KR910009915B1 - 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 및 그의 의약용도 - Google Patents

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내용 없음.

Description

3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 및 그의 의약용도

본 발명은 면역조절제 또는 제암제등으로서 유용한 신규의 2,3-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 화합물과 그의 염 및 그의 의약용도에 관한 것이다.

티에노[2,3-d]피리미딘 화합물에 관하여 이미 수종의 유사화합물이 보고되어 있다. 예를들면 문헌[Chemical Abstract,79,61411n]에는 3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2,6-디메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘이 최면 작용을 갖는 메타카론 유사체로서 합성되어 있지만, 그 작용은 약하다.

또 인도특허 제151496호 명세서에는 고지혈증 치료에 사용할 수 있는 어떤 종류의 티에노피리미딘 화합물이 기재되어 있고, 문헌[Drugs of the Future 제10권 제2호 1885페이지]에는 상기 인도특허에 포함되는 2-클로로메틸-5,6,7,8-테트라히드로벤조[b]티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온이 저지혈제로서 유용함이 기재되어 있다.

그런데 최근 면역조절 작용을 갖는 약제가 자기 면역성 질환의 예방 또는 치료, 암의 치료, 제암제에 의한 부작용의 경감, 감염증의 치료등에 광범위하게 사용되고 있다. 그중에서도 자기 면역성 질환의 일종인 만성관절 류머티즘에 대한 약제로서는 주사 또는 경구투여용 금 제제가 그 유용성이 인정되고 있지만, 부작용이 많다는 등의 문제점이 있다. 따라서, 우수한 면역조절 작용을 갖고 또한 부작용이 적은 화합물이 요구되고 있다.

이상의 상황하에서 본 발명자등은 우수한 면역조절제를 제공하는 것을 목적으로 집중 검토한 결과, 신규의 2,3-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 그의 염이 현저한 면역조절작용 뿐만 아니라 제암작용을 나타낸다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은, 하기 일반식(Ⅰ)의 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 그의 염 및 하기 일반식(Ⅰ′)의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 면역조절제 또는 제암제에 관한 것이다.

{상기식중, A는 탄소수 1∼4개의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬렌이고; R¹은 수소; 알킬; 치환가능한 아릴; 또는 -N(R⁷)(R⁸)로 표시되는 기[여기서, R⁷및 R⁸은 동일 또는 상이하며 각각 수소, 알킬, 치환가능한 아르알킬, 치환가능한 아릴, 시클로알킬이거나, 또는 R⁷및 R⁸은 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 유황 〉N-R⁹(여기서, R⁹는 수소; 히드록시 또는 알킬치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이며; R²,R³및 R⁴는 동일 또는 상이하며, 각각 수소; 할로겐; 히드록시; 할로겐으로 치환가능한 알킬; 알콕시; 니트로; 시아노; 또는 -N(R¹⁰)(R¹¹)으로 표시되는 기[여기서 R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 알카노일; 또는 치환가능한 아릴카르보닐이다]이고; R⁵는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 또는 알콕시카르보닐이며; R⁶는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 알콕시카르보닐; 할로겐화술포닐; 또는 -SO₂N(R¹²)(R¹³)으로 표시되는 기[여기서, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 시클로알킬; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 알킬 또는 치환가능한 아릴로 치환된 카르보닐아미노알킬이거나, R¹²및 R¹³이 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수도 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 〉N-R¹⁴(여기서, R¹⁴는 수소; 히드록시 또는 알킬 치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이고; R⁵,R⁶가 함께 결합하여 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성할 수 있다.

단, R⁶가 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 또는 알콕시 카르보닐이거나 R⁵,R⁶가 함께 결합하여 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성하는 기일 경우에, R¹은 -N(R⁷)(R⁸)[식중, R⁷,R⁸은 상기와 동일하다]이고, R⁵,R⁶가 함께 결합해서 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성하는 기일 경우에 R²,R³,R⁴는 알킬이외의 기이다}

{상기식중, A는 탄소수 1∼4개의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬렌이고; R¹은 수소; 알킬; 치환가능한 아릴; 또는 -N(R⁷)(R⁸)로 표시되는 기[여기서, R⁷및 R⁸은 동일 또는 상이하며 각각 수소, 알킬, 치환가능한 아르알킬, 치환가능한 아릴, 시클로알킬이거나, 또는 R⁷및 R⁸은 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 유황, 〉N-R⁹(여기서, R⁹는 수소; 히드록시 또는 알킬치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이며; R²,R³및 R⁴는 동일 또는 상이하며, 각각 수소; 할로겐; 히드록시; 할로겐으로 치환가능한 알킬; 알콕시; 니트로; 시아노; 또는 -N(R¹⁰)(R¹¹)으로 표시되는 기[여기서 R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 알카노일; 또는 치환가능한 아릴카르보닐이다]이고; R⁵는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 또는 알콕시카르보닐이며; R⁶는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 알콕시카르보닐; 할로겐화술포닐; 또는 -SO₂N(R¹²)(R¹³)으로 표시되는 기[여기서, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 시클로알킬; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 알킬 또는 치환가능한 아릴로 치환된 카르보닐아미노알킬이거나, R¹²및 R¹³이 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수도 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 〉N-R¹⁴(여기서, R¹⁴는 수소; 히드록시 또는 알킬 치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이고; R⁵,R⁶′은 함께 결합하여 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성할 수 있다.}

상기의 정의를 각 치환기마다 보다 상세히 설명한다.

A에 있어서, 탄소수 1∼4개의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬렌이란 메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 프로필렌, 이소프로필리덴을 예시할 수 있다. R¹에 있어서, 알킬이란 바람직하게는 탄소수가 1∼5개인 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 제3급부틸, 펜틸등)을 말한다. R¹에 있어서, 치환가능한 아릴이란 바람직하게는 알킬(메틸, 에틸등의 탄소수 1∼4개인 알콕시등)로 치환가능한 페닐을 말한다.

-N(R⁷)(R⁸)에서의 R⁷과 R⁸에 있어서, 알킬은 바람직하게는 탄소수 1∼4개인 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬이며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 제3급 부틸을 들 수 있다. R⁷과 R⁸에 있어서, 시클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3∼7개의 시클로알킬이고, 예를들면 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이다. R⁷과 R⁸에 있어서, 아릴은 알콕시(예를들면 메톡시, 에톡시등의 탄소수 1∼4개의 알콕시), 할로겐(불소, 염소등)등으로 치환가능하며, 바람직하게는 탄소수 6∼10개의 아릴이다. 이러한 아릴으로서는, 예를들면 페닐, p-메톡시페닐, o-클로로페닐이 있다.

R⁷과 R⁸에 있어서, 아르알킬은 알킬(메틸, 에틸등의 탄소수 1∼4개의 알킬)등으로 치환가능하며, 바람직하게는 탄소수 6∼10개의 아릴 및 바람직하게는 탄소수 1∼4개의 알킬을 가지며, 예를들면 벤질, p-메틸벤질, 2-페닐에틸이 있다.

R⁷과 R⁸이 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 경우에 바람직하게는 4원∼8원의 환이며, 포화, 불포화의 어느 것이라도 좋다. 이러한 환으로서는 1-피롤릴, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 호모피페리디노등을 들 수 있다. 이러한 환은 또한 질소, 산소, 유황 〉N-R⁹을 임의로 함유할 수 있고, 이러한 것의 예로서는 예를들면 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-트리아졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티아졸리디닐이 있다.

R⁹에 있어서, 알킬은 직쇄 또는 분기쇄의 어느 것이라도 좋고, 바람직하게는 탄소수 1∼6개의 알킬이며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실이 있다. 이러한 알킬은 히드록시로 치환가능하며, 이러한 기의 예로서는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필이 있다. 또 이러한 알킬에 알킬아미노가 모노 또는 디치환된 기로서는 모노 또는 디알킬아미노알킬이 있으며, 이러한 아미노에 치환되는 알킬은 통상적으로 탄소수 1∼4개인 것이며, 이러한 치환 알킬의 예로서는 2-메칠 아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필이 있다.

R⁹에 있어서, 시클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3∼6개의 시클로알킬이며, 예를들면 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실이 있다.

R⁹에 있어서, 아릴은 알킬(메틸, 에틸등의 탄소수 1∼4개의 알킬), 알콕시(메톡시, 에톡시 등의 탄소수 1∼4개의 알콕시), 할로겐(불소, 염소등) 등으로 치환가능하며, 바람직하게는 탄소수 6∼10개의 아릴이며, 이러한 아릴의 예로서는 o-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, p-트릴, p-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐이 있다.

R⁹에 있어서, 아르알킬은 바람직하게는 탄소수 1∼3개의 알킬 및 바람직하게는 탄소수 6∼10개의 아릴을 가지며, 할로겐(불소, 염소등), 할로겐화알킬(트리플루오로메틸등) 등으로 치환될 수 있다. 이러한 기의 예로서는 벤질, p-클로로벤질, m-트리플루오로메틸벤질, o-플루오로벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필이 있다.

R⁹에 있어서, 아릴알케닐은 직쇄 또는 분기쇄상이며, 바람직하게는 탄소수 2∼4개인 알케닐 및 바람직하기는 탄소수 6∼10개의 아릴을 가지며, 예를들면 신나밀이 있다. R⁹에 있어서, 아릴카르보닐은 히드록시, 할로겐(불소, 염소등) 등으로 치환가능하며, 바람직하게는 탄소수 6∼10개인 아릴을 갖는 것이고, 예를들면 벤조일, p-클로로벤조일, o-히드록시벤조일이 있다.

R⁹에 있어서, 복소환카르보닐에 있어서의 복소환은 질소, 산소, 유황등의 복소원자를 1개 또는 2개 갖는 포화 또는 불포화의 복소환이며, 2환 이상의 축합환일 수 있고, 예를들면 2-프로일, 2-테노일, 니코티노일이 있다.

R²,R³,R⁴에 있어서, 할로겐이란 불소, 염소, 브롬, 요오드를 말한다. 할로겐으로 치환가능한 알킬은 바람직하게는 탄소수 1∼4개인 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬이며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 제3급 부틸, 트리플루오로메틸이 있다. 알콕시는 바람직하게는 탄소수 1∼4개의 알콕시이며, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시가 있다. -N(R¹⁰)(R¹¹)에서의 R¹⁰,R¹¹에 있어서, 알킬은 바람직하게는 탄소수 1∼4개인 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬이며 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 제3급 부틸이 있다.

R¹⁰,R¹¹에 있어서, 알카노일은 바람직하게는 탄소수 2∼5개인 직쇄 또는 분기쇄상의 알카노일이며, 예를들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일이 있다. R¹⁰,R¹¹에 있어서, 아릴카르보닐은 할로겐(불소, 염소등)으로 치환가능하고, 바람직하게는 6∼10개의 아릴을 가지며, 예를들면 벤조일, p-클로로벤조일이 있다.

R⁵에 있어서, 알킬은 바람직하게는 탄소수 1∼4개인 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬이며, 예를들면 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, 제3급 부틸이 있다. R⁵에 있어서, 알콕시카르보닐은 바람직하게는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼4개인 알콕시를 가지며, 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 제3급 부톡시카르보닐이 있다.

R⁶및 R⁶′에 있어서, 알킬은 바람직하게는 탄소수 1∼4개인 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬이며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 제3급 부틸이 있다.

R⁶및 R⁶′에 있어서, 알콕시카르보닐은 바람직하게는 직쇄 또는 분기쇄인 탄소수 1∼4개의 알콕시를 가지며, 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 제3급 부톡시카르보닐이 있다.

R⁶및 R⁶′에 있어서, 할로겐화술포닐에 있어서의 할로겐이란 불소, 염소, 브롬, 요오드를 말하며, 이러한 기의 예로서는 클로로술포닐이 있다.

-SO₂N(R¹²)(R¹³)에서의 R¹²,R¹³에 있어서, 알킬은 바람직하게는 탄소수 1∼4개인 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬이며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 제3급 부틸이 있다.

R¹²,R¹³에 있어서, 시클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3∼7개의 시클로알킬이며, 예를들면 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이 있다. R¹²,R¹³에 있어서, 아릴은 알킬(메틸, 에틸등의 탄소수 1∼4개인 알킬), 알콕시(메톡시, 에톡시등의 탄소수 1∼4개인 알콕시), 할로겐화 알킬(트리플루오로메틸 등) 등으로 치환가능하고, 바람직하게는 탄소수 6∼10개의 아릴이며, 예를들면 페닐, p-메톡시페닐, p-트릴, m-트리플루오로메틸페닐이 있다.

R¹²,R¹³에 있어서, 아르알킬은 바람직하게는 탄소수 1∼3개의 알킬 및 바람직하게는 탄소수 6∼10개의 아릴을 가지며, 할로겐(불소, 염소등) 등으로 치환될 수 있다. 이러한 기의 예로서는 벤질, p-플루오로벤질이 있다. R¹²,R¹³에 있어서, 아릴알케닐은 직쇄 또는 분기쇄상의 바람직하게는 탄소수 2∼4개의 알케닐 및 바람직하게는 6∼10개의 아릴을 가지며, 예를들면 신나밀이 있다.

R¹²,R¹³에 있어서, 알킬치환 카르보닐아미노 알킬에서의 알킬치환 카르보닐은 직쇄 또는 분기쇄상의 바람직하게는 탄소수 2∼5개의 알카노일이고, 알킬은 직쇄 또는 분기쇄상의 바람직하게는 탄소수 1∼6개의 알킬이며, 예를들면, 2-아세틸아미노에틸, 4-아세틸아미노부틸, 6-프로피오닐아미노헥실이 있다. 또, 아릴치환 카르보닐아미노알킬의 아릴은 할로겐(불소, 염소등) 등으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 탄소수 6∼10개의 아릴이며, 알킬은 상술한 바와 같이 직쇄 또는 분기쇄상의 바람직하게는 탄소수 1∼6개의 알킬이다. 이러한 기의 예로서는 4-벤조일 아미노부틸, 6-(p-클로로벤조일) 아미노헥실이 있다.

R¹²와 R¹³이 인접하는 질소원자와 함께 환을 형성할 경우, 바람직하게는 4원∼8원의 환이며, 포화, 불포화중 어느 것이라도 좋다. 이러한 환의 예로서는 1-피롤릴, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 호모피페리디노등을 들 수 있다. 이러한 환은 또한 질소, 산소, 유황 〉N-R¹⁴를 임의로 함유할 수 있으며, 그 예로서는 예를들면 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-트리아졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티아졸리디닐이 있다.

R¹³에 있어서, 알킬치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 치환가능한 아릴; 치환가능한 아르알킬; 복소환; 포르밀; 치환가능한 아릴카르보닐; 및 복소환 카르보닐로서 각각 R⁸에 관하여 서술된 것과 동일한 것이 예시된다.

R⁵,R⁶또는 R⁵와 R⁶′가 함께 결합하여 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성하는 기란 인접하는 티오펜환과 시클로펜타티오펜환, 테트라히드로벤조티오펜환, 시클로헵타티오펜환을 형성한다.

본 발명의 화합물인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은 염산, 브롬화수소산, 황산등의 무기산 및 수산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 시트르산, 타르타르산, 살리실산 등의 유기산과의 의약상 허용 가능한 산부가염이 바람직하다. 또 수화물(1 수화물, 1/2 수화물, 1/4 수화물등)도 함유된다.

본 발명 화합물은 상기 일반식(Ⅰ)중, 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우는, 본 발명은 각각의 광학이성체를 포함하는 것이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물중, 바람직한 화합물군은 R⁶가 -SO₂N(R¹²)(R¹³)(단, R¹²,R¹³은 상기와 동일하다)인 화합물, 또는 R⁶가 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 또는 알콕시카르보닐이거나 R⁵,R⁶이 함께 결합하여 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성하는 기이고, 또한 R¹이 -N(R⁷)(R⁸)(단, R⁷,R⁸은 상기와 동일하다)인 화합물이다.

본 발명의 상기 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰ′)의 화합물을, 예를들면 다음의 방법으로 제조할 수 있다.

[방법 1]

하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 할로겐술폰산(특히 클로로술폰산), 할로겐화술푸릴(특히 염화술푸릴)과 반응시키거나, 술폰화 후 할로겐화 함으로써 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조한다.

[상기 식중, X¹은 할로겐이다]

본 반응은 예를들면 다음과 같이 행하여진다. 즉, ① 무 용매 또는 클로로포름, 사염화탄소등의 유기용매중에서 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 클로로술폰산과 실온 내지 100℃온도(바람직하게는 70∼100℃)로 반응시키거나, ② 테트라히드로푸란, 헥산등의 유기용매중에서 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염화술푸릴과 반응시키거나, ③ 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 발연황산 또는 95% 황산-무수아세트산으로 70∼100℃로 가열한 후, 염기 처리하여 수득된 술폰산염(나트륨염, 칼륨염등)을 오염화인, 옥시염화인과 가열(100∼200℃) 함으로써 제조할 수 있다.

또한, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 문헌[Chemical Abstract,7961411n 및 M.S.Mankas등의 방법(J,Med.Chem.15,106(1972)]에 기재된 방법등에 의하여 제조할 수 있다.

[방법 2]

상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 또한 다음과 같이 제조할 수 있다. ① 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 니트로화 함으로써 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한다.

상기 니트로화 반응은 공지의 방법, 예를들면 황산의 존재하에 질산과 50∼60℃로 가열하는 방법, 질산 무수 아세트산으로 저온하에 반응시키는 방법, 발연질산-빙아세트산법 등에 의하여 행해진다. ② 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 환원함으로써 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조한다.

상기 환원으로서는 화학적 환원, 예를들면 산성 조건하에서의 환원(아연, 철, 염화주석등과 아세트산, 농염산등에 의한다), 황화물에 의한 환원(황화나트륨, 폴리황화나트륨, 황화수소나트륨, 티오황산나트륨, 황화암모늄등과 함수 알코올계 용매중에서 가열환류하는 방법), 라니니켈, 10%팔라듐/탄소, 산화팔라듐등을 촉매로서 수소 첨가하는 방법등이 있다.

③ 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 디아조화한 후, 할로겐화 제2구리-이산화유황으로 처리함으로써 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조한다. 즉, 식(Ⅴ)의 화합물에 아질산나트륨, 강산(황산, 농염산, 브롬화수소등) 및 약산(아세트산등)을 0∼5℃로 반응시킴으로써 디아조늄염을 제조하고, 이것을 할로겐화 제2구리(염화 제2구리, 브롬화 제2구리등)와 이산화유황의 아세트산 용액중에 가함으로써 식(Ⅲ)의 화합물, 예를들면 6-염화술포닐 치환 화합물, 6-브롬화 술포닐 치환 화합물등을 제조한다.

[방법 3]

상기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조할 수 있다.

본 반응은 바람직하게는 물 또는 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 에테르, 아세트산에틸, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등의 유기용매 또는 그들의 혼합용매중에서 행하여진다. 또, 본 반응은 적당한 유기염기(트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민등) 또는 무기염기(탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨등)의 존재하에 행하여진다. 반응온도는 바람직하게는 -20℃∼용매의 비점까지의 온도이다.

[방법 4]

하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 반응시켜서 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 수득한다.

[상기 식중, X²는 할로겐이다]

상기 반응은 통상적으로 적당한 용매(물, 아세톤, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 디메틸포름아미드등 또는 이들의 혼합용매)중에서 유기염기(트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민등) 또는 무기염기(탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨등)의 존재하에 0∼80℃의 온도에서 실시된다.

식(Ⅷ)의 화합물은 식(Ⅶ)의 화합물(단, R¹은 수소 또는 알킬을 표시한다)을 N-브로모숙신이미도, N-클로로숙신이미도, 브롬, 염소, 불소등의 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조된다.

본 할로겐화 반응은 통상적으로 아세트산, 사염화탄소, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드등의 유기용매중에서 과산화물(디벤조일퍼옥시드, m-클로로과벤조산, t-부틸히드로퍼옥시드, 과아세트산등) 또는 아조이소부티로니트릴(AIBN)의 존재하 또는 광조사하에 행하여진다.

[방법 5]

① 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 N-브로모숙신이미도, N-클로로숙신이미도, 브롬, 염소, 불소등의 할로겐화제와 반응시켜 하기 일반식(XI)의 화합물을 제조한다.

[상기 식중, Hal은 염소, 브롬, 불소를 나타낸다]

할로겐화 반응은 방법 4에 기재된 조건하에 진행된다.

② 상기 일반식(XI)의 화합물을 디메틸포름아미드 또는 피리딘등의 유기용매중에서 150∼250℃에서 시안화 제1구리와 처리하여 하기 일반식(XII)의 화합물을 제조한다.

[방법 6]

하기 일반식(XIII)의 화합물을 페환하거나,

이 할로겐인 경우에는 상기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨 후 폐환시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.

이 폐환 반응은 식(XIII)의 화합물을 무수벤젠, 무수톨루엔, 무수크실렌등의 용매중에서 옥시염화인, 옥시브롬화인, 삼염화인, 삼브롬화인, 염화티오날등의 존재하에 가열시킴으로써 행하여진다.

이 할로겐인 경우에 상기 일반식(Ⅸ)의 화합물의 반응은 방법 4와 동일하게 행하여진다.

상기 일반식(XIII)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 하기 일반식(XV)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 반응시킴으로써 제조된다.

상기 일반식(XV)의 화합물의 반응성 유도체로서는 산할라이드, 산무수물, 활성아민, 활성에스테르, 니트릴등이 있다. 또 식(XV)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체의 구체적인 예로서는 산할라이드류(아세틸 클로라이드, 클로로아세틸클로라이드 등). 아세토니트릴류(클로로아세토니트릴, 브로모아세토니트릴 등), 아세토아미드류(클로로아세토아미드)등이 있다.

본 반응은 적당한 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔 벤젠등)중에서 염기(트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 0∼50℃에서 반응시킴으로써 행하여진다.

[방법 7]

하기 일반식(XVI)의 화합물을 하기 일반식(XVII)의 치환아닐린의 공존하에 폐환하거나,

이 할로겐일 경우에는 상기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.

본 반응은 옥시염화인, 삼염화인, 염화티오닐등과의 가열환류에 의하여 행하여지고,

이 할로겐인 경우에 상기 일반식(Ⅸ)의 화합물과의 반응은 방법 4와 동일하다. 반응 온도는 바람직하게는 30∼70℃이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 방법에 의해 의약상 허용가능한 염이되고, 또 이 염은 공지의 방법에 의해 유리 화합물이 된다.

또 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물중에 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우에는 일반적으로 라세미체로서 수득되지만, 이것은 통상의 방법에 의하여 광학이성체로 분할되므로 광학활성인 화합물을 수득할 수 있고, 또는 광학활성인 원료화합물을 사용함으로써 합성할 수도 있다.

본 발명의 목적 화합물인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 의약상 허용 가능한 염은 사람, 소, 말, 개, 생쥐, 랫트등의 포유동물에 대하여 항체 생산 억제작용, 지연형 과민반응 증강작용등의 면역 조절작용 및 제암작용을 가지며, 만성관절 류머티즘, 전신성 홍반성 낭창, 강피증, 다발성근염, 피부근염, 혼합성 결합조직병, 결정성 동맥주위염, 괴사성 혈관염등의 전신성(장기 비특이성) 자기면역 질환, 자기면역 질환; 자기면역성 갑상선질환, 자기면역성 당뇨병, 중증근무력증, 쉐그린

증후군, 항 GBM 항체병(자기 면역성 신염) 자기면역성 심질환, 자기면역성 혈액질환, 자기면역성 간질환등의 장기특이성 자기면역 질환등의 예방 또는 치료제, 또는 사람 및 각종 포유동물의 피부, 골수이외에 여러가지 장기의 이식시에 거부반응의 억제제 또는 제암제로서 유용하다.

[약리실험예]

1. 항체생산억제작용

수컷 MRL/

생쥐(1군당 6마리)를 사용하여, 생후 12∼15주 사이의 4주일간, 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁한 시험 화합물을 경구투여(10㎎/㎏)하고, 16주째에 안저채혈에 의하여 혈청을 채취하였다. 이 혈청중에 함유되는 IgG, IgM, 항 DNA 항체 및 IgM 류머티즘 인자량을 표준적 ELISA법에 의하여 측정하고, 대조군에 대한 억제율(%)을 구하여, 표 1에 결과를 정리하였다. 또, 이러한 실험군에 대해서는 이후에도 투여를 계속하여 최종 사망일을 확인하며, 평균 생존일수를 산출하였다(표에는 대조군을 100%로 했을 때의 비율을 표시한다). 또한 대조군으로서는 0.5% 메틸셀룰로오스를 같은 기간 복강내 투여하였다.

[표 1]

표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 경구투여에 있어서 자기면역 질환 모델인 MRL/

생쥐의 생존일수 증가에 따른 항체 생산의 상승에 대하여 억제효과를 나타내고, 또 생존일수가 연장되는 경향도 나타냄을 관찰할 수 있다.

[약리실험예]

2. 애주번트 관절염에 대한 작용

(a) 예방실험

8∼10주 생의 수컷 루이스(Lewis) 랫트(세이와 실험 동물공급)를 1군당 8마리로 하고, 애주번트로서 유동 파라핀에 현탁한 결핵 사균(R₃₅H₅형) 0.5㎎/0.1ml을 꼬리근육의 피내에 접종하였다. 시험 화합물은 감작일에서 21일까지 1일 1회 경구 투여하였다. 다리용적의 측정은 애주번트 접종전 및 접종후 10,15,18,21 및 28일째에 수치환법으로 측정하며, 효과의 판정은 애주번트 접종전의 다리용적을 기준으로 각 시점에서의 변화치를 구하고, 대조군에 대한 유의성을 일원 배치 분산 분석법으로 행하였다. 억제율은 21일째의 변화치로부터 구하였다. 그 결과, 실시예 2의 화합물 및 실시예(11)의 화합물은 30㎎/㎏ 경구투여로 각각 34.6%, 55.3%의 억제율을 나타내었다.

(b) 치료실험

(a)와 동일하게 감작하고, 15일째에 관절염이 발생한 동물을 선책하여, 1군당 7마리로 하였다. 시험 화합물은 15일에서 30일째에서 1일 1회 경구투여 하였다. 효과의 판정은 15일째의 다리용적을 기준으로 한 30일째의 변화치에서 대조군에 대한 억제율을 구하였다. 그 결과, 실시예 2의 화합물은 10㎎/㎏ 투여로 95.0%, 30㎎/㎏ 투여로 139.6%의 억제율을 나타내었고, 실시예 11의 화합물은 10㎎/㎏ 투여로 124.8%, 30㎎/㎏ 투여로 1327%의 억제율을 나타내었다.

[약리실험예]

3. 랫트 콜라겐 관절염에 대한 작용

(a) 예방실험

체중 150∼200g의 수컷 Sprague-Dawley 랫트의 제모한 복부의 피내에 II형 콜라겐 유탁액 1ml(0.1N 아세트산 2㎎/ml과 프로인트 불완전 보조액의 1:1 에멀션)을 5군데로 분할하여 투여하고, 7일후에 꼬리근육의 피내에 상술한 유탁액 0.2ml을 투여하여 재감작하였다. 시험 화합물액을 감작일에서 27일까지 1일 1회 경구투여하였다. 다리용적은 콜라겐 투여전에 경시적으로 측정하며, 투여전의 다리용적을 기준으로 변화치를 구하고, 일원 배치 분산분석을 행하여 대조군을 대한 유의성을 검토하였다. 억제율은 19일째의 변화치로부터 구하였다. 그 결과, 실시예(11)의 화합물은 10㎎/㎏ 투여로 24.1%, 30㎎/㎏ 투여로 45.4%의 억제율을 나타내었다.

(b) 치료실험

(a)와 동일하게 감작하고, 14일째에 관절염이 발생한 동물을 선택하여 1군당 6마리로 하였다. 시험 화합물액을 14일에서 27일까지 1일 1회 경구투여하였다. 효과의 판정은 14일째의 다리용적을 기준으로 한 30일째의 변화치에서 대조군에 대한 억제율을 구하였다. 실시예 11의 화합물은 30㎎/㎏ 투여로 192.5%의 억제율을 나타내었다.

[약리실험예]

4. 생쥐 P388 백혈병 세포에 대한 작용

암컷 CDF 1 생쥐에 1×10⁶개의 생쥐 P388 백혈병 세포를 복강내 이식하고, 이식한 다음날부터 5일간 매일(1일 1회) 시험화합물을 복강내에 투여하였다. 1군당 6마리의 생쥐의 생사를 관찰하고, 생존일수의 평균치(MST)로부터 하기식에 의하여 T/C(%)치를 구하였다.

그 결과, 실시예 11의 화합물은 250㎎/㎏ 투여로 T/C 212%를, 500㎎/㎏로 T/C 245%를 나타내었다.

[독성시험]

실시예 2 및 11의 화합물 1000㎎/㎏을 각각 랫트에 경구 투여한 결과, 모두 생존하였다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 의약상 허용되는 염을 의약으로서 사용할 경우, 적당한 담체, 부형제, 희석제등과 혼합하여, 산제, 정제, 캅셀제, 과립제, 주사제, 좌제, 연고제등의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령등에 의하여 변할 수 있는데, 예를들면 제암이나 면역 억제의 용도에 대하여 경구적으로 투여하는 경우에는 통상적으로 성인에서 1일에, 10∼500㎎을 1회 내지 수회로 나누어 투여하는 것이 적당한다.

이하 실시예로 본 발명을 구체적으로 설명하였지만 본 발명은 이러한 실시예로 한정되는 것이 아니다.

[실시예 1]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-6-클로로술포닐-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘]

실온에서 클로로술폰산 140ml에서 3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 54.8g을 소량씩 가한다. 오일욕으로 70∼75℃로 가열, 1.5시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 냉각시켜, 빙수 2l중에 조심스럽게 붓는다. 석출되는 결정을 흡인 여과하고, 융점 172∼174℃의 표제 화합물 65g을 수득한다.

[실시예 2]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-6-클로로술포닐-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 23g을 테트라히드로푸란 200ml에 현탁시키고, 이것을 암모니아수 200ml중에 한번에 붓는다. 실온으로 40분간 교반한 후, 반응혼합물을 농축하고, 잔류물에 물을 넣고, 결정을 흡인 여과하여, 융점 251℃의 표제 화합물 15.8g을 수득한다.

[실시예 3]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-6-(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘ㆍ염산염]

3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)6-클로로술포닐-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 5.0g에 디클로로메탄 80ml, 트리에틸아민 4.5ml, N-메틸피페라진 1.4g을 넣고, 실온으로 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 수세한 후, 농축 잔류물에 염산 가스 포화 이소프로필 알코올을 넣어 염산염으로 하고, 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 3.2g을 수득한다. 융점 295∼297℃.

[실시예 4]

[3,4-디히드로-6-N-(4-아세틸아미노부틸)술파모일-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-6-클로로술포닐-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 8.0g에 디클로로메탄 150ml, 4-아세틸아미노부틸아민 3.3g, 트리에틸아민 5.9ml을 넣어 실온으로 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 수세하고, 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 생성물 5.71g을 수득하고, 아세트산 에틸-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 4.44g을 수득한다. 융점 203∼206℃(분해).

[실시예 5]

[3,4-디히드로-2-브로모메틸-3-(2-클로로페닐)-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘 105.5g에 아세트산 1l를 넣고, 오일욕 100℃에서 가열하면서 1시간 15분에 걸쳐 브롬을 적하한다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반 환류한 후, 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 110g을 수득한다. 융점 190∼192℃.

[실시예 6]

[3,4-디히드로-2-아세톡시메틸-3-(2-클로로페닐)-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-2-브로모메틸-3-(2-클로로페닐)-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘 10.5g에 디메틸포름아미드 100ml, 아세트산나트륨 6.0g을 넣고, 80℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하고, 수세, 농축하여 잔류물 8.7g을 수득한다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 생성물 5.3g을 수득한다. 이것을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 3.4g을 수득한다. 융점 192.5∼194℃.

[실시예 7]

[3,4-디히드로-(2-클로로페닐)-2-히드록시메틸-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-2-아세톡시메틸-3-(2-클로로페닐)-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘 9.3g에 메탄올 200ml, 물 30ml 및 농염산 14.3ml을 넣어 2시간동안 교반 환류한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜, 담황색 결정 6.2g을 수득하고, 이것을 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 2.6g을 수득한다. 융점 259℃(분해).

[실시예 8]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-(N-프로필카르바모일옥시메틸)-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-히드록시메틸-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘 1.5g에 피리딘 50ml 및 프로필 이소시아네이트 2ml를 넣고, 75℃로 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 물에 넣은 다음, 묽은 염산을 넣고 산성으로 한후, 아세트산에틸로 추출, 수세한다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 생성물 1.9g을 수득하고, 이것을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 1.1g을 수득한다. 융점 169∼170℃(분해).

[실시예 9]

[3,4-디히드로-(2-클로로페닐)-2-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-2-브로모메틸-3-(2-클로로페닐)-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘 5.0g에 디메틸포름아미드 50ml, N-메틸피페라진 1.5g 및 탄산칼륨 3.2g을 넣고 40℃에서 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 농축잔류물을 에탄올에서 결정화한 다음, 메탄올-클로로포름으로부터 재결정화하여 표제 화합물 1.9g을 수득한다. 융점 233.5∼234℃(분해) 염산염의 융점은 246∼247℃(분해)이다.

[실시예 10]

[3,4-디히드로-6-[N-(4-아세틸아미노부틸)술파모일]-3-(2-클로로페닐)-2-(4-에틸-1-피페라지닐 메틸)-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘ㆍ염산염]

3,4-디히드로-6-[N-(4-아세틸아미노부틸)술파모일]-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 3g에 아세트산 50ml을 넣고, 100∼110℃로 가열 교반하에 2ml의 아세트산에 용해시킨 브롬 1.23g을 40분에 걸쳐 적하한다. 이어서 4시간동안 105℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여, 4.24g의 잔류물을 수득한다. 여기에 디메틸포름아미드 30ml, N-에틸피페라진 1.1g, 탄산칼륨 1g을 넣고, 실온에서 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 농축잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 생성물 3.1g을 수득한다. 염산 가스 포화에탄올을 사용하여 염산염으로 만들고, 아세톤-메탄올-에탄올로부터 결정화 및 재결정하여, 표제 화합물 0.04g을 수득한다. 융점 160∼165℃.

[실시예 11]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-(4-에틸-1-피페라지닐 메틸)-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-2-브로모메틸-3-(2-클로로페닐)-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘 3g에 디메틸포름아미드 40ml, 1-에틸피페라진 0.8ml 및 탄산칼륨 2.7g을 넣고, 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 농축잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하며, 아세트산 에틸로써 결정화하고 또한 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 320㎎을 수득한다. 융점 203∼204℃(분해).

[실시예 12]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-(4-에틸-1-피페라지닐 에틸)-5,6-디메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-2-클로로메틸-3-(2-클로로페닐)-4-5,6-디메틸-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 15.0g을 클로로포름 300ml을 용해시키고, 탄산칼륨 5.8g을 가하여, 또한 1-에틸피페라진 5.8g을 적하하고, 4시간동안 가열 환류한다. 반응 용액을 여과하여, 여액을 감압하에 농축한 후, 수득되는 오일상의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 표제 화합물 7.0g을 담황색 결정으로서 수득한다. 융점 126∼129℃. 이 화합물을 염산-메탄올 용액으로부터 염산염으로 만들어 재결정하여 표제 화합물의 2 염산염 4g을 수득한다. 융점 263∼265℃(분해).

[실시예 13]

[3,4,5,6,7,8-헥사히드로-3-(2-클로로페닐)-2-(4-에틸-1-피페리지닐메틸)-4-옥소(1) 벤조티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2-클로로메틸-3-(2-클로로페닐)-4-옥소(1) 벤조티에노[2,3-d]피리미딘 820㎎을 클로로포름 40ml에 용해시키고, 탄산칼륨 300㎎을 가하며, 또한 1-에틸피페라진 310㎎을 적하하고, 5시간동안 가열 환류한다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하 농축하여 유상물을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 행하여 정제한다. 수득되는 백색 결정을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 680㎎을 수득한다. 융점 140∼142℃.

[실시예 14]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-6-에톡시카르보닐-2-(4-에틸-1-피페라지닐메틸)-5-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘ㆍ1/4수화물]

아세토아세트산에틸 16.7g, N-(2-클로로페닐) 시아노아세토아미드 25g, 유황 4g 및 에탄올 100ml중에서 실온으로 교반하에 모르폴린 20ml을 가하고, 50℃에서 6시간동안 교반한다. 반응액중에 남은 유황을 여과한 후, 반응액을 실온에서 하룻밤 방치하였다. 석출되는 결정을 여과수거하여 N-(2-클로로페닐)-2-아미노-5-에톡시카르보닐-4-메틸티오펜-3-카르복사미드 9.49g을 수득한다. 이것을 아세트산 100ml에 용해시키고, 클로로아세틸 클로라이드 6.35ml를 가하여 1시간 환류한다. 반응액을 빙수에 부어 석출되는 결정을 여과 수거하고 80℃에서 30분 건조하면 N-(2-클로로페닐)-2-클로로아세틸아미노-5-에톡시카르보닐-4-메틸티오펜-3-카르복사미드 10g을 수득한다.

이 클로로아세틸아미노화합물을 옥시염화인 120ml에 용해시켜 10시간 환류시킨다. 빙수에 붓고 석출되는 결정을 여과수거하여 클로로포름에 용해시켜서 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 클로로포름을 증류 제거하고 잔류물을 헥산-아세트산에틸로부터 결정화하여, 3,4-디히드로-2-클로로메틸-3-(2-클로로페닐)-6-에톡시카르보닐-5-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 2.9g을 얻는다.

이 결정을 클로로포름 15ml에 용해시키고 탄산 수소나트륨 2g 및 1-에틸피페라진 1.5ml를 가하여 60℃에서 3시간동안 교반한다. 반응액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조 후, 클로로포름을 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-아세트산 에틸으로부터 결정화하고 상기 용매로 재결정하여 표제 화합물 0.4g을 얻는다. 융점 135∼138℃(분해).

[실시예 15]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-6-에틸-2-(4-에틸-1-피페라지닐메틸)-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘ㆍ2염산염]

3,4-디히드로-2-클로로메틸-3-(2-클로로페닐)-6-에틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 1.0g을 클로로포름 30ml에 용해시키고, 탄산칼륨 0.50g 및 1-에틸피페라진 0.55ml를 가하여, 50℃에서 2시간 교반한다. 반응액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 클로로포름을 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 오일상의 생성물에 염산-메탄올을 가하여 결정화한 다음 메탄올-에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 0.58g을 얻는다. 융점 240∼244℃(분해).

[실시예 16]

[3,4-디히드로-6-브로모-3-(2-클로로페닐)-2-(4-에틸-1-피페라지닐 메틸)-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘]

3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 22.85g을 클로로포름에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 19.5g과 소량의 과산화벤조일을 가하여 10시간동안 환류시킨다. 반응액중에 석출되고 있는 결정을 제거후, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 헥산-아세트산에틸로부터 결정화하여 3,4-디히드로-6-브로모-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 22.95g을 얻는다. 융점 164.5∼166.5℃.

3,4-디히드로-6-브로모-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 15g에 아세트산 100ml를 가하여, 교반 환류하에 브롬 6.57g을 천천히 적하하였다. 아세트산을 증류 제거하고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 결정 13.87g을 얻는다. 이것을 디메틸포름아미드 10ml에 용해하고, 탄산칼륨 3g 및 1-에틸피페라진 6ml를 가하여 실온에서 15분간 교반한다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 클로로포름을 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일상의 생성물 3.4g을 수득하고, 헥산-아세트산 에틸로 결정화하고, 상기 용매로 재결정하여 표제 화합물 750㎎을 수득한다. 융점 155∼157.5℃.

[실시예 17]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-(4-에틸피페라지닐-1-메틸)-6-니트로-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘ㆍ2염산염ㆍ1/2 수화물]

발연질산 100ml와 황산 100ml의 혼합액에 빙냉하에 3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 9.56g을 가하고, 빙냉하에서 30분간, 그후 서서히 실온으로 승온시켜 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 빙수에 붓고, 석출된 결정을 여과 수거하여 클로로포름에 용해시키고, 물, 탄산수소나트륨수로 세척후, 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 에탄올-아세트산에틸로부터 결정화하여, 3,4-디히드로-3-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-메틸-6-니트로-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 10.8g을 얻는다. 융점 166∼168℃.

3,4-디히드로-3-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-메틸-6-니트로-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 5g에 아세트산 50ml를 가하고, 교반 환류하에 브롬 2.8g을 적하하고, 적하후 1시간동안 교반 환류한다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여, 3,4-디히드로-2-브로모메틸-3-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-메틸-6-니트로-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 5.65g을 얻는다. 융점 198∼204℃.

3,4-디히드로-2-브로모메틸-3-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-메틸-6-니트로-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 5.6g을 클로로포름에 용해시키고, 탄산수소나트륨 2.3g 및 1-에틸피페라진 2.1ml를 가하여 5시간동안 교반 환류시킨다. 반응액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조 후, 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 오일상의 생성물에 염산-메탄올을 가하여 염산염의 결정으로 만들고, 메탄올로부터 재결정시켜서 표제 화합물이 0.13g을 얻는다. 융점 320℃이상.

[실시예 18]

[3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-에틸-4-옥소-6-술파모일티에노[2,3-d]피리미딘]

실온에서 클로로술폰산 10ml에 3,4-디히드로-3-(2-클로로페닐)-2-에틸-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘 3.14g을 소량씩 가한다. 오일욕으로 70∼75℃로 가열하고, 1.5시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 냉각시켜 빙수중에 붓는다. 석출되는 결정을 흡인 여과한 다음, 이를 테트라히드로푸란 20ml에 현탁시켜 암모니아수 30ml에 붓는다. 실온에서 30분 교반후, 반응 혼합물을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제후, 헥산-아세트산 에틸로부터 결정화하고, 아세트산에틸-메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 237㎎을 얻는다. 융점 253℃.

상기 실시예와 같이하여, 표 2의 실시예 19∼58의 화합물을 제조한다.

[표 2]

Claims (3)

1. 하기 일반식 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 그의 염.

   

   {상기식중, 2-A는 탄소수 1∼4개의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬렌이고; R¹은 수소; 알킬; 치환가능한 아릴; 또는 -N(R⁷)(R⁸)로 표시되는 기[여기서, R⁷및 R⁸은 동일 또는 상이하며 각각 수소, 알킬, 치환가능한 아르알킬, 치환가능한 아릴, 시클로알킬이거나, 또는 R⁷및 R⁸은 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 유황, 〉N-R⁹(여기서, R⁹는 수소; 히드록시 또는 알킬치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이며; R²,R³및 R⁴는 동일 또는 상이하며, 각각 수소; 할로겐; 히드록시; 할로겐으로 치환가능한 알킬; 알콕시; 니트로; 시아노; 또는 -N(R¹⁰)(R¹¹)으로 표시되는 기[여기서 R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 알카노일; 또는 치환가능한 아릴카르보닐이다]이고; R⁵는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 또는 알콕시카르보닐이며; R⁶는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 알콕시카르보닐; 할로겐화술포닐; 또는 -SO₂N(R¹²)(R¹³)으로 표시되는 기[여기서, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 시클로알킬; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 알킬 또는 치환가능한 아릴로 치환된 카르보닐아미노알킬이거나, R¹²및 R¹³이 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수도 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 〉N-R¹⁴(여기서, R¹⁴는 수소; 히드록시 또는 알킬치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이고; R⁵,R⁶은 함께 결합해서 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성할 수 있다. 단, R⁶이 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 또는 알콕시카르보닐이거나 R⁵,R⁶가 함께 결합하여 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성하는 기일 경우에, R¹은 -N(R⁷)(R⁸)(여기서, R⁷및 R⁸은 상기와 동일하다)이고, R⁵,R⁶가 함께 결합해서 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성하는 기일 경우에 R²,R³,R⁴는 알킬이외의 기이다}.
2. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 면역 조절제.

   

   {상기식중, 2-A는 탄소수 1∼4개의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬렌이고; R¹는 수소; 알킬; 치환가능한 아릴; 또는 -N(R⁷)(R⁸)로 표시되는 기[여기서, R⁷및 R⁸은 동일 또는 상이하며 각각 수소, 알킬, 치환가능한 아르알킬, 치환가능한 아릴, 시클로알킬이거나, 또는 R⁷및 R⁸은 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 유황, 〉N-R⁹(여기서, R⁹는 수소; 히드록시 또는 알킬치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이며; R²,R³및 R⁴는 동일 또는 상이하며, 각각 수소; 할로겐; 히드록시; 할로겐으로 치환가능한 알킬; 알콕시; 니트로; 시아노; 또는 -N(R¹⁰)(R¹¹)으로 표시되는 기[여기서 R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 알카노일; 또는 치환가능한 아릴카르보닐이다]이고; R⁵는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 또는 알콕시카르보닐이며; R^6′는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 알콕시카르보닐; 할로겐화술포닐; 또는 -SO₂N(R¹²)(R¹³)으로 표시되는 기[여기서, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 시클로알킬; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 알킬 또는 치환가능한 아릴로 치환된 카르보닐아미노알킬이거나, R¹²및 R¹³이 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수도 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 〉N-R¹⁴(여기서, R¹⁴는 수소; 히드록시 또는 알킬치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이고; R⁵,R^6′은 함께 결합하여 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성할 수 있다.}
3. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 제압제.

   

   {상기식중, 2-A는 탄소수 1∼4개의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬렌이고; R¹은 수소; 알킬; 치환가능한 아릴; 또는 -N(R⁷)(R⁸)로 표시되는 기[여기서, R⁷및 R⁸은 동일 또는 상이하며 각각 수소, 알킬, 치환가능한 아르알킬, 치환가능한 아릴, 시클로알킬이거나, 또는 R⁷및 R⁸은 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 유황, 〉N-R⁹(여기서, R⁹는 수소; 히드록시 또는 알킬치환 아미노로 치환가능한 알킬; 시클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이며; R²,R³및 R⁴는 동일 또는 상이하며, 각각 수소; 할로겐; 히드록시; 할로겐으로 치환가능한 알킬; 알콕시; 니트로; 시아노; 또는 -N(R¹⁰)(R¹¹)으로 표시되는 기[여기서 R¹⁰및 R¹¹은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 알카노일; 또는 치환가능한 아릴카르보닐이다]이고; R⁵는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 또는 알콕시카르보닐이며; R^6′는 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; 알킬; 알콕시카르보닐; 할로겐화술포닐; 또는 -SO₂N(R¹²)(R¹³)으로 표시되는 기[여기서, R¹²및 R¹³은 동일 또는 상이하며 각각 수소; 알킬; 시클로알킬; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 알킬 또는 치환가능한 아릴로 치환된 카르보닐아미노알킬이거나, R¹²및 R¹³이 인접한 질소원자와 함께 환을 형성할 수도 있으며, 그 환은 또한 질소, 산소, 〉N-R¹⁴(여기서, R¹⁴는 수소; 히드록시 또는 알킬치환 아미노로 치환가능한 알킬; N클로알킬; 포르밀; 치환가능한 아르알킬; 치환가능한 아릴; 아릴알케닐; 복소환; 치환가능한 아릴카르보닐; 또는 복소환 카르보닐이다)를 임의로 함유할 수 있다]이고; R⁵,R^6′은 함께 결합하여 탄소수 3∼6개의 알킬렌쇄를 형성할 수 있다.}