 0,15 ml vízmentes dimetil-formamida visszük. Az oldatot 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd hozzáadunk még 0,5 ml dimetilformamidot, és az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Hozzáadunk 0,105 g, 0,69 mmól 2-klór-3-nitro-piridint, és 0,062 g, 0,51 mmól 4-dimetil-amino-piridint, és az elegyet 2 óra hosszat tovább melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban felveszük. Ezt a szerves fázist 0,5 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott piros olajat 1x4 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. 50 - 75 % etil-acetátot tartalmazó hexán gradienssel eluálva, majd 100 % etil-acetát sötét színű olajat kapunk, amely 2 ml éter hozzáadására kristályosodik. 0,19 g, 51 % sötétpiros szilárd anyag keletkezik, amely 127,5 - 129 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C2OH21N5O2 képletre számítva: Számított: C % = 66,10, H % = 5,82, N % = 19,27;
C % = 66,04, H % = 5,81, N % = 19,02.
Talált:
• · * * · · ♦ · • « ·· ··« • · · · ···· · ·· ···
27. példa
7-(2,4-Dinitro-fenil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,05 g, 0,207 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin és 0,75 g, 0,373 mmól 2,4-dinitro-klór-benzol 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 2 óra hoszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítva 0,045 g, 54 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely 153 - 154 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C21H21N5O4 képletre számítva: Számított: C % = 61,91, H % = 5,20, N % = 17,19; Talált: C % = 61,42, H % = 5,10, N % = 16,79.
27. példa
7-(5-Nitro-2-piridil-amino) -1- (4-metil-l-piperazinil) -naftalin
0,212 g, 0,88 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin, 0,314 g, 1,98 mmól 5-nitro-2-klór-piridin és 0,085 g, 0,7 mmól 4-dimetil-amino-piridin 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 8 sóra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist telített 0,5 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A ·· *··* ·« ·»·· «...
• · · * · ♦ · • · ·«··· · maradékot 1x4 inch szilikagélen gyorskromatográfáljuk. 50 90 % etil-acetátot tartalmazó hexán gradienssel eluáljuk, így le nem mért előpárlatot kapunk. Tovább eluáljuk etil-acetáttal, és így 0,136 g narancsszínű olaj keletkezik, ezt izopropanolból, majd nitro-metánból átkristályosítva 0,005 g, 1,4 % cím szerinti terméket kapunk narancsszínű kristályok formájában. Olvadáspont: 121-125 °C.
Elemanalízis a C20H21N5O2Ή2Ο képletre számítva: Számított: C % = 62,98, H % = 6,08, N % = 18,36; Talált: C % = 62,86, H % = 5,84, N % = 18,13.
28. példa
7- (2-Nitro-fenil-amino) -1- (4-metil-l-piperazinil) -naftalin
A cím szerinti terméket a 27, példa szerinti eljárással kapjuk, úgy hogy 0,225 g, 0,93 mmól 7-amino-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint, 0,255 g, 1,8 mmól 2-fluor-nitro-benzolt és 0,167 g, 1,37 mmól 4-dimetil-amino-piridint reagáltatunk 5 ml vízmentes dimetil-formamidban, miközben egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A terméket szilikagélen gyorskromatografálással izoláljuk, és etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,024 g, 7 % cím szerinti terméket kapunk narancsszínű kristályok formájában. Olvadáspont: 87 - 94 °C. XH-NMR <5: 9,70 (széles s, 1H) , 8,26 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (s, J = 8 Hz, 1H) , 7,44 - 7,32 (m, 4H) , 7,16 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2, 6,5, 8,5 Hz, 1H), 3,15 (széles s, 4H), 2,70 (széles s, 4H), 2,41 (s, 3H) .
Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C21H22N4°2 képlet alapján:
- 55 - ...........
számított: 362,1738, megfigyelt m/e: 362,1736.
29. példa
7-(3-Aino-2-piridil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,56 g, 10 %-os palládium csontszén 30 ml etanollal készített szuszpenziójához 3,38 g, 9,3 mmól 25. példa szerinti terméket adunk, feloldva 20 ml etanol, 50 ml metanol és 100 ml etil-acetát elegyében. Az elegyet 3 óra hosszat hidrogénezzük 50 psi nyomáson. Összesen 36 psi hidrogén fogy el, elméletileg 35 psi. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrési lepényt etil-acetáttal jól öblítjük. A szűrletet bepárolva 3,4 g, 100 % barna kristályokat kapunk, ez a cím szerinti termék etanolátja, amely tisztítás nélkül alkalmas további reakcióra. Etanolból egy mintát átkristályosítunk, és az olvadáspontja 198 - 200 °C.
Elemanalízis a C20H23N5 képletre számítva: Számított: C % = 72,04, H % = 6,95, N % = 21,00; Talált: C % = 71,72, H % = 6,87, N % = 20,84.
30. példa
7-(3-Benzamido-2-piridil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftálin
0,2 g, 0,6 mmól 29. példa szerinti termék, 0,15 ml trietil-amin elegyét feloldjuk 8 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 0,09 ml, 0,78 mmól benzoil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban feloldjuk. A szerves fázist 1 n nátrium-hid56 roxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, és a fázis elválasztó papíron szárítjuk. 1 x 3,5 inch szilikagélre koncentrálva gyorskromatografáljuk. Metilén-kloriddal, majd 3 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, de ez nem eredményes. Tovább eluáljuk 6 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal, így először 0,108 g szennyeződést, majd 0,128 g cserszínű hab formájú terméket kapunk. A habott tovább tisztítjuk etil-acetátból történő átkristályosítással, és 0,078 g, 30 % cím szerinti terméket kapunk cserszínű kristályok formájában. Olvadáspont: 205 - 207 °C.
Elemanalízis a C27H27N5O képletre számítva: számított: C % = 74,12, H % = 6,22, N % = 16,01; Talált: C % = 73,59, H % = 5,93, N % = 15,54.
31. példa
7-(3-Acetamido-2-piridil-amino)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A cím szerinti vegyületet a 30. példa szerint állítjuk elő, 0,25 g, 0,75 mmól 29. példa szerinti termékből, 0,045 ml, 0,80 mmól acetil-kloridból és 0,11 ml, 0,803 mmól trietil-aminbl 8 ml tetrahidrofuránban. 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A terméket gyorskromatografálással izoláljuk, és metilén-kloridból átkristályosítva 0,18 g, 64 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 110 - 114 °C-on olvad. ÍH-NMR (DMSO-dg) : <5 = 9,47 (s, ÍH) , 8,65 (d, J = 1,5 Hz, ÍH) , 8,35 (s, ÍH), 8,03 (dd, J = 15,5 Hz, ÍH), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH), 7,46 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,22 (t, J = 8 Hz, ÍH), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, ÍH), 6,88 (dd, J = 5, 8 Hz, .··. —f .··, J......1 ·· .* .’·. —.. ·. ···· · ·· ··· ·
- 57 1H), 3,07 (széles s, 4H), 2,63 (széles s, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C22H25N5° képlet alapján számított: 375,2054; megfigyelt m/e: 375,2023.
32. példa
1-(4-metil-l-piperazinil)-7-(1-pirido-triazolo)-naftalin
0,219 g, 0,657 mmól 29. példa szerinti cím szerinti terméket feloldunk 5 % 1,5 ml kénsavban és lehűtjük 0 °C-ra. 0,048 g, 0,69 mmól nátrium-nitritet feloldunk 0,25 ml vízben, és 2 x 0,25 ml víz öblítéssel hozzácsepegtetjük. Az elegyet hagyjuk egész éjjel keverni, majd jégre öntjük, és 1 n nátriumhidroxiddal semlegesítjük. A vizes elegyet háromszor extraháljuk metilén-kloriddal, és az egyesített szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist fáziselválasztó papíron szárítjuk, és bepárolva barna habot kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk, így 0,124 g, 55 % cím szerinti termék keletkezik cserszínű kristályok formájában. Olvadáspont: 162 - 164 °C. 1H-NMR 5: 9,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 1H) , 8,52 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,52-7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,27 (széles s, 4H), 2,80 (széles s, 4H), 2,45 (s, 3H).
Elemanalízis a C20H20N6 képletre számítva:
Számított: C % = 69,75, H % = 5,85, N % = 24,40;
Talált: C % = 69,69, H % = 5,72, N % = 24,15.
“*1 .*·. t··· ···!
• · ·· ··· · •5.. : *. · --.
·’·· · ·· ··· k
33. példa
7-(Imidazol-2-on-[4,5-b]piridin-l-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,26 g, 0,78 mmól 2. példa szerinti cím szerinti termék és 0,21 ml, 1,56 mmól trietil-amin 12 ml metilén-kloriddal készített elegyét lehűtjük 0 °C-ra, és egyszerre hozzáadunk 0,09 g, 0,30 mmól trifoszgént. Az elegy homogénné válik, és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk még 0,02 g, 0,07 ml trifoszgént, és az elegyet még 4 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk telített nátrium-hidrogén-karbonátot, és az elegyet 30 percig keverjük, hogy az el nem reagált trifoszgént elbontsuk. A fázisokat elbontjuk, és a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, fáziselválasztó papíron keresztül szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, 1x4 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. 60 - 100 % metilén-kloridot tartalmazó hexán gradienssel eluálva az eluálás nem eredményes. Tovább eluáljuk 2 - 4 % metanolt tartalmazó metilén-klorid gradienssel, és ennek eredményeképpen a kapott 0,32 g olajat eltávolítjuk. Még eluáljuk tovább 4 - 7 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal, ekkor 0,23 g kristályos szilárd terméket kapunk, ezt metilén-kloriddal eldörzsölve és leszűrve 0,079 g, 28 % cím szerinti termék keletkezik fehér por formájában. Olvadáspont: 260 - 262 °C (bomlik).
ÍH-NMR (DMSO-dg) : <5 = 11,44 (széles s, 1H) , 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 3,10 (széles s, 4H), 2,58 (széles
•·’| β··β >··· *·»| 9 ·· ··· · • * · · · « • · · · ·« * s, 4Η), 2,25 (s, 3Η).
Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C21H21N5O képlet alapján: számított: 359,1742; megfigyelt m/e: 359,1705.
Elemanalízis a θ2χΗ2ΐΝ5θ·Η2θ képletre számítva: Számított: C % = 68,46, H % = 6,02, N % = 19,01; Talált: C % = 68,38, H % = 5,47, N % = 18,66.
34. példa
1-(4-Metil-l-piperazinil)-7-(3-(3,3-dimetil-formamidino)-2-piridil-amino)-naftalin
0,453 g, 1,36 mmól 29. példa szerinti termék 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 5 ml, 35,4 mmól dimetil-acetált adunk. A kapott oldatot 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 1x7 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. 50 - 100 % etilacetátot tartalmazó hexán gradienssel, majd 1 - 6 % etanolt tartalmazó etil-acetát gradienssel eluálva 0,352 g, 67 % cím szerinti terméket kapunk sárga hab formájában, amely további reakcióra alkalmas. Éterből egy mintát átkristályosítva világossárga kristályos cím szerinti terméket kapunk analízis céljára. Olvadáspont: 108 - 111 °C.
l-H-NMR <5 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8,03-7,97 (m, 2H) , 7,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53-7,42 (sym m, 2H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H),
7,05-6,98 (sym m, 2h), 6,69 (dd, J = 5, 7,5 Hz, 1H), 3,24 (széles s, 4H), 3,13 (széles s, 6H), 2,80 (széles s, 4H), 2,46 (s, 3H).
Elemanalízis a C23H28N6 képletre számítva:
v« • · * ····
Számított: C % = 71,10, H % = 7,26, N % = 21,63; Talált: C % = 71í,16 H % = 7,17, N % = 21,59.
35. példa
7-(Im±dazolo[4,5-b]piridin-l-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,25 g, 0,64 mmól 34. példa szerinti terméket toluolban szuszpendálunk, és hozzáadunk néhány kristály katalitikus mennyiségű para-toluol-szulfonsavat. Az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyatő hűtő alatt, lehűtjük, bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 0,165 g sárga olajat kapunk, az olajat éterből átkristályosítva tovább tisztítjuk. 0,057 g, 26 % cím szerinti terméket kapunk sárga kristályok formájában. Olvadáspont: 107 - 112 °C.
ÍH-NMR 5: 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52 - 8,48 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8, Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1), 7,36 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,24 (széles s, 4H), 2,75 (széles s, 4H), 2,43 (s, 3H).
Elemanalízis a C2iH2iN5*H20 képletre számítva: Számított: C % = 71,57, H % = 6,29, N % = 19,87; Talált: C % = 71,32, H % = 6,32, N % = 19,44.
36. példa
7-(Imidazolo[4Z5-b]piridin-l-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,217 g, 0,65 mmól 29. példa szerinti cím szerinti tér.··. ·*·ι ..........·ϊ • · ·· ··· · ···· · %·· ··.· ♦ ·
- 61 méket feloldunk 3 ml ecetsavban és hozzáadunk 0,138 ml, 0,68 mmól dietil-etoxi-metilén-malonátot. Az elegyet 5 óra hosszat keverjük 55 °C-on, majd lehűtjük, hozzáadunk 0,04 ml, 0,2 mmól dietil-etoxi-metilén-malonátot. A reakcióelegyet egész éjjel melegítjük 100 °C-on. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformban felvesszük, és jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, 1x2,5 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Metilén-kloriddal, majd 2 % metanol, 0,05 % ammónium-hidroxid és metilén-klorid elegyével eluálva leméretlen előpárlatot kapunk. Tovább eluáljuk 4 % metanol, 0,05 % ammónium-hidroxid és metilén-klorid elegyével·, ennek hatására cserszínű olajat kapunk, amely kaparás hatására kristályosodik. A kristályokat izoláljuk, éterrel öblítjük, szárítjuk. 0,066 g, 30 % cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 107 - 112 °C.
XH-NMR δ: 8,65 (d, J = 2 Hz, ÍH), 8,52-8,48 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 1,5, 8 Hz, ÍH) , 8,04 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 7,87 (dd, J = 2, 8 Hz, ÍH), 7,64 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1), 7,36 (dd, J = 5, 8 Hz, ÍH), 7,20 (d, J = 7 Hz, ÍH), 3,24 (széles s, 4H) , 2,75 (széles s, 4H), 2,43 (s, 3H) .
37. példa
7-(benzamidazol-l-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,022 g, 10 % palládium csontszén 5 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,091 g, 0,25 mmól 28. példa szerinti terméket 25 ml dioxánban. 5 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet 50 psi nyomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük. A reak62 cióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, bepároljuk. A kapott maradékot tisztítás nélkül használjuk fel.
A fenti maradékot feloldjuk 1,5 ml ecetsavban, hozzáadunk 0,058 ml, 0,29 mmól dietil-etoxi-metilén-malonátot. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük 95 °C-on, majd 0 °C-ra hűtjük, és 1 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és ezt a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, fáziselválasztó papíron keresztül szárítjuk. 1x2 inch szilikagélen gyorskromatografálással koncentráljuk. 50 100 % etil-acetát és hexán gradiensével történő eluálás nem eredményes. Tovább eluáljuk 1 és 2 % etanolt tartalmazó etilacetáttal, és le nem mért előpárlatot kapunk. Tovább eluáljuk 4 - 15 % etanolt tartalmazó etil-acetát gradienssel, és így 0,083 g barna olajat kapunk. Az olajat éterből átkristályosítva 0,039 g, 47 % cím szerinti vegyületet kapunk cserszínű kristályok formájában. Olvadáspont: 148 - 150 °C.
ÍH-NMR 5: 8,35 (d, J = 2 Hz, ÍH), 8,25 (s, ÍH), 8,04 (d, J =
8,5 Hz, ÍH) , 7,94 (sym m, ÍH), 7,69 -7,60 (m, 3H) , 7,52 (t, J
= 8 HZ, ÍH) , 7,38 (sym m, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, ÍH), 3,19
(széles s, 4H), 2, 70 (széles s, 4H) , 2,40 (s, 3H).
Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C22H22N4 képlet alapján: számított: 342,1840; megfigyelt m/e: 342,1863.
38. példa
7-(3-Hidroxi-3-metil-l-butinil)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin-p-toluolszulfonát
0,285 g 7-trifluor-metil-szulfoniloxi-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin, 0,12 ml, 1,24 mmól 3-hidroxi-3-metil-butin,
0,52 ml, 3,73 mmól trietil-amin és 0,03 g, 0,04 mól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid elegyét 3 ml vízmentes dimetil-formamidban 70 - 80 °C-ig melegítjük. 40 perc múlva az elegyet lehűtjük, 30 ml 1 n vizes lítium-kloridba öntjük és 3 x 15 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és narancsszínű olajjá koncentráljuk. Az olajat 1x6 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk, etil-acetát és hexán gradiensével, majd 100 % etil-acetáttal eluáljuk. 0,15 g, 65 % narancsszínű olajos terméket kapunk. Az olajat feloldjuk 5 ml éterben, és hozzáadunk 0,093 g, 0,489 mmól para-toluol-szulfonsavat éterben. Narancsszínű szilárd anyag keletkezik, melyet izolálunk, és éterrel és etil-acetáttal jól átöblítünk. Etanol és éter elegyéből átkristályosítva 0,113 g, 30 % cím szerinti termék keletkezik sötétnarancs színű szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 194,5 - 195,5 °C.
13C-NMR (DMSO-dg) δ 147,46, 145,70, 137,86, 133,54, 128,99, 128,66, 128,17, 127,75, 126,90, 125,59, 125,53, 124,2, 120,07, 116,59, 96,66, 81,06, 63,78, 53,02, 42,33, 31,70, 20,80.
39. példa
7-(2-Etil-szulfonil)-etenil-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin (L) tartarát
Az 1. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket 0,25 g, 0,67 mmól 7-trifluor-metil-szulfoniloxi-1-(4-metil-lpiperazinil) -naftalinból, 0,11 g, 0,7 mmól 2-etil-szulfonil-l-klór-etánból, 0,47 ml, 3,37 mmól trietil-aminból és 0,025 g, 0,036 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridból 10 ml
-64dimetil-formamidban. A reakciót visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat végezzük, majd szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A terméket 1x4 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. 50 és 75 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva visszanyerjük a kiindulási anyagot 0,07 g mennyiségben, 28 %-os kitermeléssel. Tovább eluáljuk etil-acetáttal, majd 10 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal és 0,06 g, 26 % terméket kapunk.
XH-NMR <5: 8,31 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,85-7,77 (m, 2H) , 7,62-7,44 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 1,3, 7,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,19-3,10 (m, 6H), 2,75 (m, 4H), 2,45 (s, 3H) , 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Metanolban 1 ekvivalens (L) borkősavval az (L) tartarát-sót kapjuk. A metanolos oldatot bepároljuk, etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk, és így 0,035 g halványsárga higroszkópikus szilárd anyagot kapunk, amely 110 120 °C-on olvad.
Elemanalízis a C19H24N2O2S«C4H6Og·2H20 képletre számítva: Számított: C % = 52,07, H % = 6,46, N % = 5,27;
Talált: C % = 51,70, H % = 5,89, N % = 5,11.
40. példa
7-(4-Klór-benziloxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
1,0 g, 6,17 mmól 7-hidroxi-a-tetralont, 1,27 g, 6,18 mmól 4-klór-benzil-bromidot és 1,7 g, 12,3 mmól kálium-karbonátot 50 ml acetonban elegyítünk, és 4,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, leszűrjük, bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot éterből átkristályosítva 1,28 g, 72 % 7-(4-klór-benzil-oxi)-a-tetralont kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely • ·
- 92 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C17H15CIO2 képletre számítva: Számított: C % = 71,20, H % = 5,27;
Talált: C % = 71,22, H % = 5,20.
1,0 g, 3,49 mmól fenti reakcióterméket egyesítünk 1,25 ml, 11,27 mmól N-metil-piperazinnal 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -78 °C-ra lehűtjük. 0,52 ml, 4,74 mmól titán-tetraklorid 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá 3 perc alatt, és így tejszerű zöld oldatot kapunk. A reakcióterméket szobahőmérsékletre melegítjük, és 2,5 óra hosszat keverjük, majd 50 ml víz és ammónium-hidroxid 2:1 arányú elegyével befagyasztjuk. Nitrogén árammal a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal, a szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 1,22 g, 95 % 7-(4-klór-benziloxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-dihidronaftalint kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely 15 - 116 °C-on olvad.
Elemanalízis a C22H25clN2° képletre számítva: Számított: C % = 71,63, H % = 6,83, N % = 7,59; Talált: C % = 71,54, H % = 6,56, N % = 6,95.
1,2 g fenti reakcióterméket elegyítünk 0,62 g előszárított 10 % palládium csontszénnel és 50 ml vízmentes toluolban feloldjuk és visszafolyatő hűtő alatt melegítjük. Több órás melegítés után hozzáadunk még 0,5 g katalizátort, és az elegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük szobahőmérsékletre, Celiten keresztül leszűrjük, a szűrési lepényt etil-acetáttal jól átöblítjük. Bepárolva narancsszínű olajat kapunk, melyet 1x4 inch szilikagélen gyorskromatografálunk. 50 % etil-acetát tartalmazó hexánnal eluálva le nem mért visszanyert kiindulási anyagot kapunk. Tovább eluáljuk a fent leírt módon, így 0,54 g 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil) -naftalint kapunk. Etil-acetáttal tovább eluálva 0,06 g cím szerinti termék keletkezik, melyet éterből átkristályosítunk. 0,033 g, 2,7 % halványsárga szilárd anyag keletkezik, amely 111,5 - 112 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C22H23C1N2° képletre számítva: Számított: C % = 72,02, H % = 6,32, N % = 7,64; Talált: C % = 71,92, H % = 6,27, N % = 7,69.
41. példa
7—(3-Metil-amino—szulfonil-fenil)-1-(4-metil-l-piperazinil) -naf talin
0,25 g, 0,67 mmól 7-trimetil-sztannil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint, 0,18 g, 0,72 mmól 3-metil-amino-szulfonil-1-bróm-benzolt, 0,45 ml, 3,23 mmól trietil-amint és 0,088 g, 2,07 mmól lítium-kloridot, valamint 0,025 g,0,036 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridot 12,5 ml dimetil-formamidban elegyítünk, és 110 - 110 °C hőmérsékleten 45 percig melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és 20 ml 1 n vizes lítium-kloridot adunk hozzá, majd kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázist 1 n lítium-kloriddal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva narancsszínű olajat kapunk, melyet 1x6 inch szilikagélen gyorskromatogra67 fálunk. Etil-acetát és hexán 50 - 75 %-os gradiensével, majd etil-acetáttal, végül 5 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, és 0,11 g, 42 % cím szerinti terméket kapunk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 147,5 - 148 °C-on olvad.
Elemanalízis a C22H25N3O2S képletre számítva: Számított: C % = 66,81, H % = 6,31, N % = 10,62; Talált: C % = 66,32, H % = 6,16, N % = 10,41.
42. példa
7-(3-Metil-szulfonil-amino-fenil)-1-(4-metil-l-piperazinil) -naftalin
A cím szerinti terméket a 41. példa szerint állítjuk elő 0,25 g, 0,67 mmól 7-trimetil-sztannil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalinból, 0,18 g, 0,72 mmól 3-metil-szulfonil-amino-l-bróm-benzolból, 0,45 ml, 3,23 mmól trietil-aminból, 0,088 g, 2,07 mmól lítium-kloridból és 0,025 g, 0,036 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridból 12,5 ml dimetil-formamidban. 1,5 óra hosszat melegítjük. A terméket 35 %-os kitermeléssel kapjuk. Etil-acetátból átkristályosított mintát analizálunk. Olvadáspont: 100 - 101 °C.
Elemanalízis a C22H25N3O2S'x/5H2° képletre számítva:
Számított: C % = 62,54, H % = 6,68, N % = 9,94; Talált: C % = 62,70, H % = 6,46, N % = 9,89.
43. példa
7-Benzoil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,1 g, 0,27 mmól 7-trimetil-sztanil-l-(4-metil-l-piperazinil) -naftalint, 0,031 ml, 0,027 mmól benzoil-kloridot és 0,07 • *
- 68 g, 0,027 mmól bisz(acetonitril)-palládium-kloridot 5 ml kloroformban elgyítünk, és 60 - 65 °C hőmérsékletre melegítjük 15 percig. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 10 ml telített vizes ammónium-kloridot és 10 ml kloroformot. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és tejszerű olajjá koncentráljuk. Az olajat 1x6 inch szilikagélen gyorskromatográfáivá tisztítjuk. A terméket 5 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. 0,07 g, 79 % sárga olajat kapunk, melyet éterből átkristályosítva világossárga szilárd anyag keletkezik. Olvadáspont: 124 - 12,45 °C.
Elemanalízis a C22H22N2° képletre számítva:
Számított: C % = 79,97, H % = 6,71, N % = 8,48; Talált: C % = 79,74, H % = 6,69, N % = 8,46.
44. példa
7-(α-Hidroxi-benzil)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,121 g, 0,366 mmól 43. példa szerinti terméket feloldunk ml etanolban, hozzáadunk 0,025 g, 0,66 mmól nátrium-bórhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson 40 ’C-on bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között kirázzuk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva világossárga olajat kapunk. Az olajat 1x4 inch szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk. 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva eltávolítunk egy gyorsan mozgó, nem azonosított komponenst. Tovább eluálunk etil-acetáttal, és így 0,066 mg cím
szerinti terméket kapunk világos cserszínű olaj formájában, amely megszilárdul. A szilárd anyagot kloroform és éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,033 mg, 27 % cím szerinti terméket kapunk világos, cserszínű szilárd anyag formájában. Olva-
dáspont: 162,5 - 163 °C.
Elemanalízis a C22H24N2°’25 H2° képletre számítva:
Számított: C % = 78,42, H % = 7,33, N % = 8,31;
Talált: C % = 78,52, H % = 7,06, N % = 8,31.
45. példa
7- (Difenil-hidroxi-metil)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,072 g, 0,218 mmól 43. példa szerinti terméket feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 0 °C-ra lehűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,08 ml, 0,24 mmól fenil-magnézium-bromidot 3 mólos éteres oldat formájában. Az elegy zölddé válik, majd sárgás színű lesz. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 30 percig, majd 45 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk további 0,1 ml, 0,26 mmól fenil-magnézium-bromidot, és még 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk telített vizes ammónium-kloridot, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva világossárga olajat kapunk. A terméket 1x6 inch szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk. 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, majd etil-acetáttal eluáljuk és 0,082 g (92 %) cím szerinti terméket kapunk. Kloroform és éter elegyéből egy mintát kristályosítunk át analízis céljára. Olvadáspont: 217,5 - 218,5 °C. Elemanalízis a C28H28N2°*°/5 H2° képletre számítva: Számított: C % = 80,54, H % = 7,00, N % = 6,71; Talált: C % = 80,47, H % = 6,63, N % = 6,78.
46. példa
7-(p—Bifenil)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A 41. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti terméket 0,25 g, 0,67 mmól 7-trimetil-sztannil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalinból, 0,17 g, 0,73 mmól 4-bróm-bifenilből, 0,45 ml, 3,23 mmól trietil-aminból, 0,088 g, 2,07 mmól lítium-kloridból és 0,025 g, 0,036 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-kloridból 12,5 ml dimetil-formamidban. Melegítési idő: 1 óra 100 - 115 °C hőmérsékleten. A termék 0,14 g, 56 %-os termeléssel. Egy mintát kapunk éter és hexán elegyéből átkristályosítva analízis céljából, amely 138,5 - 139,5 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C27H26N2 képletre számítva:
Számított: C % = 85,67, H % = 6,92, N % = 7,40; Talált: C % = 85,12, H % = 6,97, N % = 7,44.
47. példa
7—(3—Metoxi—karbonil-fenil)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A cím szerinti terméket a 41. példa szerinti eljárással állítjuk elő 0,25 g, 0,67 mmól 7-trimetil-sztannil-l-(4-metil-1-piperazinil)-naftalinból, 0,16 g, 0,74 mmól 3-metoxi-karbonil-l-bróm-benzolból, 0,45 ml, 3,23 mmól trietil-aminból, 0,088 g, 2,07 mmól lítium-kloridból, 0,025 g, 0,036 mmól « 9
- 71 bisz(trifenil-foszfin)-palládium kloridból 12,5 ml dimetilformamidban, 1,5 óra hosszat melegítve 120 - 130 ’C hőmérsékleten. A termék 0,15 g, 63 % olaj, melyet sósavgázzal éterben hidroklorid-sóvá alakítunk. A szilárd anyagot nitrogénatmoszférában izoláljuk, kloroform és éter elegyéből átkristályosítjuk analízis céljára. Olvadáspont;: 201 - 203 ’C.
13C-NMR <5: 167,05, 147,37, 141,78, 137,80, 134,08, 131,87, 130,89, 129,57, 129,07, 128,63, 128,47, 126,28, 125,76, 125,02, 120,59, 116,85, 54,30, 52,33, 49,75, 43,70.
48. példa
7-(3-Fluor-fenil)-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A cím szerinti terméket a 41. példa szerint állítjuk elő
0,25 g, 0,67 mmól 7-trimetil-sztannil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalinból, 0,13 g, 0,74 mmól 3-fluor-l-bróm-benzolból, 0,45 ml, 3,23 mmól trietil-aminból, 0,088 g, 2,07 mmól lítium-kloridból és 0,025 g, 0,036 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium kloridból 12,5 ml dimetil-formamidban 2 óra alatt 120 130 ’C-ra melegítve. A termék 0,13 g, 59 %. Éter és hexán elegyéből átkristályosítunk egy mintát analízis céljából, amely 116 - 116,5 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C22H21FN2 képletre számítva:
Számított: C % = 79,49, H % = 6,37, N % = 8,43;
Talált: C % = 79,07, H % = 6,46, N % = 8,66.
49. példa
7-(Benziloxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
1,0 g, 6,17 mmól 7-hidroxi-a-tetralont, 6,73 mmól benzil-bromidot és 1,7 g, 12,3 mmól kálium-karbonátot 50 ml acetonban
- 72 elegyítünk, és 22 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és 1 n nátrium-hidroxid között kirázzuk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepárolva halványsárga szilárd anyagot kapunk, melyet éter és hexán elegyéből átkristályosítunk. 0,80 g, 51 % 7-benziloxi-a-tetralont kapunk krémszínű szilárd anyag formájában, amely 84 - 84,5 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C17H16O2 képletre számítva:
Számított: C % = 80,93, H % = 6,39; Talált: C % = 80,39, H % = 6,11.
0,75 g, 2,97 mmól fenti reakcióterméket elegyítünk 1,06 ml, 9,56 mmól N-metil-piperazinnal, 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -78 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 0,44 ml, 4,01 mmól titán-tetrakloridot 2 ml metilén-kloridban oldva cseppenként 3 perc alatt, és tejszerű zöld oldatot kapunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten melegítjük, egész éjjel keverjük, majd befagyasztjuk 50 ml víz és ammónium-hidroxid 2:1 arányú elegyével. A tetrahidrofuránt nitrogén áramban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 0,93 g, 94 % 7-benziloxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-dihidronaftalint kapunk narancsszínű olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. XH-NMR (CDCI3) <5: 7,48-7,28 (m, 5H) , 7,08-7,05 (m, 2H) , 6,79
- 73 (dd, J = 2,7, 8,2 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 4,7 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,84 (széles s, 4H), 2,64-2,50 (t, J = 7,5 Hz, áfedés széles központtal 2,54-nél) (6H összesen), 2,37 (s, H), 2,25-2,17 (m,
2H) .
0,93 g, 2,78 mmól fenti reakcióterméket elegyítünk 0,65 g, előre szárított 10 %/-os palládium csontszénnel 30 ml vízmentes toluolban, és egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és Celiten keresztül leszűrjük. A szűrési lepényt etil-acetáttal jól átöblítjük, és bepároljuk. A kapott sárga olajat 1x4 nxh szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk. 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva nem lemért visszanyert kiindulási anyagot kapunk. Tovább eluáljuk 75 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal 0,18 g 7-benzil-oxi-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint kapunk színtelen olaj formájában, melyet éterből átkristályosítunk. 0,s09 g, 9,8 % cím szerinti termék keletkezik fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 81,5 - 8,25 °C. Elemanalízis a C22^2^2O képletre számítva:
Számított: C % = 79,48, H % = 7,28, N % = 8,43; Talált: C % = 79,29, H % = 7,41, N % = 8,30.
Etil-acetáttal tovább eluáljuk, 0,47 g 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint kapunk.
50. példa
7-(3,4-Diklór-benzil-oxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin lg, 6,17 mmól 7-hidroxi-a-tetralont, 1,48 g, 6,18 mmól
3,4-diklór-benzil-bromidot, 1,7 g, 12,3 mmól kálium-karbonátot elegyítünk 50 ml acetonban és visszafolyató hűtő alatt melegítjük 21,5 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és 1 n nátrium-hidroxid között kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szülfát felett szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga szilárd anyagot éterből átkristályosítva 1,04 g, 53 % 7-(3,4-diklór-benziloxi)-a-tetralon keletkezik pelyhes fehér szilárd anyag formájában, amely 122,5 - 123 °C-on olvad.
Elemanalízis a C17H14CI2O2 képletre számítva:
Számított: C % = 63,57, H % = 4,39; Talált: C % = 63,36, H % = 4,21.
0,90 g, 2,8 mmól fenti reakcióterméket elegyítünk 1 ml, 9,01 mmól N-metil-piperazinnal, az elegyet feloldjuk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban és -78 ’C-ra lehűtjük. Hozzácsepegtetünk 3 perc alatt 0,42 ml, 3,83 mmól titán-tetrakloridot 2 ml metilén-kloridban oldva, és így tejszerű zöld oldatot kapunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, egész éjjel keverjük, majd 50 ml víz és ammónium-hidroxid 2:1 arányú elegyével befagyasztjuk. A tetrahidrofuránt nitrogén áramban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal, a szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 1,08 g, 96 % 7-(3,4-diklór-benzil-oxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-dihidronaftalint kapunk sárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel.
• · · ·
- 75 1H-NMR δ: 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,7, 8,2 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,80 (széles s, 4H),1 2,63 - 2,43 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,30 - 2,16 (m, 2H).
1,08 g, 2,68 mmól fenti reakcióterméket elegyítünk 0,65 g, előre szárított 10 %-os palládium csontszénnel, 30 ml vízmentes toluolban, és egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, Celiten keresztül leszűrjük, a szűrési lepényt etil-acetáttal jól öblítjük. Bepárolva barna olajat kapunk, melyet 1x4 inch szilikagélen gyorskromatografálással tisztítunk. 75 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva le nem mért előpárlatot kapunk. Tovább eluáljuk etil-acetáttal, majd 0,22 g világossárga szilárd anyag keletkezik. Éterből átkristályosítva 0,148 g, 14 % cím szerinti terméket kapunk szalmaszinű szilárd anyag formájában, amely 113 - 114 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C22H22C12N2° képletre számítva: Számított: C % = 65,84, H % = 5,53, N % = 6,98; Talált: C % = 66,18, H % = 5,63, N % = 7,02.
51. példa
7-(4-Trifluor-metil-benzil-oxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,20 g, 0,83 mmól 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin, 0,32 g, 1,22 mmól trifenil-foszfin és 0,17 ml, 1,26 mmól 4-trifluor-metil-benzil-alkohol 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 1 ml dietil-aza-dikarboxilátot adunk tetrahidrofuránban. Az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és 1 n nátrium-hidroxiddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk 1x6 inch szilikagélre gyorskromatografálással történő tisztítás céljából. 75 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, 0,24 g, 72 % cím szerinti vegyületet kapunk, majdnem színtelen olaj formájában. Az olajat sósav éterrel készített elegyével kezeljük, így 0,23 g hidroklorid-sót kapunk, melyet kloroform és éter elegyéből átkristályosítunk. 0,14 g fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 205 - 206 °C.
Elemanalízis a C23H23F3N2O«HC1·0,25H2Ű képletre számítva: Számított: C % = 62,58, H % = 5,59, N % = 6,35; Talált: C % = 62,59, H % = 5,63, N % = 6,40.
52. példa
7-Benzil-oxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
0,065 g, 0,268 mmól 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin és 0,035 ml, 0,302 mmól benzoil-klorid 1 ml metilén-kloriddal és 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Több óra múlva egy második ekvivalens benzoil-kloridot adunk hozzá folyamatos keverés közben egész éjjel. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olaj, amely megszilárdul, 0,065 g, 69 %. Éter és hexán ··**
- 77 elegyéből egy mintát átkristályosítunk, halvány rózsaszín szilárd anyagot kapunk analízis céljára. Olvadáspont: 82 - 82,5 °C.
Elemanalizis a C22^22^2°225 ^2^ képletre számítva: Számított: C % = 75,30, H % = 6,46, N % = 7,98; Talált: C % = 75,51, H % = 6,29, N % = 7,97.
53. példa
7-(4-Klór-benzoil-oxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
A 30. példa szerinti eljárással kapjuk a cím szerinti terméket 0,065 g, 0,268 mmól 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalinból és 0,035 ml, 0,275 mmól 4-klór-benzoil-kloridból 1 ml metilén-kloridban, és 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátban. Egy második ekvivalens 4-klór-benzoil-kloridot adunk hozzá több óra keverés után szobahőmérsékleten. A cím szerinti terméket 0,058 g mennyiségben, 57 %-os termeléssel kapjuk éter és hexán elegyéből történt átkristályosítás után. Olvadáspont: 110 - 111 °C.
Elemanalízis a C22H21CIN2O2 képletre számítva: Számított: C % = 69,38, H % = 5,56, N % = 7,36; Talált: C % = 69,31, H % = 5,61, N % = 7,35.
54. példa
7-(3-Klór—benzil-oxi)-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
1,27 g, 6,18 mmól 3-klór-benzoil-bromid, 1,0 g, 6,17 mmól 7-hidroxi-a-tetralon és 1,7 g, 12,3 mmól kálium-karbonát 30 ml acetonnal készített elegyét egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és 1 n «·«· ·
- 78 nátrium-hidroxiddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,87 g, 49 % 7-(3-klór-benziloxi)-α-tetralont kapunk krémszínű szilárd anyag formájában, amely 77 - 78 °C-on olvad.
Elemanalízis a C17H15CIO2 képletre számítva:
Számított: C % = 71,20, H % = 5,27; Talált: C % = 71,25, H % = 5,09.
0,8 g, 2,79 mmól 7-(3-klór-benziloxi)-α-tetralon és 1 ml, mmól 1-metil-piperazin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -78 °C-ra, és 0,42 ml, 3,83 mmól titán-tetraklorid 2 ml metilén-kloriddal készített elegyével kezeljük. A reakcióelegyet -78 °C-on 10 percig keverjük, majd felmelegítjük szobahőmérsékletre, és egész éjjel keverjük. Az elegyet 50 ml 5 n ammóniával befagyasztjuk, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Ezt az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és színtelen olajjá koncentráljuk, kitermelés: 0,98 g, 95 %. Ezt az enamint közvetlen használjuk fel a következő lépésben.
1,0 g, 2,71 mmól enamin és 1,1 g, 34,31 mmól kén 10 ml dekalinnal készített elegyét 170 °C-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük. Az elegyet 20 percig keverjük, majd lehűtjük és a dekalint rövid pályás desztillációval eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk szén-diszulfidban, és 1 x 6 inch szilikagél gyorskromatografáljuk. Szén-diszulfiddal eluálva a maradék ként eltávolítjuk. Még tovább eluáljuk 50 % etil····
- 79 -acetátot tartalmazó hexánnal, végül tiszta etil-acetáttal, és így 0,09 g barna olajat kapunk. A terméket egyesítjük 0,03 g, előző lépés szerinti termékkel, és aktív szénnel kezeljük éterben. Hexánból átkristályosítva 0,026 g, 2,6 % cím szerinti terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely 67,5 - 68 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C22H23CIN2O képletre számítva: Számított: C % = 72,02, H % = 6,32, N % = 7,64; Talált: C % = 71,95, H % = 6,32, N % = 7,47.
55. példa
7-Trifluor-metil-szulfoniloxi-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
4,1 g, 16,9 mmól 7-hidroxi-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint és 12,8 ml, 91,8 mmól trietil-amint feloldunk 150 ml metilén-kloridban és lehűtjük -78 °C-ra. 3,04 ml, 18,1 mmól trifluor-szulfonsav-anhidridet adunk hozzá fecskendőn keresztül, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet ismét lehűtjük -78 °C-ra, és további 1 ml trifluor-szulfonsav-anhidridet és 2 ml trietil-amint adunk hozzá, de 2 óra múlva szobahőmérsékleten történő keverés után, és további reakció nem következik be. Hozzáadunk telített ammónium-kloridot, és az elegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel kirázzuk, a szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott barna olajat 2x6 inch szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk. 75 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 4,49 g, 71 % cím szerinti • ·
- 80 terméket kapunk halványbarna szilárd anyag formájában, amely 70 - 71 ’C-on olvad.
Elemanalízis a C16H17F3N2O3S képletre számítva:
Számított: C % = 51,33, H % = 4,588 N % = 7,48; Talált: C % = 51,35, H % = 4,46, N % = 7,49.
56. példa
7-Benzamido-l-(4-metil-l-piperazinil) -naftalin
0,795 g, 2,29 mmól 1. példa szerinti 7-benzamido-l-(4-metil-l-piperazinil) -3,4-dihidronaftalint, továbbá 0,909 g, 6,87 mmól frissen, 70 °C-on 1 torr nyomáson desztillált diciklopentadiént és 0,2 g előre szárított 10 %-os palládium csontszén katalizátort 25 ml xilolban feloldunk, és 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, még hozzáadunk 0,3 g palládium csontszenet. A reakcióelegyet intenzíven melegítjük visszafolyató hűtő alatt, a xilolt ledesztilláljuk, ameddig a reakcióelegy térfogata 10 mire nem csökken. A reakcióelegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, Celiten keresztül leszűrjük. A szűrletet szilikagélen bepároljuk, és gyorskromatografáljuk. 50 - 100 % etil-acetátot tartalmazó hexán gradienssel eluálva le nem mért mennyiségű 7-benzamido-a-tetralont tartalmazó előpárlatot kapunk. Tovább eluáljuk 2 - 10 % metanolt tartalmazó etil-acetát gradienssel, és 0,49 g, 62 % cím szerinti terméket kapunk, amely 172 - 173,5 °C-on olvad.
Diciklopentadién helyett [2,2,2]biciklooktént használunk a fenti dehidrogénezési reakcióban, és így a cím szerinti vegyűletet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 66 • · %-os termeléssel kapjuk.
57. példa
7-Amino-l-(l-metil-4-piperidinil)-naftalin
A következő reakciót két egymás melletti reakcióval végezzük, és a nyerstermékeket feldolgozásra és tisztításra egyesítjük. 10 g, 24,9 mmól 4. készítmény példa szerinti 8-bróm-2-(dibenzil-amino)-naftalin 200 ml tetrahidrofuránnal készített mechanikusan kevert oldatát lehűtjük -95 ’C-ra (hexán/folyékony nitrogén), és hozzácsepegtetünk 10,39 ml, 24,9 mmól 2,4 mólos butil-lítium-oldatot. Az aranyszínű oldatot 7 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 10 ml tetrahidrofuránnal öblítve 2,82 g, 24,9 mmól l-metil-4-piperidont. A narancs szín a 20 perces, -100 °C-on történő keverés közben elhalványul. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és vízzel befagyasztjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-klorid és víz között kirázzuk, ezen a ponton a két reakcióelegyet egyesítjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szilikagéllel bepároljuk. 4x4 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk, 1 liter metilén-klorid és 2 % metanol/metilén-klorid (1,6 liter) le nem mért fehér szilárd 7-dibenzil-amino-naftalin; 15 % metanol/metilén-klorid (1 liter), 25 % metanol/metilén-klorid (1 liter) és 30 % metanol/metilén-klorid/0,2 % ammónium-hidroxid (4 liter). A termék vízzel szennyezett. Az egyesített eluálószereket bepároljuk, metilén-kloridban újra feloldjuk. Az oldatot szárítjuk, bepároljuk. 15,09 g, 69 % 7-dibenzil-amino-l-(4-hidroxi-l-metil-4-piperi82 dinil)-naftalint kapunk halvány cserszínű hab formájában. Etil-acetátból egy mintát átkristályosítva az olvadáspont 173 - 174 °C.
Elemanalízis a C3QH32N2O képletre számítva:
Számított: C % = 82,53, H % = 7,39, N % = 6,42; Talált: C % = 82,42, H % = 7,44, N % = 6,38.
15,0 g, 34,38 mmól fenti reakcióterméket összekeverünk
7,85 g, 41,26 mmól para-toluolszulfonsawal és 500 ml toluollal, és 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, msisközben a vizet azeotróp eltávolítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk, hozzáadunk még 1,4 g para-toluol-szulfonsavat, és az elegyet 5 óra hosszat még melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk csökkentett nyomáson, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Ezt a szerves fázist kétszer mossuk 1 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal, majd kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-dibenzil-amino-l-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-naftalint kapunk barna olaj formájában, amely állás közben kristályosodik és 13,8 g, 96 % anyagot kapunk, melyet a következő reakcióban fel tudunk használni. Etil-acetátból egy mintát kristályosítunk, olvadáspont: 124 - 126 °C. Izopropanolból analitikai mintát kristályosítunk át.
Elemanalízis a C3qH3oN2*O,5 H2O képletre számítva: Számított: C % = 84,27, H % = 7,31, N % = 6,69; Talált: C % = 83,85, H % = 6,97, N % = 6,39.
2,85 g, 6,81 mmól 7-dibenzil-amino-l-(1-metil-l,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-naftalin és 2,06 g, 20 %-os palládium83 hidroxid csontszén 60 ml jégecettel készített elegyét 22 óra hosszat hidrogénezzük. A kezdő nyomás körülbelül 50 psi. Még 1 g palládium-hidroxidot adunk hozzá, és 13 óra hosszat hidrogénezünk. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet 4 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, bepároljuk. 1,3 g barna olajat kapunk, izopropanolból kristályosítva 0,544 g, 33 % 7-amino-l-(l-metil-4-piperidinil)-naftalin keletkezik halványbarna kristályok formájában. Olvadáspont: 169,5 - 171 °C.
Elemanalízis a CigH2oN2 képletre számítva:
Számított: C % = 79,96, H % = 8,39, N % = 11,66; Talált: C % = 80,14, H % = 8,42, N % = 11,52.
58. példa
7-(3-Nitro-2-piridil-amino)-1-(1-meti1-4-piperidinil)-naftalin
0,338 g, 1,4 mmól 57. példa szerinti termék, 0,446 g, 2,81 mmól 2-klór-3-nitro-piridin, 0,172 g, 1,4 mmól 4-dimetil-amino-piridin 6 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd szilikagélre bepároljuk, és 1x4 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálást a következőképpen végezzük: 75 % metilén-klorid/hexán (175 ml) semmi; metilén-klorid (250 ml) nem lemért 2-klór-3-nitro-piridin felesleg; 2 % metanol/metilén-klorid (200 ml) semmi; 550 ml, 0,373 g 4-dimetil-amino-piridinnel szennyezett nyerstermék. Ezt az anyagot éterrel eldörzsöljük, leszűrjük. 0,17 g cím szerinti terméket kapunk narancsszínű kristályok formájában.
XH-NMR í: 10,34 (széles s, 1H), 8,59 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H),
8,54 - 8,50 (m, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,72 -7,70 (m, 1H) ,
7,66 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 2H) , 6,89 (dd, J =
4,5, 8,5 HZ, 1H), 3,27 (tt, J = 4, 11,5 Hz, 1H) , 3,11 (hosszú
tartomány kapcsolt d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,41 (S, 3H) , 2,27 (dt,
J = 2,5, 11,5 Hz, 2H), 2,09-1,89 (m, 4H).
59. példa
7-(Imidazolo[4,5-b]piridin-l-il)-1-(l-metil-4-piperidinil)-naftalin
0,18 g, 0,5 mmól 58. példa szerinti termék, 0,04 g 10 %-os palládium-csontszén 35 ml etanollal készített elegyét és 15 ml etil-acetátot 45 psi-nél 4 óra hosszat hidrogénezünk. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, bepároljuk. 7-(3-amino-2piridil-amino)-1-(l-metil-4-piperidinil)-naftalint kapunk, amely további reakcióra alkalmas.
XH-NMR <5: 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 2H kloroformmal, NMR oldószerből átfedés), 7,07 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5, 7,5 Hz, 1 Η), 6,51 (széles s, 1H), 3,49 (széles s, 2H), 3,18 (tt, J =4, 12 Hz, 1H), 3,03 (hosszú tartomány kapcsolt d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,39 (S, 3H), 2,23 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 2H), 2,081,87 (m, 4H). Magar felbontású tömegspektrum m/e a C21H24N4 képlet alapján: számított: 332,1996; megfigyelt m/e: 332,2003.
- 85 A fenti reakcióelegyet és 0,079 g, 0,646 mmól etoxi-metilén-malonitrilt 7 ml jégecetben egyesítünk, és 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 1x3,5 inch szilikagélen gyorskromatográfáljuk, 50 % etil-acetátot tartalmazó hexántól tiszta etil-acetát gradiens, majd a 2 - 5 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal nem kapunk terméket. Tovább eluáljuk 15 - 40 % metanolt tartalmazó etilacetáttal, ekkor cserszínű habot kapunk. Csontszén metilén-kloridos elegyével kezelve, leszűrve és bepárolva 0,155 g terméket kapunk. Etil-acetátból átkristályosítjuk, 0,04 g, 23 % cím szerinti vegyületet kapunk fehéres kristályok formájában. Olvadáspont: 118 - 120 °C.
Elemanalízis a C22Ü22N4 képletre számítva:
Számított: C % = 77,16, H % = 6,48, N % = 16,36; Talált: C % = 76,99, H % = 6,45, N % - 16,27.
60. példa 7-(4-Klór-benzamido-l-(l-metil-4-piperidinil)-naftalin 0,202 g, 0,845 mmól 57. példa szerinti termék, 0,124 ml, 0,93 mmól trietil-amin és 0,118 ml, 0,93 mmól 4-klór-benzoil-klorid elegyét 0 °C hőmérsékleten 10 ml acetonitrilbe vezetjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egész éjjel keverjük. Az elegyet ismét visszahűtjük 0 °C-ra, és egy második ekvivalens savkloridot és trietil-amint adunk hozzá. Egész éjjel 90 °C hőmérsékleten melegítjük, az oldószert • · ·
csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szilikagélen koncentráljuk és 0,5 x 3,5 szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálást a következő módon végezzük: metilén-kloriddal, majd 2-4 % metanolt tartalmazó metilén-klorid gradienssel ez eredménytelen marad. Tovább eluálunk 4-6 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal, és így 0,214 g fehér habot kapunk. Kloroform és éter elegyéből átkristályosítva 0,115 g cím szerinti terméket kapunk cserszínű kristályok formájában. Olvadáspont: 162 - 164 °C. A vegyületet sósav éteres oldatával hidroklorid-sóvá alakítjuk. Elemanalízis a C23H23C1N2O»HC1 képletre számítva: Számított: C % = 66,51, H % = 5,82, N % = 6,74; Talált: C % = 66,12, H % = 5,76, N % = 6,41.
61. példa
7-Amino-l-(l-metil-3-piperidinil)-naftalin
9,75 g, 24,3 mmól 4. készítmény példa szerinti 8-bróm-2-(dibenzil-amino)-naftalin 270 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -78 °C-ra, és hozzácsepegtetünk 9,72 ml, 24,4 mmól 2,4 mólos butil-lítiumot. 20 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 5 ml tetrahidrofurános öblítéssel együtt 4,84 g, 24,3 mmól l-t-butoxi-karbonil-3-piperidont 5 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-klorid és víz között kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium• ·
- 87 -szulfát felett szárítjuk, szilikagélen koncentráljuk. 3x3 inch szilikagélen kromatográfáivá az eluálást a következőképpen végezzük. 5 % etil-acetát/hexán (1,4 liter), 10 % etil-acetát/hexán (1 liter) nem lemért fehér szilárd 7-dibenzil-amino-naftalint eredményez. 25 % etil-acetát/hexán (1,5 liter) 6,46 g (51 %) 7-dibenzil-amino-l-(l-t-butoxi-karbonil-3hidroxi-3-piperidinil)-naftalint eredményez, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel. Etil-acetát és hexán elegyéből egy mintát kristályosítunk át, amely 145 - 147 °C hőmérsékleten olvad.
lg, 1,9 mmól fenti reakcióterméket és 20 ml vízmentes benzolt lehűtünk 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 0,958 g, 4,02 mmól Burgess-féle sót. Az elegyet 2 óra hosszat 55 ’C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Hozzáadunk vizet, és még 15 percig keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, és az egyesített vizes mosófolyadékokat etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget kalcium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen bepároljuk, és 1 x 3 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. 2 - 4 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, így 0,68 g, 70 % mindkét dehidrogénezési termék elegyét kapjuk, azaz (7-dibenzil-amino-l-(1-t-butoxikarbonil-1,4,5,6-tetrahidropirid-3-il)-naftalint és 7-dibenzil-amino-1-(1-t-butoxi-karbonil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-naftalint. A termékeket óvatos kromatografálással el lehetett választani, de ebben a szakaszban elegyként használtuk.
0,172 g, 4,52 mmól lítium-alumínium-hidrid 20 ml tetrahid- 88 rofuránnal készített szuszpenzióját 0 °C-ra lehűtjük, és a fenti reakcióterméket 0,568 g, 1,13 mmól mennyiségben 5 ml tetrahidrofuránban hozzáadjuk 2 x 2,5 ml tetrahidrofurános öblítés mellett. Az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük 0 °C-ra, és befagyasztjuk nátrium-szulfát-dekahidráttal. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrési lepényt metilén-kloriddal jól átöblítjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Ezt a szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 0,455 g olefin termékek 2:1 arányú elegyét kapjuk, azaz (7-dibenzil-amino-l-(l-metil-l,4,5,6-tetrahidropirid-3-il)-naftálin és 7-dibenzil-amino-l-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-naftalin elegyét, erre lehet következtetni az NMR spektrumban a metil jelek integrálásával (2,52 ppm - major és 2,27 ppm minor). Ezt az anyagot további tisztítás vagy azonosítás nélkül használtuk fel a következőkben.
g, 9,56 mmól fenti reakciótermék elegyét és 3,75 g, 20 %-os palládium-hidroxid/csontszén 141 ml jégecettel és 141 ml etanollal készített elegyét 4 óra hosszat hidrogénezzük, miközben a kezdő nyomás közel 50 psi. Hozzáadunk további 0,8 g palládium-hidroxidot, és 5 óra hosszat még hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet 4 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Ezt a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szilikagélen bepároljuk, és 2 x 3 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálás a következőképpen zajlik: 75 % etil-acetát/hexán (400 ml), etil-acetát * · · · · · « · ····« * (400 ml) és 2 % metanol/etil-acetát (400 ml) , eredmény: semmi; 2 % trietil-amin/5 % metanol/etil-acetát (400 ml), 0,45 g azonosítatlan barna hab; 2 % trietil-amin/6 % metanol/etil-acetát (500 ml) és 3 % trietil-amin/8 % metanol/etil-acetát 500 ml, 1,35 g (54 %) barna hab formájú terméket kapunk. Tovább tisztítjuk aktív szénnel kezelve, majd éterrel eldörzsölve, és így 0,362 g cím szerinti terméket kapunk rózsaszínű kristályok formájában. Olvadáspont: 117 - 120 °C. Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a CigH20N2 képlet alapján: számított: 240,1622; megfigyelt m/e: 240,1623.
Elemanalízis a CigH2oN2 képletre számítva:
Számított: C % = 79,96, H % = 8,39, N % = 11,66; Talált: C % = 80,02, H % = 8,22, N % = 11,10.
62. példa
7-(3-Nitro-2-piridil-amino)-1-(l-metil-3-piperidinil)-naftalin
0,252 g, 1,05 mmól 61. példa szerinti 7-amino-(l-metil-3-piperidinil)-naftalin, 0,333 g, 2,1 mmól 2-klór-3-nitro-piridin és 0,139 ml, 1,05 mmól kollidin 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyét egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist 0,5 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szilikagélen bepároljuk, és 1 x 3 inch szilikagélen gyorskromatográfáljuk. Eluálás a következőképpen történik: 500 ml 50 % etil-acetát/hexán, nem lemért előpárlatot erdményez; 400 ml, 75 % etil-acetát/hexán és 100 ml • ♦ ·
- 90 etil-acetát 0,151 g, 51 % piros olajszerű terméket eredményez. Éterből egy mintát kristályosítunk, a cím szerinti vegyületet piros kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont: 107 - 108 °C. Elemanalízis a C21H22N4O2 képletre számítva:
Számított: C % = 69,59, H % = 6,12, N % = 15,46; Talált: C % = 69,30, H % = 5,91, N % = 14,92.
63. példa
7-(Imidazol[4,5-b]piridin-l-il)-1-(l-metil-3-piperidinil)-naftalin
0,12 g, 0,33 mmól 62. példa szerinti 7-(3-nitro-2-piridil-amino)-1-(l-metil-3-piperidinil)-naftalin és 0,03 g, 10 %-os palládium csontszén 10 ml etanollal és 20 ml metanollal készített elegyét 4 óra hosszat hidrogénezzük 50 psi nyomáson. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, bepároljuk. Barna ólajszerű (7-(3-amino-2-piridil-amino)-1-(l-metil-3-piperidinil)-naftalint) kapunk, melyet további tisztítás nélkül használhatunk fel a továbbiakban.
Ífi-NMR <S: 7,89 - 7,83 (m, 2H) , 7,78 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7,64 (dd, J = 2,9 Hz, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 2H, NMR oldószerrel részben takart), 7,02 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, ÍH), 6,78 (dd, J = 5, 7,5 Hz, ÍH), 6,55 (széles s, ÍH), 3,54 (hosszú tartományban kapcsolt t, J = 11,5 Hz, ÍH), 3,18 (hosszú tartományban kapcsolt dd, J = 1,5, 11 Hz, ÍH), 2,99 (hosszú tartomnyban kapcsolt d, J = 10,5 Hz, ÍH), 2,34 (s, 3H), 2,17 - 1,97 (m, 3H) , 1,94 - 1,81 (sym m, 2H), 1,69-1,51 (m, ÍH). nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C21H24N4 képlet alapján: számított: 332,2000; megfigyelt m/e: 332,2002.
0,104 g, 0,313 mmól 7-(3-amno-2-piridil-amino)-1-(1-metil3-piperidinil)-naftalint és 0,056 g, 0,459 mmól etoxi-metilén-malonitrilt 5 ml jégecetben visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, 4 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen bepároljuk, és 1 x 2 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Eluálószerként 200 ml, 50 % etil-acetát/hexán elegyét, 200 ml, 75 % etil-acetát/hexán elegyét, 200 ml etil-acetátot és 300 ml 1 % metanol/1 % trietil-amin/etil-acetát elegyét használva eredményt nem kapunk. 300 ml 3 % metanol/3 % trietil-amin/etil-acetát elegyével 0,075 g, 70 % 7-(imidazolo[4,5-b]piridin-l-il)-1-(l-metil-3-piperidinil)-naftalint kapunk halványzöld olaj formájában. A terméket hidroklorid-sója formájában azonosítjuk, melyet izopropanolból kristályosítunk, és az olvadáspont 250 °C felett van.
1H-NMR (D20) 5: 9,30 (széles s, 1H), 8,51 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,53 (m, Η), 3 ,77 (hosszú tartományban kapcsolt t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,62 (széles t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,07 (szim m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,23-2,05 (m, 2H), 2,04-1,78 (szim m, 2H).
Elemanalízis a C22H22N4’2HC1·Η20 képletre számítva: Számított: C % = 60,97, H % = 6,05, N % = 12,93; Talált: C % = 60,89, H % = 6,00, N % = 12,61.
• · · » · 4 · • · «···« · ·«··· · ·· · · · ·
64. példa
7-Benzamido-l-(l-metil-3-piperidinil)-naftalin
0,203 g, 0,845 mmól 61. példa szerinti 7-amino-l-(1-metil3-piperidinil)-naftalin és 0,141 ml, 1,01 mmól trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 0 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 0,118 ml, 1,01 mmól benzoil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten melegítjük, egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist 0,5 nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal extraháljuk, szárítjuk, szilikagélen bepároljuk. 1x2 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk, eluálószerként a következőt használjuk: 225 ml, 50 % etilacetát/hexán elegyét, 150 ml, 75 % etil-acetát/hexán elegyét, eredmény: semmi; 400 ml, 75 % etil-acetát/hexán elegyt és 200 ml etil-acetátot használva 0,198 g rózaszinű habot kapunk. Ezt hidroklorid-sóvá alakítjuk metanolban, aktív szénnel kezeljük, leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, éterrel eldörzsöljük. 0,091 g, 31 % cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag közötti hőmérsékleten olvad.
formájában, amely °C
140 - 170
íh-nmr (DMSO-i d6): S = 10,59 (s,
(s, ÍH) , 8,06 (d, J = 7 Hz, 2H) ,
Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 7 Hz, 1H) ,
(m, 2H) , 3,78 (széles t, J = = 12
Hz, 2H) , 3,05 (széles s, 3H) 1 , 2,
ÍH), 10,34 (széles
7,94 (eltorzított s, ÍH).
7,63-7,3 (m, 3H), s, t,
ÍH), 8,73
J = 10
7,47-7,39
Hz, ÍH), 3,56 (széles t, J = 11
15-1,97 (m, 2H), 1,71 (széles
Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C23H24N2O képlet alapján: 344,1883; megfigyelt m/e: 344,1886.
• · · 9 · * · • · ·♦ · · • « · « · · * «··· · ·· ··· ·
65. példa
7-(4-Klór-benzamido)-1-(4-metoxi-etil-l-piperazxnil)-naftalin
0,15 g, 0,41 mmól 12. példa szerinti 7-(4-klór-benzamido)-l-(l-piperazinil)-naftalin, 0,064 g, 0,431 mmól nátrium-jodid, 0,164 ml, 0,431 mmól trietil-amin és 0,040 ml, 0,431 mmól 2-bróm-etil-metil-észter 2 ml acetonitrillel készített elegyét egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, 1 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szilikagélen koncentráljuk, 1x2,5 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk, és az eluálás a következőképpen történik. 100 ml, 50 % etil-acetát/hexán elegye és 100 ml, 75 % etil-acetát/hexán elegye nem hoz eredményt. 100 ml, 75 % etil-acetát/hexán elegyével és 150 ml etil-acetáttal 0,121 g, 69 % 7-(4-klór-benzamido)-1-(4-metoxi-etil-l-piperazinil)-naftalint kapunk olaj formájában. Az olajat éteres oldatból hidroklorid-sóvá alakítjuk, amorf fehér por hidroklorid-sót kapunk. Olvadáspont: 134 - 148 °C. XH-NMR 6: 8,54 (széles s, ÍH), 8,05 (széles s, ÍH) , 7,84 (hosszú tartományban kapcsolt t, J = 9 Hz, 3H), 7,66 (dd, J = 2,9 Hz, ÍH), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,36 (t, J = 8 Hz, ÍH), 7,11 (dd, J = 1, 7,5 Hz, ÍH), 3,57 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,38 (s, 3H), 3,19 (széles S, 4H), 2,83 (széles s, 4H), 2,70 (t, J = 5,5 HZ, 2H).
Elemanalízis a C24H26C1N3°2’2HC1·1,5H2O képletre számítva: számított: C % = 55,02, H % = 5,96, N % = 8,02;
Talált: C % = 55,53, H % = 6,31, N % = 7,78.
*· «ν«· ·· ·»·» -»4*4 « » e * * · • · · · · 44 ·
66. példa
7- (4-Klór-benzamido) -1- (4-propil-i-piperazinil) -naftalin
0,20 g, 0,547 mmól 12. példa szerinti termék, azaz 7—(4— -klór-benzamido)-1-(1-piperazinil)-naftalin, 0,041 ml, 0,563 mmól propion-aldehid és 0,103 g, 1,64 mmól nátrium-ciano-bórhidrid 12 ml metanollal és 1,2 ml ecetsawal készített elegyét 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloriddal és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szilikagélen bepároljuk. 1x3 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálás a következőképpen megy végbe: 50 ml etil-acetáttal le nem mért előpárlatot kapunk, 250 ml etil-acetáttal 0,164 g sárga habot kapunk. A habot pentánnal eldörzsöljük, így fehér szilárd anyag formájában 0,079 g, 28 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely 130 - 132 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C24H26CIN3O képletre számítva: Számított: C % = 70,66, H % = 6,42, N % = 10,30; Talált: C % = 70,91, H % = 6,66, N % = 10,50.
67. példa
7-(4-Klór-benzamido)-1-(4-etil-l-piperazinil)-naftalin
0,197 g, 5,39 mmól 12. példa szerinti 7-(4-klór-benzamido)-1-(1-piperazinil)-naftalin 14 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -78 °C-ra, és hozzáadunk három részletben 0,454 ml, 1,13 mmól, 2,5 mólos butil-lítium-oldatot. A sárga oldatot 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,045 ml, *· ««Μ ·4 >♦·· • « · · * » ·
V « «« ··· · • · · · · · ·
4··« · · <· ··· ·
- 95 0,566 mmól etil-jodidot, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet telített vizes ammónium-kloriddal kezeljük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal extraháljuk, szárítjuk, szilikagélen koncentráljuk, és 1 x 2,5 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálás a következőképpen megy végbe: 150 ml, 75 % etil-acetát/hexán elegye nem eredményez semmit; 200 ml, 90 % etil-acetát/hexán és 200 ml etil-acetát 0,135 g világossárga habot eredményez. Ezt a habot pentánnal eldörzsöljük, 0,112 g, 52 % cím szerinti vegyületet izolálunk fehér por formájában. Olvadáspont: 173 174,5 °C.
Elemanalízis a C23H24CIN3O képletre számítva:
Számított: C % = 70,13, H % = 6,14, N % = 10,67; Talált: C % = 70,21, H % = 6,32, N % = 10,79.
68. példa
7-Amino-l-(l-metil-3-pirrolidinil)-naftalin
2,035 g, 5,07 mmól 4. készítmény példa szerinti 8-bróm-2-(dibenzil-amino)-naftalin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -78 °C-ra és hozzácsepegtetünk 2,03 ml, 5,07 mmól 2,5 mólos butil-lítiumot. A sötét oldatot 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,939 g, 5,07 mmól 1-terc-butoxi-karbonil3-pirrolidinon 4 ml tetrahidrofurános oldatát 4 ml tetrahidrofurán öblítéssel. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük vízzel, és telített vizes ammónium.··. t......:
·· ·4· · · * 4 ♦ · *
4··· · 4« ··· *
-kloriddal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist kalcium
-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen koncentráljuk. 1,5 x 3 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk, az eluálás mente: 700 ml, 5 % etil-acetát/hexán le nem mért előpárlatot eredményez;
200 ml, 10 % etil-acetát/hexán nem eredményez semmit; 300 ml, % etil-acetát/hexán 0,94 g 7-dibenzil-amino-l-(1-t-butoxi karobnil-3-hidroxi-3-pirrolidinil)-naftalint ad sárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel.
Etil-acetátból egy mintát kristályosítunk, amely 114 - 117 °C hőmérsékleten olvad.
1H-NMR S: 7,69 (d, J = 9 Hz, ÍH), 7,63 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,51
(d, J = 2 Hz, ÍH), 7,42-7,33 (m, 8H), 7,32-7,22 (m, 3H, NMR Ol-
dószer részben takarja), 7,21-7,06 (m , 2H), 4,81 (t, J = 21 Hz,
4h), 3,99 (szim m, ÍH), 3,75 (szim m, ÍH), 3,58- 3,35 (m, 1H) ,
3,34-3,17 (m, ÍH), 2,92-2,10 (m, ÍH), 2,02-1,88 (m, 1H) , 1,90
(s, ÍH), 1,49 (s, 9H).
g, 1,97 mmól 7-dibenzil-amino-l-(l-t-butoxi-karbonil-3-hidroxi-3-pirrolidinil)-naftalin 20 ml benzollal készített oldatát nedves jégen lehűtjük (csapadék), és egyszerre hoaqy 0,89 g, 3,74 mól Burgess-féle sót. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 55 °C-on, majd lehűtjük, és vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázist ismét extraháljuk etil-acetáttal, és az egyesített szerves fázist kalcium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist szilikagélen koncentráljuk, 1 x 2,5 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. 1300 ml 5 % etil-acetát/hexán elegyével eluálva 0,764 g, 79 % ·· *··| |·*· *·*ζ « < ·· ··· « « · · · · · · *·νι ♦ ·· «·· · barna szilárd anyagot kapunk, amely két dehidrogénezési termék elegye, és amelyet a következő reakcióban közvetlenül használunk fel.
1,78 g, 46,92 mmól lítium-alumínium-hidrid 220 ml tetrahidrofurános szuszpenzióját lehűtjük 0 °C-ra, és 5,75 g, 11,73 mmól fenti reakcióterméket adunk hozzá 10 ml tetrahidrofuránban, 2 x 10 ml öblítő folyadékkal. Az elegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük 0 °C-ra, majd óvatosan befagyasztjuk nátrium-szulfát-dekahidráttal. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrései lepényt jól átöbítjük metilénkloriddal, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 4,58 g barna olajat kapunk, amely olefin termékek 2:1 arányú elegye a metil szingulett integrálása alapján 2,48 ppm-nél (major) és 2,31 ppm-nél (minor) az NMR spektrumból ítélve. Az elegyt közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
4,58 g fenti reakciótermék és 4,7 g, 20 %-os palládium-hidroxid csontszén 161 ml etanollal és 161 ml ecetsawal készített elegyét 5,5 óra hosszat hidrogénezzük 50 psi nyomáson. A reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 4 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk. Szilikagélen bepároljuk, 2 x 3,25 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálás menete: 200 ml etil-acetát eredménye semmi; 500 ml 1 % trietil-amin/1 % ···! .”· Ζ··* ·*·»
V 4 ·· ··* « • · * · V · · ···>· 9 ·· ··· ♦ metanol/etil-acetát elegye és 500 ml 2 % trietil-amin/2 % metanol/etil-acetát eredménye semmi; 500 ml 5 % trietil-amin, 5 % metanol/etil-acetát és 400 ml, 10 % trietil-amin/10 % metanol/etil-acetát 0,90 g cím szerinti vegyületet eredményez barna olaj formájában.
^-H-NMR 5: 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H, részben takarja az NMR oldószer), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,20-3,96 (m, 1H), 3,87 (széles s, 2H), 3,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,91-2,70 (m, 3H), 2,45 (s, 3H). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül tudjuk felhasználni.
69. példa
7-Benzamido-l-(l-metil-3-pirrolidinil)-naftalin
0,139 g, 0,615 mmól 68. példa szerinti termék és 0,103 ml, 0,738 mmól trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 0,086 ml, 0,738 mmól benzoil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, egész éjjel keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist 0,5 n nátrium-hidroxiddal és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szilikagélen bepároljuk. 1x2 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Eluálás: 375 ml, 50 - 75 % etil-acetát/hexán eleggyel nem ad eredményt. 200 ml etil-acetát nem ad eredményt. 200 ml, 2 % trietil-amin/2 % metanol/etil-acetát elegyével 0,14 g barna színű olajat kapunk, ami részben kristályosodik, etil-acetátból átkristályosítva 0,058 g, 28 % cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvas, ΙΗ) , 7,95 (dd,
dáspont: 137 - 145 °C.
l-H-NMR 8: 8,57 (d, J = 2 Hz, 1), 8,06 (széles
J = 1,5, 8 HZ, 2H) , 7,86 (d, J = 9 HZ, 1H), 7
7,59-7,49 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,5 HZ , lh)
3,04 (t, J = 9 HZ, 1H) , 2,93 -2,81 (m, 2H) , 2/
2,66-2,50 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,08- 1,96 (m
Elemanalízis a C22H22N2° képletre számítva:
Számított : C % = 79,97, H % = 6,71, N %
Talált: C % = 79,36, H % = 6,72, N %
ΙΗ) ,
, ΙΗ) .
70. példa
7-Amino-l-(l-t-butoxi-karbonil-pirrolidinil-2-(R)-ilmetil)-naftalin
5,0 g, 12,0 mmól 4. készítmény példa szerinti 8-bróm-2(dibenzil-amino)-naftalint 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 5 ml, 12,5 mmól, 2,5 mólos butil-lítiumot, így sötétpiros oldatot kapunk. Cseppenként 10 ml tetrahidrofurán öblítéssel hozzáadunk 2,61 g, 13 mmól 1-t-butoxi-karbonil-R-prolinált 40 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 10 percig még keverjük, majd hozzáadunk előszárított kalcium-szulfát felett szárított 0,95 ml, 16 mól szén-keneget. A reakcióelegy színe zöldről barnává változik, végül narancsszínű lesz. 30 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 0,82 ml, 13 mmól metil-jodidot, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 óra hosszat keverjük. Vizes ammónium-kloridot és étert adunk hozzá, a fázisok elválnak, a szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szili• · • · ·
- 100 kagélen koncentráljuk, 2x6 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Eluálás menete: 1 liter 2 % éter/hexán elegyéből le nem mért szennyeződés keletkezik; 1000 ml, 5 % éter/hexán elegye és 1000 ml, 10 % éter/hexán elegye, valamint 1000 ml 20 éter/hexán elegye 5,74 g, 78 % xantát intermediert eredményez diasztereomerek elegye formájában, melyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
5,74 g, 9,37 mmól fenti xantát 300 ml toluolos oldatát refluxig melegítjük, és 0,26 g, AIBN (azaz azo(bisz)-izobutironitril) és 11,7 ml, 43,5 mmól tributil-ón-hidridet adunk hozzá 3 részletben, először kezdeti refluxnál, majd 1 és 2 óra reflux után. A reakcióelegyet még 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük szobahőmérsékletre, és egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet szilikagélen bepároljuk, 2x8 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk, és a következőképpen eluáljuk: 1000 ml hexánnal le nem mért ón szennyesződéseket kapunk; 2 liter 2 % éter/hexán elegyével és 2 liter, 3 % éter/hexán elegyével le nem mért szennyeződéseket kapunk. 3 liter, 5 % éter/hexán elegyével 3,07 g, 65 % 7-dibenzil-amino1-(1-t-butoxi-karbonil)-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftalint kapunk kemény, sötétzöld hab formájában.
0,68 g, 1,34 mmól 7-dibenzil-amino-l-(1-t-butoxi-karbonilpirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftalin és 0,25 g, 20 % palládium-hidroxid/csontszén 20 ml etanolos és 20 ml ecetsavas elegyét 50 psi nyomásno 8 óra hosszat hidrogénezzük, majd hozzáadunk még 0,25 g, 20 % palládium-hidroxid/csontszenet, és még hidrogénezzük egész éjjel. 0,3 g katalizátort adunk hozzá • · • ♦ ·
- 101 harmadszor, és még 24 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük Celiten keresztül, és a lepényt etanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot éterben felvesszük. Ezt a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, majd telített konyhasóoldattal extraháljuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 0,368 g, 84 % cím szerinti vegyületet kapunk cserszínű hab formájában, egy mintát éter és hexán elegyéből átkristályosítunk, így halvány cserszínű szilárd anyagot kapunk, amely 157 - 158,5 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis a C2oH26N2°2 képletre számítva: Számított: C % = 73,59, H % = 8,03, N % = 8,58; Talált: C % = 73,47, H % = 7,93, N % = 8,37.
A 70. példa szerinti vegyület S-enantiomerjét ugyanolyan módon állítjuk elő, mint a 70. példában szerepel, azzal az eltéréssel, hogy 1-t-butoxi-karbonil-(R)-prolinál helyett 1-t-butoxi-karbonil-(S)-prolinált használunk.
71. példa
7-(4-Klór-benzamido)-1-(pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftalin
0,10 g, 0,306 mmól 70. példa szerinti 7-amino-l-(1-t-butoxi-karbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftalin, 0,085 ml, 6,1 mmól trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 0,043 ml, 0,338 mmól 4-klór-benzoil-kloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 óra hosszat keverjük. Étert adunk hozzá, és a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist • · ·
- 102 szilikagélen bepároljuk, és 1 x 6 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálás a következő módon történik: 20 % éter/hexán elegyével le nem mért előpárlatot kapunk. 200 ml, 30 % éter/hexán elegyével 0,096 g, 68 % 7-(4-klór-benzamido)-1-(1-t-butoxi-karbonil-pirrolidin-2-(R) -ilmetil) -naftalint kapunk fehér por formájában. Éter és hexán elegyéből átkristályosítunk egy mintát, amely 136,5 - 137 °C-on olvad. [α]β = -75,4°, c = 0,195 (kloroform).
Elemanalízis a C27H29CIN2O3 képletre számítva:
Számított: C % = 69,74, H % = 6,29, N % = 6,02;
Talált: C % = 69,75, H % = 6,00, N % = 6,00.
0,09 g g, 0,19 mmól 7-(4-klór-benzamido)-l-(l-t-butoxi-karbonil)-pirrolidin-2 (R)-ilmetil)-naftalin 10 ml éterrel készített oldatához 27 ml sósavgázzal telített étert adunk több órán keresztül több részletben. Az elegyet egész éjjel keverjük, majd bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és 0,063 g, 80 % cím szerinti vegyületet kapunk halvány rózsaszín szilárd só formájában, amely 230 - 231,5 °C hőmérsékleten olvad. [a]p = -46,8°, c = 0,280 (metanol).
Elemanalízis a C22H21C1N2O’HC1’°, 5 H2° képletre számítva: Számított: C % = 64,39, H % = 5,90, N % = 6,83;
Talált: C % = 64,49, H % = 5,38, N % = 6,70.
A 71. példa szerinti vegyület S enantiomerjét a 71. példa szerinti eljárással kapjuk, azzal az eltéréssel, hogy 7-amino-1- (l-t-butoxi-karbonil-pirrolidin-2- (S) -ilmetil) -naftalint használunk 7-(4-klór-benzamido) -1-(1-t-butoxi-karbonil-pirrolidin-2(R)-ilmetil)-naftalin helyett.
- 103 -
72. példa
7-Formamido-l- (pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftalin-hidroklorid
0,096 g, 0,294 mmól 70. példa szerinti 7-amino-l-(1-t-butoxi-karbonil-pirrolidin-2-(R)-ilmetil)-naftalin, 0,055 ml, 0,395 mmól trietil-amin és 0,050 ml, 0,373 mmól acetil-formil-anhidrid 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk még 0,020 ml acetil-formil-anhidridet, és a reakcióelegyet még 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet éterrel hígítjuk, és vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, koncentráljuk, 1x4 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Eluálás a következőképpen történik: 100 ml 10 % etil-acetát/hexán elegyével eredmény nincs; 350 ml 20 % etil-acetát/hexán elegyével eredmény nincs; 750 ml 25 % etil-acetát/hexán elegyével 0,076 g, 73 % 7-formamido-l-(1-t-butoxi-karbonil-pirrolidin-2- (R) -il-metil) -naftalint kapunk halványrózsaszin olaj formájában.
0,076 g, 0,214 mmól fenti reakció szerinti olajat feloldunk éterben, és hozzáadunk 10 ml sósavval telített étert 2 ml-es adagokban 1 óra alatt. Az elegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, majd nitrogénáramban bepároljuk, és a maradékot 20 ml éterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 1 óra hosszat melegítjük enyhén, és az anyagot eldörzsölve világos cserszínű por formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 223,5 - 224 °C. [a]o = -51,5°, c = 0,295 (metanol).
• t
104
Elemanalízis a CigHi8N2°‘HC1’1r 5H2° képletre számítva: Számított: C % = 60,47, H % = 6,98, N % = 8,81; Talált: C % = 60,65, H % = 6,69, N % = 8,72.
73. példa
7-Amino-l- (1-piperazinil) -naftalin
0,063 g, 0,19 mmól 11. példa szerinti 7-benzamido-l-(1piperazinil)-naftalint sósavval elegyítünk 4 ml etanolban, és 16 óra hosszat melegítjük visszafolyatő hűtő alatt. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 4 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 0,041 g cserszínű szilárd anyagot kapunk, ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,020 g, 47 % cím szerinti vegyületet kapunk halvány cserszínű kristályok formájában. Olvadáspont: 184 - 186 °C. Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C14HX7N3 képlet alapján számított: 227,1419; megfigyelt m/e: 227,1405.
74. példa
7-Imidazolo-[4,5-b]piridin-l-il)-1-(1-piperazinil)-naftalin ml metilén-klorid és 100 ml víz 5,05 g, 22,23 mmól 7-amino-1-(1-piperazinil)-naftalin és 2,36 g, 22,23 mmól nátrium-karbonát kétfázisú elegyét 4,85 g, 22,23 mmól di-terc-butil-dikarbonáttal kezeljük 40 ml metilén-kloridban cseppenként, és közben 10 ml metilén-kloriddal öblítjük. A reakcióelegyet egész éjjel keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szili• · ·
- 105 kagélen bepároljuk. 1,5 x 3,5 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Eluálás a következőképpen történik: 70 ml 10 % etil-acetát és hexán elegyével 1,62 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-1-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-naftalint kapunk sárga hab formájában; 200 ml, 10 % etil-acetát és hexán, valamint 500 ml 30 % etil-acetát és hexán elegyével 4,18 g 7-amino-1-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-naftalint kapunk barna hab formájában.
^-H-NMR S: 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J
= 1, 75 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 3,90 (széles s,
2H) , 3,05 (széles s, 8H) , 1,51 (S, 9H) .
0,523 g, 1,60 mmól, előző reakció szerinti 7-amino-l-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-naftalin, 0,335 g, 1,92 mmól 5. készítmény példa szerinti termék és 0,195 g, 1,60 mmól 4-dimetil-amino-piridin 40 ml etanollal készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldatot telített vizes nátriumhidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, a vizes mosófolyadékokat ötször extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, szilikagélen bepároljuk, és 1 x 3 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálást a következőképpen végezzük: 200 ml, 50 % etil-acetát/hexán és 200 ml, 75 % etil-acetát/hexán elegyével eredményt nem kapunk; 100 ml, 70 % etil-acetát/hexán és 300 ml etil-acetát elegyével 0,458 g, 61 % 7-(3-nitro-l-oxido-2-piridil-amino)-1-(4-terc• · • *
- 106 -butoxi-karbonil-1-piperazinil)-naftalint kapunk sötétpiros hab formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Éter és hexán elegyéből átkristályosítunk egy mintát, a kapott narancsszínű kristályok olvadáspontja 191 - 193 °C. Elemanalízis a C24H27N5O5 képletre számítva: Számított: C % = 61,92, H % = 5,85, N % = 15,04; Talált: C % = 61,59, H % = 5,79, N % = 14,54.
0,40 g, 0,86 mmól fenti reakció szerinti 7-(3-nitro-l-oxido-2-piridil-amino)-1-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-naftalin, 1 g, 17,2 mmól ammónium-formiát, 0,15 g, 10 % palládium csontszén 30 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat melegítjük, miközben folyamatosan visszavezetjük a szublimált ammónium-formiátot a reakcióelegybe. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldatot vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 1x3 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálást a következőképpen végezzük: 100 ml, 25 % etil-acetát/hexán elegyével nincs eredmény; 250 ml, 35 % etil-acetát/hexán elegyével 0,25 g terméket kapunk, melyet aktív szénnel kezelünk, leszűrünk, bepárolunk. A maradékot etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítva 0,11 g (30 %) 7-(3-amino-2-piridil-amino)-l-(4-terc-butoxi-karbonil-1-piperazinil)-naftalint kapunk fehér kristályok formájában, melyek a levegőn érzékenyek (levegőn barnává alakulnak), és 183 - 184 °C hőmérsékleten olvadnak.
- 107 Elemanalízis a C24H29N5O2 képletre számítva:
Számított: C % = 68,71, H % = 6,97, N % = 16,69; Talált: C % = 68,76, H % = 6,58, N % = 16,56.
0,124 g, 0,296 mmól fenti reakció szerinti 7-(3-amino-2-piridil-amino)-1-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-naftalin és 0,47 g, 0,385 mmól etoxi-metilén-malononitril 7 ml izopropanollal készített elegyét 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk még 0,035 g etoxi-metilén-malonnitrilt, és az elegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szilikagélen bepároljuk, 1 x 3,5 inch szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást a következőképpen végezzük: 400 ml, 10 % etil-acetát/hexán elegyével eredmény nincs; 300 ml, 20 % etil-acetát/hexán elegyével le nem mért izopropoxi-metilén-malonnitrilt kapunk; 50 ml, 20 % etil-acetát/hexán elegyével és 300 ml, 40 % etil-acetát/hexán elegyével 0,082 g, 65 % 7-(imidazolo[4,5-b]piridin-l-il)-l-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-naftalint kapunk cserszínű olajos hab formájában, amelyet tovább lehet felhasználni.
1H-NMR 5: 8,76 (d, J = 2 Hz , 1H), 8, 51 - 8,48 (m, 2H) , 8,20
(dd, J = 1,5, 8 HZ , 1H), 8, 04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J =
5, 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, lh) , 7 ,49 (t, J = 8 Hz, 1H),
7,36 (dd, J = 5, 8 HZ, 1H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20 -
3,30 (széles coele; scens jel , 4H), 3, 16 (széles s, 4H) , 1,51 (s,
9H) .
0,076 g, 0,177 mmól 7-(imidazolo-[4,5-b]piridin-l-il)-1-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-naftalin 6 ml etanollal készített oldatát 4 ml sósavval telített dioxánnal kezeljük. Az • · ·
- 108 elegyet szobahőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük, és finom csapadékot kapunk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot forró metanolban feloldjuk és leszűrjük. A szűrletet forrás közben 4 ml-re koncentráljuk, és 3 ml etanollal kezeljük. A kapott fehér kristályokat, melyek hűtés hatására keletkeznek, izoláljuk, hideg etanollal mossuk. 0,022 g, 33 % dihidrokloridot kapunk a cím szerinti termékből, amely 250 °C felett olvad.
Elemanalízis a C2oH19n5’2HC1 képletre számítva:
Számított: C % = 59,71, H % = 5,26, N % = 17,41; Talált: C % = 59,72, H % = 5,29, N % = 16,62.
75. példa
7-(1,2,3-Triazolo-[4,5-b]piridin-l-il)-1-(1-piperazinil)-naftalin
0,038 g, 0,0906 mmól 74. példa szerinti közbenső termékként kapott 7-(3-amino-2-piridil-amino)-1-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-naftalin 0 °C-ra előhűtött, 1,5 ml, 5 %-os kénsavval készített elegyét 0,0066 g, 0,095 mmól nátriumnitrit 0,1 ml vízzel készített elegyével kezeljük, és 2 x 0,1 ml vízzel öblítjük. A heterogén elegyet 40 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd jéggel hűtjük, és 1 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 0,034 g, 87 % 7-(l,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-l-il)-l-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil)-naftalint kapunk barna olaj formájában, melyet tisztítás nélkül használhatunk fel a továb< ♦ · <* · ·
109 biakban. Aktív szénnel metilén-kloridban kezelt mintát éter és hexánból átkristályosítva az olvadáspont 173 - 175 °C. Elemanalízis a <?24Η26Ν6°2 képletre számítva: számított: C % = 66,96, H % = 6,09, N % = 19,52; Talált: C % = 66,61, H % = 6,18, N % = 19,28.
0,075 g, 0,174 mmól fenti reakcióban kapott 7-(1,2,3-triazolo[4,5-b]ir-l-il)-1-(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil) -naftalin 4 ml etanollal készített oldatát 4 ml sósavval telített dioxánnal kezelünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot forró metanolban feloldjuk. A metanolos oldatot forrón leszűrjük, a szűrletet forrás közben 1 ml-re bepároljuk. Hűtés hatására sárga kristályokat kapunk, melyeket izolálva 0,031 g, 48 % cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, olvadáspont: > 250 °C.
Elemanalízis a CxgHxgNgHCl képletre számítva: Számított: C % = 62,21, H % = 5,22, N % = 22,91; Talált: C % = 62,11, H % = 5,11, N % = 22,53.
76. példa
1-(4-Metil-piperazin-l-il)-7-(pirimid-5-il)-naftalin
0,250 g, 0,67 mmól 7-trifluor-metil-szulfoniloxi-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin 0,025 g, 0,036 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid és 0,178 g, 0,74 mmól 6. készítmény példa szerinti 5-trimetil-sztannil-pirimidin, 0,45 ml, 3,23 mmól trietil-amin, 0,0888 g, 2,07 mmól lítium-klorid, körülbelül 0,01 g, di-terc-butil-4-metil-fenol és 12,5 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 100 - 115 ’C hőmérsékleten nitrogén · ·
- 110 áramban 45 percig melegítjük. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepárlás útján koncentráljuk, és a maradékot 25 g szilikagélen oszlopkromatogarfáljuk. Metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyével eluálva 0,060 g, 0,20 mmól, 29 % cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab formájában. Rf = 0,15, 20 % metanolt tartalmazó etil-acetátban. 13C-NMR (CDC13): 5 = 157,3, 155,0, 149,8, 134,6, 134,5, 130,8, 129,9, 129,0, 127,1, 124,0, 123,4, 122,1, 116,0, 55,4, 52,7, 45,9; Alacsony felbontású tömegspektrum m/z, relatív intenzitás: 304 (M+, 7), 240 (100), 225 (15), 1986 (16), 169 (44), 155 (33), 141 (16); Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a Οχ9Η2οΝ4 képlet alapján: számított: 304,1690; megfigyelt m/e: 304,1689.
77. példa
7-(5-Ciano-pirid-3-il)-l-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin
0,527 g, 1,53 mmól 7-trifluor-metil-szulfoniloxi-1-(4metil-piperazin-l-il)-naftalin, 0,537 g, 0,77 mmól bisz(trifenil-foszfin) -palládium(II) -klorid, 0,0450 g, 1,69 mmól 7. készítmény példa szerinti 5-ciano-3-trimetil-sztannil-piridin, 1,02 ml, 7,34 mmól trietil-amin, 0,194 g, 4,59 mmól lítium-klorid és 0,01 g 2,5-di-terc-butil-4-metil-fenol, valamint 6 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 100 - 115 °C-ra melegítjük nitrogén áramban 1,5 óra hosszat. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepárlással koncentráljuk, és a maradékot 25 g szilikagélen oszlopkromatogarfáljuk. 5 % metanolt tartalmazó etilacetáttal eluálva 0,170 g, 0,52 mmól 34 % cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab formájában. Rf - 0,40, 5 % metanolt tartalmazó etil-acetátban.
• · ·
- 111 ^Η (CD3OD) δ 9,08 (d, J = 2,2 Hz, ÍH) , 8,82 (d, J = 2,2 Hz, ÍH) , 8,43 (t, J = 2,0 Hz, ÍH), 8,36 (széles s, ÍH), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 7,70 (dd, J = 1,8 és 8,5 Hz, ÍH) , 7,57 (széles d, J = 8,2 Hz, ÍH), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, ÍH), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, ÍH), 3,20-3,00 (széles s, 4H), 2,85-2,65 (széles s, 4H), 2,40 (s, 3H); Alacsony felbontású tömegspektrum m/z, relatív intenzitás: 328 (M+, 100); Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a c21H20Nr képlet alapján: számított: 328,1690; megfigyelt m/e: 328,1715.
78. példa (1-piperazinil)-naftalin-7-il-éterek általános előállítása
0,30 g, 1,23 mmól 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalint, 0,060 g, 1,47 mmól, 1,2 ekvivalens 60 %-os nátrium-hidrid ásványolaj diszperziót és 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidot adagolunk egy lánggal szárított gömblombikba. A kapót szuszpenziót 20 percig melegítjük 40 °C hőmérsékleten, és a kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 1,35 mmól, 1,1 ekvivalens megfelelő alkilezőszer vagy elektrofil, 1 ml vízmentes dimetil-formamid és 0,075 g, 0,00183 ml 60 %-os nátrium-hidrid szuszpenzióját lassan 30 perc alatt három részletben hozzáadjuk a reakcióelegyhez, és a kapott elegyet 80 °Con melegítjük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció befejezdését a 7-hidroxi-l-(4-metil-1-piperazinil)-naftalin elfogyásával vékonyrétegkromatográfiásan határozzuk meg. A reakció befejeződésének meghatározása után a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 40 ml metilén-kloriddal és 40 ml telített nátrium112 • Η · ♦ ·» • * ♦· ··· « • * « · · · ·· · ·· *·« ·
-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist eltávolítjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 15 g szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 12:1:0,04 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Az általános eljárással kapjuk a következő vegyületeket:
A. 2-[8-(Mstil-piperazin-l-il)-naftalin-2-il-oxi]-nikotinonitril
Az elektrofil a 2-klór-ciano-piridin. Kromatográfiásan 33 % cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában. Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a a C2gH2oN4° képlet alapján: számított: 344,1637; megfigyelt m/e: 344,1618. ÍH-NMR (CDC13): 6 = 46,2, 52,9, 55,6, 97,7, 114,6, 115,0, 115,7, 118,1, 121,1, 123,4, 125,8, 129,9, 130,1, 132,7, 143,5, 149,6, 150,0, 151,5, 163,9.
79. példa
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-naftalin-2-karbonsav-fenil-amid
0,95 g, 2,54 mmól 7-trifluor-metil-szulfoniloxi-1-(4metil-piperazin-l-il)-naftalin, 0,35 ml, 3,81 mmól anilin és 0,39 ml, 2,79 mmól trietil-amin elegyét háromnyakú, lánggal szárított lombikba helyezzük. Egy szén-monoxidos atmoszférát szolgáltató szén-monoxid ballont helyezünk a reakcióelegy fölé reflux kondenzáló révén. A reakcióelegy tartalmát 10 percig melegítjük 100 ’C-on, majd az oldatot lehűtjük 70 °C-ra, és
113 ·· ···· ·· ·«· ·««* * · ι 4 4 · ♦ • 4 »ί ·Μ « • · 4 * · · ···· · ·♦ · · w 4 hozzáadunk az oldathoz 0,036 g, 0,05 mmól 2 mól% bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot. A kapott reakcióelegyet 19 óra hosszat keverjük 100 °C-on, majd a szén-monoxidos ballont ismét feltöltjük szén-monoxiddal, további 0,5 ml trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet 100 °C-on 5 óra hosszat keverjük. A lehűtött reakcióélégyhez 25 ml etil-acetátot adunk, az elegyet Celiten keresztül leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 30 g szilikagél alkalmazásával gyorskromatografálással tisztítjuk, 5 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva 0,090 g, 10 % amorf szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf 0,42 metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyében. Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C22H23N3° képlet alapján: számított: 345,1843; megfigyelt m/e: 345,1873.
13C-NMR (CDC13): S = 46,0, 52,9, 55,4, 115,9, 120,3, 123,2, 123,3, 123,7, 124,6, 128,0, 128,1, 129,1, 131,5, 136,2, 138,1, 150,0, 167,0.
80. példa
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-naftalin-2-karbonsav-4-klór-benzil-amid
9,0 g, 24 mmól 7-trifluor-metil-szulfoniloxi-1-(4-metilpiperazin-l-il)-naftalin, 0,36 g, 0,51 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid és 90 ml metanol elegyét szén-monoxid ballon alatt 60 °C-ra melegítjük 96 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, további 0,28 g, 0,396 mmól katalizátorral töltjük fel, és az elegyet ismét szén-monoxid atmoszférába helyezzük, és 40 óra hosszat melegít.··. ···» .··. ι··” ···;
• 9 ·· Mf « * · * · · · 4 ·<·· · ·«, <
114 jük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük és bepároljuk. A kapott barna olajat 300 g szilikagélen gyorskromatográfáijuk. Etil-acetát/metanol/ammónium-hidroxid 30:1:0,03 arányú elegyével eluáljuk, 2,37 g, 39,5 % 8-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin-2-metil-karboxilátot kapunk világossárga szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatogramm: Rf = 0,32 (10:0,:0,5, etil-acetát, metanol, ammónium-hidroxid). 13C-NMR (CDC13): δ = 167,36, 150,32, 136,85, 128,64, 128,39, 127,83, 126,58, 125,89, 125,19, 123,37, 115,57, 55,22, 52,23, 52,17, 45,54. Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a Ci7H20N2°2 képlet alapján: számított: 284,152; megfigyelt m/e: 284,1513.
1,56 g, 5,48 mmól fenti észter, 50 ml metanol és 1,15 g, 27,4 mmól lítium-hidroxid elegyét 22 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot sósavval kezeljük 32.9 ml, 32,9 mmól, 1 n dioxános sósav-oldattal. 3 ml vizet adunk hozzá, és a kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk. 8-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk szilárd anyag formájában, amely lítium-hidrokloridot is tartalmaz. Tisztítás nélkül használjuk fel ezt az anyagot, és a reakció kvantitatív megy végbe. Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a CigHi8N2°2 ^θΡ_ let alapján: számított: 270,1370; megfigyelt m/e: 270,1360.
0,25 g, 0,82 mmól fenti sav, 0,31 ml, 2,87 mmól N-metil-morfolin, 4 ml metilén-klorid, 0,12 g, 0,9 mmól 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát, 0,1 ml, 0,82 mmól 4-klór-benzilamin és 0,69 g, 1,62 mmól l-ciklohexil-3-(7-morfolino-etil)-karbodiimid-para-toluol-szulfonát elegyét szobahőmérsékleten 17 óra
115 .·*. ···! J......I « * V* M «* « • * 4 · · · · ···· · 99 ··· » hosszat keverjük. A reakcióelegyet 10 ml vízzel és 10 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és telített vizes nátrium-karbonát hozzáadásával a pH-t 9-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva sárga szilárd anyagot kapunk, melyet 6 g szilicium-dioxid gélen gyorskromatográfálunk. Metilén-klorid, metanol, ammónium-hidroxid 12:1:0,04 arányú elegyével eluáljuk, és 0,07 g, 21,8 % szilárd cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 72-74 °C. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,28.
13C-NMR (CDC13) : <5 = 168,04, 150,69, 137,09, 136,16, 133,17, 130,82, 129,01, 128,90, 128,77, 128,18, 127,91, 123,84, 123,30, 123,07, 115,61, 55,47, 53,10, 46,13, 43,34.
Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C23H24CIN3O képlet alapján: számított: 3393,1607, megfigyelt m/e: 393,1642.
81. példa
7-(3-Metoxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin
0,089 ml, 0,71 mmól 3-metoxi-l-bróm-benzol, 0,25 g, 0,64 mmól 7-trimetil-sztannil-l-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin, 0,0085 g, 0,032 mmól bisz(acetonitril)-palládium klorid, 0,023 g, 0,064 mmól tri(3-metoxi-fenil)-foszfin és 0,001 g butilezett hidroxi-toluol antioxidáns 12 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük 110 °C-ra. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 25 ml 1 n vizes lítium-kloriddal és 2 ml 1 n nátrium-hidroxiddal hígítjuk, majd háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres fázist 1 n vizes lítium-kloriddal és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázis kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A maradékot ···» ...........j te · *· te··· • · te · · ·« ··*· » ·· ·»»·
116 x 2,5 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálást a következőképpen végezzük: 200 ml, 75 % etil-acetát/hexán elegye nem ad eredményt; 200 ml 2 % metanol/etil-acetát és 200 ml 10 % metanol/etil-acetát elegyével 0,084 g olajat kapunk. Az olajat
Hgmm nyomáson Kugelrohr desztillációnak vetjük alá. A desztilláció menete: 110 - 130 °C, 0,014 g cím szerinti vegyület és 7-metil-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin elegye 200 - 220 °C-on olvad, 0,062 g, 23 % cím szerinti vegyületet kapunk sárga laj formájában.
ÍH-NMR <5: 8,43 (nem teljesen oldódott dd, J = 1,2 Hz, ÍH) , 7,90 (d, J = 9 Hz, ÍH), 7,74 (dd, J = 2, 8,5 Hz, ÍH), 7,58 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7,43 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,43 (szim m, 2H) , 7,34 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, ÍH), 7,29 (5, J = 2 Hz, ÍH), 7,14 (dd, J = 1, 7,5 Hz, ÍH), 6,96 (ddd, J = 1, 2,5, 8 Hz, ÍH) , 3,92 (s, 3H), 3,20 (széles s, 4H), 2,75 (széles s, 4H), 2,44 (s, 3H).
A terméket kloroformban olduk, és az oldaton keresztül sósavgázt buborékoltatunk, hidroklorid-sót képezünk. Az oldatot bepárolva 1 ml-re forrás közben, és 1 ml éter hozzáadása közben fehér kristályos termék csapódik ki. A hidroklorid-só 0,057 g súlyú. Olvadáspont: 236 - 238 °C.
Elemanalízis a C22H24N2°’HC1 képletre számítva:
Számított: C % = 71,63, H % = 6,83q N % = 7,59;
Talált: C % = 71,31, H % = 6,92, N % = 7,59.
82. példa l-(l-Metil-piperidin-4-il)-7-naftalin-karbonsav-4-klór-benzilamid lg, 2,69 mmól 1-(l-metil-piperidin-4-il)-7-trifluor117
-metil-szulfoniloxi-naftalin, 0,59 ml, 4,84 mmól 4-klór-benzilamin és 0,095 g, 0,13 mmól bisz(trifenil-foszfin)-palládium klorid, valamint 0,56 ml, 4,04 mmól trietil-amin elegyét szén-monoxid atmoszférával lefedjük egy ballon segítségével, és 110 - 120 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük. Hozzáadunk még 0,2 ml 4-klór-benzilamint, és a reakcióelegyet szén-monoxid alatt 17 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, etil-acetátban felvesszük, az elegyet vízzel és telített konyhasóoldattal extraháljuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 1 x 2,5 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk, eluáljuk. 350 ml etilacetáttal eluálva eredményt nem kapunk. 300 ml, 2 % metanol és etil-acetát elegyével eredmény nincs; 200 ml, 4 % metanol/1 % trietil-amin/etil-acetát elegyével 0,085 g szennyezett terméket kapunk. Tovább eluáljuk 200 ml, 4 % metanol/1 % trietil-amin/etil-acetát elegyével, és így 0,266 g, 25 % sárga olaj formájú cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 8,74 (s, ÍH), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 7,73 (dt, J = 1,5, 8,5 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,35 (s, 4H), 6,63 (széles t, J = 6 Hz, ÍH), 4,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,42 (kvintuplett, J = 8 Hz, ÍH), 3,05 (zéles d, J = 12 Hz, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2,23 (szimm, 2H) , 1,99-1,92 (m, 4H) . Nagyfelbontású tömegspektrum m/e a C24H25CIN2O képlet alapján: számított: 393,1733; megfigyelt m/e: 393,1747.
A fenti példákban az intermedierek szintézise az alábbi készítmény példákban szerepel.
118
1. Készítmény példa
7-Hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-3,4-dihidronaftalin
1,0 g, 6,17 mmól Corey és Estreicher, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603 szerinti 7-hidroxi-a-tetralont és 2,2 ml, 19,83 mmól 1-metil-piperazint feloldunk 90 ml száraz tetrahidrofuránban, és lehűtjük 0 ’C-ra. Hozzáadunk 0,91 ml, 8,3 mmól titán-tetrakloridot, hogy a reakcióedény oldalát bemossuk a reakcióedénybe egy fecskendő segítségével, és így intenzív reakciót kapunk, amelynek folyamán az oldat narancsos pirossá válik. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1,5 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 90 ml víz és koncentrált ammónium-hidroxidból képezett 2:1 arányú elegyet, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 1,48 g nyers enamint kapunk, amelyet azonnal tovább felhasználunk. (Ez az enamin kromatografálás céljára nem stabil, de jellegzetes jelet mutat az XH-NMRben az enamin-vinil-proton szempontjából 5,28 ppm-nél 4,7 Hz kapcsolási állandóval.)
2. Készítmény példa
7-Hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin
1,48 g, 6,06 mmól 7-hidroxi-l-(4-metil-l-piperazinil)-2,3dihidronaftalint és 1,16 g, 10 %-os palládium csontszén katalizátort 100 ml toluolban szuszpendálunk, és 16,5 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, leszűrjük, bepároljuk. A terméket 1x6 inch szilikagélen gyorskromatografálva tisztítjuk. 50 % etil-acetát/hexán elegyével, majd 100 % etil-acetáttal eluáljuk, 0,51 g, 34 % cím szerinti
- 119 terméket kapunk halvány rózsaszín hab formájában. Éterből átkristályosítunk egy mintát, így krémszínű szilárd anyagot kapunk analízis céljából, amely 184 - 185 °C-on olvad. Elemanalízis a (05Ηΐ8Ν2ο képletre számítva: Számított: C % = 74,35, H % = 7,49, N % = 11,56; Talált: C % = 74,05, H % = 7,03, N % = 11,42.
3. Készítmény példa
7-Trimetil-sztannil-l-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin g, 5,34 mmól 7-trifluor-metil-szulfoniloxi-1-(4-metil-l-piperazinil)-naftalin, 1,92 g, 5,86 mmól hexametil-dion, 0,68 g, 16 mmól lítium-klorid és 0,24 g, 0,21 mmól tetra(trifenil-foszfin)-palládium elegyét és néhány kristály antioxidáns hatású butilezett hidroxi-toluolt 50 ml vízmentes dioxánban egyesítünk és 45 percig melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, 50 ml telített ammónium-kloriddal befagyasztjuk. Kétszer extraháljuk éterrel, és az egyesített szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott barna olajat 2x4 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. 50 % etil-acetát/hexán elegyével eluáljuk. 0,77 g, 37 % cím szerinti terméket kapunk világosbarna olaj formájában, amely lassan megszilárdul. A terméket a következő reakciókban felhasználhatjuk, de analitikailag nem elég tiszta.
ÍH-NMR δ: 8,36 (s Sn kapcsolással, ÍH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8 Hz, ÍH), 7,09 (dd, J = 1,75 Hz, ÍH), 3,2 (széles s, 4H), 2,75 (széles s, 4H), 2,46 (s, 3H), 0,39 (s Sn kapcsolással 55,0 és 52,5 Hz, 9H).
120
4. Készítmény példa
8-Bróm-2-(dibenzil-amino)-naftalin
70,8 ml, 0,368 mól dibenzil-amin, 82,86 g, 0,368 mól (4 897 405 A amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti) 8-bróm-2-tetralon, 1000 ml vízmentes toluol, 0,83 g, 4,36 mmól para-toluolszulfonsav elegyet 2 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt a víz azeotróp eltávolítása mellett. A toluol nagy részét a reakcióelegyből ledesztilláljuk, a maradék anyagot vákuumban 12 óra hosszat szárítjuk, a nyers enamint narancsszínű olaj formájában kapjuk, és a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
XH-NMR 8: 7,41 - 7,17 (m, 13H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,6 HZ, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,54 (s, 4H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 2H).
A fenti reakcióelegyből származó enamint feloldjuk 2000 ml tetrahidrofuránban, és lehűtjük 0 °C-ra. 10 perc alatt részletekben hozzáadunk 9,48 g, 0,368 mól kloranilt, a fekete oldatot 1,45 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 750 ml metilén-kloridban felvesszük, Celiten keresztül leszűrjük, hogy az oldhatatlan sárga anyagot eltávolítsuk. 500 ml telített nátrium-karbonátot adunk a szűrlethez, és a kétfázisú elegyet 15 percig intenzíven keverjük. Az elegyet Celiten keresztül a zöldes szilárd anyag eltávolítására ismét leszűrjük, a fázisokat a szűrletről elkülönítjük, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk. Az oldatot kalcium-szulfát felett szárítjuk, szili• ·
- 121 kagélen bepároljuk. 4x4 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az eluálást a következőképpen végezzük: 500 ml hexánnal nincs eredmény. 5 % éter/hexán elegyével, amelyből 2 litert használunk, nincs eredmény. 12 liter (5 %) éter/hexán elegyével le nem mért narancsszínű olajos terméket kapunk. Az olajat 500 ml, 50 % éter/hexán elegyével eldörzsölve 72,15 g cserszínű 8br4óm-2-(dibenzil-amino)-naftalint kapunk. Az eldörzsölés utáni maradékot ismét kromatográfáivá további 18,95 g terméket kapunk. Össz-termelés: 91,1 g, (61 %) . Olvadáspont: 102,5 103 °C.
XH-NMR 5: 7,64-7,60 (m, 3H), 7,37-7,24 (m, 11H), 7,13 (dd, J= 9, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 4H). Elemanalízis a C24H2oBrN képletre számítva:
Számított: C % = 71,65, H % = 5,01, N % = 3,48; Talált: C % = 71,24, H % = 4,65, N % = 3,49.
5. Készítmény példa
2-Klór-3-nitro-piridin-N-oxid
0,69 g, 4,35 mmól 2-klór-3-nitro-piridint 0 °C-ra hűtünk, és lassan hozzáadunk 9 ml trifluor-ecetsavat, majd 1 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot. Az oldatot 1,5 óra hosszat melegítjük 70 °C-ra, lehűtjük 0 ’C-ra, és a peroxid feleslegét 1 ml dimetil-szulfid hozzácsepegtetésével elbontjuk, majd fél órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szilikagélen bepároljuk, 1x3 inch szilikagélen gyorskromatografáljuk. Eluálószerként 50 % etil-acetát/hexán elegyéből 175 ml nem ad eredményt. 175 ml, 75 % etil-acetát/hexán elegyével 0,589 g, 77 % 2-klór-3-nitro-piridin-N-oxidot kapunk narancsszínű szilárd
- 122 anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk egy mintát, amely 98-100 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C5H3CIN2O3 képletre számítva:
Számított: C % = 34,41, H % = 1,73, N % = 16,05; Talált: C % = 34,75, H % = 1,67, N % = 15,80.
6. Készítmény példa
5-Trimetil-sztannil-pirimidin g, 25,16 mmól 45-bróm-pirimidin, 9,06 g, 27,67 mmól hexametil-dión, 1,27 g, 30,19 mmól lítium-klorid és 1,13 g, 0,981 mmól tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, 0,01 g 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol és 45 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtő alatt 7 óra hosszat melegítjük nitrogén áramban. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk (200 g). Etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva 4,75 g, 19,6 mmól, 78 % tiszta, színtelen folyadékot kapunk. Rf = 0,6 etil-acetát/hexánban [1:1].
Ih-NMR (CDCI3): 5 = 9,11 (S, 1H), 8,70 (s, 2H), 0,38 (s, 9H); 13C-NMR (CDCI3): 6 = 162,8, 158,5, 134,4, -9,6.
7. Készítmény példa
5-Ciano-3-trimetil-sztannil-piridin
5,84 g, 31,91 mmól 3-bróm-5-ciano-piridin, 11,49 g, 35,10 mmól hexametil-dión, 1,62 g, 38,29 mmól lítium-klorid, 1,44 g, 1,24 mmól tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium, 0,01 g 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol és 60 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat melegítjük nitrogén
123 áramban. A kapott elegyet bepárlássál csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékot szilikagélen körülbelül 200 g oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként éter és hexán 1:1 arányú elegyét használuk. 1,98 g, 7,41 mmól, 23 % cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 77 - 79 °C. Rf = 0,65 éter/hexán 1:1 arányú elegyében. 1H-NMR (CDC13): S = 8,80 (dd, J = 1,5 és 2,4 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 1,5 és 2,1 HZ, 1H), 0,39 (s, 9H).
A fent leírt (I) általános képletű vegyületeket 5-ΗΤχ^ és 5-ΗΤχβ affinitásra vizsgáltuk a fenti eljárással, és IC50 értékek 0,60 gmól-nál kisebbek voltak a fenti affinitások közül legalább egy esetében.

Claims (8)

1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
Rl jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport,
R2 jelentése -R4, -O-R4, -0-S(0)2“R4, -NR4Rg, R4-(CH2)b-NH(C=X)-(CH2)c-/ R4 ” (CH2)b-0(C=0)NH-(CH2)C(C=0)NH-, R4-(C=O)NH-(C=O)NH-, -(CH2)b~NH(C=X)-(CH2)C“R4· R4(CH2)b-θ(C=0)-(CH2)c-, -(CH2)b-0(C=0)-(CH2)C-R4, -NH(C=X)NH-R4, R4-O(C=O)O-, -O(C=O)NH-R4, R4-O(C=O)NH-, -(CH2)b-(C=O)-(CH2)c-R4/ -NH-S(O)2-R4, -C(OH)R4R5, -CH(OH)-R4, -(C=0)-NR4R5, -CN, -NO2, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil-csoport, és a szubsztituált csoportok szubsztituálva lehetnek -R4, -R4R5, -ö-R4 vagy -S(O)d-R4 általános képletű csoporttal,
R3 jelentése hidrogénatom, -CH3OCH2CH2, 1 . - 6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-aril- vagy arilcsoport,
R4 és R5 egymástól függetlenül lehet (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű vegyület illetve csoport, továbbá hidrogénatom, -CF3, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-aril-csoport, azzal a megkötéssel, hogyha R2 jelentése -R4 vagy -0R4, akkor R4 jelentése nem hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R6r r7, r8' r9, R101 Rll, r12· R13, R14' R15> R16' R17 és R18
125 r
egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy halogénatom, r trifluor-metil-, -(C=0)R2o, nitrilesöpört, -OR20,
-NR2oR21, -NR2oS02R22, -N20CO2R22r -N=C-N(CH3O2, -S(O)6R20, -S02NR2or21, n°2 va9Y arilcsoport vagy
1- 6 szénatomos alkil-aril-csoport, -(C=O)OR20, -(C=0)OR2o, “(C=0)NR20r21· 1 “ 6 szénatomos alkilcsoport,
2- 6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport;
Rg és R7, R7 és Rg, Rg és Rg, R9 és Rio, Rll és R12» R12 és R13/ R13 és R14/ R15 ®S r16/ R16 és R17r R17 ®S R18 együtt öt-héttagú alkilgyűrűt képezhet, továbbá képezhet hattagú arilgyűrűt, öt-héttagú heteroalkil-gyűrűt, amely egy heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy öt-hattagú 1-2-heteroatomos heteroarilgyűrűt, ahol a heteroatom lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom;
Rj_g jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R2o és R21 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-6 szénatomos alkil-aril-csoport, vagy együtt 4-7 szénatomos alkilgyűrűt képezhetnek , r22 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-6 szénatomos alkilaril-csoport,
A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül szénatom, nitrogénatom vagy (C=O),
G, I, J és K jelentése egymástól függetlenül szén-, nitrogén-, oxigén-, kén- vagy (C=O), azzal a megkötéssel, hogy maximum egy oxigén, (C=0) vagy kénatom fordul elő
L és Z egymástól függetlenül szén vagy nitrogén, • 4 ····· · *··· · ·· ··· ·
- 126 gyűrűnként, jelentése szén, nitrogén vagy (C...0);
jelentése oxigén- vagy kénatom, a értéke 0, 1 vagy2, e értéke 0, 1 vagy2, d értéke 0, 1 vagy2, b és c egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, b+c értéke maximum 6, a szaggatott vonal azt jelenti, hogy adott esetben egy kettőskötés van jelen, és a fenti arilcsoportok és az alkilaril-csoportok arilcsoportjai egymástól függetlenül jelenthetnek fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot, ahol a szubsztituált fenilcsoport egy-három szubsztituenssel, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, és gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol jelentése (II) általános képletű vegyület, R2 jelentése -R4, -OR4, R4(CH2) b-NH (OX) - (CH2) c- vagy - (CH2) b-NH(C=O) - (CH2) C~R4 i *3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése (XV) vagy (XVII) általános képletű csoport,
A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatom;
R6r r7t r8t r9í r10' r15' r16' r17> R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, nitril• · · ··
- 127 vagy -OR20, ahol R20 1 ~ 6 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rj jelentése (III) általános képletű vegyület,
R2 jelentése -R4, -OR4, R4-(CH2)b~NH(C=X)-(CH2)C/ vagy
-(CH2)b~NH(C=O)-(CH2)C r4; ahol
R4 jelentése (XV) vagy (XVII) általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatom ;
R6, r7, r8/ r9 ' R10, r15, r16, r17 t R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, nitrilvagy -OR20, ahol R20 1 - 6 szénatomos alkilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rx jelentése (IVa) általános képletű csoport,
R2 jelentése -R4, -OR4, R4-(CH2)b-NH(c=x)“(CH2)c,’ vagy
-(CH2)b-NH(C=0)-(CH2)c-r4/
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése (XV) vagy (XVII) általános képletű csoport,
A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatom;
R6/ r7' r8> r91 R10, r15, r16, r17' R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, nitrilvagy -OR20, ahol R20 1 - 6 szénatomos alkilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rx jelentése (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, R2 jelentése -R4, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése (XVII) általános képletű csoport; G, I, J és
- 128 K egymástól függetlenül jelent szén- vagy nitrogénatomot vagy oxigénatomot; L jelentése szénatom; Rn, Ri2» R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy alkil-aril-csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek lehetnek:
7-(imidazol[4,5-b]piridin-l-il)-1-(l-metil-pirrolidin-3-il)-naftalin;
7-(4-klór-benzamido)-l-pirrolidin-2-(R)-il-metil)-naftalin;
2—[8—(4—metil—piperazin—1-il)-naftalin-2-il-oxi]-nikotinonitril;
1-(4-metil-piperazin-l-il)-7-pirimidin-5-il)-naftalin; 7-(5-ciano-piridin-3-il)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
1-(piperazin-l-il)-7-(pirimidin-5-il)-naftalin;
7-(4-klór-benzamido-l-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
7-(3-metoxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
7- (imidazol[4,5-b]piridin-1-il)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
8- (4-metil-piperazin-l-il)-naftalin-2-karbonsav-4-klór-benzilamid;
7—(4—metoxi—fenil)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
7-pirimidin-2-il-oxi-l-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalin;
7- (benzamidazol-l-il)-1-4-metil-piperazin-l-il)-naftalin; és
8- (l-metil-piperidin-4-il)-naftalin-2-karbonsav és 4-klór-benzil-amid.
7. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
Rj jelentése (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, • ·
- 129 - ...........
R2 jelentése -R4, -0-R4, -0-S(O)2“R4/ -NR4R5, R4~(CH2)b“ -NH(C=X)-(CH2)c-, R4-(CH2)b-θ(C=O)NH-(CH2)c“(C=O)NH-, R4-(C=O)NH-(C=O)NH-, -(CH2)bNH(C=X)-(CH2)CR4/ R4(CH2)b°(c=°)“(CH2)C/ (ch2)b-0(C=O)-(CH2)cr4' -NH(C=X)NH-R4, R4-O(C=O)O-z -O(C=O)NH-R4, R4-O(C=O)NH-, -(CH2)b-(C=O)-(c»2)C-r4/ “NH-S(O)2“R4» -C(OH)R4R5, -CH(OH)-R4, -(C=O)-NR4R5, -CN, -NO2, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkenil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-6 szénatomos alkinil-csoport, és a szubsztituált csoportok szubsztituálva lehetnek -R4, -R4R5, -0-R4 vagy -S(Q)d-R4 általános képletű csoporttal ,
R3 jelentése hidrogénatom, -CH3OCH2CH2, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-aril- vagy arilcsoport,
R4 és R5 egymástól függetlenül lehet (XV), (XVI) vagy (XVII) általános képletű vegyület illetve csoport, továbbá hidrogénatom, -CF3, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-aril-csoport, azzal a megkötéssel, hogyha R2 jelentése -R4 vagy -OR4, akkor R4 jelentése nem hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, r6> r7< r8' R9' R10/ Rll» r12< r13< r14/ r15/ R16' r17 és R18 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy halogénatom, trifluor-metil-, -(C=O)R20> nitrilcsoport, -OR20/ -NR20r21/ -NR2oS02R22/ -N20CO2R22/ -N=C-N(CH3O2, -S(O)6R20r -S02NR2or21/ _no2 va9Y arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-aril-csoport, ~(C=O)OR20r
130
-(C=O)OR20, -(C=O)NR20R21r 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2-6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport;
Rg és R7, R7 és Rg, Rg és Rg, Rg és Rio» Rn ®s R12» R12 R13, r13 és R14> R15 és R16' r16 ®s r17/ r17 és R18 együtt öt-héttagú alkilgyűrűt képezhet, továbbá képezhet hattagú arilgyűrűt, öt-héttagú heteroalkil-gyűrűt, amely egy heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy öt-hattagú 1-2-heteroatomos heteroarilgyűrűt, ahol a heteroatom lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom;
Rjg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R20 és r21 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-6 szénatomos alkil-aril-csoport, vagy együtt 4-7 szénatomos alkilgyűrűt képezhetnek , r22 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-6 szénatomos alkilaril-csoport,
A, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül szénatom, nitrogénatom vagy (C=O),
G, I, J és K jelentése egymástól függetlenül szén-, nitrogén-, oxigén-, kén- vagy (C=0), azzal a megkötéssel, hogy maximum egy oxigén, (C=O) vagy kénatom fordul elő gyűrűnként,
L és Z egymástól függetlenül szén vagy nitrogén,
M jelentése szén, nitrogén vagy (C...0);
X jelentése oxigén- vagy kénatom, a értéke 0, 1 vagy 2,
- 131 e értéke Ο, 1 vagy 2, d értéke 0, 1 vagy 2, b és c egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, b+c értéke maximum 6, a szaggatott vonal azt jelenti, hogy adott esetben egy kettőskötés van jelen, és a fenti arilcsoportok és az alkilaril-csoportok arilcsoportjai egymástól függetlenül jelenthetnek fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot, ahol a szubsztituált fenilcsoport egy-három szubsztituenssel, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) ha Rj (II) általános képletű csoport és R2 jelentése a fenti, akkor egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, oxidálunk,
b) ahol R2 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, vizes sav vagy bázis jelenlétében egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése R4(C=O)NH- vagy R4(C=O)O-, ahol R4 jelentése a fenti, hidrolizálunk;
c) ahol R2 jelentése -OR4, vagy -NR4R5 és R4 és R5 jelentése a fenti, egy R2 helyén hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő alkilezővagy acilezőszerrel reagáltatunk, amely R4 vagy R5 képzésére alkalmas;
d) ahol R2 -OR4 vagy -NHR4, és R4 (XV) általános képletű ···· ··♦* vegyület, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Y jelentése kilépő csoport, és Rg, R7, Rg, Rg, Rgo, A, B, C, E és F jelentése a fenti;
e) ahol R2 jelentése -OR4 vagy -NHR4, ahol R4 (XV) képletű csoport, R2 helyén hidroxil- vagy amincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Y jelentése kilépő csoport és Rgg, Rg2r r13z Rg4, G, I, J, K és L jelentése a fenti;
f) ahol R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkenil-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkinilcsoport, egy R2 helyén CF3SO3- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő olefinnel vagy acetilénnel reagáltatunk palládium katalizátor jelenlétében,
g) ahol R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy R2 helyén szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkenil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk,
h) ahol R2 jelentése -0-S(C>2)“R4 és R4 jelentése trifluor-metil-csoport, egy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet -CF3SO3H, azaz triflinsav aktivált formájával reagáltatunk;
i) ahol R2 jelentése -R4 és R4 jelentése a fenti, egy R2 helyénh trimetil-sztannil- vagy tributil-sztannil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (VIII) vagy (IX) •••I t......ί
4 ·· 14« 4 • * 4 4 4 4 • 4 « (44 *
- 133 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
Y jelentése kilépő csoport, és A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Rg, R7, Rg, Rg, Rio, Rh, r12/ R13 és R14 jelentése a fenti;
j) ahol R2 jelentése R4~(CH2)b (C=0)-(CH2)c- ahol R4, b és c jelentése a fenti, egy R2 helyén trimetil-sztannil- vagy tributil-sztannil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savkloriddal reagáltatunk;
k) ahol R2 jelentése -R4 és és R4 jelentése a fenti, egy R2 helyén bróm-, jódatomot vagy -OSO2CF3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aril-sztannánnal vagy heteroaril-sztannánnal reagáltatunk katalizátor jelenlétében;
l) ahol R2 jelentése -R4 és R4 jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése trimetil-sztannil, tributil-sztannil- vagy borát-csoport, aril- vagy heteroaril-bromiddal, jodiddal vagy trifláttál reagáltatunk katalizátor jelenlétében;
m) ahol R2 jelentése -OR4, és R4 jelentése a fenti, egy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő alkohollal reagáltatunk trifenil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében;
n) ahol R2 jelentése - (CH2) b-(C=0) - (CH2) C -R4, e9Y R2 helyén -(CH2)b-(C=0)-(CH2)c-R4< ahol R4, b, és c jelentése a fenti, csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk;
o) ahol R2 jelentése -C(OH)R4R5, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése észter vagy keton, fémorganikus szerrel, például alkil- vagy aril-lítiummal vagy Grignard-rea··* •••j |··· ···$ » v ·« «»4 «
134 genssel reagáltatunk;
p) ahol R2 jelentése -NR4R5, R2 helyén NH(C=X)-(CH2)C R4 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk;
q) ahol R2 jelentése (XVII) képletű csoport, egy (I) általános képletű vegyületet ciklizálunk, ahol R2 jelentése
NH2 képletű csoport;
r) ahol Rí (III) általános képletű csoport, R2 -NR4Rs, és R4 és R5 jelentése -CH2Ph, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése brómatom, R2 jelentése -N(PHCH2)2/ e9Y
BOC képletű vegyületet katalizátor jelenlétében reagáltatunk;
*·’. ···: .*·«:......ι • 9 9· ··♦ · • · · · · ν » ··♦· · «« ·
135
s) ahol Rx jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, és R2 amincsoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rx jelentése (III) képletű csoport és R2 jelentése -N(PhCH2)2, katalitikusán hidrogénezünk;
t) ahol R2 jelentése -NR4R5, ahol R4 és R5 jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése amincsoport, alkilezőszerrel alkilezünk vagy reduktív alkilezünk, és az alkilezőszer a kívánt R4 vagy R5 csoportot képezi;
u) ahol Rx jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, R2 jelentése -NR4R5 és R4 és R5 jelentése PhCH2-, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rx jelentése brómatom és R2 jelentése -N(PhCH2)2, fémmel reagáltatunk, és a megfelelő képletű elektrofillel reagáltatjuk és reduktíven az újonnan képzett hidroxilcsoportot eltávolítjuk;
v) ahol Rx jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, R2 jelentése -NR4R5 és R4 és R5 jelentése PhCH2-, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése -N(PhCH2)2 és Rx jelentése .··. ···: .··. :··· ···:
.· .· .··. ···.. ·.
···· · ·« ·»· * képletű csoport, redukálunk; és
w) ahol Rj jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, R2 -OR4 vagy -R4, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport, és R4 jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületről, ahol R^ jelentése a (III) vagy (IV) általános képletű csoport, és R2 jelentése -0-P, ahol P jelentése védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, megfelelő alkilezőszerrel, acilezőszerrel, arilezőszerrel, heteroarilezőszerrel reagáltatjuk, ahol a szerek a kívánt R4 vagy R5 csoportot képezik.
HU9400760A 1993-03-16 1994-03-12 Naphtalene derivatives and process for their producing HUT67312A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3204293A 1993-03-16 1993-03-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400760D0 HU9400760D0 (en) 1994-06-28
HUT67312A true HUT67312A (en) 1995-03-28

Family

ID=21862791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400760A HUT67312A (en) 1993-03-16 1994-03-12 Naphtalene derivatives and process for their producing

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0689536B1 (hu)
JP (1) JP2810236B2 (hu)
AT (1) ATE201403T1 (hu)
AU (1) AU6391894A (hu)
CA (1) CA2158457C (hu)
DE (1) DE69427289T2 (hu)
DK (1) DK0689536T3 (hu)
ES (1) ES2157256T3 (hu)
FI (1) FI941213A (hu)
GR (1) GR3036394T3 (hu)
HU (1) HUT67312A (hu)
IL (1) IL108923A0 (hu)
PT (1) PT689536E (hu)
WO (1) WO1994021619A1 (hu)
ZA (1) ZA941806B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100248643B1 (ko) * 1994-06-29 2000-07-01 디. 제이. 우드 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
FR2725984B1 (fr) * 1994-10-25 1997-01-10 Pf Medicament Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments
US5472966A (en) * 1995-03-29 1995-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
EP0795328A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of naphthalene derivatives in treating lung carcinoma
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
EP0810220B1 (en) 1996-05-28 2001-12-12 Pfizer Inc. Arylacrylamide derivatives as 5HT1 agonists or antagonists
UA56185C2 (uk) 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
EP0946551A2 (en) * 1996-12-19 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives
SE9900190D0 (sv) * 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9703379D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
EP0943333A1 (de) * 1998-03-18 1999-09-22 S.W. Patentverwertungs GmbH Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen
PT957099E (pt) * 1998-04-15 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Carboxamidas heterociclicas
GB9926302D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9926301D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2002309435B2 (en) 2001-06-11 2008-08-14 Biovitrum Ab (Publ) Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes
SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
ATE429916T1 (de) 2001-11-09 2009-05-15 Biovitrum Ab Publ Verwendung von sulfonamid-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur verringerung der nahrungsaufnahme
US7943639B2 (en) 2002-06-20 2011-05-17 Proximagen Limited Compounds
NZ552283A (en) * 2002-06-20 2008-07-31 Biovitrum Ab Publ New compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
WO2005051919A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
KR20060124770A (ko) 2004-03-17 2006-12-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 벤질(이덴)-락탐 유도체
DE102004014304A1 (de) 2004-03-22 2005-10-06 Grünenthal GmbH Substituierte 1,4,8- Triazaspiro[4,5]decan-2-on-Verbindungen
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
EP2585462B1 (en) 2010-06-24 2020-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
JP6006009B2 (ja) * 2012-06-14 2016-10-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 化合物、有機電界発光素子、有機電界発光素子用材料並びに該有機電界発光素子を用いた発光装置、表示装置及び照明装置
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2021065893A1 (ja) * 2019-09-30 2021-04-08 国立大学法人 筑波大学 テトラリン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4520024A (en) * 1983-02-11 1985-05-28 Eli Lilly And Company Method of selectively blocking peripheral vascular serotonergic receptors
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
FI941213A (fi) 1994-09-17
JPH08503228A (ja) 1996-04-09
ATE201403T1 (de) 2001-06-15
AU6391894A (en) 1994-10-11
GR3036394T3 (en) 2001-11-30
PT689536E (pt) 2001-11-30
JP2810236B2 (ja) 1998-10-15
CA2158457A1 (en) 1994-09-29
DE69427289T2 (de) 2001-09-06
HU9400760D0 (en) 1994-06-28
DK0689536T3 (da) 2001-07-30
EP0689536B1 (en) 2001-05-23
WO1994021619A1 (en) 1994-09-29
DE69427289D1 (de) 2001-06-28
IL108923A0 (en) 1994-06-24
EP0689536A1 (en) 1996-01-03
ZA941806B (en) 1995-09-15
FI941213A0 (fi) 1994-03-15
ES2157256T3 (es) 2001-08-16
CA2158457C (en) 2001-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67312A (en) Naphtalene derivatives and process for their producing
US5597826A (en) Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
AU2002248151B2 (en) Compounds specific to adenosine A1, A2A, and A3 receptor and uses thereof
AU784878B2 (en) Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof
US5110818A (en) Anticonvulsive substituted-9-benzyl-9h-purines
US6964960B2 (en) Indoloquinazolinones
US7361662B2 (en) Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same
AU2002233706B2 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
JPH0499768A (ja) ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
EP0865442B1 (en) IMIDAZO[1,2-a]QUINOXALIN-4-AMINES ACTIVE AS ADENOSINE ANTAGONISTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
EP0354781B1 (en) Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals
AU765213B2 (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
EP0107261B1 (en) (2-((nitropyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and salts, their use in medicine, pharmaceutical compositions containing them and their use in the preparation of (2-((aminopyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and pyrido(1,4)benzodiazepines
US20050080090A1 (en) Naphthalene derivatives
EP0401779B1 (en) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
KR100282153B1 (ko) 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체
US4518603A (en) [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arylmethanones in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines
HUT72301A (en) New triazoloquinazolines, their production and their pharmaceutical use
JPH11140086A (ja) ４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤
IE50076B1 (en) Carboxamide vinylogues,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Howard et al. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
NZ280544A (en) 2-(acylaminomethyl)benzylamine derivatives, 2-(aminomethyl)arylalkylamine derivatives and medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee