DD281190A5 - Verfahren zur herstellung von 3h-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen * insbesondere substituierten * der allgemeinen Formel I, bei dem man beispielsweise ein Salz der Formel V cyclisiert. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen koennen als pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden. Sie eignen sich besonders als Antikonvulsiva, z. B. zur Behandlung der Epilepsie.{Verfahren; Herstellung; Pyrimidine; pharmazeutische Praeparate; Antikonvulsiva}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung wird in der pharmazeutischen Industrie auf dem Gebiet der Arzneimittelsynthese angewandt.

Charakteristik des bekannten Standos der Technik

Es sind keine Angaben über einen der Erfindung naheliegenden Stand der Technik bekannt.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue SH-I^.S-TriazoloH.o-dlpyrimidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrundo, ein Verfahren zur Herstellung neuer 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidindarivate, insbesondere substituierter 3-Benzyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidine der allgumeinen Formel I bereitzustellen.

(H₂-PH

worin Ph einen durch Halogen, Niederalkyl,TrifluoTmethyl und/oder Cyano substituierten t henylrest bedeutet, R, eine freie oder aliphatisch, cycloaliphatisch, cycloaliphatisch-aliphatisch und/oder durch Acyl substituierte Aminogruppe darstellt und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl oder eine freie oder aliphatisch, cycloaliphatisch, cycloaliphatisch-aliphatisuh und/oder durch Acyl substituierte Amincgiuppe steht, und ihren Salzen, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel wirkstoffe.

Der Phenylrest Ph kann bis und mit 3, vorzugsweise 1 oder 2, der genannten Substituenten aufweisen, wobei im Falle von mehrfacher Substitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten sind jeweils vorzugsweise in einer ortho-Stellung oder in zweiter Linie in einer msta-Stellung gebunden, können je loch auch in para-Stellung gebunden sein. Als Beispiele seien genannt: o- und m-, ferner p-Halogenphenyl, 2,6-Dihalo'}enphenyl, ferner 2,3- und 2,5-Dihalogenphenyl sowie 2,3,6- und 2,5,6-Trihalogenphenyl, o-Niederalkylphenyi, ferner m- und p-Niederalkylphenyl, m-Trifluormethylphenyl, ferner o- und p-Trifluormethylphenyl, und o- und rr. Cyanophenyl, ferner p-Cyanophenyl.

Der Phenylrest Ph kann beispielsweise bis und mit 3, vorzugsweise 1 oder 2, Halogensubstituenten aufweisen, die jeweils vorzugsweise in einer ortho-Stellung oder in zweiter Linie in einer meta-Stellung gebunden sind. Als Beispiele seien genannt: o-Halogenphenyl und 2,6-Dihalogenphenyl, ferner 2,3- und 2,5-Dihalogenphenyl sowie 2,3,6- und 2,5,6-Trihalogenphenyl. Aliphatisch, cycloaliphatisch, cycloaliphatisch-aliphatisch und/oder durch Acyl substituierte Aminogruppen R₁ bzw. R2 sind beispielsweise durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Rest oder durch Acyl monosubstituierte, durch aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische R ;ste oder durch einen aliphatischen Rest sowie einen cycloaliphatischen Rest oder Acyl disubstituierte Aminogruppen. Dabei kommen als aliphatische Reste

beispielsweise Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl und Hydroxyniederalkyl, als cycloaliphatische Reste z. B. Cycloalkyl, als cycloaliphatisch-aliphatische Reste z. B. Cycloalkylniederalkyl und als Acyl beispielsweise Niederalkanoyl in Betracht. Als Reste Ri bzw. R2 seien beispielsweise genannt: Amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Diniederalkylamino, N-(Niederalkoxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)-N-niederalkylamino, N-Mono- sowie N,N-Dicycloalkylanino, N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Mono- sowie N.N-DifcycloalkylniederalkyDamino, N-fCycloalkylniederalkyll-N-niederalkylamino, N-Niederalkanoylamino und N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino.

Die Erfindung betrifft beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ph einen durch mindestens ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet, R₁ eine freie oder aliphatisch, cycloaliphatisch, cycloaliphatisch-aliphatisch und/oder durch Acyl substituierte Aminogruppe darstellt und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl oder eine freie oder aliphatisch, cycloaliphatisch, cycloaliphatiach-aliphatisch und/oder durch Acyl substituierte Aminogruppe steht, und ihren Salzen, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe.

Vor- und nachstehend sind unter mit „Nieder" bezeichneten organischen Gruppen und Verbindungen, sofern nicht abweichend definiert, vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, insbesondere bis und mit 4, Kohlenstoffatome (C-Atome) enthalten.

Halogen ist beispielsweise Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor oder in zweiter Linie Brom.

Niederalkyl ist beispielsweise C₁-C₄-AIlCyI, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl ferner Sekundärbutyl, Isobutyl oder Tertiärbutyl, kann aber auch eine Cj-Cy-Alkylgruppe, d. h. eine Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, sein.

N-Mononiederalkylamino ist beispielsweise N-C₁-C₇-A^yI, insbesondere N-^-C^AIkylamino, wie N-Methyl- oder N-Aethylamino.

Ν,Ν-Diniederalkylamino ist beispielsweise N,N-Di-C!-C7-alkyl-, insbesondere N,N-di-C₁-C₄-alkylamino, wobei jeweils die beiden N-Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, wie N,N-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl-, N,N-Diisopropyl- oder N-Butyl-N-methylamino.

N-(Niederalkoxyniederalkyl)amino ist beispielsweise N-(C₁-C₄-AIkOXy, wie Methoxy- oder Aethoxy-, C_t—C₇-alkyl)-, insbesondere N-(C₁-C₄-AIkOXy-, wie Methoxy- oder Aethoxy-, C₁-C₄-alkyl)amino, wie N-(Methoxymethyl)amino oder N-Cl-MethoxyäthyDamino.

N-(Hydroxyniederalkyl)amino ist beispielsweise N-(Hydroxy-C_t-C7-alkyl)-, insbesondere N-(Hydroxy-C₁-C₄-alkyl)amino, wie N-(Hydroxymethyl)amino oder N-(1-Hydroxyäthyl)amino.

N-(Hydroxyniederalkyl)-N-niederalkyl-amino ist beispielsweise N-(Hydroxy-C₁-C₇-alkyl)-N-C|-C₇-alkyl-amino, insbesondere N-(Hydroxy-C,-C₄-alkyl)-N-C₁-C₄-alkyl-amino, wie N-(1-Hydroxyäthyl)-N-methyl-amino der N-(Hydroxymethyl)-N-äthylamino.

N-Monocycloalkylamino ist beispielsweise N-Cj-Ca-Cycioalkylamino, insbesondere N-Cs-Cö-Cycloalkylamino, wie N-Cyclopropyl- oder N-Cyclohoxylamino.

Ν,Ν-Dicycloalkylamino ist beispielsweise N.N-Di-Cj-Ca-cycloalkylamino, insbesondere N,N-Di-C₃-C6-Cycloalkylamino, wobei jeweils die beiden N-Cycloalkylgruppen gleich oder verschieden sein könne/i, wie Ν,Ν-Dicyclohexyl- oder N-Cyclohexyl-N-cyclopropylamino.

N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino ist beispielsweise N-Qr-Ce-Cycloalkyl-N-Cr^Valkyl-ammo, insbesondere N-Cj-Ce-Cycloalkyl-N-C,-C₄-alkyl-amino, wie N-Cyclopropyl-N-methyl-oder N-Cyclohexyl-N-äthylamino.

N-MonofcycloalkylniederalkyDamino ist beipielsweise N-(Qj-C₈-Cycloalkyl-C|-C₇-alkyl)amino, insbesondere N-(C₃-C₆-Cycloalkyl-Ci-C₄-alkyl)amino, wie N-(Cyclopropylmethyi)amino oder N-fi-CyclohexyläthyDamino.

N.N-DilcycloalkylniederalkyDamino ist beispielsweise N,N-Di(C3-C₈-cycloalkyl-C|-C₇-alkyl)amino, insbesondere N₁N-Di(C₃-C₆-cyLloalkyl-C₁-C₄-alkyl)amino, wobei jeweils die beiden N-fCycloalkylalkyO-gruppen gleich oder verschieden sein können, wie N^-Dilcyclopropylrnethyljaminooder N-(Cyclopropylmethyl)-N-(1-cyclohexyläthyl)-amino.

N-ICycloalkylniederalkyD-N-niederalkyl-amino ist beispielsweise N-(C_J-C_e-Cycloalkyl-C₁-C₇-alkyl)-N-C,-C₇-alkyl-amino, insbesondere N-(C₃-C₆-Cycloalkyl-C,-C₄-BIkVl)-N-C₁-C₄ alkyl-amino, wie N-(Cyclopropylmethyl)-N-äthyl-amino oder N-(1-Cyclohexyläthyl)-N-methylamino.

Niederalkanoyl ist beispielsweise C₂-C₅-AlkanoyI, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl.

N-Nieder.ilkanoylamino ist beispielsweise N-Qj-Cs-Alkannylamino, wie N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl- oder N-Pivaloylamino.

N-Niederalkanoyl-N-niederalkylamino ist beispielsweise N^-Cs-Alkanoyl-N-C^C^alkyl-amino, insbesondere N-C₂-C₅-Alkanoyl-N-C|-C₄-alkyl-amino, wie NAcetyl-N-propyl-amino oder N-Butyryl-N-methylamino.

Die Verbindungen I können über ihre basischen Zentren Salze bilden. Salze von Verbindungen I sind daher insbesondere entsprechende Säureadditionssalze, vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssal<:e. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Protonensäuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwafserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren, z. B. Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z. B.

Wein-oder Zitronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oaer gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B.

Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet.

Umfaßt sind ferner für pharmazeutische Verwendungen ungeeignete Salze, da dies« beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung freier Verbindungen I sowie deren pharmazeutisch verwendbarer Salze verwendet werden können.

Die neuen Verbindungen I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgeprägte antikonvulsive Wirksamkeit, die sich beispielsweise an der Maus anhand eines deutlichen Metrazol-Antagonismus im Dosifbereich ab etwa 10mg/kg p.o. sowie an Maus und Ratte anhand einer ausgeprägten Schutzwirkung gegen durch Elektroschock ausgelöste Konvulsionen im Dosisbereich ab etwa 3mg/kg p.o. zeigen läßt.

Die Verbindungen I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind dementsprechend vorzüglich geeignet zur Behandlung von Konvulsionen verschiedenartiger Genese, beispielsweise zur Behandlung der Epilepsie. Sie können dementsprechend als antikonvulsive, beispielsweise antiepileptische, Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden. Dabei kann auch die gewerbsmäßige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen sein.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph einen durch Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl und/oder Cyano substituierten Phenylrest bedeutet, R, Amino, N-Mono- sowie N,N-Diniederalkylamino, N-(Niederalkoxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalky')amino, N-(Hydroxyniederalkyl)-N-niederalkylamino, W-Mono-sowie Ν,Ν-Dicycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Mono-sowie N,N-Oi(cycloalkylniederalkyl)amino, N-ICycloalkylnifideralkyl-N-niederalkylamino, N-Niederalkanoylamino oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkylamino darstellt und R₂ für Wasserstoff, Niederp.lkyl, Amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Diniederalkylamino, N-(Niederalkoxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)amino, N-fHydroxyniederalkyO-N-nisderalkylamino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Dicycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Mono- sowie N,N-Di(cycloalkylniederalkyl)amino, N-(Cycloalkylniederalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Niederalkanoylamino oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino steht, und ihren Salzen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Hersteilung von Verbindungen der Formel I, worin Ph einen durch mindestens ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet, Rt Amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Diniederalkylamino, N-(Niederalkoxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)-N-niederalkylamino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Dicycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Mono- sowie N.N-DilcycloalkylniederalkyUamino, N-(Cycloalkylniederalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Niederalkanoylamino oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino darstellt und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl, Amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Diniederalkylamino, N-(Niederalkoxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)-amino, N-(Hydroxyniederalkyl)-N-niederalkyl-amino, N-Mono- sowie N.N-Dicycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Mono- sowie N.N-DilcyclualkyiniederalkylJamino, N-(Cycloalkylniederalkyl-N-niederalkylamino, N-Niederalkanoylamino oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino steht, und ihren Salzen. Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 2-, 3- oder 4-Halogenphenyl, wie 2-Fluor-, 3-Fluor-, 4-Fluor- oder 2-Chlorphenyl, 2,3-, 2,5- oder 2,6-Dihalogenphenyl, wie 2,3- 2,5- oder 2,6-Difluorphenyl oder 6-Chlor-2 fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-C,-C₄-Alkylphenyl, wie 2-Methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl oder 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl bedeutet, wobei Halogen jeweils Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35 sein kann, R_t Amino, N-Ci-Ci-Alkylamino, wie N-Methyl- oder N-Aethylamino, N,N-Di-C,-C₄-Alkylamino, wie N,N-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl- oder N-Butyl-N-methylamino, N-Cj-Ce-Cycloalkylamino, wie N-Cyclopropyl- oder N-Cyclohexylamino, oder N-Niederalkanoylamino, wie N-Acetylamino, darstellt und R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl oder Aethyl, Amino, N-C,-C₄-Alkylamino, wie N-Methyl- oder N-Aethylamino, N,N-Di-C|-C₄-Alkylamino, wie N,N-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl- der N-Butyl-N-methylamino, N-C3-C6-Cycloalkylamino, wie N-Cyclopropyl- oder N-Cyclohexylamino, oder N-Niederalkanoylamino, wie N-Acetylamino, steht, und ihren Salzen.

Die Erfindung betrifft in besonderer Weise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 2-Halogenphenyl, das zusätzlich in 3-, 5- oder 6-Position durch Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, substituiert sein kann, wie 2-Chlor- oder 2-Fluorphenyl, 2,3-, 2,5- oder 2,6-Difluorphenyl oder 6-Chlor-i'-fluorphenyl, bedeutet, R, Amino, N-C|-C₄-Alkylamino, wie N-Methyl- oder N-Aethylamino, N,N-Di-C₁-C₄-Alkylamino, wie N₁N Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl- oder N-Butyl N-methylamino, N-C3-C₆-Cyc'oalkylamino, wie N-Cyclopropyl- oder N-Cyclohexylamino, oder N-Niederalkanoylamino, wie N-Acetylamino, darstellt und R₂ für Wasserstoff, C,-C₄-Alkyl, v/ie Methyl oder Aethyl, Amino, N-C|-C₄-Alkylamino, wie N-Methyl- oder N-Aethylamino, N,N-Di-C₎-C₄-Alkylamino, wie N,N-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl- oder N-Butyl-N-methylamino, N-C₃-C₆-Cycloalkylamino,wie N-Cyclopropyl-oder N-Cyclohexylamino, oder N-Niederalkanoylamino, wie N-Acetylamino, steht, und ihren Salzen.

Die Erfindung betrifft in ganz besonderer Weise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 2- oder 3-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-C,-C₄-Alkylphenyl, wie 2-Methylphenyl, bedeutet, R, N-C₁-C₄-Alkylamino, wie N-Methyl- oder N-Aethylamino, Ν,Ν-Di-Ci-C^AIkylamino, wie N,N-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl- oder N-Butyl-N-methylamino, oder N-Cj-Ce-Cycloalkylamino, wie N-Cyclopropyl- oder N-Cyclohexylamino, darstellt und R₂ für Wasserstoff, C,-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, oder Amino steht, und ihren Salzen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindugnen der Formel I, worin Ph 2-Fluorphenyl, das zusätzlich in 5-oder 6-Position durch Halogen, mit einer Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, substituiert sein kann, wie 2-Fluorphenyl, 2,5- ο 'sr 2,6-Difluorphenyl oder 6-Chlor-2-fluorphenyl, bedeutet, R_t Amino, N-C,-C₄-Alkylamino, wie N-Msthyl- oder N-Aethylamino, N,N-Di-C|-C₄-Alkylamino, wie N,N-Dirnethyl·, Ν,Ν-Diäthyl- oder N-Butyl-N-methylamino, oder N-C₃-C₆-Cycloalkylamino, wie N-Cyclopropyl- oder N-Cyclohexylamino, darstellt und R₂ für Wasserstoff, C|-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, oder Amino steht, und ihren Salzen.

Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 2-Fluor- oder 2,6-Difluorphenyl bedeutet, R, Amino, N-C,-C₄-Aikylamino, wie N-Methylamino, oder N,N-Di-C|-C₄-alkylamino, wie N,N-Dimethylamino.. darstellt und R₂ für Wasserstoff oder C,-C₄-Alkyl, wie Metiiyl, steht, und ihren Salzen.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahien zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 2-Fluorphenyl bedeutet, Ri N-C,-C₄-Alkylamino, wie N-Meihylamino, oder N,N-Di-Ci-C₄-alkylamino, wie N,N-Dimethylamino, darstellt und R₂ für Wasserstoff oder Amino steht, und ihren Salzen.

Die Erfi ndu ng betrifft namentlich ei η Ve rf ah ren zur Her stellungde rinden Beispielen genannten iieuen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen I und ihren Salzen, das auf an sich bekannten Verfahrensweisen beruht und dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) in einer Verbindung der Formel

Ph

worin Zi eine nucleofuge Abgangsgruppe Xi ist und Z₂ eine nucleofuge Abgangsgruppe X₂ oder einen Rest R₂ darstellt oder worin Z\ ein Rest Ri ist und Z₂ für eine nucleofuge Abgangsgruppe X₂ steht, oder einem Tautomaren und/oder Salze davon Zi in Ri und/oder Z- in R₂ überführt oder b) aus einer Verbindung der Formel

/yy

H CH₂-Ph

worin Y Hydroxy, Mercapto oder gegebenenfalls aliphatisch substituiertes Amino bedeutet, oder einem Tautomeren und/oder Salz davon die Verbindung Y-H eliminiert oder

c) zur Herstellung von Verbindungen I, worin R₂ für Amino steht, und ihren Salzen eine Verbindung der Formel

νΛ\

H₂-Ph

worin einer der Reste Y, und Y_b Cyano und dar andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon cyclisiert

d) ein Salz der Formel

>-i

² A <^v)'

H₂-Ph

worin A für daa Anion einer Protonensäure steht, cyclisiert oder e) eine Verbindung der Formel

(Vl)

oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel X₁-CH₂-Ph (VII), worin X_t eine nucleofuge Abgangsgruppe darstellt, umsetzt und gewünschtenfalls jeweils ein gegebenenfalls verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und das Isomere der Formel I isoliert, eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung I in eine andere Verbindung I überführt, eine verfahrensgerrtäß erhältliche freie Verbindung I in ein Salz überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Salz einer Verbindung I in die freie Verbindung I oder in ein anderes Salz der Verbindung I umwandelt und/oder ein gegebenenfalls verfahrensgemäß erhältliches Stereoisomerengsmisch in die Stereoisomeren auftrennt und das gewünsch'e Stereoisomere isoliert.

Die vor- und nachstehend beschriebenen verfahrensgemäßen Reaktionen sowie die Herstellung neuer Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte erfolgen in an sich bekannter Weise. Dabei wird in Analogie zur Reaktions- und Bildungsweise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte, auch wenn nicht ausdrücklich erwähnt, unter den jeweils üblichen Reaktionsbedingungen, z. B. je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa -10^cC bis etwa + 250^l"C, vorzugsweise von etwa 20°C bis etwa 200°C, unter Verwendung der jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren, Kondensaiions- sowie Solvolysemittel, in Ab- oder üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen, gearbeitet.

Das vor- und nachstehend aufgeführte Ausgangsmaterial der Formeln II, III, iV, V, Vl und VII, das für die Herstellung der Verbindungen I und ihrer Salze verwendet wird, ist entweder bekannt oder kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ausgangsmaterial mit basischen Zentren kann auch in Form von Salzen, wie Säureadditionssalzen, beispielsweise mit den vorstehend aufgeführten Säuren, vorliegen.

Salze von Verbindungen II, III oder IV bzw. gegebenenfalls ihrer jeweiligen Tautomeren sind insbesondere Säureadditionssalze, vorzugsweise mit starken anorganischen oder organischen Säure-., z. B. analog der vorstehend für Säureadditionssalze von Verbindungen I genannten Art.

Tautomere von in der Verfahrensvariante a) verwendeten Ausgangsverbindungen Il bzw. deren Salzen können beispielsweise denn auftreten, wenn in Verbindungen Il bzw. deren Salzen die Gruppen Zi und/oder Z₂ Hydroxy oder Mercapto und/oder eine der Gruppen Zi und Z₂ gegebenenfalls monosubstituiertes Amino darstellen. Demnach können z. B. Verbindungen Il bzw. deren Salze mit Enol-, Enthiol- und/oder Enamin-Teilstrukturen auch in protomerer Form, d. h. als entsprechende Oxo-, Thioxo- und/oder Iminotautomere vorliegen und/oder mit diesen in einem dynamischen Gleichgewicht stehen. Nucleofuge Abgangsgruppen X₁ bzw. X₂ in Verbindungen Il sind beispielsweise gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Sulfinyl- und Sulfonylgruppen, ferner Suifoniumgruppen. Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy, wie Methoxy, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy. Verestertes Hydroxy bedeutet insbesondere mit einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure verestertos Hydroxy, vor allem Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, Sulfonyloxy, wie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Niederalkansulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethaniulfonyloxy, Cycloalkansulfonyloxy, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Halogen substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. Benzol-, p-Bromphenyl-oder p-Toluolsulfonyloxy, ferner Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy. Veräthertes Mercapto ist z. B. NiederalkyIthio, wie Methylthio, gegebenenfalls substituiertes Aryltliio, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl- oder Naphthylthio, beispielsweise Phenyl-, p-Tolyl- oder Naphthylthio, oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkylthio, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyl- oder Naphthylmethylthio, z. B. Benzyl-, p-Brombenzyl- oder Naphthylmethylthio. Veresterte Mercaptogruppen sind beispielsweise Niederalkanoylthiogruppen, wie Acetylthio.

Sulfidgruppen sind beispielsweise Niederalkansulfinylgruppen, wie Methansulfinyl, gegebenenfalls substituierte Arylsulfinylgruppen, wie gegebenenfalls substituiertes Benzol- oder Naphthylsulfinyl, beispielsweise p-Toluol- oder Naphthylsulfinyl, oder gegebenenfalls substituiertes Benzylsulfinyl, wie Benzyl- oder p-Chlorbenzylsulfinyl. Sulfonylgruppen sind beispielsweise Niederalkansulfonylgruppen, wie Meihansulfonyl, gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppen, wie gegebenenfalls substituiertes Benzol- oder Naphthylsulfonyl, beispielsweise Benzol- oder Naphthylsulfonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Benzylsulfonyl, wie Benzyl- oder p-Methylbenzylsulfonyl. Suifoniumgruppen sind z.B. Diniederalkylsulfoniumgruppen, wie Dimethylsulfonium.

Die Überführung von X, und/oder X₂ in Verbindungen II, deren Tautomeren und jeweils ihren Salzen in Reste Ri und/oder R₂ erfolgt durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel H-Rt (Hb) und/oder H-R₂ (Hj) oder jeweils einem Salz davon unter Abspaltung von Verbindungen Xi-H und/oder X₂-H.

Die Umsetzung von Verbindungen II, deren Tautomeren und jeweils ihren Salzen mit Verbindungen Il bund/odjr Il j bzw. jeweils deren Salzen erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise unter Kühlen, bei Raumtsmperatur oder unter Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa +25O⁰C, vorzugsweise von etwa -10 bis stwa +200⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Mitteis und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff. Als inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, cyclische Aether, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ν,Ν-Diniederalkylniederalkansäureamide, Phosphorsäureniederalkylamide, Diniederalkylsulfoxide, cyclische Amine und insbesondere, gegebenenfalls in Form von Gemischen mit Wasser, Niederalkanole, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylmorpholin und insbesondere, gegebenenfalls in Form von Gemischen mit Wasser, Methanol und Aethanol zu nennen. Ebenso können zur Herstellung von Verbindungen I, worin mindestens einer der Reste R₁ und R₂ eine wie angegeben substituierte Aminogruppe darstellt, bzw. ihren Salzen auch entsprechende Amine H-Ri (Il b; R, = wie angegeben substituiertes Amino) und/odar H-R₂ (Hj; R₂ = wie angegeben substituiertes Amino), die bei den Reaktionstemperaturen in flüssiger Form handhabbar sind, im Überschuß eingesetzt und als Lösungs- oder Verdünnungsmittel und/oder Cosolvens, gegebenenfalls auch in gelöster Form, z.B. als wäßrige Lösung, verwendet werden.

Wasserbindende Mittel sind z. B. Oxide des Phosphors, wie Phosphorpentoxid, Sulfate von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium- oder Calciumsulfat, Halogenide von Erdalkalimetallen, wie Calciumchlorid, oder Carbodiimide, wie N₁N'-Dicyclohexylcarbodiimid.

Basische Mittel sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -amide, -niederalkanolate, -carbona. j, -diniederalkylamide oder -niederalkylsilylamide, Niederalkylamine, gegebenenfalls N-niederalkylierte Cycloalkylamine, basische Heterocyclen, Ammonijmhydroxide sowie carbocyclische Amine. Beispielhaft seien Natriumhydroxid, -hydrid, -amid, -methanolat, Kalium-tert.-butanolat, -carbonat, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-bis(trimethylsilyl)-amid, Calciumhydrid, Triäthylamin, Cyclohexylamin, N-Cyclohexyl-^N-dimethylamin, Pyridin, Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxid sowie 1,5-Diazabicyclo(5.4.0)undec-5-en (DBU) genannt. Vorzugsweise können anstelle eines zusätzlichen basischen Mittels bei der Herstellung von Verbindungen I, worin mindestens einer der Reste R₁ und R₂ eine wie angegeben substituierte Aminogruppe darstellt, bzw. ihren Salzen auch entsprechende Amine H-R₁ (Il b; Ri = wie angegeben substituiertes Amino) und/oder H-R₂ (Hj; R₂ = wie angegeben substituiertes Amino) Verwendung finden, die dann vorteilhaft im Überschuß eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der Formel

ΛΑ

τ Ii :n

(Ha),

V γ

worin X₁ eine nucleofuge Abgangsgruppe, vorzugsweise Hydroxy oder Halogen, wie Chlor oder Brom, darstellt, oder ein Tautomeres, z. B. eine entsprechende 6H-7-0.<o-Verbindung, und/oder Salz davon mit Ammoniak oder einem Amin der Formel

(Il b) oder einem Salz davon unter Abspaltung einer Verbindung Xi-H umgesetzt.

Die Überführung von Xi in Verbindungen Il a, deren Tautomeren und jeweils ihren Salzen in einen Rest Ri (Abspaltung von X₁-H) erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 250°C, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 200⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. 8. der zuvor angegebenen Art, oder eines Gemisches derselben, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Mittels, beispielsweise der vorstehend erwähnten Art, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z. B. der zuvor angegebenen Art, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) wird zur Herstellung von Verbindungen I, worin R₂ von Wasserstoff verschieden ist, bzw. deren Salzen eine Verbindung der Formel

(HO,

H₂-Ph

worin X₂ eine nucleofuge Abgangsgruppe, vorzugsweise Hydroxy oder Halogen, wie Chlor oder Brom, darstellt, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon mit einer Verbindung der Formel H-R₂ (Hj; R₂ Φ Wasserstoff), oder einem Salz davon unter Abspaltung einer Verbindung X₂-H umgesetzt.

Die Überführung von X₂ in Verbindungen Hc, deren Tautomeren und jeweils ihren Salzen in eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R₂ (Abspaltung von X₂-H) erfolgt in üblicherweise, zum Beispiel wie vorstehend für die Überführung von Verbindungen Ha, deren Tautomeren und jeweils ihren Salzen in Verbindungen I bzw. deren Salze eriäutert.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) wird zur Herstellung von Verbindungen I, worin R₂ für Wasserstoff steht, bzw. deren Salzen eine Verbindung lic, worin X₂ eine nucleofuge Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, wie Chlor oder Brom, darstellt, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon reduziert.

Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Raney-Nickel oder Wasserstoff in Betracht. Die Reduktion mit Raney-Nickel erfolgt in üblicherweise, z.B. durch Umsetzung einer Lösu g des Metalls in einem Niederalkanol, wie Methanol, unter Erwärmen, beispielsweise im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 14O⁰C, vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 100⁰C. Die Reduktion mit Wasserstoff erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators. Als solcher kommt z. B. ein Element der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente oder ein Derivat davon in Betracht, wie Palladium, Platin, Platinoxid, Ruthenium, Rhodium, ein Tris(triphenylphosphan)-rhodium(l)-halogenid, z. B. -chlorid, oder Raney-Nickel, wobei der Katalysator gegebenenfalls auf einem Trägermaterial, wie Aktivkohle, Alkalimetallcai bonat oder -sulfat oder einem Kieselgel aufgezogen sein kann. Die katalytische Hydrierung erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungs- oder Verdünnungsmittel, insbesondere in einem Niederalkanol, wie Methanol, oder in einer starken anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, i. B.

Chlorwasserstoffsäure, oder starken organischen Carbonsäure, insbesondere wäßriger Essigsäure oder Eisessig, wobei unter Kühlung oder Erwärmen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -10 bis etwa +12O⁰C, insbesondere von etwa 0 bis etwa 100⁰C, besonders vorteilhaft bei Raumtemperatur, gaarbsitet wird.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) können, ausgehend von einer Verbindung der Formel

(lld), Y

ft 5>

CH--

Ph

worin Xi und X₂ jeweils für eine nucleofuge Abgangsgruppe der vorstehend beschriebenen Art, vorzugsweise Hydroxy oder Halogen, wie Chlor oder Brom, stehen, Or¹Ir einem Tautomeren und/oder Salz davon nacheinander die Gruppe X₁ durch einen Rest R₁ und die Gruppe X₂ durch einen Rest R₂ ersetzt werden. So kann z.B. vorzugsweise eine Verbindung Hd oder ein Tautomeres und/oder Salz davon zunächst mit Ammoniak oder eine.η Amin dsr Formel H-Ri (lib) oder einem Salz davon unter Abspaltung einer Verbindung X₁-H umgesetzt und das gebildete Zwischenprodukt lic oder ein Tautomeres und/oder Salz davon anschließend durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin der Formel H-R₂ (Hj; R₂ = freies oder wie angegeben substituiertes Amino) oder einem Salz davon unter Abspaltung einer Verbindung X₂-H oder durch Reduktion, beispielsweise mittels Einwirkung von Raney-Nickel oder durch katalytische Hydrierung der zuvor beschriebenen Art, in eine Verbindung der Formel I, worin R₂ freies oder wie angegeben substituiertes Amino oder Wasserstoff bedeutet, bzw. ein Salz davon überführt werden.

Die Überführung von X₁ bzw. X₂ in Verbindungen Il d, deren Tautomeren und jeweils ihren Salzen in Ri bzw. R₂ erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise wie vorstehend für die entsprechende Überführung von Verbindungen Il a bzw. lic, deren Tautomeren und jeweils ihren Salzen in Verbindungen I bzw. deren Salze beschrieben, wobei gegebenenfalls das zunächst aus Hd entstehende Zwischenprodukt Hc nicht isoliert zu werden braucht, sondern vorteilhaft in situ ohne zusätzliche Reinigung zu einer Verbindung I bzw. deren Salz weiterumgesetzt wird.

Die Verbindungen Hb und Hj bzw. jeweils deren Salze sind bekannt. Die Verbindungen Ha, Hc und lld, worin Xi und/oder X₂ Halogen ^:st, deren Tautomere und jeweils ihre Salze lassen sich in Analogie zu bekannten Methoden herstellen, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(He),

worin entweder Y' und Y" gemeinsam für gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Oxo X₃ stehen, Y₁ Wasserstoff bedeutet und entweder Y₂ für R₂ und Y₃ und Y₄ gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen oder Y₂ und Y₃ gemeinsam gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Oxo X₃ und Y₄ Wasserstoff darstellen, oder worin Y" für R₍ steht, Y' und Yj gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen, Y; und Y₃ gemeinsam gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Oxo X₃ darstellen und Y₄ Wasserstoff bedeutet, oder eines Tautomeren und/oder Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel und gegebenenfalls in üblicher Weise erfolgender Weiterumsetzung einer erhaltenen Verbindung Ha, lic oder Ud, worin X₁ und X₂ jeweils für Halogen stehen, oder eines Tautomeren und/oder Salzes davon mit einer Verbindung der Formel X₁-H und/oder X₂-H, worin X₁ und X₂ unabhängig voneinander jeweils für eine der vorstehend beschriebenen nucleofugen Abgangsgruppen, die von Halogen verschieden sind, stehen.

Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Oxo X₃ in Verbindungen He, deren Tcutomeren und jeweils ihren Salzen ist beispielsweise Thioxo oder gegebenenfalls substituiertes Imino, vorzugsweise aber Oxo.

Gegebenenfalls substituiertes Imino ist beispielsweise eine Gruppe =N-R', in der R' die -elbe Bedeutung hat wie in der Toilstruktur -NHR', die für einen Rest R₁ und/oder R₂ steht, wie Imino, N-Niederalkylimino, N-Cycloalkylimino oder N-Niederalkanoylimino.

Für Salze und/oder Tautomere von Verbindungen He gilt in analoger Weise das vorstehend für Salze und/oder Tautomere von Verbindungen Ii Gesagte. So sind insbesondere entsprechende Keto/Enol-, Thioketo/Enthiol- und/oder Imin/Enamin-Tautomerien möglich.

Halogenierungsmittel sind beisp^;elsweise Halogenide von Phosphor oder Schwefel, wie Phosphortrihalogenide, Phosphorpentahalogenide, Phosphoroxytrihalogenide, Thionylhalogjnide oder Sulfurylhalogenide, z.B. Phosphortrichlorid, -bromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxytnchlorid, Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid, können aber beispielsweise auch Säurehalogenide, wie Säurechloride, der Kohlensäure, beispielsweise Phosgen, sein.

Die Umsetzung einer Verbindung He bzw. eines Tautomeren und/oder Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel erfolr-t unter den üblichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise unter Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 2Ü0^cC, und in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Halogenniederalkan, z. B. Tetrachlormethan, vorzugsweise jedoch if.

Form einer Lösung oder Suspension der Verbindung He bzw. eines Tautomeren und/oder Salzes davon in einem Überschuß d .5 Halogenierungsmittels.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung Ha, worin X₁ Halogen, wie Chlor, ist, oder ein Tautomeres und/odei Salz davon durch Umsetzung einer Verbindung Il e, worin Y' und Y" gemeinsam eine Gruppe X₃, vorzugsweise Oxo, Y₁ Wasserstoff, Y₂ eine Gruppe R₂ und Y₃ und Y₄ gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, oder eines Tautomeren und/oder Salzes davon mit einem Halogenieriüigsmittel, beispielsweise Phosphoroxytrichlorid, wobei die entsprechende Verbindung He bzw. ein Tautomeres und/oder Salz davon beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(Hf)

CiI₂-Ph

oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R₂-X(IIg), worin X für die funkt ionelle Gruppe einer Car bonsäure oder eines funktioneilen Derivates davon, beispielsweise für eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-OH oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe der Formel -C(=O)-O-AIk, worin Alk für Nieder alkyl, wie Methyl, steht, insbesondere aber für eine Halogencarbonylgruppe der Formel -Cf=O)-HaI, worin Hai für Halogen, wio Chlor oder Brom, steht, eine Amidgruppe der Formel -CI=O)-Am, worin Am für gegebenenfalls substituiertes Amino, beispielsweise Amino, N-Niederalkylamino, wie N-Methylamino, oder Ν,Ν-Diniederalkylamino, wie Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diisopropylamino, steht, oder eine Orthoestergruppe der Formel -C(O-AIk)₃, worin Alk Niederalkyl, wie Äthyl, bedeutet, steht, bzw. gegebenenfalls einem Salz davon unter den üblichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines basischen Mittels, und/oder unter Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich vo.i etwa 20 bis etwa 2OO^CC, erhältlich ist. Verbindungen lic, worin X₂ Halogen, wie Chlor, ist, oder deren Tautomere und/odet Salze werden beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung lie, worin Y' und Y" gemeinsam eine Gi^-M₁O e =N-R', in der R' dieselbe Bedeutung hat wie in der Teilstruktur -NHR', die für einen Rest R₁ steht, Y| und Y₄ Wasserstoff u.. ι Y₂ und Y₃ gerneinsam eine Gruppe X₃, vorzugsweise Oxo, bedeuten, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Phosphoioxytrichlorid, umsetzt, wobei die entsprechende Verbindung He bzw. ein Tautomeres und/oder Salz davon beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

CH₂-Ph

welche ihrerseits aus einer Verbindung Mf bzw. einem Salz davon durch übliche Umsetzung mit einer Verbindung der Formel NH₂R' (Il i) bzw. einem Salz davon erhältlich ist, oder eines Tautomeren und/oder Salzes davon mit einem doppelten Säurederivat der Kohlensäure, beispielsweise Harnstoff oder Phosgen, unter den üblichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines basischen Mittels, und/oder unter Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 200°C, erhalten wird.

Verbindungen Il d, worin X, und X₂ Halogen, wie Chlor, ist, oder deren Salzt· werden beispielsweise erhalten, indem man eine Verbindung Il e, worin Y' und Y" sowie Y₂ ura Y₃ jeweils gemeinsam Oxo und Y₁ und Y₄ jeweils Wasserstoff Darstellen, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon mit einem Halogenierungsrnittel, beispielsweise Phosphoroxytrichlorid, umsetzt, wobei die entsprechende Verbindung Il e bzw. ein Tautomeres und/oder Salz davon beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung Il f oder eines Salzes davon mit eine'n dop jelten Säurederivat oder Kohlensäure, beispielsweise Harnstoff oder Phosgen, unter den üblichen Reaktionsbedingunge.s hergestellt wird.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann -nan eine Verbindung He oder ein Tautomeres und/oder Salz davon wie vorstehend beschrieben in eine Verbindung Ha, lic oder Hd bzw. jeweils ein Tautomeres und/oder Salz davon überführen und anschließend ohne zusätzliche Reinigung oder Isolierung das gebildete Zwischenprodukt Ha, llcb?w. Hd in situ in eine Verbindung I bzw. deren Salz überführen, wobei vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol oder Xylol, gearbeitet wird.

Die Verbindungen Ha, Hc und Hd, deren Tautomere und jeweils ihre Salze lassen sich auch in analoger Weise wie unter der Verfahrensvariante ei) beschrieben herstellen, indem man von einem entsprechenden Salz der Formel

? Il Α° (Vb),

CH₂-Ph

worin Ζ| eine nucleofuge Abgangsgruppe Χι ist und Z₂ eine nucleofuge Abgangsgruppe X₂ oder einen Rest R₂ darstell; oder worin Z, ein Rest Ri ist und Z₂ für eine nucleofuge Abgangsgruppe X₂ steht und worin A für das Anion einer Protonensäure steht, ausgeht und dieses Salz Vb in analoger Weise wie unter der Verfahrensvariante d) beschrieben cyclisiert.

Für die Tautomeren und/oder Salze der in der Verfahrensvariante b) verwendeten Ausgangsverbindungen Hl gilt das vorstehend für Tautomere und/oder Salze von Verbindungen Il Gesagte in ane'oger Weise.

Gegebenenfalls aliphatisch substituiertes Amino Yin Verbindungen III, deren Tautomeren undjjweils ihren Salzen ist beispielsweise solches, wie es vorstehend bei der Erläuterung der Reste Ri und R₂ aufgeführt wild, kann aber auch davon verschiedenes Amino, wie Anilino, sein.

Die Eliminierung der Verbindung Y-H aus Verbindungen III, deren Tautomeren und jeweils ihren Salzen erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise der unter der Verfahrensvariante a) erwähnten Art, durch Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 40 bis etwa 250°C, vorzugsweise von etwa 80 bis etwa 200⁰C, und/oder durch Säurebehandlung. Dafür geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren oder deren Anhydride bzw. sauren Salze, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Alkalimetallhydrogenculfate, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxytrichlorid, organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder Carbonsäuren bzw. deren Anhydride oder Halogenide, wie Niederalkansäuren und deren Anhydride oder Halogenide, z. B. Essigsäure. Acetanhydrid oder Acetylchlorid, ferner gepufferte Säurelösungen, z. B. Phosphat- oder Acetatpuffer, oder Hydrohalo^enide von Stickstoffbasen, ζ. B Ammonium- oder Pyridiniumchlorid.

In einer bevorzugten Ausfühtungsform der Verfahrensvariante Li) wird beispielsweise eine Verbindung III, worin Y Hydroxy bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon durch Erwärmen auf 100 bis 200°C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Niuderalkansäureamid, wie Formamid oder Acetamid, unter Austritt eines Äquivalents Wasser in eine Verbindung I bzw. ein Salz davon überführt.

Wegen der leichten Zupänglichkeit der entsprechenden Ausgangsverbindungen III ist die Verfahrensvariante b) insbesondere zur Herstellung von Verbindungen I, worin R₍ Amino ist, bzw. deren Salzen geeignet. So lassen sich derartige Ausgangsverbindungen III, deren Tautomere 'ind jeweils ihre Salze in Analogie zu bekannten Methoden erhalten und werden vorzugsweise in situ hergestellt, zum Beispiel durcli Cyclisierung einer Verbindung der Formel

¹J / (lila).

worin entweder Y₅ und Y₇ Wasserstoff und Y₆ eine Gruppe der Formel R₂-CI = X₃I-NH- (III b) bedeuten oder Y₅ und Y₆ gemeinsam für eine zusätzliche Bindung und Y₇ für eine Gruppe der Formel R₂-C(Y)(NH₂^-NH-(IIIc) stehen, oder eines Tautomeren und/oder Salzes davon, wobei die intermediär gebildete Verbindung II! ozw. ein Tautomeres und/oder Salz davon im allgemeinen ohne Isolierung erfindungsgemäß weiterreagiert.

In Gruppen der Formel III b steht X₃ für gegebenenfalls funktionel, abgewandeltes Oxo, wie Oxo, Thioxo oder gegebenenfalls substituiertes Imino, wie Imino, N-Niederalkylimino, N-Cycloalkyümii.o oder N-Niederalkanoylirnino, ferner jegebenenfalls substituiertes N-Benzoylimino, N-Niederalkansulfonylimino oder N-Arylimino.

Für Salze und/oder Tautornere von Verbindungen III a gilt in analoger Weise das vorstehend für Salze und/oder Tautomsre von Verbindungen Il Gesagte.

Die Cyclisierung von Verbindungen III a, deren Tautomeren und jeweils ihren Salzen und gegebenenfalls die nachfolgende in sltu-Elimini Mung von Y-H aus den gebildeten Verbindungen III b2W. deren Tautomeren und/oder Salzen erfolgen in üblicher Weise, z. B. unter neutralen, sauren oder basischen Bedingungen, erforderlichenfalls in Gegenwart einer Säure odsr eines basischen Mittels, in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise unter Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 250⁰C, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff. Als Säuren, basische Mittel und inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel können beispielsweise die entsprechenden unter der Verfahrensvariante a) erläuterten Agentien Verwendung finden. Als inertes Lösungs- oder Verdünnungsmittel kann in besonders vorteilhafter Weise aber auch ein Niederalkansäureamid, wie Formamid oder Acetamid, dienen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird beispielsweise eine Verbindung III a, worin Y₆ und Y₇ Wasserstoff und Y₆ eine Gruppe R2-C(=O)-NH- (II! b) bedeuten oder Y₆ und Y₆ gemeinsam für eine zusätzliche Bindung und Y₇ für eine Gruppe R₂-C(OH)(NH₂I-NH- (IHc) stehen, oder ein Tautomeres und/ode^r Salz davon durch mehrstündiges Erhitzen, beispielsweise im Temperaturbereich von etwa 80 bis etwa 200^C, in einem Niederülkansäureamid, wie Formamid oder Acetamid, cyclisiert, wobei unter den Reaktionsbedingungen in situ eine Weiterreaktion der gebildeten Verbindung III, worin Y Hydroxy ist, bzw. eines TaUome'en und/oder Salzes davon zu dem gewünschten Endprodukt d jr Formel I bzw. einem Salz davon eintritt. In analoger Weise lassen sich entsprechende Verbindungen lila mit Gruppen illb, Λ/orin X₃ Amino ist, oder Gruppen IHc, worin Y Amino ist, oder Tautomere und/oder Salze davon in einem inorten Lösungsmittel, wie einem Halogenalkan, beispielsweise Tetrachlormethan, cyclisieren und zu Verbindungen I bzw. deren Salzen weiterumsetzen. Die Verbindungen HIa, deren Tautomore und jeweils ihre Salze erhält man aus Verbindungen der Formel

(HId)

bzw. deren Salzen durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R₂-Cf=X₃HNH₂(HIe), WOMnX₃ für gegebenenfalls funktionell abgew&ndeliesOxo, beispielsweise der bei der Gruppe HIb erläuterten Art, steht, bzw. deren Salzen, wobei in Analogie zu bekannten Verfahren gearbeitet wird, beispielsweise bei Raumtemperatur oder vorzugsweise unter Erwärmen z. B. im Temperaturbareich von etwa 20 bis etwa 250°C, unter neutralen, sauren oder basischen Bedingungen, erforderlichenfalls in Gegenwart einer Säure oder eines basischen Mittels, beispielsweise der vorstehend erwähnten Art, in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. der vorstehend erwähnten Art, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff. Als inertes Lösungs- cder Verdünnungsmittel kann dabei insbesonaere auch ein Niederalkansäureamid, ie Form- oder Acetamid.

dienen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung III d bzw. ein Saiz davon mil einem großen Überschuß einer Verbindung IiIe (X₃ gegebenenfalls funktioneil abgewandeltes Oxo, vorzugsweise Oxo), beispielsweise in Formamid oder Acetamid (X₃ = Oxo, R₂ = Wasserstoff bzw. Methyl), unter Erwärmen, beispielsweise im Tempern urbereich von etwa 80 bis etwa 200^cC,zu einer Verbindung HIa bzw. einem Tautomeren und/oder Salz davon umgesetzt, wobei die Reaktionskomponente HIe gleichzeitig als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel dient.

Vorteilhafterweise werden allerdings auch die Verbindungen lila, deren Tautomere und jeweils ihre Salze In situ hergestellt und ohne Isolierung zu Verbindungen III bzw. deren Tautomersn und/oder Salzen ve iterumgesetzt, welche ihrerseits, wie vorstehend beschrieben im allgemeinen gleichfalls in situ zu Verbindungen I bzw. deren Salzen weiterreagieren.

So kann nach Art einer Eintopfreektion uine Verbindung IHd bzw. ein Salz davon unter Erwärmen mit einem großen Überschuß einer Verbindung HIe (X₃ gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Oxo, vorzugsweise Oxo), beispielsweise in Formamid oder Acetamid ',X₃ - Oxo, R₂ = Wassorsroff bzw. Methyl), umgesetzt werden, wobei zunäch Jt eine Verbindung HIa bzw. ein Tautomeres und/oder Salz davon gebildet wird, woran sich in situ bei Aufrcchterhaltung der Wärmezufuhr die Cyclisierung zu einer Verbindung IH bzw. einem Tautomaren und/oder Salz davon anschließt, ihrerseits gefolgt von einer in situ-Eliminieru ng einer Verbindung Y-H (Y = Hydroxy) zu einer Verbindung i (R, — Amino, R₂ beispielsweise Wasserstoff bzw. Methyl) bzw.

einem Salz davon.

Für die Tautomeren und/oder Salze der in der Verfahrensvaiiante c) verwendeten Ausgangsstoffe IV gilt das vorstehend für Tauiomere und/oder Salze von Verbindungen I Gesagte äü analoger Weise.

Die Cyclisierung von Verbindungen IV, deren Tautomere τ und jeweils ihren Salzen zu Verbindungen I, worin R₂ Amino bedeutet, bzw. de.en Salzen erfolct unter den üblichen Cyclisierur gsbedingungen, beispielsweise in analoger Weise wie unter der Verfahrensvariante b) für Cyclisierungen von Verbindungen IHa zu Verbindungen IH beschrieben.

Die Ausgangsstoffe IV, deren Tautomere und jeweils ihre Salze !asscn sich in Analogie zu bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Reakticn einer Verbindung der Formel

Y X

:N (IVa)

lh/

CHr-

Ph

oder eines Tautomeren und/oder Salzes davon mit einer Verbindung der Formel Xi-C=N (IVb), worin Xi eine nucleofuge Abgangsgruppe, beispielsweise der unter der Verfahrensvariante a) beschriebenen Art, vorzugsweise Halogen, wie Chlor oder Brom, oder freies oder wie für Reste R, bzw. R₂ angegeben substituiertes Amino darstellt, wobei unter den üblichen

Reaktionsbedingungen, beispielsweie bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. der vorstehend erwähnten Art, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmitcels, beispielsweise eines basischen Mittels, z. B. der vorstehend beschriebenen Art, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff, gearbeitet wird.

Für die Tautomeren und/oder Salz6 der Verbindungen IVa gilt das vorstehend für Fautomere und/oder Salze von Verbindungen Il Gesagte in analoger Weise.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen IV bzw. deren Tautomere und/oder Salze nicht isoliert, sondern in situ generiert und ohne Isolierung oder zusätzliche Reinigung erfindungsgemäß zu Verbindungen I bzw. deren Salzen cyclisiert.

Die Verbindungen IVa, deren Tautomere und jeweils ihre Salze können in Analogie zu bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung IHd bzw. eines Salzes davon mit Ammoniak oder einem Aminder Formel H-Ri (lib) bzw. einem Salz davon unter den üblichen Reaktionsbedingungen.

Anionen A von Protonensäuren in Salzen der Formel V, die als Ausgangsstoffe gemäß der Verfahrensvarlanto d) verwendet werden, sind beispielsweise Anionen der vorstehend für die Bildung von Säureadditionssalzen von Verbindungen I genannten Säuren, insbesondere Anionen von starken anorganischen Protonensäuren, wie Anionen von Mineralsäuren, z.B.

Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, oder von Tetrafluoroborsäure, oder Anionen von starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Ameisen- oder Essigsäure, beispielsweise das Sulfat-, Phosphat-, Chlorid-, Bromid-, Tetrafluoroborat- oder Acetation.

Die Cyclisierung von Salzen der Formel V zu Verbindungen I bzw. deren Salzen erfolgt in Analogie zu bekannten Verfahrensweisen unter den üblichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, vorzugsweise in Wasser, und/oder unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, beispielsweise im Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa +150°C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa +100⁰C.

Die Ausgangsstoffe V sind bekannt und lassen sich in Analogie zu bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

r¹

.NH₂ \ (Va)

V >

CH₂-Ph

oder eines Salzes davon mit sa'petriger Säure, herstellen, wobei unter den üblicherweise angewendeten Reaktionsbedingungen gearbeitet wird, beispielsweise in einem Lösungs· oder Verdünnungsmittel, vorzugsweise in Wasser, und/oder unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, beispielsweise im Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa +15O⁰C. Die salpetrige Säure wird dabei vorzugsweise in situ, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallnitrits, wie Natriumnitrit, mit einer starken Protonensäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder einer Niederalkancarbonsäure, wie Ameisensäure oder Eisessig, hergestellt.

In einer besonders bevorzug ten Ausführungsform der Verfahrens Variante d) werden die Verbindungen Va bzw. deren Salze wie vorstehend erläutert mit, beispielsweise in situ erzeugter, salpetriger Säure umgesetzt und die zunächst gebildeten Si'lze V anschließend ohne Isolierung und/ort'jr zusätzliche Reinigung in situ erfindungsgemäß zu den gewünschten Verbindungen I bzw. deren Salzen cvclisiert.

Die Verbindungei j b.¹·-·. deren Salze sind bekannt oder ir Analogie zu bekannten Methoden herstellbar.

Salze der in der Verfahre ·. '»flinte e) verwendeten Ausgangsstoffe Vl sind insbesondere Metallsalze, wie Alkali-oder Erdalkalimetallsalze, be sp>;;.weise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Übergangsmetallsalze, z.B.

pharmazeutisch verwenc^are Übergangsmetallsalze, beispielsweise Zink- oder Kupfersalze, derselben.

Nucleofuge Abgangsgruppen X, in Verbindungen VII sind beispielsweise solche der unter der Verfahrensvariante a) angegebenen Art.

Die Umsetzung einer Verbindung Vl mit einer Verbindung VII erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder vorteilhaft, indem man die Komponente der Formel Vl in Form eines ihrer Metallsalze einsetzt, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise unter Erwärmen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 200"C, insbesondere von etwa 50 bis etwa 15O⁰C, in einem inerten Lösungs-oder Verdünnungsmittel, beispielsweise der vorstehend erwähnten Art, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff. Als basische Kondensationsmittel sind insbesondere mit der Komponente Vl salzbildende basische Kondensationsmittel geeignet, beispielsweise die unter der Verfahrensvariante a) erwähnten basischen Mii'.al. Wie erwähnt wird die Überführung der Komponente Vl in eines ihrer Salze vorteilhaft vorab durchgeführt, beispiels¹· dise durch Umsetzung mit einem der genannten basischen Mittel.

Die Ausgangsstoffe Vl sind bekannt oder in Analogie zu bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise entsprechend der Verfahrensvariante d) durch Cyclisierung entsprechender Salze V, die in 4-Position anstelle der Gruppe -NH-CH₂-Ph eine unsubst'tuierte Ami nog rup,ie aufweisen. Die Ausgangsstoffe VII sine' bekannt oder können in Analogie zu bekannten Methoden erhalten werden.

VerfahrensgemäL oder anderweitig erhältliche Verbindung,-n der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I überführt werden, indem man eine oder mehrere Variablen der allgemeinen Formel I in andere überführt.

So kann man in Verbindungen I unsubstituiertes Amino R, und/oder R₂ in N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylamino, ebenso N-Monor.ierieralkylamino R₁ und/oder R₂ in Ν,Ν-Diniederalkylamino überführen, beispielsweise durch Behandeln mit einem reaktiven Ester eines Niederalkanols, wie einem Niederalkylhalogeriid, z.B. -bromid oder -iodid, Niederalkansulfonat, z.B.

Methansulfonat, einem gegebenenfalls substituierter. Arylsulfonat, wie Benzol- oder p-Toluolsulfonpt, oder einem Diniederalky!sulfat, z. B. Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natriumhydrid oder

von Natronlauge oder Kalilauge und vorteilhaft in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammoniumchlorid. Dabei kann entweder nur eine N-Niederalkylgruppe eingeführt werden, oder es können in einem einzigen Reaktionsschritt auch mehrere, insbesondere 2 bis und mit 4, N-Niederalkylgruppen eingeführt werden. Ebenso ist es möglich, in aufeinanderfolgenden Reaktionsschritten bei geeigneter Wahl der Niederalkylkomponenten unterschiedliche N-Niederalkylgruppen in unsubstituiertes Amino bzw. N-Mononiederalkylamino Ri und/oder R₂ einzuführen. Gemäß dieser Methode der N-Alkylierung erhält man jeweils Verbindungen I, in denen alle im selben Reaktionsschritt eingeführten N-Niederalkylgruppen gleichartig sind.

In analoger Weise kann auch in N-(Hydroxyniederalkyl)amino, N-Monocycloalkylamino, N-Mono(cycloalkylniederalkyl)amino und N-Niederalkanoylamino Ri und/oder R₂ jeweils eine N-Niederalkylgruppe eingeführt werden, wobei man zu N-(Hydroxyniederalkylj-N-niederalkyl-amino, N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino, N-fCycloalkylniederalkyD-N-niederalkyl-amino und N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino R, und/oder R₂ gelangt.

Ebenso kann bei entsprechender sinnvoller Abwandlung der Alkylierungskomponenten auch unsubstituiertes Amino R| und/ oder R₂ durch Einführung einer N-(Niederalkoxyniederalkyl)gruppe in N-(Niederalkoxyniederalkyl)am:no Ri und/oder R₂, durch Einführung einer N-(Hydroxyniederalkyl)gruppe in N-(Hydroxyniederalkyl)amino R| und/oder R₂, durch Einführung einer oder mehrerer, insbesondere 2 bis und mit 4, N-Cycloalkylgruppe(n) in N-Mono- oder Ν,Ν-Dicycloalkylamino R, und/oder R₂ oder durch Einführung einer oder mehrerer, insbesondere 2 bis und mit 4, N-ICycloalkylniederalkyDgruppefn) in N-Mono- oder N.N-DKcycloalkylniederalkyUamino Ri und/oder R₂, weiterhin N-Niederalkylamino R| und/oder R₂ durch Einführung einer N-(Hydroxyniederalkyl)gruppe in N-(Hydroxyniederalkyl)-N-niederalkyl-amino Ri und/oder R₂, durch Einführung einer N-Cycloalkylgruppe in N-Cycloalkyl-N-niederaUyl-amino Rj und/oder R₂ oder durch Einführung einer N-(Cycloalkylniederalkyl)gruppe in N-(Cycloalkylniederalkyl)-N-niederalkyl-amino Ri und/oder R₂, weiterhin N-Monocycloalkylamino Ri und/oder R₂ durch Einführung einer N-Cycloalkylgruppe in Ν,Ν-Dicycloalkylamino Ri und/oder R₂ sowie N-Mono(cycloalkylniederalkyl)amir,o R, und/od3r R₂ durch Einführung einer N-(Cycloalkylniederalkyl)gruppe in N,N-Di(Cycloalkylniederalkyl)amino R_t und/oder R₂ umgewandelt werden.

Weiterhin kann man unsubstituiertes Amino Ri und/oder R₂ N-acylieren, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Niederalkansäure, wie Ameisen-, Essig-oder Propionsäure, oder einem reaktiven Derivat einer solchen Säure, z.B. einem Säurehalogenid, wie Saurechlorid, Ester oder insbesondere einem Anhydrid, z.B. Acetylchlorid oder Acetanhydrid, in N-Niederalkanoylamino Ri und/oder R₂ überführen. Ebenso kann N-Niederalkylamino Ri und/oder R₂ in N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino R, und/oder R₂ überführt werden. Dabei ist as wiederum möglich, entweder nur eine N-Acylgruppe einzuführen oder in einem Reaktionsschritt sowohl Amino oder N-Niederalkylamino R_t als auch Amino oder N-Niederalkylamino R₂ zu N-acylieren. Ebenso ist es möglich, in aufeinanderfolgenden Reaktionsschritten bei geeigneter Wahl der Acylierungsagentien unterschiedliche N-Acylgruppen in unsubstituiertes Amino oder N-Niederalkylamino Ri und R₂ einzuführen. In jedem Fall erhält man jeweils Verbindungen I, in denen alle im selben Reaktionsschritt eingeführten N-Acylgruppen gleichartig sind.

Ebenso läßt sich N-Niederalkanoylamino Ri und/oder R₂ in unsubstituiertes Amino R, und/oder R₂ überführen, beispielsweise durch Reduktion, also Austausch der Acylgruppe(n) gegen Wasserstoff, wozu die üblichen Reduktionssysteme und Reaktionsbedingungen in Betracht kommen, z.B. Diboran, Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan, Natriumborhydrid/Cobaltllllchlorid, Natriumborhydrid/Trifluoressigsäure oder Trihalogensilane, wie Trichlorsilan. Weiterhin läßt sich N-Niederalkanoylamino R, und/oder R₂ auch durch Hydrolyse in unsubstituiertes Amino Ri und/oder R₂ überführen, wobei unter den üblichen Reaktionsbedingungen gearbeitet wird, beispielsweise in wäßriger Lösung, in Gegenwart eines basischen Mittels, insbesondere z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder -niederalkanolats, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natriummethanolat, vorzugsweise in einem organischen Lösunyä- oder Verdünnungsmittel bzw. Cosolvens und/oder unter Erwärmen, vorzugsweise im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 15O⁰C, insbesondere von etwa 40 bis etwa 100°C. Dabei ist es möglich, je nach Anzahl eingesetzter Äquivalente des Reduktionsmittels bzw. des basischen Mittels nur eine oder, falls vorhanden, beide Acylgruppen zu unsubstituiertem Amino Ri bzw. R₂ zu reduzieren bzw. hydrolysieren.

Die neuen verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen und ihre Salze können je nach Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome Stereoisomere, beispielsweise Diastereomere oder Enantiomere, bilden.

Asymmetrische Kohlenstoffatome können beispielsweise in den Verbindungen I bzw. deren Salzen in entsprechenden Niederalkylresten R₂ auftreten.

Erhaltene Isomeren- und Diastereomerengemische können auf Grund der unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften der Komponenten nach üblichen physikalischen Trennverfahren, beispielsweise durch Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die Komponenten aufgetrennt werden.

Erhaltene Enantiomerengemische, z. D. Racemate, lassen sich nach bekannten Methoden in die Enantiomeren zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Aasorber.tien, mit Hilfe \ion geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlußverbindungen, z. B. unter Verwendung ciiraler Kronenäther, wobei nureinEnantiomereskomplexiert wird, oder du, Überführung in diastereomere Sslze, z. B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z.B. Wein- oder Apfelsäure, oder Sul'onsäure, z.B. Campher sulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diasiereomerengemisches, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasterfiomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt worden kann. Vorteilhaft isoliert man jeweils das wirksamere Stereoisomeie.

Ferner können verfahrensgemäß erhaltene freie Verbindungen der Formel I mit basischen Zentren in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden, z.B. durch Umsetzen einer Lösung der freien Verbindung in einem geeigneten Losungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer dor vorgenannten Säuren oder mit einer Lösung davon oder mit einem geeigneten Anionenausta'jscher.

Verfahrensgemäß erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Me'.allcarbonat oc!er -hydrogencarbonat, oder Ammoniak, oder mit einem geeigneten Anionenaustausch^.

Verfahrensgemäß erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannte' Weise in andere Säureadditionssalze überführt werden, z. B. durch Behandlung eines Salzes einer organischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in wel ;hem ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet.

Die neuen Verbindungen dbr Formel I und ihre Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, z. B.

gegebenenfalls zur Kristallisation von in fester Form vorliegenden Stoffen verwendete, Lösungsmittel einschließen.

Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen der Formel I in freier Form unc in Form ihrer Salze sind vorstehend und nachfolgend unter den freien Verbindungen der Formel I sinn- und zweckgemäiJ gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. unter den Salzen o-.'ch die entsprechenden freien Verbindungen der Formel I zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Auführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer der auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Das Verfahren zur Herstellung neuer Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, insbesondere der zu den eingangs als bevorzugt gekennzeichneten Veroindungen der Formel I führenden Ausgangsstoffauswahl, und ihre Vorwendung als Zwischenprodukte bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere als pharmakologische, in erster Linie antikonvulsiv wirksame, Wirksubstanzen. Dabei kann man sie, vorzugsweise in Form pharmazeutischer Präparate, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere als Antikonvulsiva, z. B. zur Behandlung von Konvulsionen verschiedenartiger Genese, beispielsweise zur Behandlung der Epilepsie, anwenden.

Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I bzw. ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon als Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche, die eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Hilfsstoffen enthalten, und die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung an /Varmblüter eignen. So verwendet man vorzugsweise pharmazeutische Präparate in Dosiseinheitsformen, wie Dragoes, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen, welche der Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxylmethylcellu'ose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßmittel enthalten. Ferner kann man die neuen Verbindungen der Formel I in Form von parenteral verabreichbare" Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, woodi diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.

Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer, enthalten. Die neuen pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologiscn wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen im Normalfall bei oraler Applikation zwischen etwa 1 und etwa 30mg/kg und für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70kg vorzugsweise zwischen etwa 0,1 g und etwa 3,0g, wobei zur Erreichung der Tagesdosis auch mehrere Teildosen verabreicht werden können.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der oben beschriebenen Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfany in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1:

Eine Lösung von 9,22g (35mmol) rohem 7-Chlor-3-(2-fluorbfinzyl)-3H-1,2.3-triazol[4,5-d]-pyrimidin in 150ml Toluol tropft man unter Rühren zu einer Mischung von 750ml Äthanol und 200ml 40%iger Methylaminlösung. Man läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und destilliert dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand versetzt man m:' 500ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-(2-Fluorbenzyl)· 7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo-|4,5-d]pyrimidin, das bei 180-182'C schmilzt.

Das 7-Chlor-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2.3-iriazolo[4,5-d)-pyrimidin kann man beispielsweise wie folgt erhalten:

70,5g (0,3mol)5-Amino-1-(2-fluorbtnzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid und 339g (300ml; 7,53mol) Formamid werden 2 Stunden zum schwachen Sieden erhitzt. Dann läßt man auf etwa 100" abkühlen und gießt die Reaktionslösung auf 2I Eiswasser.

Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung bei 100^: erhält man 3-(2-Fluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-on vom Smp. 215-218=.

18g(73,5mmol)3-(2-Fluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-onund 151g (90ml; 0,98mol) Phosphoroxytrichlorid werden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 11 Toluol verdünnt. Die trübe Lösung wird mit Aktivkohle versetzt und durch Hyflo filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem

Druck auf etwa ein Viertel seines Ausgangsvolumens ein. Das rohe 7-Chlor-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin kann ohne zusätzliche Reinigung in Form der Toluollösung weiter eingesetzt werden.

Beispiel 2:

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man, ausgehend von 7-Chlor-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-dlpyrimidin, unter Verwendung von Dimethylamin das 7-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin. Nach Umkristallisation aus Toluol/Cyclohexan schmilzt es bei 117-119°.

Beispiel 3:

6,9g (26mmol) 3-(2,6-Difluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyiimidin-7-on und 50,5g (30ml; 327mmol) Phosphoroxytrichlorid werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 300ml Xylol verdünnt. Die trübe Lösung wird mit Aktivkohle versetzt und durch Hyflo filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck bei 60° auf etwa ein Viertel des Ausgangsvolumens ein. Diese Lösung des rohen 7-Chlor-3-(2,6-difluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d)pyrimidins in Xylol gießt man zu einer gerührten Mischung von 400 ml Äthanol und 100ml 40%iger wäßriger Methylaminlösung. Nach einer Stunde dampft man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und behandelt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 3-(2,6-Difluorbenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin besitzt einen Smp. von 225-227°. Das 3-(2,6-Difluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo|4,5-d]pyrimidin-7-on läßt sich zum Beispiel folgendermaßen herstellen: 7,6g (30mmol) 5-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid und 84,7g (75ml; 1,88mol) Formamid werden 45 Minuten unter schwachem Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 100" gießt man die Reaktionslösung auf 400ml Eiswasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Dieses wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 3-(2,6-Difluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-7-on schmilzt bei 235-237°.

Beispiel 4:

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man, ausgehend von 3-(2-Fluorbenzyl)-5-methyl-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on, das 7-Chlor-3-(2-fluorbenzyl)-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin und hieraus das 3-(2-Fluorbenzyl)-5-methyl-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin, das bei 204-206° (aus Methanol) schmilzt.

Das 3-(2-Fluorbenzyl)-5-methyl-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-7-on kann man z. B. in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben durch zweistündiges Erhitzen von 5,9 g (25 mmol) 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxam.id und 59 g (1 mol) Acetamid auf 230° erhalten; es besitzt einen Smp. von 218-220°.

Beispiel 5:

5g (23mmol) 5-Amino-4-cyano-(2-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol und 45g (40ml; 1mol) Formamid werden 3 Stunden auf 180° erhitzt. Nachdem Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man mit 100ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus 75%iger Essigsäure umkristallisiert. Das erhaltene 7-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-rt]pyrimidin schmilzt bei 254-257°.

Beispiele:

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-4-cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol mit Acetamid das 7-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-5-methyl-3H-1,2,3-tria-olo[4,5-d)pyrimidin, das einen Smp. von 242-244° besitzt.

Beispiel 7:

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 6 beschrieben kann man ferner herstellen:

das 7-(N-Acetylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin und das 7-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d)pyrimidin.

Beispiele:

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man, ausgehend von 3-(2-Chlorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo|4,5-d]-pyrimidin-7-on, das 7-Chlor-3-(2-chlorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d)pyrimidin und hieraus durch Umsetzung des Methylamin das3-(2-Chlorbenzyl)-7-(N-methylaniino)-3H-1,2,3-t'riazolo(4,5-dlpyrimidinvom Smp. 192-194° (aus Äthanol) bzw. durch Umsetzung mit Dimethylamin das 3-(2-Chlorbenzyl)-7-(N,N-dimethylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d!pyrimidin vom Smp.

131-133'C (aus Acetonitril).

Das 3(2-Chlorbnnzyl)-3H, 6H.7H-1,2,3-triazolo[4,Sd]pyrimidin-7-on erhält man z.B. in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben durch Erhitzen von 5-Amino-1-(2-chlorbenzyl)-1H-1,2,3-triazoM-carboxamid und Formamid (Smp.: 285-288⁰C (Zersetzung; aus Eisessig)).

Beispiel 9:

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man, ausgehend von 3-(2-Methylbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo-[4,5-d)pyrimidin-7-on, das 7-Chlor-3-(2-methylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin und hieraus durch Umsetzung mit Methylamin das 7-(N Methy!amino)-3-(2-methylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin, das bei 193-195° schmilzt (aus Methanol).

Das 3-(2-Methylbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on erhält man z. B. in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschiieben durch Eil iit⁷en von 5-Amino-1-(2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid und Formamid (Smp.: 265-267' [aus Eisessig]).

Beispiel 10:

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man, ausgehend von 3-(3-Fluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on, das 7-Chlor-3 (3-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin und hieraus durch Umsetzung mit Methylamin dasS-O-FluorbenzyD^-IN-methylaminol-SH-I^.S-triazoloKB-dlpyrimidinvomSmp. 187-189" (aus Toluol). Das3-(3-Fluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on erhält man z.B. in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben durch Erhitzen von 5-Amino-1-(3-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid und Formamid (Smp.: 235-237" [aus 50%iger Essigsäure!).

Beispiel 11:

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man, ausgehend von 3-(4-Fluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on, das 7-Chlor-3-(4-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-dlpyrimidin und hieraus durch Umsetzung mit Methylamin das 3-(4-Fluorbenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d|pyrimidin vom Smp. 221-223° (aus Äthylacetat/Äthanol

Das 3-(4-Fluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on erhält man z. B. in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben durch Erhitzen von 5-Amino-1-(4-fluorbenzyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamid und Formamid (Smp.: 230-232° [Rohprodukt]).

Beispiel 12:

Man löst 2,8g (lOmmol) 5-Amino-7-chlor-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin unter Erwärmen auf 40-50° in 150ml Äthanol und versetzt die erhaltene Lösung mit 10ml einer wäßrigen Lösung von Dimethylamin(40%). Man läßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Sodann wird das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man das 5-Amino-7-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-Uiazolo[4,5-d]pyrimidin vom Smp. 165-167".

Das5-Amino-7-chlor-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Man löst 53g (323mmol) 2-Amino-4,6-dichlor-pyrimidin, 40,4g (323mmol) 2-Fluorbenzylamin und 33,4g (330mmol) Triäthylamin in 800ml Äthanoi und erhitzt das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abdestillieren von 400ml Äthanol verdünnt man den Rückstand mit 500ml Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert dieses aus 1 !Toluol um. Man erhält sodas 2-Amino-4-chlor-6-(2-fluorbenzylamino)-pyrimidin, das bei 130-133°schmilzt. Eine Lösung von 11,5g (90mmol) 4-Chlorariilin in 33 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Wasser wird bei u-5° mit einer Lösung von 6,2g OOmmol) Natriumnitrit in 30ml Wasser diazotiert. Diese Diazoniumsalz-Lösung tropft man sodann bei 14-17° zu einer Mischung von 20,6g (81,5mmol) 2-Amino-4-chlor-6-(2-fluorbenzylamino)-pyrimidin und S8g (500mmol) kristallinem Natriumacetat in 500 ml 65%iger Essigsäure. Man rührt das Reaktionsgemisch 40 Stunden bei Raumtemperatur, saugt dann das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mehrmals mit Wasser nach. Nach Trocknen bei Raumtemperatur über Calciumchlorid erhält man so das 2-Amino-4-chlor-6-(o-fluorbenzylamino)-pyrimidin-5-azo-(4'-chlorbenzol) als gelbes Kristallpulver vom Smp. 215-225° (Zersetzung).

Man suspendiert 59g (151 mmol) 2-Amino-4-chlor-6-(o-fluorbenzylamino)-pyrimidin-5-azo-(4'-chlorbenzol) in 3I 50%igem Äthanol und 160ml Essigsäure und trägt bei 70³ während 1 Stunde unter Argon 124g (1,9mol) Zinkstaub portionsweise in die Suspension ein. Mar rührt weitere 5 Stunden bei 70° und filtriert dann vom überschüssigen Zink ab. Das Filtrat wird im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt und dann durch Zugabe von 240ml konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gestellt. Das Produkt wird mit Essigester aus dem Gemisch extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Essigesters kristallisiert man den Rückstand zuerst aus Toluol, dann aus Acetonitril um. Man erhält so das 4-Chlor-2,5-diamino-6-(2-fluoibenzylamino)-pyrimidin in Form von braunroten Kristallen, die bei 180-182° schmelzen.

Zu einer Suspension von 16g (60 mmol) 4-Chlor-2,5-diamino-6-(2-fluorbenzylamino)-pyrimidin in 200ml 25%iger Essigsäure tropft man bei 0° unter kräftigem Rühren eine Lösung von 4,5g (65mmol) Natriumnitrit in 100ml Wasser. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und saugt dann das Produkt ab. Nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan erhält man das 5-Amino-7-chlor-3-(2-f!uorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolol4,5-d]pyrimidin vom Smp. 149-151°.

Beispiel 13:

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-7-chlor-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin mit Methylamin das 5-Amino-3-(2-fluoibenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin vom Smp. 252-254= (Dioxan/Toluol).

Beispiel 14:

In analoger Weise wie in Eeispiel 3 beschrieben erhält man, ausgehend von 3-(3-Trifluormethylbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on, das 7-Chlor-3-(3-trifluormethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin und hieraus durch Umsetzung mit Methylamin das 7-(N-Methylamino)-3-(3-'.rifluormethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin vom Smp.

211—213" (aus Essigester) bzw. durch Umsetzung mit Dimethylamin das 7-(N,N Dimethylamino)-3-(3-trifluormethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin vom Smp. 100-101' (aus Methanol).

Das 3-(3-TrifIuormethylbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on erhält man z.B. in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben durch Erhitzen von 5-Amino-1-(3-trifluormethylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid und Formamid (Smp.:

Beispiel 15'

Ein Gemisch von 0,82g (lOmmol) Dimethylamin-hydrochlorid, 1,27g (lOmmol) N-Cyclohexyl-N.N-dimethyl-amin und 1,42g (ΙΟπιηκ I) Phosphorpentoxid erhitzt man während 15 Minuten auf 200^: und gibt dann zu der entstandenen Schmt 'ze 0,49g (2mmol) 2-(2-Fluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 200³ gehalten, dann auf 1C0^; abgekühlt und mit 25ml Wasser behandelt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man das ausgefallene Produkt ab, löst es in 25 ml Essigester und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Man dampft die

Essigesterlösung ein, kristallisiert den Rückstand aus Toluol/Cyclohexan um und erhält so das 7-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidinvomSmp. 117-119°.

Das 3-(2-Fluorbenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on erhält man z. B. in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben durch Erhitzen von 5-Amino-1-(2-fluorb'jnzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid und Formamid.

Beispiel 16:

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben löst man 1,95g (6,36mmol) 7-Chlor-5-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin in 200ml warmem Äthanol, gibt 7ml wäßrige Dimethylaminlösung (40%) zu und läßt das Gemisch 30 Minuten stehen. Nach Verdünnen mit 200 ml Wasser saugt man das Produkt ab und kristallisiert es aus Äthanol um.

Man erhält so das 5,7-Bis(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin vom Smp. 123-125°.

Das 7-Chlor-5-(N,N-dimethylamino)-3-(2-(luorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-(4,5-d]pyrimidin kann beispielsweise wio folgt hergestellt werden:

Analog Beispiel 12werden 13,9g (110 mmol) 2-Fluorbenzylamin, 21,3g(110mmol)4,6-Dichlor-2-(N,N-dimethylamino)-pyrimidin und 11,5g (114mmol) Triäthylamin in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols versetzt man den Rückstand mit Wasser, saugt das Produkt ab und erhält nach Umkristallisation aus Cyclohexan das 4-Chlor-2-(N,N-dimQthylamino)-6-(2-fluorbenzylam'.no)-pyrimidin vom Smp. 71-73°.

Analog Beispiel 12 erhält man ar., 16g(57mmol)4-Chlor-2-(N,N-dimethylamino)-6-(2-fluorbenzylamino)-pyrimidinund62mmol p-Chiorphenyldiazoniumchlor J in wäßriger Essigsäure mit 46,5g 340 mmol) kristallinem Natriumacetat das 4-Chlor-2-(N,N-dimethylamino)-6-(o-fluorbenzylamino)-pyrimidin-5-azo-(4'-chlorbenzol) vom Smp. 175-176° (Zersetzung).

Analog Beispiel 12 reduziert man das4-Chlor-2-(N,N-dimethylamino)-6-(o-fluorbenzylamino)-pyrimidin-5-azo-(4'-chlorbenzol) mit Zinkstaub in Äthanol/Wasser/Essigsäure und erhält so das 5-Amino-4-chlor-2-(N,N-dimethylamino)-6-(2-fluorbenzylamino)-pyrimidin vcm Smp. 103-105° (aus Cyclohexan).

Analog Beispiel 12 erhält man aus 6,8g (23mmol) 5-Amino-4-chlor-2-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorbenzylamino)-pyrimidin in 150ml 50%iger Essigsäure durch Umsetzung mit 1,84g (26,7 mmol) Natriumnitrit das 7-Chlor-5-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidinvomSmp. 153-155° (aus Acetonitril).

Beispiel 17:

In analoger Weise wie in Beispiel 16 beschrieben erhält man unter Verwendung von wäßriger Monomethylaminlösung (40%) das5-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo|4,5-d]pyrimidin vom Smp. 199-200° (aus Äthanol).

Beispiel 18:

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 17 beschrieben, kann man auch das 7-(N-Methylamino)-3-(2-tri(luormethylbenzyli-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin, das 7-(N-Methylamino)-3-(4-trifluormethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-dlpyrirnidin, das 3-(2-Cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d|-pyrimidin,das3-(3-Cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin und das 3-(4-Cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d|pyri^rnidin herstellen.

Beispiel 19:

Tabletten, enthaltend je 50mg des Wirkstoffs, z. B. das 3-(2-Fluorbenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 10000 Tabletten):

Wirkstoff	500,0 g
Lactose	500,0 g
Kartoffelstärke	352,0g
Gelatine	8,0 g
Talk	60,0 g
Magnesiumstearat	10,0 g
Siliciumdioxid (hochdispers)	20,0 g
Äthanol	q.S.

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnssiumstearat und das tiochdisperse Siliciumdioxid zu und preßt das Gemisch zu Tabletten von je 145,0mg Gewicht und 50,0mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Beispiel 20:

Lacktableiten, enthaltend je 200mg des Wirkstoffs, z.B. das 3-(2-Fluorbenzyl)-7 (N-methy!amino)-3H-1,2,3-triazolo-(4,5-d]pyrimidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 500 Tabletten):

Wirkstoff	100,00g
Lactose	100,00 g
Maisstärke	70,00 g
Talk	8,50 g
Calciumstearat	1,50 g
Hy droxypropy I met hy !cellulose	1,18g
Schellack	0,32 g
Wasser	q.s.
Dichlormethan	q.s.

Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 560mg) verpreßt und diese mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcelluloso und des Schellacks in Dichlormethan lackiert; Endgewicht der Lacktablette: 563mg.

Beispiel 21:

In analoger Weiso wie in den Beispielen 19 und 20 beschrieben können auch pharmazeutische Präi arate, enthaltend eine andere Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, beispielsweise gemaü den Beispielen 1 bis 18, hergestellt werden.

Claims (34)

1. ..rin Ph einen durch Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl und/oder Cyano substituierten
   ν nenylrest bedeutet, R₁ eine freie oder aliphatisch, cycloaliphatisch, cycloaliphatisch-aliphatisch und/oder durch Acyl substituierte Aminogruppe darstellt und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl oder eine freie oder aliphatisch, cycloaliphatisch, cycloaliphatisch-aliphatisch und/oder durch Acyl
   substituierte Aminogruppe steht, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
   a) in einer Verbindung der Formel

   H₂-Ph

   worin Z₁ eine nucleofuge Abgangsgruppe Χι ist und Z₂ eine nucleofuge Abgangsgruppe X₂ oder einen Rest R₂ darstellt oder worin Z, ein Rest R₁ ist und Z₂ für eine nucleofuge Abgangsgruppe X₂ steht, oder einem Tautomeren und/oder Salz davon Z₁ in Ri und/oder Z₂ in R₂ überführt oder

   b) aus einer Verbindung der Formel

   NfYs / γ γ

   H CHo-Ph

   worin Y Hydroxy, Mercapto oder gegebenenfalls aliphatisch substituiertes Amino bedeutet, oder einem Tautomeren und/oder Salz davon die Verbindung Y-H eliminiert oder

   c) zurHerstellung von Verbindungen I, worin R₂ für Amino steht, und ihren Salzen eine Verbindung der Formel

   τ¹

   OV),

   worin einer der Reste Y_a und Y_b Cyano und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Tautomeres und/oder Salz davon cyclisiert oder
   d) ein Salz der Formel

   A -NH
   R₂ V^ ClI₂-Ph

   worin A für das Anion einer Protonsäure steht, cyclisiert oder
   e) eine Verbindung der Formel

   (Vl)

   oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel Xi-CH₂-Ph (VII), worin X₁ eine nucleofuge Abgangsgruppe darstellt, umsetzt und gewünschtenfalls jeweils ein gegebenenfalls verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und das Isomere der Formel I isoliert, eine verfahrensgemäß oderauf andere Weise erhältliche Verbindung I in eine andere Verbindung I überführt, eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung I in ein Salz überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Salz einer Verbindung I in die freie Verbindung I oder in ein anderes Salz der Verbindung I umwandelt und/oder ein gegebenenfalls verfahrensgemäß erhältliches Stereoisomerengemisch in die Stereoisomeren auftrennt und das gewünschte Stereoisomere isoliert.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ph einen durch mindestens ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet, R₁ eine freie oder aliphatisch, cycloaliphatisch, cycloaliphatisch-aliphatisch und/oder durch Acyl substituierte Aminogruppe darstellt und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl oder eine freie oder aliphatisch, cycloaliphatisch, cycloaliphatisch-aliphatisch und/oder durch Acyl substituierte Aminogruppo steht, oder eines Salzes davon.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ph einen durch Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl und/oder Cyano substituierten Phenylrest bedeutet, R₁ Amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Diniederalkylamino, N-(Niederalkoxyniederalkyl)-amino, N-(Hydroxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)-N-Niederalkyl-amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Dicycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Mono- sowie N,N-Di(cycloalkyl-r.iederalkyl)-amino, N-(Cycloalkylniederalkyl-N-niederalkylamino, N-Niederalkanoylamino oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino darstellt und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl, Amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Diniederalkylamino, N-(Niederalkoxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)-N· niederalkyl-amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Dicycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkylamino, N-Mono- sowie N.N-DHcycloalkylniederalkyOamino, N-(Cycloalkylniederalkyl-N-niederalkylamino, N-Niederalkanoylamino oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino steht, oder eines Salzes davon.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ph einen durch mindestens ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet, R₁ Amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Diniederalkylamino, N-(Niederalkoxyniederalkyl)amir o, N-(Hydroxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)-N-niederalky!amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Dicycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Mono- sowie N,N-Di(cycloalkylniederalkyDamino, N-tCycloalkylniederalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Niederalkanoylarnino oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkylamino darstellt und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl, Amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Diniederalkylainino, N-(Niederalkoxyniederalkyl)amino, N-(Hydroxyniedera!kyl)amino, N-(Hydroxyniederalkyl)-N-niederalkyl-amino, N-Mono- sowie Ν,Ν-Dicycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederalkyl-amino, N-Mono- sowie N,N-Di(cycloalkylniederalkyOamino, N-(Cycloa!kylniederaikyl-N-niederalkyl-amino, N-Niederalkanoylamino oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-amino steht, oder eines Salzes davon.
5. 5. Verfahren gemäß Anspiuch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ph 2-, 3- oder 4-Halogenphenyl, 2,3-, 2,5- oder 2,6-Dihalogenphenyl, 2-, 3- oder 4-C₁-C₄-AIkYlPhCnYl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl oder 2-, 3- oder 4-Cyanopheny! bedeutet, wobei Halogen jeweils Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35 sein kann, R₁ Amino, N-^-Cj-Alkylamino, KN-Di-^-Cj-Alkylarnino, N-C₃-C₆-Cycloalkylamino oder N-Niederalkanoylamino darstellt und R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl, Amino, N-C₁-C₄-AIkYlBmInO, N.N-Di-^-C.-Alkylamino, N-Cj-Ce-Cycloalkylamino oder N-Niederalkanoylamino steht, oder eines Salzes davon.
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ph 2-Halogenphenyl, das zusätzlich in 3-, 5- oder 6-Position durch Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35 substituiert sein kann, bedeutet, R₁ Amino, N-Cr-C₄-Alkylamino, N,N-Di-C,-C₄-Alkylamino, N-C3-C₆-Cycloalkylamino oder N-Niederalkanoylamino

   darstellt und R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-AIlCyI, Amino, N-^-Q-Alkylamino, N₇N-Di-C₁-C₄-Alkylamino, N-Cj-Ce-Cycloalkylamino oder N-Niederalkanoylamino steht, oder eines Salzes davon,
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ph 2- oder 3-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,6-Di-f luorphenyl oder 2-C₁-C₄-Alkylphenyl bedeutet, R₁ N-C₁-C₄-Alkylamino, Ν,Ν-Di-^-Ci-Alkylamino oder N-C₃-C₆-Cycloalkylamino darstellt und R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl oder Amino steht, oder eines Salzes davon.
8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ph 2-Fluorphenyl, das zusätzlich in 5- oder 6-Position durch Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35 substituiert sein kann, bedeutet, R₁ Amino, N-C₁-C₄-Alkylamino, N,N-Di-C₁ ~C₄-Alkylamino oder N-C3-C₆-Cycloalkylamino darstellt und R₂ für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl oder Amino steht, oder eines Salzes davon.
9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ph 2-Fluor- oder 2,6-Difluorphenyl bedeutet, R₁ Amino, N-C₁-C₄-Alkylamino oder N.N-Di-Cr-C-alkylamino darstellt und R₂ für Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl steht, oder eines Salzes davon.
10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ph 2-Fluorphenyl bedeutet, Ri N-^-Cj-Alkylamino oder N,N-Di- C₁-C₄-alkylamino darstellt und R₂ für Wasserstoff oder Amino steht, oder eines Salzes davon.
11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Fluorbenzyl)-7-(N-methylarnino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d!-pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-fiuorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2,6-Difluorbenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
14. 14. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Fluorbenzyl)-5-methyl-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]py^rimidin oder ein Salz davon herstellt.
15. 15. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
16. 16. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man7-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
17. 17. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man7-(N-Acety!amino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
18. 18. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
19. 19. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Chlorbenzyl)-7-(N-methylarnino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pYrimidin oder ein Salz davon herstellt.
20. 20. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Chlorbenzyl)-7-(N,N-dimethylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrirnidin oder ein Salz davon herstellt.
21. 21. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(N-Methylamino)-3-(2-methylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]-pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
22. 22. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(3-Fluorbeni:yl)-7-(N-meihylarnino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
23. 23. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(4-Fluorbenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazo!o[4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
24. 24. Verfahren gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-7-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorbenzy!)-3H-1,2,3-triazolo-(4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
25. 25. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
26. 26. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(N-Methylamino)-3-(3-trifluormethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
27. 27. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(N,N-Dimethylamino)-3-(3-trifluormethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
28. 28. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,7-Bis(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
29. 29. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-fluorbenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazo!o[4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
30. 30. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(N-Methylamino)-3-(2-trifluormethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,ö-dlpyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
31. 31. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(N-Methylamino)-3-(4-trifluormethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-l4,5-d]pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
32. 32. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
33. 33. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(3-Cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazoloi4,5-d]-pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.
34. 34. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(4-Cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin oder ein Salz davon herstellt.