JPH01316383A - ３，４―ジヒドロチエノ〔２，３―ｄ〕ピリミジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は免疫調節剤または制癌剤等として有用な新規２
．３−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
およびその塩ならびにその医薬用途に関する。

〔従来技術〕

チェノ（２，３−ｄ）ピリミジン化合物に関して既に数
種の類似化合物が報告されている。たとえば、ケミカル
・アブストラクツ、　７９．６１４１１ｎには３，４−
ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２，６−シメ
チルー４−オキソチェノ〔２，３−ｄ）ピリミジンが催
眠作用を存するメタカロンアナログとして合成されてい
るが、その作用は弱い。特公昭４７−４２２７１号公報
には、中枢神経抑制作用、抗炎症作用を有するヘキサヒ
ドロ−３−低級アルキル−（１）ベンゾチェノ〔２，３
−ｄ）ピリミジン−１−オン化合物が開示され、特開昭
５２−６８１９７号公報には３．４−ジヒドロ−６−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル−４−オキソチェノ（
２，３−ｄ）ピリミジンが抗菌作用、抗ウィルス作用、
抗バクテリア作用、植物生長調整作用を有する化合物の
合成中間体として報告されている。

また、インド特許第１５１４９６号明細書には高脂血症
治療に用いうるある種のチェノピリミジン化合物が、そ
して、叶ｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ第１０巻
第２号１８８５頁には当該インド特許に包含される２−
クロロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ（
ｂ）チェノ（２，３−ｄ）ピリミジン−４（３１（）−
オンが低脂血剤として有用であることが記載されている
。

さらに、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　　第３０９巻９０
８〜９１３頁（１９７６年）には、２−アミノメチル−
３−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ（１）ベンゾチェノ　（２，：３−ｄ）ｌ？ピリ
ミジン４　（３Ｈ）−オン化合物が前記したようなメタ
カロン類縁体として合成された旨の報告がある。

ところで、近年免疫調節作用を有する薬剤が自己免疫性
疾患の予防または治療、癌の治療、制癌剤による副作用
の軽減、感染症の治療等に広く用いられている。なかで
も、自己免疫性疾患の一種である慢性関節リウマチに対
する薬剤としては注射または経口投与用金製剤にその有
用性は認められているものの、副作用が多いなどの問題
点を抱えている。したがって、優れた免疫調節作用を有
し、かつ副作用の少ない化合物が求められている。

〔発明が解決しようとする課題〕

以上の状況下、本発明者らは優れた免疫１節剤を提供す
ることを目的として鋭意検討した結果、新規な２．３−
ジヒドロチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン化合物または
その塩が顕著な免疫調節作用のみならず制癌作用を示す
ことを見出し、本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段］ 本発明は、一般式 ％式％ （式中、Ａは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキレンを示す、Ｒ′は水素；アルキル；アリール（当
該アリールは置換されていてもよい）；または−Ｎ　Ｃ
Ｒ’）（Ｒ’）により表わされる基を表わす、ただし、
Ｒ７およびＲ１は同一または異なって水素；アルキル；
アラルキル（当該アラルキルは置換されていてもよい）
；アリール（当該アリールは置換されていてもよい）；
シクロアルキルを表わすか；またはＲ７とＲ１とが隣接
する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさ
らに、窒素、酸素、硫黄、＞Ｎ−Ｒ’を任意に介在して
もよい、〔ただし、Ｒ９は水素；ヒドロキシまたはアル
キル置換アミノが置換されていてもよいアルキル；シク
ロアルキル；ホルミル；アラルキル（当該アラルキルは
置換されていてもよい）；アリール（当該アリールは置
換されていてもよい）；アリールアルケニル；複素環；
アリールカルボニル（当該アリールカルボニルは置換さ
れていてもよい）；または複素環カルボニルを表わす、
〕Ｒｘ、ＲｘおよびＲ４は同一または異なって水素；ハ
ロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよい
アルキル；アルコキシ；ニトロ；シアノ；または−Ｎ　
ＣＲ”）（Ｒ”）により表わされる基を表わす、ただし
、ＲＩＯおよびＲ１１は同一または異なって水素；アル
キル；アルカノイル；またはアリールカルボニル ルは置換されていてもよい）を表わす。

Ｒｓは水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アル
キル；またはアルコキシカルボニルを表わす。

Ｒ４は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アル
キル；アルコキシカルボニル；ハロゲン化スルホニル；
または−ＳＯ□Ｎ　（Ｒ”）（Ｒ１３）により表わされ
る基を表わす。ただし　Ｒ　ｌ″およびｌｊ１２は同一
または異なって水素；アルキル；シクロアルキル 換されていてもよい）；アリール（当該アリールは置換
されていてもよい）；アリールアルケニル；アルキルま
たはアリール（当該アリールは置換されていてもよい）
で置換されたカルボニルアミノアルキルを表わすか；ま
たはＲ′！とＲ１３とが隣接する窒素原子とともに環を
形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、＞Ｎ−Ｒ
１を任意に介在してもよい．ただし、Ｒ　１４は水素；
ヒドロキシまたはアルキル置換アミノが置換されていて
もよいアルキル；シクロアルキル；ホルミル；アラルキ
ル（当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリー
ル（当該アリールは置換されていてもよい）；アリール
アルケニル；複素環；アリールカルボニル（当１亥アリ
ールカルボニル よい）；または複素環カルボニルを表わす。

ＲＳ　、Ｒ’はともに結合して炭素数３−７６個のアル
キレン鎖を形成してもよい．ただし、Ｒ”が水素；ハロ
ゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキル；またはアル
コキシカルボニルを表わすとき、またはＲ’　、Ｒ’が
ともに結合して炭素数３〜６個のアルキレン鎖を形成す
る基を表わすとき、Ｒ１は一ＮＣＲ’）（Ｒ”）（ただ
し、Ｒ？　、Ｒ’　は前記と同義である）を表わす．ま
た、Ｒ’，Ｒ−がともに結合して炭素数３〜６個のアル
キレン鎖を形成する基を表わすとき、Ｒ”　、Ｒ３　、
Ｒ’はアルキル以外の基を表わす．） により表わされる３，４−ジヒドロチエノ〔２。

３−ｄ］ピリミジン化合物またはその塩、および一般式 Ｃ式中、Ａは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキレンを、Ｒ１は水素；アルキル；アリール（当該ア
リールは直換されていてもよい）；または−Ｎ　ＣＲ’
）　（Ｒ１）により表わされる基を表わす。ただし、Ｒ
７およびＲ１１は同一または異なって水素：アルキル；
アラルキル（当該アラルキルは置換されていてもよい）
；アリール（当該アリールは置換されていてもよい）；
シクロアルキルを表わすか；またはＲ７とＲ８とが隣接
する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさ
らに、窒素、酸素、硫黄、＞Ｎ−Ｒ’を任意に介在して
もよい。〔ただし、Ｒ９は水素；ヒドロキシまたはアル
キル置換アミノが置換されていてもよいアルキル；シク
ロアルキル；ホルミル；アラルキル（当該アラルキルは
置換されていてもよい）；アリール（当８ｇアリールは
置換されていてもよい）；アリールアルケニル；複素環
；アリールカルボニル（当１亥アリールカルボニルは置
（奥されていてもよい）；または複素環カルボニルを表
わす。］Ｒ”　、Ｒ’およびＲ４は同一または異なって
水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換されてい
てもよいアルキル；アルコキシ；ニトロ；シアノ；また
は−Ｎ　（Ｒｌｏ）（Ｒ１＋）により表わされる基を表
わす、ただし、Ｒ１・およびＲＩ＋は同一または異なっ
て水素；アルキル；アルカノイル；またはアリールカル
ボニル（当該アリールカルボニルは置換されていてもよ
い）を表わす。

Ｒ５は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アル
キル；またはアルコキシカルボニルを表わす。

Ｒ６は水素；ハロゲン；ニトロ：アミノ；シアノ；アル
キル；アルコキシカルボニル：ハロゲン化スルホニル；
または−Ｓｏ！　Ｎ　（Ｒ”）（Ｒ’コ）により表わさ
れる基を表わす。ただし、Ｒ＋ｚおよびＲ１３は同一ま
たは異なって水素；アルキル；シクロアルキル （桑されていてもよい）；アリール（当該アリールはＲ
１０されていてもよい）；アリールアルケニル；アルキ
ルまたはアリール（当ま亥アリールは置換されていても
よい）で置換されたカルボニルアミノアルキルを表わす
か；またはＲ”とＲ　Ｉ　ｍとが隣接する窒素原子とと
もに環を形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、
＞Ｎ−Ｒ”を任意に介在してもよい。ただし、ＲＩ４は
水素；ヒドロキシまたはアルキル置換アミノが置換され
ていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホルミル；ア
ラルキル（当該アラルキルは置換されていてもよい）；
アリール（当該アリールは置換されていてもよい）；ア
リールアルケニル；複素環；アリールカルボニル（当該
アリールカルボニル よい）；または複素環カルボニルを表わす。

ＲＳ，Ｒｈはともに結合して炭素数３〜６個のアルキレ
ン鎮を形成してもよい。） により表わされる化合物またはその塩を有効成分として
含有することを特徴とする免疫調節剤または制癌剤に関
する。

上記の定義を各置換基毎にさらに詳細に説明する。

Ａに関して、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、プロピレン、イソプロピリデンを例示す
ることができる。

Ｒ’　に関して、アルキルとは直鎖または分枝鎖状の、
好ましくは炭素数１〜５個のアルキル（メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ペ
ンチルなど）をいう。

Ｒ１に関して、アリール（当該アリールは置換されてい
てもよい）とは、好ましくはアルキル（メチル、エチル
等の炭素数１〜４個のアルキル）、ハロゲン（塩素、臭
素、フッ素等）、アルコキシ（メトキシ、エトキシ等の
炭素数１〜４個のアルコキシ等）で置換されていてもよ
いフェニルをいう。

一Ｎ　ＣＲ’）（Ｒ’）におけるＲ７とＲ＠に関して、
アルキルは直鎖または分枝鎖状の、好ましくは炭素数１
〜４個のアルキルであり、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチルがあげら
れる。

Ｒ７とＲａに関して、シクロアルキルは、好ましくは炭
素数３〜７個のシクロアルキルであり、たとえばシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルがあげられ
る。

Ｒ７とＲ’に関して、アリールはアルコキシ（たとえば
メトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４個のアルコキシ）
、ハロゲン（フッ素、塩素等）等で置換されていてもよ
く、好ましくは炭素数６へ・１０個のアリールである。

当該アリールとしては、たとえばフェニル、ｐ−メトキ
シフェニル、０−クロロフェニルがあげられる。

Ｒ７とＲ″に関して、アラルキルはアルキル（メチル、
エチル等の炭素数１〜４個のアルキル）等で置換されて
いてもよく、好ましくは炭素数６〜ＩＯ個のアリールと
、好ましくは炭素数１〜４個のアルキルを有し、たとえ
ばベンジル、ｐ−メチルベンジル、２−フェニルエチル
があげられる。

Ｒ７とＲ８とが隣接する窒素原子とともに環を形成する
場合、好ましくは４員〜８員の環であって、飽和、不飽
和の何れであってもよい、かかる環としては、■−ピロ
リル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ
等があげられる。当該環は、さらに窒素、酸素、硫黄、
＞Ｎ−Ｒ’を任意に介在していてもよく、かかるものの
例としては、たとえばｌ−ピペラジニル、ｌ−ホモピペ
ラジニル、１−イミダゾリル、１−トリアゾリル、モル
ホリノ、チオモルホリノ、チアゾリジニルがあげられる
。

Ｒ９に関して、アルキルは直鎖または分枝鎖のいずれで
もよく、好ましくは炭素数１〜６個のアルキルであり、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルがあげられる。

当１亥アルキルロキシで置換されていてもよく、かかる
基としてはたとえば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシプロピルがあげられる。

また、当富亥アルキル はジ置換された基としてはモノまたはジアルキルアミノ
アルキルがあげられ、当該アミノに置換されるアルキル
は、通常炭素数１〜４個のものであり、かかる置換アル
キルとしては、たとえば２−メチルアミノエチル、２−
ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルが
あげられる。

Ｒ９に関して、シクロアルキルは、好ましくは炭素数３
〜６個のシクロアルキルであり、たとえばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルがあげられる。

Ｒ９に関して、アリールはアルキル（メチル、エチル等
の炭素数１〜４個のアルキル）、アルコキシ（メトキシ
、エトキシ等の炭素数１〜４個のアルコキシ）、ハロゲ
ン（フッ素、塩素等）等で置換されていてもよい、好ま
しくは炭素数６〜１０個のアリールであり、当該アリー
ルとしては、たとえば０−メトキシフェニル、２．４−
ジメトキシフェニル、ｐ−トリル、ｐ−クロロフェニル
、３、４−ジフルオロフェニルがあげられる。

Ｒ１に関して、アラルキルは好ましくは炭素数１〜３個
のアルキルと、好ましくは炭素数６〜１０個のアリール
を有し、ハロゲン（フッ素、塩素等）、ハロゲン化アル
キル（トリフルオロメチル等）等で置換されていてもよ
い。かかる基としてはたとえばベンジル、ｐ−クロロベ
ンジル、ｍ−）’Ｊフルオロメチルベンジル、０−フル
オロベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピルがあげられる。

Ｒ９に関して、アリールアルケニルは、直鎖または分枝
鎖状の、好ましくは炭素数２〜４個のアルケニルと、好
ましくは炭素数６〜ｌＯ個のアリールを有し、たとえば
シンナミルがあげられる。

Ｒ９に関して、アリールカルボニルはヒドロキシ、ハロ
ゲン（フッ素、塩素等）等により置換されていてもよく
、好ましくは炭素数６〜１０個のアリールを有するもの
であって、たとえばベンゾイル、Ｐ−クロロベンゾイル
、０−ヒドロキシベンゾイルがあげられる。

Ｒ９に関して、複素環カルボニルにおける複素環は窒素
、酸素、硫黄などの複素原子を１個または２個有する飽
和あるいは不飽和の複素環であって、２環以上の縮合環
であってもよく、たとえば２−フロイル、２−テノイル
、ニコチノイルがあげられる。

Ｒｔ　、Ｒ３　、Ｒ４に関して、ハロゲンとはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素をいう。ハロゲンが置換されていて
もよいアルキルは直鎖または分枝鎖状の好ましくは炭素
数１〜４個のアルキルであり、たとえばメチル、エチル
、プロピル、イソブロビル、ブチル、第３級ブチル、ト
リフルオロメチルがあげられる。アルコキシは好ましく
は炭素数１〜４個のアルコキシであり、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシがあげられる。

−Ｎ　（ＲＩｏ）（Ｒ”）におけるＲ１１１、Ｒｌ　ｌ
に関して、アルキルは直鎖または分枝鎖状の、好ましく
は炭素数１〜４個のアルキルであり、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチ
ルがあげられる。

ＲＩｌｌ、Ｒ１１に関して、アルカノイルは直鎖または
分枝鎖状の、好ましくは炭素数２〜５個のアルカノイル
であり、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
ピバロイルがあげられる。

Ｒ１０、ＲＩ　１に関して、アリールカルボニルはハロ
ゲン（フッ素、塩素等）により置換されていてもよく、
好ましくは炭素数６〜１０個のアリールを有し、たとえ
ばベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイルがあげられる。

Ｒ８に関して、アルキルは直鎖または分枝鎖状の、好ま
しくは炭素数１〜４個のアルキルであり、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級
ブチルがあげられる。

ＲＳに関して、アルコキシカルボニルは、好ましくは直
鎮または分枝鎖の炭素数１〜４個のアルコキシを存し、
たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルがあげられ
る。

Ｒ６に関して、アルキルは直鎮または分枝鎮状の、好ま
しくは炭素数１〜４個のアルキルであり、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級
ブチルがあげられる。

Ｒ６に関して、アルコキシカルボニルは、好ましくは直
鎖または分枝鎖の炭素数１〜４個のアルコキシを有し、
たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルがあげられ
る。

Ｒ６に関して、ハロゲン化スルホニルにおけるハロゲン
とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいい、当１亥基とし
ては、たとえばクロロスルホニルがあげられる。

一３ｏｗ　Ｎ　（ＲＩり（ＲＩ３）　ニオけるＲ”ＳＲ
”に関して、アルキルは直鎖または分枝鎖状の、好まし
くは炭素数１〜４個のアルキルであり、たとえばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブ
チルがあげられる。

Ｒ１ｆｆ１、ＲＩ３に関して、シクロアルキルは好まし
くは炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、たとえば
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロへブチルがあげられる。

Ｒｌｔ、、ＲＩ３に関して、アリールはアルキル（メチ
ル、エチル等の炭素数１〜４個のアルキル）、アルコキ
シ（メトキシ、エトキシ等の炭素数１〜４個のアルコキ
シ）、ハロゲン化アルキル（トリフルオロメチル等）等
で置換されていてもよく、好ましくは炭素数６〜１０個
の了り−ルであり、たとえばフェニル、ｐ−メトキシフ
ェニル、ｐ　−トリル、ｍ−１−リフルオロメチルフェ
ニルがあげられる。

Ｒｌｔ、Ｒ１３に関して、アラルキルは好ましくは炭素
数１〜３個のアルキルと好ましくは炭素数６〜１０個の
了り−ルを有し、ハロゲン（フッ素、塩素等）等で置換
されていてもよい。かかる基としてはたとえばベンジル
、ｐ−フルオロベンジルがあげられる。

ＲＩ、Ｒ１″に関して、了り−ルアルケニルは直鎮また
は分枝鎖状の、好ましくは炭素数２〜４個のアルケニル
と、好ましくは炭素数６〜１０個のアリールを有し、た
とえばシンナミルがあげられる。

Ｒａｔ、ＲＩ２に関して、アルキル置換カルボニルアミ
ノアルキルにおけるアルキル置換カルボニルは直鎖また
は分枝鎖状の好ましくは炭素数２〜５個のアルカノイル
であり、アルキルは直鎖または分枝鎖状の好ましくは炭
素数１〜６個のアルキルであり、たとえば２−アセチル
アミノエチル、４−アセチルアミノブチル、６−プロピ
オニルアミノヘキシルがあげられる。また、アリール置
換カルボニルアミノアルキルのアリールはハロゲン（フ
ッ素、塩素等）等で置換されていてもよく、好ましくは
炭素数６〜１０個のアリールであり、アルキルは上述の
通り直鎖または分枝鎖状の好ましくは炭素数１〜６個の
アルキルである。かかる基としては、たとえば４−ベン
ゾイルアミノブチル、６−（ｐ−クロロベンゾイル）ア
ミノヘキシルがあげられる。

Ｒ′！とＲ１′とが隣接する窒素原子とともに環を形成
する場合、好ましくは４員〜８員の環であって、飽和、
不飽和の何れであってもよい。かかる環としては、たと
えばｌ−ピロリル、ｌ−ピロリジニル、ピペリジノ、ホ
モピペリジノなどが挙げられる。当該環は、さらに窒素
、酸素、硫黄、＞Ｎ−Ｒ”を任意に介在していてもよく
、かかるものの例としては、たとえば１−ピペラジニル
、１−ホモピペラジニル、ｌ−イミダゾリル、１−トリ
アゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、チアゾリジニ
ルがあげられる。

Ｒ１３に関して、アルキル置換アミノが置換されていて
もよいアルキル；シクロアルキル５アリール（当該アリ
ールは置換されていてもよい）；アラルキル（当該アラ
ルキルは置換されていてもよい）；アリールアルケニル
；複素環；ホルミル；アリールカルボニル 置換されていてもよい）；および複素環カルボニルとし
ては、それぞれＲ１１に関して述べたと同様のものが例
示される。

Ｒｓ　、Ｒ６がともに結合して炭素数３〜６個のアルキ
レン鎖を形成する基とは、隣接するチオフェン環とシク
ロペンタチオフェン環、テトラヒドロベンゾチオフェン
環、シクロへブタチオフェン環を形成する。

本発明化合物の式（１）で表わされる化合物の塩は塩酸
、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、およびシュウ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サ
リチル酸等の有機酸との医薬上許容されうる酸付加塩が
好ましい。また、水和物（ｌ水和物、２水和物、ス水和
物等）も含まれる。

本発明化合物（１）中、キラル炭素原子が存在する場合
は、本発明はそれぞれの光学異性体をも包含するもので
ある。

一般式（１）の化合物中、好ましい化合物群はＲ６が一
ＳＯ．Ｎ　（Ｒ”）（Ｒ′３）（ただ叫、Ｒ＋ｘ、Ｒ１
３は前記と同義である．）を表わす化合物、あるいは、
Ｒ’が水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アル
キル；またはアルコキシカルボニルを表わすか、または
Ｒ’、Ｒ−がともに結合して炭素数３〜６個のアルキレ
ン鎖を形成する基を表わし、かつＲ１が一Ｎ（Ｒ））（
Ｒ＠）（ただし、Ｒ）、Ｒ１は前記と同義である．）を
表わす化合物である．また、より好ましい化合物は、３
．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−（
４−エチル−１−ピペラジニル）メチル−４−オキソ−
６−スルファモイルチェノ（２．３−ｄ）ピリミジン；
３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
　（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル−５．６−
シメチルー４−オキソチェノ〔２。

３−ｄ〕ピリミジン；３．４，５，６，７．８−ヘキサ
ヒトロー３−　（２−クロロフェニル）−２−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）メチル−４−オキソ（１）ベ
ンゾチェノ（２．３−ｄ）ピリミジン；３，４−ジヒド
ロ−３−（２−クロロフェニル）−６−ニトキシカルボ
ニルー２−（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル−
５−メチル−４−オキソチェノ（２．３−ｄ）ピリミジ
ン；３、４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−
２−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチェノＣ
２，３−ｄ）ピリミジン；３．４−ジヒドロ−３−（２
−クロロフェニル）−６−ニチルー２−　（４−エチル
−１−ピペラジニル）メチル−４−オキソチェノ（２．
３−ｄ）ピリミジン；３、４−ジヒドロ−３−　（２−
フルオロフェニル）−２−　（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチェ
ノ〔２。

３−ｄ〕ピリミジン；３．４−ジヒドロ−３−（２−ク
ロロフェニル）−２−モルホリノメチル−４−オキソ−
６−スルファモイルチェノ（２，３−ｄ］ピリミジン；
３，４−ジヒドロ−６−ブロモ−３−　（２−クロロフ
ェニル）−２−　（４−エチルー１−ピペラジニル）メ
チル−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン：３
．４−ジヒドロ−６−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−２−（４−エチル−・１−ピペラジニル）メチル
−４−オキソチェノ（２，３−ｄ〕ピリミジン：３゜４
−ジヒドロ−３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）
−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル−６−
ニトロ−４−オキソチェノＣ２，３−ｄ）ピリミジン；
および３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）
−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−４−
オキソ−６−スルファモイルチェノ　（２，３−ｄ）ピ
リミジンならびにその塩および水和物から選ばれる化合
物である。

本発明の式（１）で表わされる化合物は、たとえば次の
方法によって製造することができる。

第１法 式（ｎ） を以下余白〕 Ｒ４Ｒ３ （式中、Ａ、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ５は前
記と同意義である。） により表わされる化合物をハロゲノスルホン酸（特に、
クロロスルホン酸）、ハロゲン化スルフリル（特に、塩
化スルフリル）と反応させることによって、またはスル
ホン化後、ハロゲン化することによって式（ＩＩＩ） （式中、ＸＩ　はハロゲンを表わし、Ａ、Ｒ’、Ｒ”、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である。）により
表わされる化合物が製造される。

本反応は、たとえば次のようにして行われる。

即ち、０式（ｎ）の化合物を、無溶媒あるいはクロロホ
ルム、四塩化炭素等の有機溶媒中、クロロスルホン酸と
室温からｌＯＯｏＣの温度（好ましくは７０〜１００’
Ｃ）にて反応させるか、０式（ＩＩ）で表わされる化合
物を、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の有機溶媒中、
塩化スルフリルと反応させるか、０式（ｎ）の化合物を
、発煙硫酸あるいは９５％硫酸−無水酢酸にて７０−１
００°Ｃに加熱後、塩基処理して得られたスルホン酸塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）を五塩化リン、オキシ
塩化リンと加熱（１００〜２００　”Ｃ）することによ
って製造することができる。

なお、式（ｎ）の化合物は、ケミカル・アブストラクツ
、　７９．６１４１１ｎおよびＭ、　Ｓ、　Ｍａｎｋａ
ｓらの方法（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１５．１０
６　（１９７２））に記載の方法等によって製造するこ
とができる。

第２法 式（Ｉｌｌ）の化合物は、さらに次のようにして製造す
ることができる。

０式（［）の化合物をニトロ化することによって式（［
Ｖ） Ｒａ　　　　Ｒ１ （式中、Ａ、、Ｒ１、Ｒｚ、Ｒ３、Ｒ４およびＲＳは前
記と同意義である。） により表わされる化合物を製造する。

当該ニトロ化反応は、自体公知の方法、たとえば硫酸の
存在下、硝酸と５０〜６０゛Ｃに加熱する方法、硝酸無
水酢酸にて低温下反応させる方法、発煙硝酸−氷酢酸法
等によって行われる。

０式（ＩＶ）の化合物を還元することによって式（ｖ）
〔以下余白〕 （式中、Ａ、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ’およびＲ５は
前記と同意義である。） により表わされる化合物を製造する。

当該還元としては、化学的還元、たとえば酸性条件下で
の還元（亜鉛、鉄、塩化スズ等と酢酸、濃塩酸等とによ
る）、硫化物による還元（硫化ナトリウム、ポリ硫化ナ
トリウム、硫化水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、
硫化アンモニウム等と含水アルコール系溶媒中加熱還流
する方法）、ラネーニッケル、１０％パラジウム／炭素
、酸化パラジウム等を触媒として水素添加する方法等が
例示される。

０式（Ｖ）の化合物をジアゾ化後、ハロゲン化第二銅−
二酸化硫黄で処理することによって式（Ｉ［）の化合物
が製造される。

即ち、式（Ｖ）の化合物に亜硝酸ナトリウム、強酸（硫
酸、濃塩酸、臭化水素等）および弱酸（酢酸等）を０〜
５℃にて反応させることによってジアゾニウム塩を製造
し、これをハロゲン化第二銅（塩化第二銅、臭化第二銅
等）と二酸化硫黄の酢酸溶液中へ加えることによって、
式（ｉｆｆ）の化合物、たとえば６−塩化スルホニル置
換化合物、６−臭化スルホニル置換化合物等が製造され
る。

第３法 式（Ｉｌｌ）の化合物と式（Ｖｌ） （式中、Ｒ′ｔおよびＲ１３は前記と同意義である。）
により表わされる化合物とを反応させることによって式
（■） Ｒ４Ｒ３ （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ”　、Ｒ”
およびＲ１３は前記と同意義である。）により表わされ
る化合物を製造することができる。

本反応は、好ましくは水またはクロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、エーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒
中、あるいはそれらの混合溶媒中で行われる。また、本
反応は適当な有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン
等）あるいは無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム等）の存在下に行われる。

反応温度は、好適には一２０″Ｃ〜溶媒の沸点までの温
度である。

第４法 式（■） 〔以下余白〕 （式中、Ｘｌはハロゲンであり、ＡＳＲ’　、Ｒ’、Ｒ
’　、Ｒ５、Ｒ’ｔおよびＲＩ３は前記と同意義である
。） により表わされる化合物と式（ＩＸ） （式中、Ｒ７およびＲ１は前記と同意義である。）によ
り表わされる化合物とを反応させることによって式（Ｘ
） Ｒ’　　　　Ｒ” （式中、Ａ、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ’　、ＲＳ、Ｒ’　、
Ｒ”、ＲＩ２およびＲＩｆｆは前記と同意義である。）
により表わされる化合物を製造することができる。

当該反応は、通常適当な溶媒（水、アセトン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド等、またはそれらの混合溶媒）中、有機塩
基（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、ジイソプロピルエチルアミン等）または無機塩基
（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等）の存在下、０〜８０°Ｃの温度で実施される。

式（■）の化合物は式（■）の化合物（但し、Ｒ１は水
素またはアルキルを示す。）をＮ−プロモサクシンイミ
ド、Ｎ−クロロサクシンイミド、臭素、塩素、フッ素な
どのハロゲン化剤と反応させることにより製造される。

本ハロゲン化反応は、通常酢酸、四塩化炭素、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等の
有機溶媒中、過酸化物（ジヘンゾイルパーオキサイド、
ｍ−クロロ過安息香酸、む−ブチルハイドロパーオキサ
イド、過酢酸等）またはアゾイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ）の存在下、または光照射下に行われる。

第５法 ０式（ｎ）の化合物をＮ−プロモサクシンイミド、Ｎ−
クロロサクシンイミド、臭素、塩素、フッ素などのハロ
ゲン化剤と反応させることにより、式（式中、Ｈａｆは
塩素、臭素、フッ素を示し、Ａ、Ｒ′、、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である。） により表わされる化合物を製造する。

ハロゲン化反応は、第４法に記載の条件下に進行する。

０式（ＸＩ）の化合物をジメチルホルムアミドまたはピ
リジン等の有機溶媒中、１５０〜２５０″Ｃでシアン化
第−銅と処理することにより、式（Ｘ　ＩＩ　）（式中
、Ａ、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ’およびＲ５は前記
と同意義である。） により表わされる化合物が製造される。

第６法 式（Ｘ［［［） （式中、Ｒ１，は水素、ハロゲン、アルキルまたはアリ
ールを示し、Ｒ１、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ５およびＲ１は
前記と同意義である。） により表わされる化合物を閉環するが、また、Ｒｌ。

がハロゲンの場合には式（ＩＸ）の化合物と反応させた
後に閉環することによって式（１）の化合物が製造され
る。

本閉環反応は、式（Ｘ　ＩＩＩ　）の化合物を無水ベン
ゼン、無水トルエン、無水キシレン等の溶媒中、オキシ
塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、
塩化チオニル等の存在下に加熱還流することによって行
われる。

Ｒ′、がハロゲンの場合、式（ＩＸ）の化合物の反応は
第４法と同様に行われる。

式（Ｘ　ＩＩ　）の化合物は式（ｒｔ／）（式中、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’およびＲ６は前記と同意義である。

） により表わされる化合物と式（ＸＶ） Ｒ’、−ＡＣＯＯＨ（ＸＶ） （式中、Ｒ’　ｍは前記と同意義である。）により表わ
される化合物また哄その反応性誘導体とを反応させるこ
とによって製造される。

式（ＸＶ）の化合物の反応性誘導体としては、酸ハライ
ド、酸無水物、活性アミン、活性エステル、ニトリル等
が例示される。また、式（ＸＶ）の化合物またはその反
応性誘導体としては、具体的には、たとえば、酸ハライ
ド類（アセチルクロライド、クロロアセチルクロライド
等）、アセトニトリル類（クロロアセトニトリル、ブロ
モアセトニトリル等）、アセトアミド［（クロロアセト
アミド）等が例示される。

本反応は、適当な溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、
トルエン、ベンゼン等）中、塩ｌ（）リエチルアミン、
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下に
、Ｏ４００’Ｃで反応させることによって行われる。

第７法 式（ＸＶＩ） （式中、Ｒ１，、ＲＳおよびＲｈは前記と同意義である
。） により表わされる化合物を式（Ｘ■） Ｒｚ （式中、Ｒｚ、ＲｚおよびＲ４は前記と同意義である。

） により表わされる置換アニリン共存下、閉環するか、ま
たはＲ１，がハロゲンを示す場合は式（［Ｘ）の化合物
と反応することによつて式（１）の化合物が得られる。

本反応は、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル
等と加熱還流により行われ、反応温度はＲ１，がハロゲ
ンを示す場合の式（ＩＸ）の化合物との反応は第４法と
同様である。好適には３０〜７０″Ｃである。

式（１）の化合物は自体既知の方法にて医薬上許容され
うる塩とされ、また該塩は自体既知の方法にて遊離の化
合物とされる。

また、式（１）の化合物中、キラル炭素原子が存在する
場合は、一般にラセミ体として得られるが、これは常法
により光学異性体に分割することにより光学活性な化合
物を得ることができるし、または光学活性な原料化合物
を用いることによっても合成することができる。

［作用・効果］ 本発明の目的化合物である式（＋）の化合物およびその
医薬上許容される塩はヒト、ウシ、ウマ、イヌ、マウス
、ラット等の哺乳動物に対して抗体産生抑制作用、遅延
型過敏反応増強作用等の免疫調節作用および制癌作用を
有し、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強
皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性結合＆ｌ１ｍ病、
結節性動脈周囲炎、壊死性血管炎などの全身性（ｊｉｌ
ｉ器非特異性）自己免疫疾患、自己免疫疾患；自己免疫
性甲状腺疾患、自己免疫性糖尿病、重症筋無力症、シエ
ーグレン症候群、抗ＧＢＭ抗体病（自己免疫性腎炎）、
自己免疫性心疾患、自己免疫性血液疾患、自己免疫性肝
疾患などの臓器特異性自己免疫疾患などの予防または治
療剤、またはヒトおよび各ｆ１哺乳動物の皮膚、骨髄の
ほか様々な臓器の移植時における拒絶反応の抑制剤ある
いは制癌剤として有用である。

薬理実験例１．抗体産生抑制作用 雄性ＭＲＬ／ｆｆｉマウス（−群６匹）を用いて、１２
〜１５週令の４週間の間、０．５％メチルセルロースに
懸濁した試験化合物を経口投与（１０■／ｋｇ）　Ｌ、
１６週令の時点で眼底採血により血清を採取した。この
血清中に含まれるＩｇＧ、ＩｇＭ、抗ＤＮＡ抗体および
１１Ｍリウマチ因子量を標準的ＥＬＩＳＡ法により測定
し、対照群に対する抑制率（％）を求め、第１表に結果
をまとめた。また、これらの実験群に関してはこの後も
さらに投与を続け、最終死亡日を確認し、平均生存日数
を算出した（表には対照群を１００％としたときの比率
を示す）、なお、対照群としては０．５％メチルセルロ
ースを同じ期間腹腔内投与した。

〔以下余白］ 第１表に示したように、本発明化合物は、経口投与にお
いて、自己免疫疾患モデルＭＲＬ／１マウスの加齢に伴
う抗体産生の上昇に対して抑制効果を示し、また、延命
傾向も示すことが認められた。

薬理実験例２．アジュバント関節炎に対する作用（ａ）
予防実験 ８〜ｌＯ週令の雄性Ｌｅｗｉｓラット（酸相実験動物供
給）を１群８匹とし、アジュバントとして流動パラフィ
ンに懸濁した結核死菌（Ｒ３ＳＨ−型）０．５■１０．
１ｍを尾根部皮肉に接種した。試験化合物は惑作日から
２１日目まで１日１回経０投与した０足容積の測定はア
ジュバント接種前および接種後１０，１５．１８．２１
および２８日目に水置換法で測定し、効果の判定はアジ
ュバント接種前の足容積を基準に、各々の時点での変化
値を求め、対照群に対する有意性を一元配置分散分析法
で行った。抑制率は２１日目の変化値から求めた。その
結果、実施例２の化合物および実施例１１の化合物は３
０■／ｋｇ経口投与でそれぞれ３４．６％、５５．３％
の抑制率を示した。

（ｂ）治療実験 （ａ）と同様に感作し、１５日目に関節炎を発症した動
物を選び、１群７匹とした。試験化合物は１５日から３
０日目まで１日１回経０投与した。

効果の判定は１５日目の足容積を基準とした３０日目の
変化値から対照群に対する抑制率を求めた。

その結果、実施例２の化合物は１０■／ｋｇ投与で９５
．０％、３０■／ｋｇ投与で１３９．６％の抑制率を、
実施例１１の化合物は１０■／ｋｇ投与で１２４．８％
、３０＋ａｇ／ｋｇ投与で１３２．７％の抑制率を示し
た。

薬理実験例３．ラットコラーゲン関節炎に対する作用 （ａ）予防実験 体重１５０〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙラットの除毛した背部皮肉に■型コラーゲン乳濁液
１１ｄ（０，ＩＮ酢酸２ｒａｇ／ｒｔｄｌとＦｒｅｕｎ
ｄ’　ｓｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ　ａｄｊｕｖａｎｔ　　
の１：１エマルジヨン）を５カ所に分割して投与し、７
日後に尾根皮肉に前述の乳濁液０．２１１１を投与し、
再感作を行った。

試験化合物液は感作日から２７日まで１日１回経０投与
した０足容積はコラーゲン投与前から経時的に測定し、
投与前の足容積を基準に変化値を求め、−元装置分散分
析を行い、対照群に対する有意性を検討した。抑制率は
１９日口の変化値から求めた。その結果、実施例１１の
化合物は１０■／ｋｇ投与で２４．１％、３０■／ｋｇ
投与で４５．４％の抑制率を示した。

（ｂ）治療実験 （ａ）と同様に感作し、１４日口の関節炎を発症した動
物を選び、１群６匹とした。試験化合物液は１４日から
２７日まで１日１回経０投与した。

効果の判定は１４日口の足容積を基準とした３０日口の
変化値から対照群に対する抑制率を求めた。

実施例１１の化合物は３０■／ｋｇ投与で１９２．５％
の抑制率を示した。

薬理実験例４．マウス糸球体腎炎に対する作用マウスの
腎皮質より得たＧ　Ｂ　Ｍ　（Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｂ
ａｓｅｍｅｎｔ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　）高含有画分を生
理食塩水溶液に２０χになるように懸濁し、Ｆｒｅｕｎ
ｄ’ｓ　ｃｏｍｐｌｅｔｅａｄｊｕｖａｎｔ　（以下Ｆ
ＣＡと言う）とｔｉｔのエマルジョンを作成し、このエ
マルジョン３ｍｌを脱毛したウサギ背部皮肉に数カ所に
分割して投与した。

これを１週毎に計５回感作し、最終感作から１０日日目
ウサギ頚動脈より全採血し抗ＧＢＭ血清を得た０次に、
ウサギ免疫グロブリン（ＲＧＧ、シグマ社）を生理食塩
水溶液に溶解した液（４■／ｄ）とＦＣＡとのｌ：１の
エマルジョンを作成し、このエマルジョン３ＩＩｒ１を
脱毛したウサギ背部皮肉に数カ所に分割して投与した。

これを１週毎に計５回惑作し、最終感作から１０日日目
ウサギ頚動脈より全採血し抗ＧＢＭ血清を得た０次に、
ウサギ免疫グロブリン（ＲＧＧ、シグマ社）を生理食塩
水溶液に溶解した液（４■／１ｄｌ）とＦＣＡとの１：
ｌのエマルジョンを体重２０ｇ前後の雌性Ｃ５７Ｂ　ｌ
／６マウス（１群９〜１０匹）腹腔内に０．２５−投与
して、マウス糸球体腎炎を作成した。５日後、尾静脈よ
り抗ＧＢＭ血清を０．０５ｍ静脈内投与し、経日的に尿
タンパク量を測定した。尿タンパク量は陰性０点、痕跡
１点、３０１１１ｇ／ａ２点、１００　ｕ／ａ　３点、
３００ｇ／ａ４点および２０００■／ａ以上５点でスコ
アを求め、各群の平均スコアを算出した。試験化合物液
は抗ＧＢＭ血清投与より１５日間連続経口投与した０作
用は、抗ＧＢＭ血清投与日の尿タンパク量のスコアを基
準に１６日口の変化値から対照群に対する抑制率により
評価した。その結果、実施例１１の化合物は１０■／ｋ
ｇ投与で３５．２％、３０■／ｋｇ投与で９２．９％の
抑制率を示した。

薬理実験例５．実験的アレルギー性脳を髄炎に対する作
用 モルモット脳を髄を０．５χフエノール溶液により４０
％エマルジョンを作製し、これに等量のＦｒｅｕｎｄ’
ｓｃｏ＋５ｐｌｅｔｅ　ａｄｊｕｖａｎｔを加えてエマ
ルジョンとし、１群１０匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（
体重２７０〜３３０ｇ）の両後肢足較に０．１　ｄずつ
注射した。

同時に、２Ｘ１０”個／ｄの百日咳死菌を両大腿筋肉内
に０．１２５ｄずつ注射して感作した。実験的アレルギ
ー性脳を髄炎の発症の判定はＬｅｖｉｎｅらの方法（＾
ｒｃｈ、　Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ
、第２３０巻第３０９頁１９７７年）にしたがって初期
症状である尾の麻痺で行い、結果は平均発症日数で求め
た。なお、試験化合物液は感作日から２０日間連続経口
投与した。実施例１１の化合物を３０■／ｋｇ投与した
ところ、平均発症日は２０．５±２．３０日で、一方、
対照群のそれは１２．０±０．３５日であった。

したがって、実施例１１の化合物は実験的アレルギー性
脳を髄炎の発症日を有意に遅延させ、その発症率を５０
％低下させた。

薬理実験例６．遅延型過敏反応増強作用遅延型過敏症は
Ｕｙｅｋｉらの方法（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ。

Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、第１３２巻第１１４０
〜１１４６頁１９６９年）に準じて誘発した。メチル化
ヒト血清アルブミン抗原はＣｒｏｗｌｅらの方法 （Ｊ、Ａｌｌｅｒｇｙ第４２巻第１４０〜１５６頁１９
６８年）により調製した。０．２５％メチル化ヒト血清
アルブミン溶液を１群７〜９匹のマウス背部皮下に０．
１　ｄ注射して感作した。試験化合物液の最終投与１時
間後に、０．１％メチル化ヒト血清アルブミン溶液をマ
ウス左後肢足随皮下に０．０２５ｍ注射し、その２４時
間後にＢａｂａらの測定方法（Ａｃｔａ　Ｐａｔｈ、Ｊ
ａｐ、第２７巻第１６５〜１８３頁１９７７年）により
、足の厚さ（１ｍｌ）を実体顕微鏡下で、１０倍に拡大
して測定した。

抗原誘発注射前後の測定値の差を求め、結果は平均値と
その標準誤差で示し、−元装置で有意差検定を行った。

なお、試験化合物はすべて０．５％メチルセルロース溶
液に溶解または懸濁して試験化合物液とし、その投与は
感作日から３日間連続経口投与した。

実施例１の化合物は１０■／ｋｇ投与で０．９８±０．
１２鵬の厚さを示し、メチル化ヒト血清アルブミン誘発
遅延型過敏症を有意に増強した。

薬理実験例７．マウスＰ３８８白血病細胞に対する作用 雌性ＣＤＦＩマウスにｌＸｌ０’個のマウスＰ３８８白
血病細胞を腹腔内移植し、移植翌日より５日間連日（１
日１回）試験化合物を腹腔内に投与した。１群６匹のマ
ウスの生死を観察し、生存日数の平均値（ＭＳＴ）から
次式によりＴ／Ｃ（％）値を求めた。

Ｔ／Ｃ（％）− （処置群のＭＳＴ／無投与群のＭＳＴ）　Ｘ　１００そ
の結果、実施例１１の化合物は２５０■／ｋｇ投与でＴ
／Ｃ＝２１２％を、５００■／ｋｇでＴ／Ｃ＝２４５％
を示した。

毒性試験 実施例２および１１の化合物ｔｏｏｏ■／ｋｇをそれぞ
れラットに経口投与したところ、全例生存した。

本発明の式（ｒ）の化合物その医薬上許容される塩を医
薬として用いる場合、適当な担体、賦形剤、希釈剤等と
混合して、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、
坐剤、軟膏剤等の形態で経口的または非経口的に投与さ
れ得る。投与量は患者の症状、体重、年齢等により変わ
り得るが、たとえば制癌や免疫抑制の用途に対して経口
的に投与する場合、通常成人１日当たり、１０〜５００
■を１回から数回に分けて投与するのが適当である。

〔実施例〕

以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−
クロロスルホニル−２−メチル−４−オキソチェノ（２
，３−ｄ）ピリミジン クロルスルホン酸１４０ａｆに、室温で３．４−ジヒド
ロ−３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−４−オ
キソチェノＣ２，３−ｄ）ピリミジン５４、８　ｇを少
量ずつ加える。油浴にて７０〜７５°Ｃに加熱、１．５
時間攪拌後、反応混合物を冷やし、氷水２２中に注意深
く注ぐ、析出する結晶を吸引濾過し、融点１７２〜１７
４°Ｃの標題化合物６５ｇを得る。

実施例２ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ（２，
３−ｄ）ピリミジン ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−
クロロスルホニル−２−メチル−４−オキソチェノ（２
，３−ｄ）ピリミジン２３ｇをテトラヒドロフラン２０
０ａ７に懸濁させ、これをアンモニア水２０ＯａＺ中に
一度に注ぐ。室温で４０分間撹拌後、反応混合物を濃縮
し、残査に水を加え、結晶を吸引濾過し、融点２５１°
Ｃの標題化合物１５．８ｇを得る。

実施例３ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホ
ニル−４−オキソチェノ［２，３−ｄ］ピリミジン・塩
酸塩 ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−
クロロスルホニル−２−メチル−４−オキソチェノ（２
，３−ｄ）ピリミジン５．０ｇにジクロロメタン８０ａ
Ｚ、）リエチルアミン４．５　ｆｆ１７、Ｎ−メチルビ
ペラジン１．４ｇを加え、室温で２０分撹拌する０反応
混合物を水洗後、濃縮残査に塩酸ガス飽和イソプロピル
アルコールを加え、塩酸塩とし、メタノールから再結晶
して、融点２９５〜２９７　’Ｃの標題化合物３．２ｇ
を得る。

実施例４ ３．４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−アセチルアミノブ
チル）スルファモイル）−３−（２−クロロフェニル）
−２−メチル−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミ
ジン ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−
クロロスルホニル−２−メチル−４−オキソチェノ（２
，３−ｄ）ピリミジン８．０ｇにジクロロメタン１５０
ｔ＃、４−アセチルアミノブチルアミン３．３ｇ、Ｉ−
リエチルアミン５．９　ＩＩ７を加え、室温にて３時間
攪拌する０反応混合物を水洗し、濃縮残金をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、油状物５．７１
ｇを得、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、融点２
０３〜２０６°Ｃ（分解）の標題化合物４．４４ｇを得
る。

実施例５ ３．４−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロ
ロフェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ
（２，３−ｄ）ピリミジン３．４−ジヒドロ−３−（２
−クロロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−６−ス
ルファモイルチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン１０５．
５　ｇに酢酸１１を加え、油浴ｔ　ｏ　ｏ　”ｃで加熱
しながら、１時間１５分かけて臭素を滴下する０反応混
合物を２時間攪拌還流後、濃縮し、残香をエタノールか
ら結晶化して、融点１９０〜１９２°Ｃの標題化合物１
１０ｇを得る。

実施例６ ３．４−ジヒドロ−２−アセトキシメチル−３−（２−
クロロフェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチ
ェノ（２，３−ｄ）ピリミジン３．４−ジヒドロ−２−
ブロモメチル−３−（２−クロロフェニル）−４−オキ
ソ−６−スルファモイルチェノ　（２，３−ｄ）ピリミ
ジンｌ０１５ｇにジメチルホルムアミド１００−１酢酸
ナトリウム６、０　ｇを加え、８０″Ｃで２時間撹拌す
る。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗
、濃縮して残香８．７ｇを得る。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、油状物５．３ｇを得
る。これをエタノールから結晶化し、融点１９２、５〜
１９４°Ｃの標題化合物３．４ｇを得る。

実施例７ ３．４−ジヒドロ−（２−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシメチル−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ
（２，３−ｄ）ピリミジン３．４−ジヒドロ−２−アセ
トキシメチル−３−（２−クロロフェニル）−４−オキ
ソ−６−スルファモイルチェノ（２，３−ｄ　）ピリミ
ジン９．３ｇにメタノール２００ｗＪ、水３０−および
濃塩酸１４．３−を加え、２時間攪拌還流する０反応混
合物を濃縮し、残香をメタノールから結晶化させ、淡黄
色結晶６．２ｇを得、これをメタノールから再結晶して
融点２５９°Ｃ（分解）の標題化合物２．６ｇを得る。

実施例８ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
（Ｎ−プロピルカルバモイルオキシメチル）−４−オキ
ソ−６−スルファモイルチェノ（２゜３−ｄ）ピリミジ
ン ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシメチル−４−オキソ−６−スルファモイルチ
ェノ　（２，３−ｄ）ピリミジン１．５ｇにピリジン５
０ｍ７およびプロピルイソシアネート２ＩＩＩｌを加え
、７５°Ｃにて１時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、
残香に水を加え、次に稀塩酸を加え酸性とした後、酢酸
エチルで抽出、水洗する。

濃縮残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、油状物１．９ｇを得、これをエタノールから結晶
化し、融点１６９〜１７０℃（分解）の標題化合物１．
１ｇを得る。

実施例９ ３．４−ジヒドロ−（２−クロロフェニル）＝２−（４
−メチル−１−ピペラジニルメチル）−４−オキソ−６
−スルファモイルチェノ〔２，３−ｄ）ピリミジン ３．４−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロ
ロフェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ
　（２，３−ｄ〕ピリミジン５．０ｇにジメチルホルム
アミド５０ａｔ７、Ｎ−メチルピペラジン１．５ｇおよ
び炭酸カリウム３．２ｇを加え４０°Ｃで１．５時間攪
拌する０反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、
濃縮残金をエタノールから結晶化、次にメタノール−ク
ロロホルムから再結晶し、融点２３３．５〜２３４°Ｃ
（分解）の標題化合物１．９ｇを得る。塩酸塩の融点は
２４６〜２４７’Ｃ（分解）を示す。

実施例１０ ３．４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−アセチルアミノブ
チル）スルファモイル）−３−（２−クロロフェニル）
−２−（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）−４−
オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン・塩酸塩 ３．４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−アセチルアミノブ
チル）スルファモイル）−３−（２−クロロフェニル）
−２−メチル−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミ
ジン３ｇに酢酸５０ｓ７を加え、１００〜１１０’Ｃに
て加熱攪拌下２＠１．の酢酸に溶かした臭素１．２３　
ｇを４０分かけて滴下する。

次に４時間１０５　”Ｃで攪拌後、反応混合物を′ａ縮
し、４．２４ｇの残金を得る。これに、ジメチルホルム
アミド３Ｏ−１Ｎ−エチルピペラジン１．　ｌ　ｇ、炭
酸カリウムＩｇを加え、室温で６時間撹拌する。

反応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出し、１ｆｌ
Ｉｉ残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、油状物３．１　ｇを得る。塩酸ガス飽和エタノー
ルで塩酸塩とし、アセトン−メタノール−エタノールか
ら結晶化および再結晶して、融点１６０〜１６５°Ｃの
標題化合物０．４０　ｇを得る。

実施例１１ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）−４−オキソ
−６−スルファモイルチェノ〔２゜３−ｄ〕ピリミジン ３．４−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロ
ロフェニル）−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ
（２，３−ｄ）ピリミジン３ｇにジメチルホルムアミド
４０−１１−エチルピペラジン０．８　ｄおよび炭酸カ
リウム２．７ｇを加え室温で１時間撹拌する。反応混合
物を水にあけ、クロロホルムで抽出し、濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチ
ルから結晶化し、さらにエタノールから再結晶すると融
点２０３〜２０４°Ｃ（分解）の標題化合物３２０■を
得る。

実施例１２ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）−５，６−シ
メチルー４−オキソチェノ〔２，３−ｄ）ピリミジン ３．４−ジヒドロ−２−クロロメチル−３−（２−クロ
ロフェニル）−４−５，６−シメチルーオキソチエノ（
２，３−ｄ）ピリミジンｌ　５．　Ｏｇをクロロホルム
３００−に溶解し、炭酸カリウム５．８ｇを加え、さら
にｌ−エチルピペラジン５．８ｇを滴下し、４時間加熱
還流する０反応溶液を濾過し、濾液を減圧上濃縮後、得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、淡黄色結晶として融点１２６〜１２９°Ｃの標題
化合物７．０ｇを得る。この化合物を塩酸−メタノール
溶液にて塩酸塩とし再結晶すると、融点２６３〜２６５
　”Ｃ（分解）を示す標題化合物の２塩酸塩４ｇを得る
。

実施例１３ ３．４，５，６，７．８−ヘキサヒドロ−３−（２−ク
ロロフェニル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニル
メチル）−４−オキソ（１）ベンゾチェノ（２，３−ｄ
）ピリミジン ３．４，５，６．７．８−へキサヒドロ−２−クロロメ
チル−３−（２−クロロフェニル）−４−オキソ（１）
ベンゾチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン８２０■をクロ
ロホルム４０ｒｄに溶解し、炭酸カリウム３００■を加
え、さらに１−エチルピペラジン３１０■を滴下し、５
時間加熱還流する。反応液を濾過し、濾液を減圧上濃縮
し油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し精製する。得られる白色結晶をエタノールから再結
晶すると、融点１４０〜１４２°Ｃの標題化合ｅＡ６８
０■を得る。

実施例１４ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−
ニトキシカルボニルー２−　（４−エチルー１−ピペラ
ジニルメチル）−５−メチル−４−オキソチェノ（２，
３−ｄ）ピリミジン・１／４水和物 アセト酢酸エチル１６．７ｇ、Ｎ−（２−クロロフェニ
ル）シアノアセトアミド２５ｇ１硫黄４ｇおよびエタノ
ール１００ｄ中に室温にて攪拌下モルホリン２０ｄを加
え、５０℃で６時間攪拌する。

反応液中に残る硫黄を濾過後、反応液を室温で一晩放置
した。析出する結晶を濾取すると、Ｎ−（２−クロロフ
ェニル）−２−アミノ−５−エトキシカルボニル−４−
メチルチオフェン−３−カルボキサミド９．４９　ｇを
得る。このものを酢酸１００ｄに溶かしクロロアセチル
クロライド６．３５ｄを加え１時間還流する０反応液を
氷水にあけ析出する結晶を濾取し、８０″Ｃで３０分乾
燥すると、Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−クロロア
セチルアミノ−５−エトキシカルボニル−４−メチルチ
オフェン−３−カルボキサミド１０ｇを得る。

このクロロアセチルアミノ化合物をオキシ塩化リン１２
０ａｅに溶かし１０時間還流する。氷水にあけ析出する
結晶を濾取し、クロロホルムに溶解し芒硝で乾燥後、ク
ロロホルムを留去し残渣をヘキサン−酢酸エチルから結
晶化すると、３，４−ジヒドロ−２−クロロメチル−３
−（２−クロロフェニル）−６−ニトキシカルボニルー
５−メチル−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジ
ン２．９ｇを得る。

この結晶をクロロホルム１５ｄに溶かし炭酸水素ナトリ
ウム２ｇおよび１−エチルピペラジン１．５−を加え６
０°Ｃで３時間攪拌する。反応液を水で洗浄し芒硝で乾
燥後、クロロホルムを留去する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
ヘキサン−酢酸エチルで結晶化し同溶媒で再結晶すると
、融点１３５〜１３８℃（分解）の標題化合物０．４ｇ
を得る。

実施例１５ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６−
ニチルー２−（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）
−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン・２塩酸
塩 ３．４−ジヒドロ−２−クロロメチル−３−（２−クロ
ロフェニル）−６−エチル−４−オキソチェノ（２，３
−ｄ）ピリミジン１．０ｇをクロロホルム３０ｍに溶か
し、炭酸カリウム０．５０ｇおよび１−エチルピペラジ
ン０．５５１１を加え、５０°Ｃにて２時間攪拌する０
反応液を水で洗浄し芒硝で乾燥後、クロロホルムを留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、得られた油状物に塩酸−メタノールを加えて結
晶化しメタノール−エタノールから再結晶すると融点２
４０〜２４４℃（分解）の標題化合物０．５８　ｇを得
る。

実施例１６ ３．４−ジヒドロ−６−ブロモ−３−（２−クロロフェ
ニル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニルメチル）
−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）＝２−
メチル−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン２
２．８５　ｇをクロロホルムに溶かし、Ｎ−ブロモスク
シンイミド１９．５　ｇと痕跡量の過酸化ベンゾイルを
加え１０時間還流する０反応液中に析出している結晶を
除去後、溶媒を留去して残渣をヘキサン−酢酸エチルか
ら結晶化すると、融点１６４．５〜１６６．５°Ｃの３
，４−ジヒドロ−６−ブロモー３−（２−クロロフェニ
ル）−２−メチル−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピ
リミジン２２．９５　ｇを得る。

３．４−ジヒドロ−６−ブロモ−３−（２−クロロフェ
ニル）−２−メチル−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）
ピリミジン１５ｇに酢酸１００ＩｎＩｌを加え、攪拌還
流下、シュウ素６．７５　ｇをゆっくり滴下した。酢酸
を留去し残渣をエタノールから結晶化し結晶１３．８７
　ｇを得る。このものをジメチルホルムアミド１０１１
１！に溶解し炭酸カリウム３ｇおよび１−エチルピペラ
ジン６ｄを加え、室温で１５分撹拌する０反応液をクロ
ロホルムで希釈後、水で洗浄し芒硝で乾燥する。クロロ
ホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、油状物３．４ｇを得、ヘキサン−酢酸
エチルから結晶化し、同溶媒で再結晶すると融点１５５
〜１５７．５°Ｃの標題化合物７５０■を得る。

実施例１７ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロ−４−ニトロフェ
ニル）−２−（４−エチルピペラジニル−１−メチル）
−６−二トロー４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミ
ジン・２塩酸塩・２水和物発煙硝酸１００−と硫酸１０
０Ｉｌｉの混合液に水冷下３．４−ジヒドロ−３−（２
−クロロフェニル）−２−メチル−４−オキソチェノ（
２，３−ｄ〕ピリミジン９．５６　ｇを加え、水冷下３
０分、その後徐々に室温に戻し室温で１時間攪拌する。

反応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取し、クロロホ
ルムに溶かし、水、炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、芒
硝で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエタノール−酢酸
エチルから結晶化すると、融点１６６〜１６８°Ｃの３
．４−ジヒドロ−３−（２−クロロ−４−二トロフェニ
ル）−２−）チル−６−二トロー４−オキソチェノ［２
，３−ｄ）ピリミジン１０．８　ｇを得る。

３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロ−４−二トロフェ
ニル）−２−メチル−６−ニトロ−４−オキソチェノ（
２，３−ｄ　）ピリミジン５ｇに酢酸５０ｄを加え、攪
拌還流下、シュウ素２．８ｇを滴下し、滴下後１時間撹
拌還流する０反応液を濃縮し、残渣をエタノールから結
晶化すると、融点１９８〜２０４°Ｃの３．４−ジヒド
ロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロロ−４−二トロ
フェニル）−２−メチル−６−ニトロ−４−オキソチェ
ノ〔２゜３−ｄ〕ピリミジン５．６５　ｇを得る。

３．４−ジヒドロ−２−ブロモメチル−３−（２−クロ
ロ−４−ニトロフェニル）−２−メチル−６−ニトロ−
４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン５．６ｇを
クロロホルムに溶かし炭酸水素ナトリウム２．３ｇおよ
びｌ−エチルピペラジン２．１ｒｘｌを加えて、５時間
攪拌還流する。反応液を水で洗浄し芒硝で乾燥後、濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、得られた油杖物に塩酸−メタノールを加え塩酸塩
の結晶とし、メタノールから再結晶すると融点３２０″
Ｃ以上の標題化合物０．１３　ｇを得る。

実施例１８ ３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）＝２−
エチル−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ　（２
，３−ｄ　）ピリミジン クロロスルホン酸１（ｌｄに室温で３，４−ジヒドロ−
３−（２−クロロフェニル）−２−エチル−４−オキソ
チェノ（２，３−ｄ）ピリミジン３．１４ｇを少量ずつ
加える。油浴にて７０〜７５°Ｃに加熱し、１．５時間
撹拌後、反応混合物を冷やし氷水中に注ぐ、析出する結
晶を吸引濾過し、次にこれをテトラヒドロフラン２０ｄ
に懸濁し、アンモニア水３０ｄに注ぐ、室温で３０分攪
拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製後、ヘキサン−酢酸エチル
から結晶化し、酢酸エチル−メタノールから再結晶する
と融点２５３°Ｃの標題化合物２３７■を得る。

上記実施例と同様にして、第２表の実施例１９〜５８の
化合物が製造される。

〔以下余白〕

以上の実施例と同様にして、次の化合物を製造すること
ができる。

０３．４−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）−
２−シクロへキシルカルボニルオキシメチル−４−オキ
ソ−６−スルファモイルチェノ〔２゜３−ｄ〕ピリミジ
ン ０３．４−ジヒドロ−２−ベンゾイルオキシメチル−３
−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−６−スルフ
ァモイルチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）−
２−（（４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル）メ
チル〕−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ（２，
３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−３−（２−シ
アノフェニル）−２−（（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）メチル〕−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ
　（２，３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−２−（（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）メチル）−３−（２−ニトロフェニル）−４−
オキソ−６−スルファモイルチェノ（２，３−ｄ）ピリ
ミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）−
６−（１−イミダゾリル）スルホニル−２−（（４−メ
チル−１−ピペラジニル）メチル〕−４−オキソチェノ
（２，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−２−（
（４−（４−エトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル
）メチルツー４−オキソ−３−フェニル−６−スルファ
モイルチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−アミノフェニル）−２
−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−
スルファモイルチェノ（２，３−ｄ〕ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
〕−４−オキソ−６−スルフ７モイルチエノ（２，３−
ｄ）ピリミジン ｏ　３，４−ジヒドロ−２−（（４−エチル−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−４−オキソ−６−スルファモイル
−３−（２−）リフルオロメチルフェニル）チェノ（２
，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−２−（（４
−エチル−１−ピペラジニル）メチル〕−４−オキソ−
６−ビペリジノスルホニルー３−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）チェノ（２，３−ｄ）ピリミジン０３．
４−ジヒドロ−２−（（４−エチル−１−ピペラジニル
）メチル〕−６−モルホリノスルホニル−４−オキシ−
３−（２−トリフルオロメチルフェニル）チェノＣ２，
３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソ−３−フェニル−６−スルファモイルチェノ
（２゜３−ｄ〕ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）−
２−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ（
２，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソ−６−スルファモイル−３−（２−）リ
フルオロメチルフェニル）チェノ（２，３−ｄ）ピリミ
ジン ｏ　３，４−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）
−２−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ
（２，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−２−メ
チル−３−（２−ニトロフェニル）−４−オキソ−６−
スルファモイルチェノ（２，３−ｄｌピリミジン ｏ　３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−
スルファモイル−３−（２−メチルフェニル）チェノ（
２，３−ｄ）ピリミジン ｏ　３．４−ジヒドロ−３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチ
ェノ（２，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−３
−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−６−スルファモイルチェノ（２，３−ｄ）ピリミ
ジンｏ　３．４−ジヒドロ−３−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−２−メチル−４−オキソ−６−スルファモイ
ルチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ
−３−（２−アミノフェニル）−２−メチル−４−オキ
ソー６−スルファモイルチェノ　Ｃ２，３−ｄ）ピリミ
ジン０３．４−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−２−メチル−４−オキソ−６−スルファモイルチ
ェノ（２，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−３
−（２−クロロフェニル）−２−メチル−６−（Ｎ−メ
チルスルファモイル）−４−オキソチェノＣ２，３−ｄ
）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−６
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチル−
４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−９０ロフエニル）−２
−メチル−４−オキソ−６−ピペリジノスルホニルチェ
ノ（２，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−３−
（２−クロロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−６
−（１−ピロリジニル）スルホニルチェノ（２，３−ｄ
）ピリミジン ０３、　４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−
２−メチル−６−モルホリノスルホニルチェノ　（２，
３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２
−エチル−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ（２
，３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−４
−オキソ−２−プロピル−６−スルファモイルチェノ（
２，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−２−ブチ
ル−３−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−６−ス
ルファモイルチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２
−へキシル−４−オキソ−６−スルファモイルチェノ（
２，３−ｄ）ピリミジン０３．４−ジヒドロ−２−ベン
ジル−３−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−６−
スルファモイルチェノ（２，３−ｄ）ピリミジンｏ　３
．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２−エ
チル−６−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−オキソ
チェノ（２，３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニル）−２
−エチル−６−（Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル）−
４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−２−ベンジル−３−（２−クロロ
フェニル）−６−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−
オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン ０３．４−ジヒドロ−２−ベンジル−３−（２−クロロ
フェニル）−６−（Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル）
−４−オキソチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
   ルキレンを示す。Ｒ＾１は水素；アルキル；アリール（
   当該アリールは置換されていてもよい）；または−Ｎ（
   Ｒ＾７）（Ｒ＾８）により表わされる基を表わす。ただ
   し、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または異なって水素；ア
   ルキル；アラルキル（当該アラルキルは置換されていて
   もよい）；アリール（当該アリールは置換されていても
   よい）；シクロアルキルを表わすか；またはＲ＾６とＲ
   ＾７とが隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく
   、その環はさらに、窒素、酸素、硫黄、＞Ｎ−Ｒ＾９を
   任意に介在してもよい。〔ただし、Ｒ＾９は水素；ヒド
   ロキシまたはアルキル置換アミノが置換されていてもよ
   いアルキル；シクロアルキル；ホルミル；アラルキル（
   当該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール（
   当該アリールは置換されていてもよい）；アリールアル
   ケニル；複素環；アリールカルボニル（当該アリールカ
   ルボニルは置換されていてもよい）；または複素環カル
   ボニルを表わす。〕Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一
   または異なって水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲン
   で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ニトロ
   ；シアノ；または−Ｎ（Ｒ＾１＾０）（Ｒ＾１＾１）に
   より表わされる基を表わす。ただし、Ｒ＾１＾０および
   Ｒ＾１＾１は同一または異なって水素；アルキル；アル
   カノイル；またはアリールカルボニル（当該アリールカ
   ルボニルは置換されていてもよい）を表わす。 Ｒ＾５は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；ア
   ルキル；またはアルコキシカルボニルを表わす。 Ｒ＾６は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；ア
   ルキル；アルコキシカルボニル；ハロゲン化スルホニル
   ；または−ＳＯ＿２Ｎ（Ｒ＾１＾２）（Ｒ＾１＾３）で
   表わされる基を表わす。 ただし、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は同一または異な
   って水素；アルキル；シクロアルキル；アラルキル（当
   該アラルキルは置換されていてもよい）；アリール（当
   該アリールは置換されていてもよい）；アリールアルケ
   ニル；アルキルまたはアリール（当該アリールは置換さ
   れていてもよい）で置換されたカルボニルアミノアルキ
   ルを表わすか；またはＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とが隣接
   する窒素原子とともに環を形成してもよく、その環はさ
   らに窒素、酸素、＞Ｎ−Ｒ＾１＾４を任意に介在しても
   よい。ただし、Ｒ＾１＾４は水素；ヒドロキシまたはア
   ルキル置換アミノが置換されていてもよいアルキル；シ
   クロアルキル；ホルミル；アラルキル（当該アラルキル
   は置換されていてもよい）；アリール（当該アリールは
   置換されていてもよい）；アリールアルケニル；複素環
   ；アリールカルボニル（当該アリールカルボニルは置換
   されていてもよい）；または複素環カルボニルを表わす
   。 Ｒ＾５、Ｒ＾６はともに結合して炭素数３〜６個のアル
   キレン鎖を形成してもよい。ただし、Ｒ＾６が水素；ハ
   ロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；アルキル；またはア
   ルコキシカルボニルを表わすとき、またはＲ＾５、Ｒ＾
   ６がともに結合して炭素数３〜６個のアルキレン鎖を形
   成する基を表わすとき、Ｒ＾１は−Ｎ（Ｒ＾７）（Ｒ＾
   ８）（ただし、Ｒ＾７、Ｒ＾８は前記と同義である）を
   表わす。また、Ｒ＾５、Ｒ＾６がともに結合して炭素数
   ３〜６個のアルキレン鎖を形成する基を表わすとき、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４はアルキル以外の基を表わす。） により表わされる３，４−ジヒドロチエノ〔２，３−ｄ
   〕ピリミジン化合物またはその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ａは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
   ルキレンを示す。Ｒ＾１は水素；アルキル；アリール（
   当該アリールは置換されていてもよい）；または−Ｎ（
   Ｒ＾７）（Ｒ＾８）により表わされる基を表わす。ただ
   し、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または異なって水素；ア
   ルキル；アラルキル（当該アラルキルは置換されていて
   もよい）；アリール（当該アリールは置換されていても
   よい）；シクロアルキルを表わすか；またはＲ＾６とＲ
   ＾７とが隣接する窒素原子とともに環を形成してもよく
   、その環はさらに、窒素、酸素、硫黄、＞Ｎ−Ｒ＾９を
   任意に介在してもよい。〔ただし、Ｒ＾９は水素；ヒド
   ロキシまたはアルキル置換アミノが置換されていてもよ
   いアルキル；シクロアルキル；ホルミル；アラルキル（
   当該アラルキルは置換されていてもよい）アリール（当
   該アリールは置換されていてもよい）；アリールアルケ
   ニル；複素環；アリールカルボニル（当該アリールカル
   ボニルは置換されていてもよい）；または複素環カルボ
   ニルを表わす。〕Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一ま
   たは異なって水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで
   置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ニトロ；
   シアノ；または−Ｎ（Ｒ＾１＾０）（Ｒ＾１＾１）によ
   り表わされる基を表わす。ただし、Ｒ＾１＾０およびＲ
   ＾１＾１は同一または異なって水素；アルキル；アルカ
   ノイル；またはアリールカルボニル（当該アリールカル
   ボニルは置換されていてもよい）を表わす。 Ｒ＾５は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；ア
   ルキル；またはアルコキシカルボニルを表わす。 Ｒ＾６は水素；ハロゲン；ニトロ；アミノ；シアノ；ア
   ルキル；アルコキシカルボニル；ハロゲン化スルホニル
   ；または−ＳＯ＿２Ｎ（Ｒ＾１＾２）（Ｒ＾１＾３）に
   より表わされる基を表わす。ただし、Ｒ＾１＾２および
   Ｒ＾１＾３は同一または異なって水素；アルキル；シク
   ロアルキル；アラルキル（当該アラルキルは置換されて
   いてもよい）；アリール（当該アリールは置換されてい
   てもよい）；アリールアルケニル；アルキルまたはアリ
   ール（当該アリールは置換されていてもよい）で置換さ
   れたカルボニルアミノアルキルを表わすか；またはＲ＾
   １＾２とＲ＾１＾３とが隣接する窒素原子とともに環を
   形成してもよく、その環はさらに窒素、酸素、＞Ｎ−Ｒ
   ＾１＾４を任意に介在してもよい。ただし、Ｒ＾１＾４
   は水素；ヒドロキシまたはアルキル置換アミノが置換さ
   れていてもよいアルキル；シクロアルキル；ホルミル；
   アラルキル（当該アラルキルは置換されていてもよい）
   ；アリール（当該アリールは置換されていてもよい）；
   アリールアルケニル；複素環；アリールカルボニル（当
   該アリールカルボニルは置換されていてもよい）；また
   は複素環カルボニルを表わす。 Ｒ＾５、Ｒ＾６はともに結合して炭素数３〜６個のアル
   キレン鎖を形成してもよい。｝ により表わされる化合物またはその塩を有効成分として
   含有することを特徴とする免疫調節剤または制癌剤。