JP2017507990A - Pi3k−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年3月19日に出願された米国仮特許出願第61/955,717号、2014年4月16日に出願された米国仮特許出願第61/980,484号、2014年5月20日に出願された米国仮特許出願第62/000,923号、2014年8月4日に出願された米国仮特許出願第62/033,008号、2014年10月3日に出願された米国仮特許出願第62/059,766号、2014年11月4日に出願された米国仮特許出願第62/075,173号、及び2015年1月9日に出願された米国仮特許出願第62/101,980号に対する優先権を主張するものであり、これらの全体は、引用により本明細書中に組み込まれる。
細胞の活性は、細胞内事象を刺激又は抑制する外部シグナルによって調節され得る。刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが明らかにされ、様々な生物学的応答において中心的役割を果たすことが分かった。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠損が、数多くの形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経疾患を含む、数多くの疾患の原因であることが見出されている(Gaestelらの文献、Current Medicinal Chemistry(2007) 14: 2214-2234)。
本明細書に記載されるのは、同じクラスの残りのアイソフォームの活性に実質的には影響を及ぼすことなく、クラスI PI3Kの1以上のアイソフォームを選択的に阻害することができる化合物である。例えば、いくつかの実施態様において、PI3K-δ及び/又はPI3K-γを選択的に阻害することができるが、PI3K-α及び/又はPI3K-βの活性に実質的には影響を及ぼすことのない阻害剤の非限定的な例が開示されている。一実施態様において、本明細書に提供される阻害剤は、PI3K-δ及び/又はPI3K-γ活性と関連する疾患状態を改善するのに有効であり得る。一実施態様において、該化合物は、PI3K-δと比べてPI3K-γを選択的に阻害することができる。
該PI3Kガンマ阻害剤、例えば、該選択的PI3K-ガンマ阻害剤、又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を用いて、対象の炎症性疾患を治療又は予防する方法が開示されている。ある実施態様において、該炎症性疾患は、COPD、関節炎、喘息、乾癬、強皮症、筋炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、CREST症候群、全身エリテマトーデス、シェーグレン症候群、脳脊髄炎、又は炎症性腸疾患(IBD)から選択される。いくつかの実施態様において、炎症性疾患は、COPD又は関節炎である。
該PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を用いて対象の癌を治療又は予防する方法が開示されている。ある実施態様において、該癌は、例えば、本明細書に記載される、固形腫瘍(例えば、肺癌、黒色腫、乳癌、肉腫、肝細胞癌、頭頸部癌、子宮頸癌もしくは外陰癌、食道癌、胃癌、副腎癌、結腸癌、又は膠芽腫)、或いは血液癌(例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL))であるか、或いはこれらであることが確認される。一実施態様において、該癌は、黒色腫、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、腎細胞癌、卵巣癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、結腸癌、又は膠芽腫である。
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、対象に、PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)並びに免疫モジュレーターを投与することを含む、方法である。
別の態様において、本発明は、骨障害を治療又は予防する方法、例えば、骨形成障害を有する対象の破骨細胞活性を低下させる方法を特徴とする。該方法は、PI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)を、骨障害を治療又は予防するのに十分な量で投与することを含む。
別の態様において、本発明は、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要としている対象に、有効量のPI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法を特徴とする:
いくつかの態様において、本開示は、対象の肺又は呼吸器疾患を治療する(例えば、改善、予防、及び/又は管理する)方法であって、それを必要としている対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量のPI3Kガンマ阻害剤又は本明細書に記載の化合物(例えば、本明細書に記載される、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、化合物4)、又はこれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法を提供する:
本明細書で言及される刊行物、特許、及び特許出願は全て、各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願があたかも具体的かつ個別的に引用により組み込まれることが示されているかのように同程度に引用により本明細書中に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先される。
一実施態様において、提供されるのは、ヘテロシクリル化合物、並びに限定されないが、その塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む、その医薬として許容し得る形態である。
(X/XI)+(Y/YI)=1を満たすILoewe
であり、ここで、XI及びYIは、観察された組合せ効果Iについての単剤有効濃度である。例えば、50%阻害が1μMの薬物A又は1μMの薬物Bによって別々に達成される場合、0.5μMのAと0.5μMのB組合せも50%阻害するはずである。
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、下に示すような、疾患治療を含むが、これに限定されない、意図される用途を達成するのに十分である本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の量を指す。治療的有効量は、意図される用途(インビトロもしくはインビボ)、又は治療されている対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって異なることができ、これは、当業者によって容易に決定されることができる。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板粘着及び/又は細胞遊走の低下を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、例えば、選択される具体的な化合物、従うべき投与レジメン、それが他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうかということ、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運搬される物理的送達系によって異なる。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得るエステル」は、限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸を含む、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルエステルを含むが、これらに限定されない。
ee=(90-10)/100=80%
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態である:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールへの結合点は、炭素原子であり;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは水素であり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、ハロアルキル、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
xは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
式中
X1、X2、及びX3は、各々独立に、C、CR13、又はNであり;
X4、X5、及びX6は、各々独立に、N、NR12、CR13、S、又はOであり;かつ
ここで、Wd基の各々は、1以上のR10、R11、R12、及びR13で任意に置換されており、ここで、R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、ウレア、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成し;かつ
結合点は、Wd基上の任意の開位置にある。
式中
X1、X2、及びX3は、各々独立に、C、CR13、又はNであり;
X4、X5、及びX6は、各々独立に、N、NR12、CR13、S、又はOであり;かつ
R10、R11、R12、及びR13は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、ウレア、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、それらが結合している窒素と一緒になって、環状部分を形成する。
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、XがCHであり、かつBが置換されていないフェニルである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、Bが置換されていないフェニルである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、XがCHである場合、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、R1は、水素、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、メチル、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3、又は(CH2)nNHC(O)R1xではなく; nは1又は2であり; R1xは、メチル、C2アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルであり、ここで、該アルケン、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、又はピロリジニルは、オキソ及びシアノから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、XがCHであり、かつWdが
ここで、RAは、OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
xは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;かつ
ここで、Wdが
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;かつ
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されている。
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、又はCON(アルキル)2で任意に置換されている。
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、又はCON(アルキル)2で任意に置換されている。
R1及びBは、各々、独立に、線状又は分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CH又はNであり;
ここで、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、Wdが
ここで、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが
ここで、RAは、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
xは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R7、R8、及びR9は、各々、独立に、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、R7、R8、及びR9のうちの少なくとも2つは、水素ではない。
Hetはヘテロアリールであり;かつ
R1bは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(アルキル)、又はS(O)2N(アルキル)2である。
表3
(i)化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88、及び89から選択される化合物;又は
(ii)化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、84、85、86、及び90から選択される化合物;又は
(iii)化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57、及び68から選択される化合物;又は
(iv)化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74、及び91から選択される化合物
を、該細胞に接触させるか又は該対象に投与することを含む、方法である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに不活性固体希釈剤及び充填剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、並びに補助剤を含む、医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、第2の活性剤、例えば、追加の治療剤(例えば、化学療法薬)を含む。
医薬組成物は、以下のもの:経口投与、例えば、水薬(水性又は非水性の液剤又は懸濁剤)、錠剤(例えば、口腔、舌下、及び全身吸収の対象となるもの)、カプセル剤、静注剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、並びに十二指腸経路;例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤又は徐放性製剤としての、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、又は注入を含む、非経口投与;例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、もしくは制御放出パッチもしくはスプレーとしての、局所適用;例えば、ペッサリー、クリーム剤、ステント、又はフォームとしての、膣内又は直腸内;舌下;眼内;肺内;カテーテル又はステントによる局所送達;髄腔内、又は鼻腔内に適したものを含む、固体又は液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)経口投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び非経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)非経口投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、局所(例えば、経皮)投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)局所投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、局所投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)吸入投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含有する。
いくつかの実施態様において、本開示は、眼科的障害を治療するための医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、有効量の本明細書に開示される化合物、及び眼内投与に好適な医薬賦形剤を含むことができる。眼内投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、各々所定量の活性成分を含む点眼薬もしくはスプレー剤、液剤、又は水性もしくは非水性液中の懸濁剤、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。他の投薬形態としては、眼球内注射、硝子体内注射、局所、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体装置の使用によるものが挙げられる。いくつかの例においては、本明細書に開示される化合物は、界面膜によって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油水エマルジョンなどの化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに投与される。局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼球内、網膜下、強膜近傍、及び脈絡膜上投与を含む、眼への全ての局所経路を使用することができると考えられる。全身又は非経口投与は実施可能であり、これには、静脈内、皮下、及び経口送達が含まれるが、これらに限定されない。例示的な投与方法は、溶液もしくは懸濁液の硝子体内もしくは眼球鞘下注射、又は生体浸食性もしくは非生体浸食性装置の硝子体内もしくは眼球鞘下配置、又は溶液もしくは懸濁液の局所眼内投与によるもの、又はゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び制御放出投与に好適な医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)制御放出投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
本明細書に記載の化合物(例えば、PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)は、治療的有効量の本明細書に記載の1以上の化合物、及び/又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤と一緒に製剤化される、1以上の追加の治療剤、例えば、化学療法剤を含む医薬として許容し得る組成物の形態で送達することができる。いくつかの例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々の医薬組成物中で投与され、(例えば、異なる物理的及び/又は化学的特性のために)異なる経路で投与することができる(例えば、一方の治療薬は経口投与されるが、もう一方の治療薬は静脈内投与される)。他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々ではあるが、同じ経路(例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内)で投与することができる。また他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
一般に、本明細書に記載の化合物及び/又は化学療法薬の好適な1日用量は、いくつかの実施態様において、治療効果をもたらすのに有効な最小用量であることができる、該化合物の量である。そのような有効用量は、通常、本明細書に記載の因子によって決まる。通常、患者に対する本明細書に記載の化合物の用量は、示された効果を求めて使用されるとき、1日当たり約0.0001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.01mg〜約100mg、又は1日当たり約0.1mg〜約100mg、又は1日当たり約0.0001mg〜約500mg、又は1日当たり約0.001mg〜約500mg、又は約0.01mg〜1000mg、又は1日当たり約0.01mg〜約500mg、又は1日当たり約0.1mg〜約500mg、又は1日当たり約1mg〜50mg、又は1日当たり約5mg〜40mgの範囲である。いくつかの実施態様において、範囲は、約1mg〜約100mg、約1mg〜約200mg、約1mg〜約500mg、約1mg〜約1000mg、約100mg〜約200mg、約100mg〜約500mg、約100〜約750mg、約100mg〜約1000mgである。例示的な投薬量は、1日当たり約10〜30mgである。いくつかの実施態様において、70kgのヒトの場合、好適な用量は、約0.05〜約7g/日、例えば、約0.05〜約2.5g/日となるであろう。本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者にとって毒性があるものになることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変化させることができる。いくつかの例において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分であることがあるが、他の例において、さらにより大きい用量を、例えば、そのようなより大きい用量を1日を通して投与するためにいくつかの小さい用量に分割することにより、いかなる有害な副作用も生じさせることなく利用することができる。
いくつかの実施態様において、化合物は、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、又は2週間に1回投与することができる。投与スケジュールは、「休薬期間」を含むことができ、例えば、薬物は、2週間服用、1週間非服用、もしくは3週間服用、1週間非服用、もしくは4週間服用、1週間非服用などで、又は連続的に休薬期間なしで投与することができる。化合物は、経口、静脈内、腹腔内、局所、経皮、筋肉内、皮下、鼻腔内、舌下に、又は任意の他の経路によって投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、キットである。キットは、好適な包装中に、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物、及び使用のための指示、臨床試験の詳解、副作用の一覧などを含み得る資料を含むことができる。そのようなキットは、医薬組成物の活性及び/もしくは利点を表示もしくは規定している、並びに/又は投与量、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載している、科学的参考文献、パッケージ挿入材料、臨床試験の結果、及び/又はこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、増殖、分化、細胞生存、及び代謝を含む、数多くの細胞機能を調節する保存された脂質キナーゼファミリーのメンバーである。PI3Kのいくつかのクラスが哺乳動物細胞に存在し、これには、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ(RTK)によって通常活性化されるクラスIAサブグループ(例えば、PI3K-α、β、δ); Gタンパク質共役受容体(GPCR)によって活性化されるクラスIB(例えば、PI3K-γ)が含まれる。PI3Kは、PI3Kによって媒介されるシグナルを直接的に及び/又は間接的に伝達するいくつかの構成要素を含む「PI3K媒介性シグナル伝達経路」を介してその生物学的活性を発揮し、この生物学的活性には、形質膜でのセカンドメッセンジャーホホチジルイノシトール(phophotidylinositol)3,4,5-三リン酸(PIP3)の生成、ヘテロ三量体Gタンパク質シグナル伝達の活性化、並びにその全てがタンパク質キナーゼ活性化の広範なカスケードを生じさせるcAMP、DAG、及びIP3などのさらなる二次メッセンジャーの生成が含まれる(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2001) Annu Rev Biochem. 70: 535-602に概説されている)。例えば、PI3K-δは、PI3K調節サブユニット(p85)SH2ドメイン間の相互作用を通じて、又はRASとの直接的な相互作用を通じて、細胞受容体によって活性化される。PI3Kによって生成されるPIP3は、プレクストリン相同(PH)ドメイン含有酵素(例えば、PDK-1及びAKT [PKB])との相互作用を通じて下流のエフェクター経路を活性化する(Fung-Leung WP.の文献(2011) Cell Signal. 23(4): 603-8)。PI3K-δとは異なり、PI3K-γは、p85ファミリーの調節サブユニットではなく、むしろp101又はp84ファミリーの調節サブユニットと関連している。PI3K-γは、GPCRと関連し、PIP3の極めて迅速な誘導に関与する。PI3K-γは、RASによって活性化されることもできる。
PI3K-γは、p101及びp84(p87PIKAP)アダプタータンパク質と関連し、かつ標準的にはGPCRを介してシグナルを伝達するクラス1B PI3Kである。チロシンキナーゼ受容体及びRASを介する非標準的な活性化が起こることもある。活性化されたPI3K-γは、AKT及びBTKを含む下流エフェクタータンパク質のドッキング部位としての役割を果たすPIP3の産生を引き起こし、これらの酵素をそれらが活性化され得る細胞膜に運ぶ。PI3K-γの足場としての役割が提唱されており、また、RAS/MEK/ERK経路の活性化に寄与し得る。RAS経路との相互作用は、細胞内又は動物内のキナーゼ不活性(kinase dead)PI3K-γに起因する活性を説明するものである。PI3K-γは、種々の免疫細胞及び経路の機能に不可欠である。好中球、好塩基球、又は単球細胞遊走を引き起こすケモカイン応答(IL-8、fMLP、及びC5aを含む)は、PI3K-γに依存的である(HIRSCHらの文献、「炎症におけるGタンパク質共役型ホスホイノシチド3-キナーゼの中心的役割(Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation)」、Science 287: 1049-1053(2000); SASAKIらの文献、「胸腺細胞発生、T細胞活性化、及び好中球遊走におけるPI3Kγの機能(Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration)」、Science 287: 1040-1046(2000); LIらの文献、「化学誘引物質媒介性シグナル伝達におけるPLC-β2及び-β3並びにPI3Kγの役割(Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction)」、Science 287: 1046-1049(2000))。PI3K-γ依存性好中球遊走の必要性は、PI3K-γノックアウトマウスのK/BXN血清移入関節炎モデルでの関節炎発症の欠如により立証されている(Randisらの文献、Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24)。同様に、該マウスは、オボアルブミン誘発喘息モデルで細胞炎症及び気道過敏性を発症しない(Takedaらの文献、J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12)。PI3K-γ欠損マウスは、Tヘルパー細胞機能にも欠陥を有する。活性化に応答したT細胞サイトカインの産生及び増殖が低下し、Tヘルパー依存性ウイルス除去に欠陥がある(Sasakiらの文献、Science, 2000, 287, 1040-46)。EAEを含むT細胞依存性炎症性疾患モデルもPI3K-γ欠損マウスでは発症せず、T細胞活性化異常と細胞遊走異常の両方がこのモデルでの効力に寄与し得る(Comerfoldの文献、PLOS One, 2012, 7, e45095)。イミキモド乾癬モデルを用いて、炎症応答におけるPI3K-γの重要性も立証されている。PI3K-γ欠損マウスをこのモデルで用いると、皮膚におけるγδ T細胞の蓄積、並びに樹状細胞の成熟及び遊走が遮断される(ROLLERらの文献、「ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)δ又はPI3Kγの遮断は、IL-17を減少させ、イミキモド誘導乾癬様皮膚炎を改善する(Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis)」、J. Immunol. 189: 4612-4620(2012))。細胞輸送におけるPI3K-γの役割も、腫瘍炎症が癌の成長及び転移に重要である腫瘍モデルで立証することができる。ルイス肺癌モデルでは、腫瘍における単球の活性化、遊走、及び分化に欠陥がある。この欠陥は、PI3K-γ欠損マウスにおいて(Schmidらの文献、Cancer Cell, 2011, 19, 715-27)又はPI3K-γを標的とする阻害剤で処理したときに、腫瘍の成長及び長期生存の低下をもたらす。膵癌では、PI3K-γが不適切に発現されることがあり、この固形腫瘍癌又はPI3K-γが機能的な役割を果たしている他の癌では、PI3K-γの阻害が有益であり得る。
PI3K-δは、B細胞のシグナル伝達及び発生、抗体産生、T細胞機能、Th1及びTh2分化、並びに肥満細胞及び好塩基球の脱顆粒の障害において役割を有する。特定の理論によって限定されるものではないが、PI3K-γは、T細胞機能、好中球及びマクロファージ動員、マクロファージ活性化、好中球の酸化的破壊、並びに樹状細胞遊走において役割を有する。PI3K-δ及び/又はPI3K-γアイソフォームの阻害は、例えば、関節炎、喘息、多発性硬化症(MS)、及び腫瘍モデルにおいて、炎症及び癌に対する効力をもたらすことができる。例えば、PI3K-δ及び/又はPI3K-γの欠損は、K/BxN関節炎モデル(Kyburzらの文献、Springer Semin. Immunopathology, 2003, 25, 79-90)又は関節炎のK/BxN血清移入モデルにおいて効力をもたらすことができ(Randisらの文献、Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24)、該モデルでは、免疫複合体の認識がPI3K-δとPI3K-γの両方に依存するのに対し、細胞遊走はPI3K-γに依存的であることが示されている。PI3K-δ又はPI3K-γの欠損は、マウスオボアルブミン(OVA)誘発性のアレルギー性喘息モデルにおいて効力をもたらすこともでき(Leeらの文献、FASEB J., 2006, 20, 455-65; Takedaらの文献、J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12)、該モデルでは、PI3K-δ又はPI3K-γのいずれかの阻害がオボアルブミン誘発性の肺浸潤を阻害し、かつ気道の応答性を改善することが示されている。PI3K-δ又はPI3K-γの欠損は、マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎(MSのモデル)において効力をもたらすこともでき、該モデルでは、PI3K-γ欠失が、PI3K-δ欠失と比べて、より良好な効力をもたらし得ることが示されており(Haylock-Jacobらの文献、J. Autoimmunity, 2011, 36, 278-87; Comerfordらの文献、PLOS One, 2012, 7, e45095)、該効力には、T細胞受容体誘発性のCD4+ T細胞活性化、白血球浸潤、及びTh1/Th17応答、並びに樹状細胞輸送の低下が含まれる(Comerfold, PLOS One, 2012, 7, e45095)。さらに、PI3K-γの阻害は、腫瘍炎症及び成長の減少をもたらすこともできる(例えば、ルイス肺癌モデル、Schmidらの文献、Cancer Cell, 2011, 19(6), 715-27)。PI3K-δ欠失と組み合わせたPI3K-γ欠失は、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)において生存の増大をもたらす(Subramaniamらの文献、Cancer Cell, 2012, 21, 459-72)。PI3K-δとPI3K-γの両方の阻害剤は、PTEN欠失T-ALL細胞株(MOLT-4)において有効であることも示されている。PTENホスファターゼの腫瘍抑制機能が存在しない場合、PI3K-δ又はPI3K-γだけで白血病の発症を支持することができるのに対し、両アイソフォームの不活化は腫瘍機能を抑制する。したがって、PI3K-δ及び/又はPI3K-γの阻害剤は、炎症、例えば、関節炎、アレルギー性喘息、及びMSの治療において;及び例えば、固形腫瘍関連の炎症、血管新生、及び腫瘍進行の低下などの効果による癌の治療において有用であることができる。
クラスI PI3K、特に、PI3K-δ及びPI3K-γアイソフォームは癌とも関連している(例えば、Vogt, PKらの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 79-104; Fresno Vara, JAらの文献(2004) Cancer Treat Rev. 30(2): 193-204; Zhao, L及びVogt, PK.の文献(2008) Oncogene 27(41): 5486-96に概説されている)。PI3K、例えば、PI3K-δ及び/又はPI3K-γの阻害剤は、抗癌活性を有することが示されている(例えば、Courtney, KDらの文献(2010) J Clin Oncol. 28(6): 1075-1083); Markman, Bらの文献(2010) Ann Oncol. 21(4): 683-91; Kong, D及びYamori, Tの文献(2009) Curr Med Chem. 16(22): 2839-54; Jimeno, Aらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3542); Flinn, IWらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3543); Shapiro, Gらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s(補遺;要旨3500); Wagner, AJらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s(補遺;要旨3501); Vogt, PKらの文献(2006) Virology 344(1): 131-8; Ward, Sらの文献(2003) Chem Biol. 10(3): 207-13; WO 2011/041399号; US 2010/0029693号; US 2010/0305096号; US 2010/0305084号;各々、引用により本明細書中に組み込まれる)。
他の実施態様において、PI3K(例えば、PI3K-δ及び/又はPI3K-γ)の阻害を用いて、精神神経疾患、例えば、自己免疫性脳障害を治療することができる。感染性因子及び免疫因子は、限定されないが、シデナム舞踏病(SC)(Garvey, M.A.らの文献(2005) J. Child Neurol. 20: 424-429)、トゥレット症候群(TS)、強迫神経症(OCD)(Asbahr, F.R.らの文献(1998) Am. J. Psychiatry 155: 1122-1124)、注意欠陥/多動性障害(AD/HD)(Hirschtritt, M.E.らの文献(2008) Child Neuropsychol. 1: 1-16; Peterson, B.S.らの文献(2000) Arch. Gen. Psychiatry 57: 364-372)、神経性無食欲(Sokol, M.S.の文献(2000) J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 10: 133-145; Sokol, M.S.らの文献(2002) Am. J. Psychiatry 159: 1430-1432)、鬱病(Leslie, D.L.らの文献(2008) J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47: 1166-1172)、及び自閉症スペクトラム障害(ASD)(Hollander, E.らの文献(1999) Am. J. Psychiatry 156: 317-320; Margutti, P.らの文献(2006) Curr. Neurovasc. Res. 3: 149-157)を含む、いくつかの精神神経疾患の発病に関係があるとされている。小児強迫神経症及びチック障害の一部は、連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患(PANDAS)に分類されている。PANDAS障害は、神経精神症状の発症及び増悪が連鎖球菌感染より始まる障害の一例を提供する(Kurlan, R., Kaplan, E.L.の文献(2004) Pediatrics 113: 883-886; Garvey, M.A.らの文献(1998) J. Clin. Neurol. 13: 413-423)。PANDAS障害の多くは、神経学的作用を生じさせる、連鎖球菌関連エピトープ、例えば、GlcNAcに対する抗体応答から生じる共通の作用機序を共有している(Kirvan. C.A.らの文献(2006) J. Neuroimmunol. 179: 173-179)。中枢神経系(CNS)エピトープを認識する自己抗体も、ほとんどのPANDAS対象の血清中に見られる(Yaddanapudi, K.らの文献(2010) Mol. Psychiatry 15: 712-726)。このように、いくつかの精神神経疾患は、免疫及び自己免疫成分と関連付けられており、このため、それらは、PI3K-δ及び/又はPI3K-γ阻害を含む療法に好適なものとなっている。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における癌細胞の腫瘍微小環境を調節する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物(例えば、式(I'')、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、及び(XVII)のうちのいずれかの化合物、例えば、選択的PI3K-γ阻害剤、例えば、化合物4)、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における自己免疫疾患を含む、炎症性障害を治療する方法である。該方法は、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む。自己免疫疾患の例としては、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性皮膚疾患、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞動脈炎」としても知られる)、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症(例えば、炎症性脱毛症)、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、及び外陰部痛が挙げられるが、これらに限定されない。他の障害としては、骨吸収障害及び血栓症が挙げられる。
いくつかの実施態様において、本開示は、対象における脈管形成又は血管新生に関連する疾患を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、もしくはその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該方法は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ及び慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚病、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌、並びに類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物4)の吸入による投与は、肺又は呼吸器疾患を治療、予防、及び/又は管理する際に本明細書に記載の様々な治療的利益を与えることができることが分かった。したがって、ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の肺又は呼吸器疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、それを必要としている対象に、吸入によって、治療的又は予防的有効量の本明細書に提供される化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはそれらの医薬として許容し得る形態を投与することを含む、方法である。
気道の多くの疾患は、吸入による治療剤の直接適用による治療に応答することが知られている。そのような投与は、薬物が所望の部位及びその作用が必要とされ得る場所に直接堆積されるという点で、薬剤のより優れた利用をもたらすことができる。したがって、特定の理論によって限定されるものではないが、吸入による投与は、治療効力を達成するのに必要とされる用量を顕著に低下させることができ、これはさらに、望ましくない副作用及び薬剤の費用の著しい軽減をもたらすことができる。気道に送達される薬物粒子が1〜5ミクロンのサイズである場合に薬物のバイオアベイラビリティが最適となることが産業界で一般に認められている。
本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物を用いて、肺又は呼吸器疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法である。肺又は呼吸器疾患の例としては、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏症肺炎、好酸球増加症を伴う肺浸潤、環境肺疾患、肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、炎症後肺線維症、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、隔膜の障害、横隔膜の障害、喉頭の障害、気管の障害、急性肺損傷、低換気、過換気、睡眠時無呼吸、急性呼吸窮迫症候群、中皮腫、肉腫、移植拒絶反応、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、石綿症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎(NSIP)、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎(BOOP、特発性器質化肺炎又はCOPとも呼ばれる)、リンパ球性間質性肺炎(LIP)、急性間質性肺炎、侵襲性肺炎球菌疾患、肺炎球菌性肺炎、インフルエンザ、非結核性抗酸菌、胸水、胸膜腔疾患、蓄膿症、胸膜炎、塵肺症、ニューモシスティス、呼吸器ウイルス感染、急性気管支炎、誤嚥性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、ニューモシスチス・イロベチ(pneumocystic jiroveci)肺炎、肺炎、肺放線菌症、肺胞タンパク症、肺炭疽症、肺水腫、肺動脈塞栓、肺塞栓症、急性胸部症候群、特発性肺ヘモジデローシス、肺出血、肺過形成、肺炎症、肺組織球症X、好酸性肉芽腫症、肺ランゲルハンス細胞組織球症、職業性肺疾患、粉塵の吸入による肺疾患、化学物質のガス及び蒸気による呼吸器疾患、リポイド肺炎、肺高血圧症、肺動脈高血圧、肺ノカルジア症、肺結核症、肺静脈閉塞疾患、肺血管疾患、リウマチ性肺疾患、結合組織病関連間質性肺疾患(例えば、全身性硬化症(SSc又は強皮症)関連間質性肺疾患、多発性筋炎関連間質性肺疾患、皮膚筋炎関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身エリテマトーデス関連間質性肺疾患、シェーグレン症候群と関連する間質性肺疾患、混合結合組織病関連間質性肺疾患、及び強直性脊椎炎関連間質性肺疾患)、拘束性肺疾患、気道感染(上気道及び下気道)、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症(別名、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)又は壊死性肉芽腫性血管炎(NGV))、チャーグ・ストラウス症候群、顕微鏡的多発性血管炎(MPA)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、リンパ脈管筋腫症(LAM)、放射線誘発性肺疾患(別名、放射線肺炎)、肺血管炎、ウイルス性肺炎、肺炎球菌性肺炎、細菌性肺炎、気管支肺炎、上皮腫瘍、乳頭腫、腺腫、扁平上皮細胞癌、小細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、カルチノイド腫瘍、唾液腺タイプの癌、軟部組織腫瘍、限局性線維性腫瘍、類上皮血管内皮腫、胸膜肺芽腫、軟骨腫、胸膜の石灰化線維性偽腫瘍、先天性気管支周囲筋線維芽細胞性腫瘍、びまん性肺リンパ管腫症、線維形成性小円形細胞腫瘍、中皮腫、腺腫様腫瘍、上皮型中皮腫、肉腫型中皮腫、二相型中皮腫、過誤腫、硬化性血管腫、明細胞腫瘍、生殖細胞新生物、胸腺腫、黒色腫、並びに二次性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物を用いて、リンパ増殖性疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法である。リンパ増殖性疾患の例としては、リンパ球性間質性肺炎、結節性リンパ様過形成、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、該閉塞性肺疾患又は障害は、例えば、0.7未満の1秒量努力呼気肺活量(FEV1)対努力肺活量(FVC)比によって診断される、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物の投与は、投与後に0.7を上回るFEV1/FEC比の検出可能な増加、例えば、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、又はそれより大きい増加をもたらす。
別の具体的な実施態様において、該閉塞性肺疾患又は障害は喘息である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物の投与は、肺活量測定又はピークフローメーターによって決定される、喘息の1以上の症状、例えば、気道閉塞の検出可能な改善をもたらす。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、他の経路、又は同じ経路の他の構成要素、又はさらには重複する標的酵素の組を調節することが知られている薬剤を、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)と組み合わせて使用する組合せ療法のための方法である。一態様において、そのような療法は、相乗的又は相加的治療効果を提供するために、対象化合物と、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せを含むが、これらに限定されない。
理論によって束縛されることを望むものではないが、腫瘍成長は、腫瘍微小環境の少なくとも2種類の免疫細胞:抗腫瘍活性を有するエフェクター細胞(細胞傷害性細胞及びM1マクロファージを含む)、並びにエフェクター細胞を阻害し、又は腫瘍細胞もしくは腫瘍血管系に直接的な成長刺激を提供するので腫瘍促進活性を有する腫瘍関連サプレッサー細胞(M2マクロファージ、MDSC、Treg、及び調節性樹状細胞を含む)による影響を受けると考えられている。大量のサプレッサー細胞は、腫瘍免疫寛容と腫瘍成長の増強とをもたらし得る。組合せ癌療法は、この機構を考慮して設計することができる。
抗体分子は、例えば、完全抗体又はその断片(例えば、Fab、F(ab')2、Fv、もしくは単鎖Fv断片(scFv))であってもよい。抗体分子は、例えば、二重特異性抗体分子の形態のものであってもよい。一実施態様において、該二重特異性抗体分子は、PD-1又はPD-L1に対する第1の結合特異性、及び第2の結合特異性、例えば、TIM-3、LAG-3、又はPD-L2に対する第2の結合特異性を有する。ある実施態様において、抗体分子は、注射(例えば、皮下又は静脈内)により、約1〜30mg/kg、例えば、約5〜25mg/kg、約10〜20mg/kg、約1〜5mg/kg、又は約3mg/kgの用量で投与される。投与スケジュールは、例えば、1週間に1回から2、3、又は4週間に1回まで様々であり得る。
いくつかの実施態様において、該免疫チックポイント療法はCXCR4/CXCL12阻害剤である。いくつかの実施態様において、該CXCR4/CXCL12阻害剤は、AMD3100、AMD11070、AMD12118、AMD11814、又はAMD13073である。いくつかの実施態様において、該CXCR4/CXCL12阻害剤はAMD3100である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1以上の療法と組み合わせて投与される。そのような療法としては、治療剤及び他の医療介入、行動療法(例えば、日光を避けること)などが挙げられる。
いくつかの実施例において、本明細書に提供される化合物は、当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、本明細書に提供される化合物は、以下のスキームに従って合成することができる。スキーム1は、アミンA-30、F-50、X-40、及びH50の合成を示している。スキーム2は、アミドD-20及び式Iの合成を示している。
本明細書に記載の化学物質は、本明細書中の1以上の例示的スキーム及び/又は当技術分野で周知の技術に従って合成することができる。
本明細書における化合物が一般的に記載されているが、それは、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。該実施例は、単に特定の態様及び実施態様の例示を目的として含まれているに過ぎず、これらの態様及び実施態様を限定することを意図するものではない。
アミン(D-1)(1当量、例えば、0.25mmol)、Wd-COOHカルボン酸(1.1当量)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.3当量)のジメチルホルムアミド(0.1M)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)で、その後、EDC塩酸塩(1.3当量、例えば、63mg)で処理する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。該反応混合物を水(5×溶媒)で希釈し、酢酸(1.5当量)を添加し、その後、混合物を氷浴中で40分間撹拌する。得られた沈殿物を濾過により回収し、水(例えば、3×3mL)で洗浄する。回収された固体を真空中で乾燥させると、アミド(D-2)が得られる。
(生物活性評価)
表15.選択された化合物についてのインビトロIC50データ
Millipore社から購入したPI3-キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)を用いて、本明細書に提供される化合物をスクリーニングした。このアッセイでは、GRP1プレクストリン相同(PH)ドメインの、その生理的基質PIP2に作用するクラス1A又は1BのPI3キナーゼの産物であるPIP3に対する特異的な高親和性結合を用いた。このアッセイの検出段階で、GSTタグ化PHドメインとビオチン化短鎖PIP3との間で複合体が生成した。ビオチン化PIP3及びGSTタグ化PHドメインは、フルオロフォア(それぞれ、ストレプトアビジン-アロフィコシアニン及びユーロピウム標識抗GST)を誘引して、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)構造物を形成し、安定な時間分解FRETシグナルを発生させた。このFRET複合体は、PI3キナーゼアッセイで形成される産物である非ビオチン化PIP3により、競合な様式で分解された。
1以上の対象化合物の化学的安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。対象化合物の化学的安定性を確認するための例示的な手順を以下に詳述する。化学的安定性アッセイに使用される標準緩衝液は、pH 7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)であるが;他の好適な緩衝液を使用することができる。対象化合物を(2つ1組で)100μMのストック溶液から一定分量のPBSに添加して、5μM試験化合物及び1%DMSOを含む400μLの最終アッセイ容量を得る(半減期決定用には、700μLの総試料容量を調製する)。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び24時間インキュベートし;半減期決定のためには、試料を0、2、4、6、及び24時間インキュベートする。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに直接添加し、5分間ボルテックス処理することにより、反応を停止させる。その後、HPLC-MS/MSによる分析まで、試料を-20℃で保存する。所望の場合、対照化合物又は参照化合物、例えば、クロラムブシル(5μM)を、対象となる対象化合物と同時に試験するが、それは、この化合物が24時間でほぼ加水分解されるからである。試料を選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSにより分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表される、ゼロ時間で残存する量に対する24時間後に残存する親化合物の割合は、化学的安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(%)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
クラスI PI3-Kは、購入する(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはUpstateから、及びp110γはSigmaから)か、又は以前に記載されている通りに(Knightらの文献、2004)発現させることができる。IC50値は、脂質キナーゼ活性についての標準的なTLCアッセイ(下記)又はハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害剤(2%DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、及び新たに超音波処理したホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含む反応混合物を調製することにより実施する。10μCiのγ-32P-ATPを含むATPを10又は100μMの最終濃度になるまで添加することにより反応を開始させ、室温で5分間進行させておく。TLC分析のために、その後、105μLの1N HCl、次いで160μLのCHCl3:MeOH(1:1)を添加することにより反応を終了させる。二相混合物をボルテックス処理し、短時間遠心分離し、有機相を、CHCl3でプレコーティングしたゲルローディングピペットチップを用いて新しいチューブに移す。この抽出物をTLCプレート上にスポッティングし、65:35のn-プロパノール:1M酢酸溶液で3〜4時間、展開する。その後、TLCプレートを乾燥させ、Phosphorimager screen(Storm,Amersham)に感光させ、定量する。各々の化合物について、試験した最高濃度(通常、200μM)からの2倍希釈に相当する10〜12の阻害剤濃度でキナーゼ活性を測定する。顕著な活性を示す化合物については、IC50決定を2〜4回繰り返し、報告される値はこれらの独立した測定の平均値である。
1以上の対象化合物がB細胞の活性化及び増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。このアッセイは、AlamarBlue還元を用いて、96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。Balb/c脾臓B細胞を、Ficoll-Paque(商標)PLUS勾配、次いで、MACS B細胞単離キット(Miletenyi)を用いる磁気細胞分離により純化する。細胞を、B細胞培地(RPMI+10%FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中、50,000細胞/ウェルで、90μLでプレーティングする。本明細書に提供される化合物をB細胞培地に希釈し、10μLの容量で添加する。プレートを、30分間、37℃及び5%CO2(0.2%DMSO最終濃度)でインキュベートする。その後、10μg/mL LPS又は5μg/mL F(ab')2ロバ抗マウスIgMのどちらかに加え、2ng/mLの組換えマウスIL4をB細胞培地中に含む、50μLのB細胞刺激カクテルを添加した。プレートを、72時間、37℃及び5%CO2でインキュベートする。15μLの容量のAlamarBlue試薬を各々のウェルに添加し、プレートを、5時間、37℃及び5%CO2でインキュベートする。AlamarBlueの蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を用いて、IC50又はEC50値を計算する。
1以上の対象化合物が腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定することができる。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイを実施して、生細胞の代謝活性を測定することができる。このアッセイは、AlamarBlue還元を用いて96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。ヒト腫瘍細胞株をATCCから入手し(例えば、MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)、T75フラスコ中でコンフルエントになるまで成長させ、0.25%トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地(DMEM+10%FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中、5,000細胞/ウェルで、90μLでプレーティングする。本明細書に提供される化合物を腫瘍細胞培地に希釈し、10μLの容量で添加する。プレートを、72時間、37℃及び5%CO2でインキュベートする。10μLの容量のAlamarBlue試薬を各々のウェルに添加し、プレートを、3時間、37℃及び5%CO2でインキュベートする。AlamarBlueの蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を用いてIC50値を計算する。
本明細書に記載の化合物は、ヒト及びマウス腫瘍モデルのパネルで評価することができる。一態様において、本明細書に提供される化合物は、当技術分野で公知の方法に従って、以下のモデルで評価することができる。投薬量及び投薬スケジュールはモデルによって異なり得る。結果は、選択的デルタ阻害剤、及びデルタ阻害剤とガンマ阻害剤の組合せのモデルを用いて、及び/又は特異的な抑制性受容体を遮断する抗体を用いて評価することができる。
(1.臨床由来卵巣癌モデル)
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取される。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するヌードマウスに、2日に1回×5回のスケジュールを用いて投与される。
A2780Taxは、パクリタキセル抵抗性ヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセル及びMDR逆転剤のベラパミルと共インキュベートすることにより、感受性親A2780株から得られる。その抵抗性機序は、非MDR関連性であることが示されており、ベータ-チューブリンタンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因している。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
HCT116/VM46は、感受性HCT116親株から発生したMDR抵抗性結腸癌である。インビボで、ヌードマウス内で成長させると、HCT116/VM46は、パクリタキセルに対する高い抵抗性を一貫して示した。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
M5076は、インビボで本質的にパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
KPCモデルは、突然変異体のKrasG12Dアレルとp53R172Hアレルの両方が膵臓細胞で条件発現されている膵管腺癌(PDA)の遺伝子組換えマウスモデルである。腫瘍は、このマウスにおいて3〜6カ月間かけて自然発症し、新規薬剤の予防及び治療効力を調べるためし使用することができる。これらのKPC腫瘍に由来する細胞を同系B6.129ハイブリッドマウスに養子移植して、より短い潜伏期間を有し、かつ多くの動物が同期的に確立される腫瘍を有することを可能にするモデルを作出することができる。例えば、Cancer Cell 7: 468(2005)を参照されたい。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、単独で又は抗PD-L1と組み合わせて投与することができる。
LLCルイス肺癌モデル: LLC細胞はC57BL/6マウスの自然発症肺腫瘍に由来するものであり、側腹に注射された場合には皮下腫瘍として、又は静脈内に注射され、その後、それが肺に局在化した場合には同所性腫瘍として調べることができる。
4T1乳癌は、同系BALB/cマウスで成長する移植可能な腫瘍細胞株である。これは、腫瘍原性が高くかつ侵襲性であり、大部分の腫瘍モデルとは異なり、乳腺内の原発性腫瘍からリンパ節、血液、肝臓、肺、脳、及び骨を含む多数の遠位部位へと自然に転移することができる。例えば、Current Protocols in Immunology Unit 20.2(2000)を参照されたい。親4T1細胞株は、ルシフェラーゼを構成的に発現するように改変されている(4T1-luc)。4T1-Luc細胞株は、Balb/cマウスの乳腺脂肪体に同所性に導入することができる。同所性に導入されると、4T-lucモデルは原発部位で急速に成長し、3〜6週間かけて遠位部位で転移を形成する。ヒト乳癌で侵される器官への急速かつ効率的な転移のために、これは、ヒトにおける乳癌の転移進行の研究のための優れたマウスモデルとなっている。このモデルはBalb/cマウスと同系であるので、これを用いて、腫瘍の成長及び転移における免疫系の役割を調べることができる。例えば、Cancer Res. 1992 Mar 15; 52(6): 1399-405を参照されたい。例えば、4T1モデルの癌細胞は肺に転移することができる。4T1腫瘍細胞は6-チオグアニン抵抗性であり、転移細胞は、器官を外植し、解離した細胞を6-チオグアニンを補充した培地中にプレーティングし、6-TG抵抗性のクローン原性腫瘍細胞の数を計数することにより検出及び定量することができる。4T1モデルは、肺転移のモデルとなり得る。例えば、Current Protocols in Immunology Unit 20.2(2000);及びKerbel, R. S.の文献、The Breast 22(2013)、S57-S65を参照されたい。
EL4は、C57BL/6 T胸腺腫であり、EG7は、OVAを発現しているEL4のサブクローンである。親EL4株は、ルシフェラーゼを構成的に発現するように改変されており、これにより、Xenogenイメージングプラットフォームを用いた動物全体にわたる腫瘍成長の非侵襲的イメージングが可能になる。
B16マウス黒色腫細胞はC57BL/6マウスと同系であり、皮下、皮内、又は静脈内注射の後に調べることができる。いずれかの部位への配置によって、肺及び他の器官への転移が生じることになる。このモデルは、抑制性受容体が抗腫瘍免疫応答で果たす役割に関して広く研究されている。例えば、PNAS 107: 4275(2010)を参照されたい。
表16
CT26は、N-ニトロソ-N-メチルウレタン(NNMU)誘導性の未分化マウス結腸癌細胞株である。これをクローン化して、CT26.WT(ATCC CRL-2638)と表記される細胞株を作製する。同系CT26結腸癌モデルをBALB/cマウスへのCT26細胞の皮下移植によって確立する。このモデルは、免疫療法の抗腫瘍活性を調べるために広く使用されている(Yuらの文献、Clinical Cancer Research, 2010; Daraiswamyらの文献、Cancer Research, 2013)。このモデルを用いて、本明細書に開示されるPI3K阻害剤の効果を示すことができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物を単独で又は抗PD-L1と組み合わせて投与することができる。
ヒト神経膠腫のヌードマウス異種移植モデルを用いて、膠芽腫における本明細書に提供される化合物の効果を調べることができる。腫瘍を無胸腺ヌードマウス(Taconic Laboratories)で発生させる。動物の右側腹に、0.1%グルコースを補充した0.1mlのPBS中の5×106個のU87ヒト神経膠腫細胞を皮下注射する。処理した日はいつも、外側ノギスを用いて腫瘍を測定し、体積を計算する。腫瘍が200mm3の体積に達したら、マウスを様々な実験群に無作為に分配し、対照化合物のビヒクルを用いて毎日、又はブランクもしくは本明細書に提供される化合物を用いて様々な用量及びスケジュールで処理する。マウスを、健康状態について及び腫瘍体積について、毎日モニタリングする。一定の日数の処理の後、マウスを屠殺し、腫瘍を摘出し、測定し、計量する。例えば、Dolores Hernan Perez de la Ossaらの文献、PLOS ONE, 2013, vol. 8(1), e54795を参照されたい。
1以上の対象化合物の安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、1以上の対象化合物の安定性をインビトロアッセイにより確立する。例えば、マウス、ラット、又はヒトの肝臓由来ミクロソームと反応させたときの1以上の対象化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソーム反応は、1.5mLエッペンドルフチューブ中で実施される。各々のチューブは、0.1μLの10.0mg/mL NADPH; 75μLの20.0mg/mLマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム; 0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び425μLのddH2Oを含む。陰性対照(NADPHを含まない)チューブは、75μLの20.0mg/mLマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム; 0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び525μLのddH2Oを含む。1.0μLの10.0mM試験化合物を添加することにより反応を開始させる。反応チューブを37℃でインキュベートする。0、5、10、15、30、及び60分の反応で、300μLの冷メタノールを含む新しいエッペンドルフチューブに100μLの試料を回収する。試料を15,000rpmで遠心分離して、タンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新しいチューブに移す。上清中のミクロソームと反応した後の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS)により測定する。
1以上の対象化合物の血漿中での安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10: 1019-1026を参照されたい。以下の手順は、ヒト血漿を使用するHPLC-MS/MSアッセイであり;サル、イヌ、ラット、及びマウスを含む他の種でも利用可能である。凍結ヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に、2000rpmで、4℃で10分間遠心分離する。対象化合物を、400μMのストック溶液から一定分量の予め温めた血漿に添加し、5μM試験化合物及び0.5%DMSOを含む400μL(又は半減期決定用に800μL)の最終アッセイ容量を得る。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び60分間、又は半減期決定のために、37℃で0、15、30、45、及び60分間、インキュベートする。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことにより反応を停止させ、5分間振盪させることにより混合する。試料を、6000×gで、4℃で15分間遠心分離し、120μLの上清を清浄なチューブに取り出す。その後、試料を蒸発乾固させ、HPLC-MS/MSによる解析に供する。
PI3K/Akt/mTORシグナル伝達を、phosflow法(Methods Enzymol.(2007) 434: 131-54)を用いて、血液細胞中で測定する。この方法は元々、母集団の平均ではなく、細胞の不均質性を検出することができるような単一細胞アッセイである。これにより、他のマーカーにより規定される異なる母集団のシグナル伝達状態を同時に区別することが可能となる。Phosflowは、非常に定量的でもある。1以上の本明細書に提供される化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を惹起する。その後、これらの細胞を固定し、表面マーカー及び細胞内リン酸化タンパク質について染色する。試験条件下で、本明細書に提供される特定の阻害剤、例えば、PI3K-δ阻害剤は、抗CD3によって媒介されるAkt-S473及びS6のリン酸化を阻害するのに対し、ラパマイシンは、S6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を増強する。本明細書に提供される特定の阻害剤、例えば、PI3K-γ阻害剤は、血液細胞中でのリン酸化AKTのGPCRリガンド(例えば、CCL2、CXCL12、又はIL8)刺激に対して作用する。したがって、1以上の本明細書に提供される化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞をGPCRリガンドと接触させる。その後、これらの細胞を固定し、表面マーカー及び細胞内リン酸化タンパク質について染色する。
p190 BCR-Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞(本明細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ)を、様々な薬物組合せの存在下、M3630メチルセルロース培地中に、約7日間、約30%血清中の組換えヒトIL-7とともにプレーティングし、形成されたコロニーの数を顕微鏡下の目視検査により計数する。
雌レシピエントマウスに、約4時間の間隔の2回の投与で、各々約5Gyで、γ源から致死量の放射線を照射する。2回目の放射線投与の約1時間後、マウスに、約1×106個の白血病細胞(例えば、Ph+のヒトもしくはマウス細胞又はp190形質導入骨髄細胞)を静脈内注射する。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官を解析用に採取する。キナーゼ阻害剤処理を、白血病細胞の注射から約10日後に開始し、マウスが発病するか、又は最大で移植後約35日まで毎日継続する。阻害剤は、口腔洗浄により投与する。
B細胞のPI3Kシグナル伝達を妨害する抑制性受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高い浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者はFcγRIIbの発現又は機能の減少を示すので、FcγRIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson Labs)は、妥当なヒト疾患モデルであると考えられる(S. Bolland及びJ.V. Ravtechの文献、Immunity 12: 277-285(2000))。
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死量の放射線を照射する。放射線投与の約1時間後、マウスに、継代初期のp190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug; 161(1): 51-6に記載のもの)由来の約1×106個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官をフローサイトメトリー及び/又は磁気濃縮用に採取する。約10日目に処理を開始し、マウスが発病するまで、又は移植してから最大約35日後まで毎日継続する。薬物は経口強制投与(p.o.)により投与する。パイロット実験において、治癒はもたらさないが、白血病発症を約1週間又はそれ未満だけ遅延させる化学療法薬の用量を特定し;対照は、ビヒクルで処理するか、又はこのモデルにおいて白血病発生を遅延させるが、治癒させないことが既に示されている化学療法剤(例えば、1日2回、約70mg/kgのイマチニブ)で処理する。第1段階では、eGFPを発現するp190細胞を用い、死後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、及びリンパ節(LN)内の白血病細胞のパーセンテージの計数に限定する。第2段階では、尾部のない形態のヒトCD4を発現するp190細胞を用い、死後解析は、脾臓由来hCD4+細胞の磁気選別、次いで、重要なシグナル伝達エンドポイント: pAkt-T308及びS473; pS6及びp4EBP-1のイムノブロット解析を含む。イムノブロット検出用の対照として、選別した細胞を、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下又は非存在下でインキュベートし、その後、溶解させる。任意に、「phosflow」を用いて、事前選別なしでhCD4でゲートをかけた細胞において、pAkt-S473及びpS6-S235/236を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処理したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合、特に有用である。カプラン・マイヤー生存プロットを作成し、当技術分野で公知の方法に従って統計解析を行う。p190細胞の結果を、個別に及び累積的に解析する。
試験化合物を含むマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する場所に、皮下又は眼球内注射する。プラグを、動物に入れて7〜21日後に回収し、組織学的に調べて、血管がそれに進入した度合いを決定する。血管新生は、組織切片の血管を定量することにより測定される。或いは、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識デキストラン150を用いて、血漿容量の蛍光測定を実施する。結果は、血管新生を阻害し、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であると考えられる1以上の本明細書に提供される化合物を示すと考えられる。
角膜にポケットを生成させ、血管新生誘発製剤(例えば、VEGF、FGF、又は腫瘍細胞)を含むプラグが、このポケットに導入されたとき、末梢角膜縁血管系からの新しい血管の内部成長を誘発する。ELVAX(エチレンビニルコポリマー)又はHydronなどの徐放材料を用いて、血管新生誘発物質を角膜ポケットに導入する。或いは、スポンジ材料を使用する。
アッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ1つ当たり5〜10個の細胞スフェロイドとともに、各々のウェルの底部に置くことにより調製する。各々のスフェロイドは、400〜500個の細胞を含む。各々のコラーゲンプラグを、1ウェル当たり1100μLの保存培地で覆い、後で使用するために保存する(1〜3日、37℃、5%CO2)。プレートをシーリングで密封する。試験化合物を、200μLのアッセイ培地に溶解させ、少なくとも1つのウェルはVEGF陽性対照を含み、少なくとも1つのウェルは、陰性対照として、VEGFも試験化合物も含まない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、保存培地を注意深くピペッティングして除去する。試験化合物を含むアッセイ培地をピペッティングして、コラーゲンプラグ上に載せる。このプラグを、加湿インキュベーター(37℃、5%CO2)内に24〜48時間置く。血管新生は、スプラウトの数を計数するか、平均スプラウト長を測定するか、又は積算スプラウト長を決定することにより定量する。このアッセイは、アッセイ培地を除去し、1ウェル当たりHanks BSS中の1mLの10%パラホルムアルデヒドを添加し、4℃で保存することにより、後の解析のために保存することができる。これらの結果は、眼球起源の細胞を含む、試験された様々な細胞型における血管新生を阻害する化合物を同定していると考えられる。
本明細書に提供される化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤としては、例えば、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が挙げられる。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901が挙げられる。
マウスを安楽死させ、脾臓を摘出し、ナイロンメッシュに通して分散させ、単一細胞懸濁液を作製する。脾細胞を(浸透圧ショックによる赤血球除去の後に)洗浄し、抗CD43抗体及び抗Mac-1抗体コンジュゲートマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)とともにインキュベートする。ビーズ結合細胞を、磁気セルソーターを用いて未結合細胞から分離する。磁化カラムは不要な細胞を保持し、静止期B細胞はフロースルー中に回収される。純化したB細胞を、リポ多糖又は抗CD40抗体及びインターロイキン4で刺激する。刺激したB細胞を、ラパマイシン、ラパログ、もしくはmTORC1/C2阻害剤などのmTOR阻害剤とともに、又はこれらの阻害剤なしで、ビヒクルのみ又は本明細書に提供されるPI3K-δ阻害剤で処理する。これらの結果は、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)のみの存在下では、IgG及びIgE応答に対する実質的効果が皆無か又はそれに近いことを示していると考えられる。しかしながら、PI3K-δ及びmTOR阻害剤の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処理したB細胞と比べて、IgG応答の減少を示すと考えられ、また、B細胞は、PI3K-δ阻害剤のみで処理したB細胞からの応答と比べて、IgE応答の減少を示すと考えられる。
マウスをTNP-Ficoll又はTNP-KHLで免疫化し、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、又はmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンと組み合わせたPI3K-δ阻害剤:で処理する。抗原特異的血清IgEを、TNP-BSAコートプレート及びアイソタイプ特異的標識抗体を使用するELISAにより測定する。mTOR阻害剤のみで処理したマウスは、ビヒクル対照と比べて、抗原特異的IgG3応答に対する実質的効果をほとんど又は全く示さず、また、統計的に有意なIgE応答の上昇を全く示さないと考えられる。また、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処理したマウスが、ビヒクルのみで処理したマウスと比べて、抗原特異的IgG3応答の低下を示すと考えられる。さらに、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処理したマウスが、PI3K-δ阻害剤のみで処理したマウスと比べて、IgE応答の減少を示す。
0日目に、雌Lewisラットを麻酔し、先に記載したように調製及び投与されるコラーゲン注射を与える。6日目に、動物を麻酔し、2回目のコラーゲン注射を与える。9日目に、正常な(疾患前の)左右の足首関節のノギス測定を行う。通常、10〜11日目に関節炎が生じ、ラットを処理群に無作為に割り付ける。無作為割付けは、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側性疾患の証拠が見られた後に行う。
0日目及び1日目に、60匹のBALB/c雄マウスを、4:1アセトン/オリーブ油混合物中の0.05%2,4ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)の溶液で感作することにより、DTHを誘導する。マウスを軽く抑えながら、20μLの溶液を各々のマウスの後足蹠に適用する。マウスの後足蹠は、麻酔なしで容易に隔離及び固定することができる解剖学的部位であるので、これらを用いた。5日目に、マウスに、単一用量のビヒクル、10、3、1、もしくは0.3mg/kgの本明細書に提供される化合物、又は5mg/kgの用量のデキサメタゾンを経口強制飼養で投与する。30分後、マウスを麻酔し、4:1アセトン/オリーブ油溶液中の0.25%DNFBの溶液を左の内耳及び外耳表面に適用する。この適用は、左耳への腫脹の誘発をもたらし、これらの条件下では、全ての動物が、耳の腫脹を伴って、この処理に応答する。4:1アセトン/オリーブ油のビヒクル対照溶液を右の内耳及び外耳に適用する。24時間後、マウスを麻酔し、デジタル式マイクロメータを用いて、左耳及び右耳の測定を行う。2つの耳の相違を、DNFBの投与により誘発される腫脹の量として記録する。薬物処理群をビヒクル対照と比較して、耳の腫脹の低下率を出す。デキサメタゾンは、それが広範な抗炎症活性を有するので、陽性対照としてルーチンに用いられる。
(a)全身関節炎モデル
注射は全て麻酔下で行う。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5%イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2%とする。動物に、0.85%滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 10S A群、D58株(濃度25μg/g体重)の単回注射を腹腔内(i.p.)注射する。各々の動物は、23ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて左下腹部に投与される500マイクロリットルの総容量を受容する。針の配置は、PG-PS 10Sを胃又は盲腸のいずれかに注射するのを避けるために極めて重要である。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。足首測定値の急増、通常、ベースライン測定値の20%超の急性応答は、注射後3〜5日でピークに達することがある。試験化合物による処理は、PO、SC、IV、又はIPであることができる。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処理は、0日目又はその後30日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目に、動物の重量を測定し、12〜30日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目に、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、及び7日目に再び、デジタル式ノギスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定する。12日目に、測定を再開し、30日目まで継続する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
注射は全て麻酔下で行う。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5%イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2%とする。動物に、0.85%滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 100P A群、D58株(濃度500μg/mL)の単回注射を関節内(i.a.)注射する。各々のラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて脛距関節空間に投与される10マイクロリットルの総容量を受容する。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。2〜3日後に応答し、足首測定値が急増し、通常、最初のi.a.注射時のベースライン測定値の20%超となる動物を実験に含める。14日目に、全てのレスポンダーを、先に記載した手順を用いて再び麻酔する。動物は、PG-PS(濃度250μL/mL)の静脈内(I.V.)注射を受容する。各々のラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて側尾静脈にゆっくりと投与される400マイクロリットルの総容量を受容する。ベースライン足首測定値をIV注射の前に測定し、炎症の全期間を通して又は10日目に達するまで継続する。試験化合物による処理は、PO、SC、IV、又はIPである。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処理は、0日目又はその後24日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に、動物の重量を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に再び、デジタルノギスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
喘息の治療、予防、及び/又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Nialsらの文献、Dis Model Mech. 1(4-5): 213-220(2008)に記載の様々なマウスモデルを含む従来の動物モデルを用いて評価することができる。
いくつかのモデルが当技術分野で公知であり、そのようなモデルのいずれかを使用することができる。様々なアレルゲンを用いて、喘息様状態を誘導することができるが、その原理は、これらの方法を通じて一貫している。簡潔に述べると、喘息様状態は、アジュバント、例えば、水酸化アルミニウムの存在下でのアレルゲン(例えば、ova、イエダニ抽出物、及びゴキブリ抽出物)の複数回の全身投与によって誘導される。或いは、アジュバントを含まない系を使用することができるが、それは通常、好適な感作を達成するために、より多くの回数の曝露を必要とする。ひとたび誘導されると、動物は、臨床的喘息の多くの重要な特徴、例えば: IgEレベルの上昇;気道炎症;杯細胞過形成;上皮肥大;特定の刺激に対するAHR;並びに初期及び後期気管支収縮を示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ又は複数を逆転又は軽減するかどうかを決定するによって評価することができる。
慢性アレルゲン刺激モデルは、急性刺激モデルよりも多くの臨床的喘息の特徴、例えば、気道リモデリング及び持続性AHRを再現することを狙いとしている。急性アレルゲン刺激モデルで使用されるものと同様のアレルゲンを使用することができる一方、慢性アレルゲン刺激モデルでは、動物が、最大12週間にわたる低レベルのアレルゲンへの気道の反復曝露を受ける。ひとたび誘導されると、動物は、ヒト喘息の重要な特徴、例えば:アレルゲン依存性感作;気道粘膜への好酸球流入を特徴とするTh2依存性アレルギー性炎; AHR;及び杯細胞過形成、上皮肥大、上皮下又は細気管支周囲線維化から明らかな気道リモデリングを示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ又は複数を逆転又は軽減するかどうかを決定するによって評価することができる。
乾癬の治療、予防、及び/又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Boehnckeらの文献、Clinics in Dermatology, 25: 596-605(2007)に記載の様々なマウスモデルを含む、従来の動物モデルを用いて評価することができる。
強皮症の治療における化合物の効力を、動物モデルを用いて試験することができる。例示的な動物モデルは、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、Yamamotoらの文献、J Invest Dermatol 112: 456-462(1999)に記載されている、ブレオマイシン(「BLM」)の反復局所注射により誘導される強皮症のマウスモデルである。このマウスモデルは、組織学的にも生化学的にも全身性硬化症によく似ている皮膚硬化を提供する。このモデルで観察される硬化性変化としては:肥厚した均質なコラーゲン束及び細胞濾液(cellular filtrates);肥満細胞数の漸増;肥満細胞の脱顆粒;ヒスタミン放出の亢進;皮膚内のヒドロキシプロリンの増加;血清中の抗核酸抗体の存在;並びに形質転換成長因子β-2 mRNAの強い発現が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、強皮症の治療における化合物の効力は、これらの変化のうちの1つ又は複数の軽減をモニタリングすることによって評価することができる。
筋炎(例えば、皮膚筋炎)の治療における化合物の効力を、当技術分野で公知の動物モデルを用いて試験することができる。1つのそのような例は、Hargisらの文献、AJP 120(2): 323-325(1985)に記載の家族性イヌ皮膚筋炎モデルである。別の例は、Phyanagiらの文献、Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127(2009)に記載のウサギミオシン誘導性マウスモデルである。
シェーグレン症候群の治療における化合物の効力を、当技術分野で公知の動物モデル、例えば、Chioriniらの文献、Journal of Autoimmunity 33: 190-196(2009)に記載のものを用いて試験することができる。例としては: NZWマウスと交配したNZBマウスの雑種第1世代で自然発症するマウスモデル(例えば、Jonssonらの文献、Clin Immunol Immunopathol 42: 93-101(1987)参照;不完全フロイントアジュバントのi.p.注射によって誘導されるマウスモデル(同上; Deshmukhらの文献、J Oral Pathol Med 38: 42-27(2009));シェーグレンの表現型が特定の遺伝子型によって発症するNODマウスモデル(例えば、Chaらの文献、Arthritis Rheum 46: 1390-1398(2002); Kongらの文献、Clin Exp Rheumatol 16: 675-681(1998); Podolinらの文献、J Exp Med 178: 793-803(1993);及びRasoolyらの文献、Clin Immunol Immunopathol 81: 287-292(1996)参照);自然発症lpr突然変異で発症するマウスモデル; Id3ノックアウトマウスで発症するマウスモデル(例えば、Liらの文献、Immunity 21: 551-560(2004)参照); PI3Kノックアウトマウスで発症するマウスモデル(例えば、Oakらの文献、Proc Natl Acad Sci USA 103: 16882-16887(2006)参照); BAFF過剰発現トランスジェニックマウスで発症するマウスモデル(例えば、Groomらの文献、J Clin Invest 109: 59-68(2002)参照); BALB/cマウスへのRo抗原の注射により誘導されるマウスモデル(例えば、Oh-Horaらの文献、Nat. Immunol 9: 432-443(2008)参照);炭酸脱水酵素II型の注射により誘導されるマウスモデル(例えば、Nishimoriらの文献、J Immunol 154: 4865-4873(1995)参照; IL-14過剰発現トランスジェニックマウスで発症するマウスモデル(例えば、Shenらの文献、J Immunol 177: 5676-5686(2006)参照);及びIL-12発現トランスジェニックマウスで発症するマウスモデル(例えば、McGrath-Morrowらの文献、Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291: L837-846(2006)参照)が挙げられる。
アルツス反応は、免疫複合体に対する3型免疫応答であり、したがって、免疫複合体媒介疾患、例えば、関節リウマチ、狼瘡、及び他の自己免疫疾患の治療仮説を支持する機械論的モデルであることができる。例えば、PI3Kγ及びδ欠損マウスは、アルツス反応の実験モデルとして使用され、免疫複合体媒介性疾患の治療に関する化合物の治療的潜在能力の評価を提供することができる。アルツス反応は、Konradらの文献、Journal of Biological Chemistry(2008 283(48): 33296-33303に記載されているような、以下の例示的手順を用いて誘導することができる。
Promega ADP-Glo Maxアッセイキット(カタログ番号V7002)を利用して、ヒトクラスI PI3キナーゼ(Millipore)のα、β、δ、及びγアイソフォームのIC50値を決定した。キナーゼの試料(20nMのα又はδ、40nMのβ又はγアイソフォーム)を、反応バッファー(15mM HEPES pH 7.4、20mM NaCl、1mM EGTA、0.02%Tween 20、10mM MgCl2、0.2mg/mLウシ-γ-グロブリン)中、化合物とともに室温で15分間インキュベートし、次いで、ATP/diC8-PtdInsP混合物を添加して、3mM ATP及び500uM diC8-PtdInsPの最終濃度を得た。反応液を室温で2時間インキュベートし、次いで、25uLの停止溶液を添加した。室温で40分間インキュベートした後、50uLのPromega検出混合物を添加し、次いで、室温で1時間インキュベートした。その後、プレートを、Envisionプレートリーダー中、発光モードで読み取った。データを、下記の方程式を用いて%阻害に変換した:
(a)PI3K-δ選択的アッセイ
PI3K-δの選択的阻害における化合物の能力を、RAJI細胞、すなわち、リンパ腫患者に由来するBリンパ球細胞を用いて評価することができる。簡潔に述べると、血清飢餓RAJI細胞を抗ヒトIgMで刺激し、それにより、例えば、Heらの文献、Leukemia Research(2009) 33: 798-802に記載されているような、B細胞受容体を介するシグナル伝達を引き起こす。B細胞受容体シグナル伝達は、B細胞及び特定のB細胞由来癌の活性化、分化、及び生存に重要である。ホスホ-AKTの低下は、特定の疾患におけるB細胞の増殖及び機能を阻害し得る化合物を示す。刺激されたRAJI細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kδの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
PI3K-γの選択的阻害における化合物の能力を、PAW264.7マクロファージを用いて評価することができる。簡潔に述べると、血清飢餓RAW264.7細胞を既知のGPCRアゴニストC5aで刺激する(例えば、Campsらの文献、Nature Medicine(2005) 11(9): 936-943参照)。細胞を、C5aによる刺激の前に、それと同時に、又はその後に、試験化合物で処理することができる。RAW 264.7細胞は、C5a受容体の活性化によって補体成分断片C5aに応答し、C5a受容体は、マクロファージを活性化し、細胞遊走を誘導する。C5a媒介性AKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3K-γの選択的阻害を示す。したがって、刺激されたRAW 264.7細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kγの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
PI3K-αの選択的阻害における化合物の能力を、SKOV-3細胞、すなわち、ヒト卵巣癌細胞株を用いて評価することができる。簡潔に述べると、突然変異体PI3Kαが構成的活性型であるSKOV-3細胞を試験化合物で処理することができる。したがって、SKOV-3細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kαの選択的阻害を示す。したがって、(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)SKOV-3細胞におけるホスホ-AKTの低下をモニタリングすることにより、PI3Kαの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
PI3K-βの選択的阻害における化合物の能力を、786-O細胞、すなわち、ヒト腎臓癌細胞株を用いて評価することができる。簡潔に述べると、PI3Kβが構成的活性型である786-O細胞を試験化合物で処理することができる。それゆえ、786-O細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kβの選択的阻害を示す。したがって、786-O細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kβの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
TCL-1トランスジェニックマウスモデルは、ヒトTCL1遺伝子をB細胞特異的Igプロモーターの制御下に導入することによって作製される慢性リンパ球性白血病(CLL)のモデルである。TCL1トランスジェニックマウスは、免疫表現型特徴及び臨床的特徴がヒトCLLと非常によく似ている単クローン性B細胞リンパ球増多症を発症する。罹患マウス由来の白血病脾細胞を同系C57BL/6マウスに養子導入して、多くの動物が同期的に確立された疾患を有することを可能にするモデルを作出することもできる。例えば、Johnson, A. J.らの文献、Blood 108(4): 1334-8(2006)を参照されたい。
ラットコラーゲン関節炎は、前臨床もしくは臨床研究中であるか又はこの疾患で治療薬として現在使用されている多くの抗関節炎剤の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである。このモデルの顕著な特徴は、強くて、容易に測定可能な多関節の炎症の確実な発症及び進行、パンヌス形成と関連した顕著な軟骨破壊、並びに軽度から中等度の骨吸収及び骨膜骨増殖である。
表17
この目的は、化合物BB又は化合物AAで処理した後の組換えhIL-8で刺激したマウス空気嚢における浸潤好中球の効果の用量応答評価を検討することである。化合物AAは、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有するPI3Kデルタ選択的化合物である。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に記載のPI3Kガンマ選択的化合物である。Balb/c雄マウス(ストック000651)を、6週齢で、Jackson Labsに、n=60匹で注文した。
この試験の目的は、本明細書に提供されるPI3Kガンマ選択的化合物とPI3Kデルタ選択的化合物の組合せの抗癌作用を評価することである。本明細書に提供されるPI3Kガンマ選択的化合物を、ガンマアイソフォームと比べてPI3Kデルタアイソフォームを選択的に阻害する化合物(例えば、デルタ選択的化合物)と組み合わせて、相乗作用をもたらす。具体的には、約1超〜<10、約10超〜<50、又は約50超〜<350のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に提供される化合物を、約1倍超、約2倍超、約3倍超、約5倍超、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超のガンマ/デルタ選択性比を有する化合物と組み合わせる。
細胞を液体窒素保存状態から解凍する。ひとたび細胞が増幅し、その予想倍加時間で分裂したら、スクリーニングを開始する。細胞を、1536ウェル又は384ウェルのいずれかの黒色の組織培養処理プレート中の成長培地中に播種する。その後、細胞を遠心分離によってアッセイプレート中で平衡化させ、処理前に、投与モジュールに取り付けられたインキュベーター中に37℃で24時間置く。処理時に、1組のアッセイプレート(処理を受けないもの)を回収し、ATPLite(Perkin Elmer)を添加することにより、ATPレベルを測定する。これらのTゼロ(T0)プレートを、超高感度発光を用いて、Envision(Perkin Elmer)プレートリーダーで読み取る。処理されたアッセイプレートを化合物とともに72時間インキュベートする。72時間後、プレートを、エンドポイント解析のためにATPLiteを用いて発色させる。全てのデータ点を、自動化されたプロセスによって回収し、品質を管理し、Zalicusソフトウェアを用いて解析する。以下の品質管理基準に合格した場合、アッセイプレートを容認する:相対ルシフェラーゼ値が実験の全体を通して一貫していること、Z-因子スコアが0.6よりも大きいこと、未処理/ビヒクル対照がプレート上で一貫した挙動をすること。
I =(1 - T/V)* 100%
(式中、Tは、処理細胞数であり、Vは、未処理(ビヒクル)細胞数(72時間の時点)である)。Iは、0%(T=Vのとき)〜100%(T=0のとき)の範囲である。IC50値は、ビヒクル処理細胞の成長と比較して細胞成長の50%を阻害するのに必要とされる薬物濃度(I=50%を与える薬物濃度)と定義される。実験の効果の尺度は、未処理のレベル(ビヒクルのみ)と比べた細胞応答の阻害であることができる。未処理ビヒクルレベル及び処理レベルであるV及びTについて、部分阻害I=1−T/Vを計算する。阻害は、未処理レベルでの0%からT=0のときの100%の範囲である。阻害レベルは、実際にはレベルを増大させる薬剤の場合、マイナスとなる。いくつかのアッセイについては、活性比r=T/Vなどの他の効果の尺度がより適切である場合がある。活性比(例えば、刺激された対照と比べた増加倍数)が使用されている場合、効果は、誘導I=ln(T/V)を用いて測定することができる。この定義を用いると、効果の表示は全て、阻害の場合と同じになる。
(X/XI)+(Y/YI)=1を満たすILoewe
であり、ここで、XI及びYIは、観察された組合せ効果Iについての単剤有効濃度である。例えば、50%阻害が1μMの薬物A又は1μMの薬物Bによって別々に達成される場合、0.5μMのAと0.5μMのB組合せも50%阻害するはずである。
表19
本明細書に提供されるPI3Kガンマ選択的化合物はCXCL12誘導性T細胞遊走を阻害することができる。具体的に、使用した材料は、培地(RPMI+0.5%胎仔ウシ血清+Pen/Strep)、全CLL PBMC(AllCells)、CoStar 24-トランスウェルプレート(5uMインサート)#3421、BD Cytofix Fixation Buffer(#554655)、BD FBS Stain Buffer(BD Biosciences, 554656)、深い96-ウェルプレート(Axygen, P-2ML-SQ-C)、rhCXCL12(R&D, 350-NS-050)、CD-19 APC Cy7(BD #348794 1:20)、CD3-PerCPCy5.5(BD #560835、1:20)、CD5-PE(Biolegend #300608、1:5)、CD4-FITC(BD #561842、1:20)、及びCD8-APC(BD #561953、1:20)であった。
表20
試験を実施して、CD4+炎症性腸疾患を有する雌SCIDマウスにおける本明細書に提供される化合物の潜在的効力を評価することができる。このマウスモデルでは、雌C.B-17 SCIDマウスに、正常なBALB/cマウスから得られるCD4+ T細胞サブセットのCD45RBhigh細胞を腹腔内(IP)注射して、大腸で自然発症慢性炎症を誘導する。この処理により生じる肉眼的及び組織病理学的変化は、ヒトのクローン病及び潰瘍性大腸炎で生じる変化に似ている。Leachらの文献、CD4+ T細胞のCD45RBhighサブセットで再構築されたC.B-17 scidマウスにおける炎症性腸疾患(Inflammatory Bowel Disease in C.B-17 scid Mice Reconstituted with the CD45RBhigh Subset of CD4+ T Cells)、American Journal of Pathology, 1996, 148(5), 1503-1515を参照されたい。
正常=0
最小=1(概して限局性で、粘膜の1〜10%を侵しているか、又はびまん性の場合、最小)
軽度=2(概して限局性で、粘膜の11〜25%を侵しているか、又はびまん性の場合、軽度)
中等度=3(粘膜の26〜50%が炎症細胞浸潤物に置換された腺消失の領域で侵されており、粘膜の残りの領域ではより軽度)
顕著=4(粘膜の51〜75%が炎症細胞浸潤物に置換された腺消失の領域で侵されており、粘膜の残りの領域ではより軽度)
重度=5(粘膜の76〜100%が炎症細胞浸潤物に置換された腺消失の領域で侵されており、粘膜の残りの領域ではより軽度)
炎症の治療に対する本明細書に提供される化合物の効果を28日間の半治療マウスEAEモデルで試験することができる。製造元の推奨プロトコル通りに、Hooke Kit(商標) MOG35-55/CFA Emulsion PTX(Hooke Laboratories, Lawrence MA)、カタログ番号EK-0110、ロット番号0104を用いて、60匹のマウスでEAEを誘導することができる。
0--非免疫マウスと比較してマウスの運動機能に明白な変化がない。尾を持ち上げたとき、尾には張りがあり、直立する。後脚は、通常、広がる。マウスが歩いているとき、歩行の傾きも頭の傾きも見られない。
1--尾を引きずる。マウスの尾を持ち上げたとき、直立するのではなく、尾全体が指にもたれかかる。
2--尾を引きずり、後脚が衰弱する。マウスの尾を持ち上げたとき、脚が広がらず、互いにくっつく。マウスが歩くのを観察すると、よろよろと歩いているように見える。
3--尾を引きずり、後脚が完全に麻痺するか(最も一般的);又は尾を引きずり、一方の前脚と一方の後脚が麻痺するか;又は以下の全て:頭がひどく傾き、ケージの端に沿ってしか歩けず、ケージの壁に押し付け、尾を持ち上げたとき、回転する。
4--尾を引きずり、後脚が完全に麻痺し、前脚が一部麻痺する。マウスはごくわずかしかケージを動き回らないが、警戒したり、採餌したりするように見える。通常、マウスが、レベル4のスコアを2日間獲得したら、安楽死が推奨される。重度の麻痺のためにマウスを安楽死させた後、残りの実験の間、そのマウスについて5というスコアを記入する。
5--後脚と前脚が完全に麻痺し、ケージを動き回ることがなくなるか;又はマウスはケージ内で自発的にふらふら歩くか;又はマウスは麻痺のために死んでいるのが見つかる。
LPS誘導性炎症パラメータに対する化合物BB (PI3Kγ阻害剤(例えば、本明細書に提供されるガンマ選択的化合物))及び化合物AA(PI3Kδ阻害剤(例えば、デルタ選択的化合物))の効果を評価するために、化合物BB及び化合物AAを経口投与した。化合物AAは、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有する。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する。
表21
化合物AA及び化合物BBのための経口用(p.o.)ビヒクルは5%NMP及び95%PEG 400である。参照Cは経口用ブデソニドである。該化合物を経口投与し、約1時間後、LPSを気管内に投与し、血漿を回収した。約5時間後、血漿及び気管支肺胞洗浄試料を回収した。
骨髄由来細胞及び間葉系間質細胞は、腫瘍微小環境(TME)の成分としてCLL細胞の生存を支持することができる。最近の報告により、CLL細胞保護ナース様細胞がM2分極を有し、固形腫瘍に見られる免疫抑制性腫瘍関連骨髄細胞と類似している可能性があることが示唆されている。Giannoniらの文献、Haematologica 2014, 99(6), 1078-88。この試験の目的は、これらのTME成分をモデル化すること及び分化したマクロファージにおけるCXCL12誘導性p-AKT誘導に対するPI3Kアイソフォーム選択的阻害剤の効果を評価することである。化合物AAは、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有するPI3Kデルタ選択的化合物である。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に記載のPI3Kガンマ選択的化合物である。
若いC57B6マウスの長骨を採取し、28ゲージの針で骨髄腔を穏やかに洗浄することにより、骨髄を押し出した。赤血球溶解バッファー(Sigma)を用いて、赤血球を除去した。MCSFを6日間用いて(RPMI及び20%FCS)、培地を3日目に1回交換して(非接着細胞を全て除去した)、骨髄細胞をマクロファージに分化させた。マクロファージを、M0(MCSF)、M1(MCSF、IFNγ、及びLPSを1日間)、又はM2(MCSF、IL4を2日間)に分極させた。
分極したマクロファージをAcutaseで浮かせ、分極培地中、ディープウェル(2ml)非接着プレートに、ウェル当たり0.5M細胞(0.5ml)で1時間プレーティングした。DMSO又はDMSO中の被験化合物(0.1%最終DMSO濃度、化合物AA又は化合物BB)を40分間添加した。CXCL12を添加し、細胞をプレートシェーカー上で2分間混合した。1mlの37℃のFACS溶解/固定バッファー(BD bioscience)を添加し、プレートを1分間混合した。プレートをスピンし、デカントし、-80℃で凍結させた。PERCP標識抗リン酸化AKT 473(Cell Signaling Technologies)によるリン酸化AKT染色を実施し、フローサイトメトリーにより測定した。全細胞MFIを用いて、リン酸化AKTのCXCL12誘導に対する被験化合物の効果を計算した。
化合物BBは、分化し、M1分極したマクロファージにおけるCXCL12誘導性p-AKTを約14nMのIC50値で阻害した。化合物BBは、分化し、M2分極したマクロファージにおけるCXCL12誘導性p-AKTを約8.4nMのIC50値で阻害した。化合物AAは、分化し、M1又はM2分極したマクロファージにおけるCXCL12誘導性p-AKTを顕著には阻害しなかった。図13は、M2表現型についてのp-AKT染色の結果を示している。この試験の結果は、CXCL12媒介性のM2活性化が、PI3K-δ選択的阻害剤(化合物AA)よりもPI3K-γ選択的阻害剤(化合物BB)によって強く阻害されるので、該活性化がPI3K-γに依存的であることを示している。
凍結された純化CLL細胞を商業的販売会社(All Cells)から入手した。マクロファージをM0(MCSF)又はM2(MCSF、IL4を2日間)に分極させた。M0又はM2分極マクロファージを、そのそれぞれの分極因子を含むRPMI+10%FCS中、記載された密度で、96ウェル組織培養プレートにプレーティングした。CLL細胞を、培地又はM0もしくはM2マクロファージを含むウェル当たり150,000細胞で、組織培養プレートにプレーティングした。CLL細胞の経時的な生存をGuava viacount(Millipore)により測定した。M2マクロファージとCLL細胞との共培養は、CLL細胞の生存の延長をもたらした(図14)。この結果は、M2マクロファージ細胞がCLL細胞を細胞死から保護する能力を有し、それが、120時間でのM0細胞の保護効果よりも高められることを示している(データは示さない)。
最近の報告により、PI3K-γノックアウトマウスは正常な骨芽細胞活性を有するが、破骨細胞活性を欠損しており、それにより、骨形成が増大することが示唆されている。これらのPI3K-γノックアウトマウスでは、骨髄細胞からの破骨細胞の分化が欠損している。Kangらの文献、Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107(29): 12901-12906。この試験の目的は、骨髄マクロファージからの破骨細胞の分化に関してPI3K-γ選択的阻害剤を評価することである。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有する本明細書に記載のPI3Kガンマ選択的化合物である。
若いC57B6マウス由来の長骨を採取し、28ゲージの針で骨髄腔を穏やかに洗浄することにより、骨髄を押し出した。細胞をふるいにかけ、赤血球溶解バッファー(Sigma)を用いて、赤血球を除去した。20ng/mlのマウスMCSF(RnD systems)を3日間用いて(RPMI及び20%FCS)、骨髄細胞をマクロファージに分化させた。細胞をPBSで洗浄し、10分間のAccutaseで浮かせた。
骨髄マクロファージ細胞を、αMEM 10%FCS中、96ウェルプレートに、ウェル当たり150,000細胞でプレーティングした。細胞をDMSO又はDMSO中の化合物BBで40分間処理した後、サイトカインを添加した。その後、25ng/mlのマウスMCSFを、マウスRANKL(100ng/ml、RnD systems)とともに又はこれなしで、6日間添加した。培地交換(薬物を含む)を3日目及び5日目に行った。その後、細胞を固定し、製造元の指示書に従って、Sigma製の酒石酸耐性酸ホスファターゼ(TRAP)アッセイキットで染色した。3連のウェル(20倍濃度)のトランセクト中のTRAP陽性細胞(破骨細胞及び破骨細胞分化を経ている細胞)を、各ウェルの最も幅の広い部分をくまなく調べることにより、手作業で計数した。
結果を図17に示す。この図は、化合物BBがRANKLによって促進される骨髄マクロファージからの破骨細胞の分化を妨げることを示している。この結果は、PI3K-γ選択的化合物を破骨細胞促進性骨疾患の治療に使用することができることを示している。
この試験の目的は、CB6F1雌マウスにおける単一及び反復用量投与後の化合物BBの薬物動態を評価することである。化合物BBを、2、7.5、及び15mg/kgで、1日に1回、連続3日間、雌マウス(雌CB6F1マウス、n=72(5〜6週齢)に経口投与した。動物を3つの投与群:化合物BB@2mg/kg、PO、5%NMP、95%PEG400;化合物BB@7.5mg/kg、PO、5%NMP、95%PEG400;及び化合物BB@15mg/kg、PO、5%NMP、95%PEG400に分けた。
この試験の目的は、試験化合物を用いたヒト全血対1:1希釈血液中でのT細胞活性化における様々な抗原(Con-A)の効果を24時間の時点で評価することである。
PI3K-γを選択的に阻害する化合物BB及びPI3K-δに極めて選択的である化合物AAを、骨髄細胞のM2 TAMへの分化を遮断するその能力について試験した。結果を、それぞれ、図22A及び図22Bに示す。高いARG1(アルギナーゼ-1)レベルは、骨髄細胞がM2マクロファージに分化していることを示し、したがって、対照と比べてより低いARG1レベルは、M2マクロファージへの分化の妨害を示している。アルギナーゼ-1の発現はアルギニンの腫瘍微小環境を枯渇させ、それにより、T細胞の死滅及びNK細胞の阻害を促進する。Schmidらの文献、会報: AACR第103回年次総会2012, Cancer Research: April 15, 2012;第72巻、第8号、補遺1。化合物BBは、PI3K-δ阻害剤よりもはるかに効果的にM2 TAM分化を阻害した。M2 TAMは癌細胞の生存を促進する(図23)。化合物BBは腫瘍促進性M2細胞への分化を妨げるので、この実験は、化合物BBが対象の抗腫瘍免疫応答を増大させると考えられることを示している。
化合物BBを、当技術分野で公知であり、かつ本明細書に上で簡潔に記載されているルイス肺癌モデルで試験した。
この試験の目的は、マウス結腸癌のCT26同種移植片モデルで単剤としての及び抗PD-L1と組み合わせた化合物BBの効力を決定することである。CT26は、N-ニトロソ-N-メチルウレタン-(NNMU)誘導性の未分化結腸癌細胞株である。これをクローン化して、CT26.WT(ATCCカタログ番号CRL-2638)と表記される細胞株を作製した。5〜6週齢の雌のBalb/cマウス(Jackson Labs)に、200μlのPBS中の5×105個のCT26細胞を皮下移植した。CT26細胞を、10%FBSを補充したDMEM中で培養した。腫瘍が〜100mm3の平均体積に達したら、投与を開始した。化合物の投与は、以下の表に従って行った:
表23
この試験の目的は、雌CB17.SCIDマウスにおける単独の及びDoHH2ヒト形質転換濾胞性B細胞リンパ腫皮下モデルと組み合わせた化合物AA及び化合物BBの抗腫瘍活性を評価することである。ヒト濾胞性B細胞リンパ腫細胞株のDoHH2を組織培養液(10%胎仔ウシ血清を補充した濾過済みのRPMI-1640)中で成長させ、雌CB17.SCIDマウスの後側腹に皮下移植した(100uLのRPMI-1640培地及び100uLのマトリゲル(LDV非含有)中の5×106個の細胞)。腫瘍が100mm3の体積に達したら、処理を開始した。1群当たり15匹のマウスの投与群において、薬物を以下のように投与した: 1. ビヒクル(5%NMP 95%PEG400)+ビヒクル; 2.化合物AA(10mg/kg)+ビヒクル; 3.化合物BB(15mg/kg)+ビヒクル; 4.化合物AA+化合物BB。動物に連続21日間投与した。週に3回、腫瘍ノギス測定によって、効力の比較を決定した。
PI3K-γ選択的阻害剤の化合物BB及び免疫チックポイント療法のPDL-1を、腫瘍成長に対する効果について、4T1乳癌モデルで個別に及び一緒にアッセイした。このモデル系は、実施例227でより詳細に記載されている。簡潔に説明すると、この試験では、腫瘍が約100mm3に達したら、処理を開始した。化合物BB又はビヒクルを、1日に1回、3週間、経口投与した。抗PD-L1又はアイソタイプ対照抗体を、3日毎に、計5回の投与で腹腔内投与した。15匹のマウスの試料において、投与群は、以下の通りであった。1.ビヒクル+アイソタイプ対照(ラットIgG2b κ、200ug); 2.化合物BB(7.5mg/kg)、PO+アイソタイプ対照(200ug); 3.ビヒクル+抗PD-L1(200ug); 4.化合物BB(7.5mg/kg)、PO+抗PD-L1(200ug)。実験中、腫瘍のルシフェリンフラックスを週に2回測定した。腫瘍ノギス測定によって、効力の比較を決定した。
固形腫瘍免疫浸潤物に対する化合物BBの効果を特徴付けた。
表24.免疫浸潤物の表現型を決定するために使用することができる遺伝子
化合物BBの物理化学的性質は薬物らしいものであり、この化合物の薬物としての使用に好適である。例えば、化合物BBは、528.6Daの分子量、4.0のcLog P、38℃の人工胃液(simulated gastric fluid)中での4時間を超える安定性、及びpH 3〜10でイオン化を示さないpKaを有する。
化合物BBのインビボ毒性試験は、この化合物が非常に低い毒性を有すると考えられることを示した。標的臓器毒性(TOT)試験をラットで実施した。ラットに化合物BBを10日間経口投与した。この試験では、臨床所見/死亡率、体重、臨床病理、トキシコキネティクス、及び選択された組織の組織病理を評価した。調べた組織は:副腎、骨髄(大腿骨)、脳、小腸(GALTを含む)、心臓、大腸、腎臓、胃、肝臓、膵臓、脾臓、精巣、及び胸腺であった。用量は、反復投与忍容性試験、PK、及び血漿タンパク質結合、並びにPI3Kアイソフォームの細胞IC50に基づいて選択した。選択された用量は:α、β、δ、及びγ PI3Kアイソフォームを阻害すると考えられる、高用量: 50mg/kg/日;β、δ、及びγ PI3Kアイソフォームを阻害すると考えられる、中〜高用量: 20mg/kg/日;γ PI3Kアイソフォームのみを阻害すると考えられる、中〜低用量: 7.5mg/kg;及びγ PI3Kアイソフォームのみを阻害すると考えられる、低用量: 1mg/kg/日であった。使用された製剤は、製剤: 0.5%CMC、0.05%Tweenを含む水、化合物BB入りであった。
骨髄間質細胞は、CLL細胞をインビトロでの自然発生的なアポトーシスから保護する。これは、CLL細胞をコンフルエントな間質に添加し、その後、CLLの生存を経時的に評価した実験で示される。図46は、CLL細胞が、間質細胞と共培養したときに、より高い生存率を有することを示している。この実験は、間質細胞が生存促進性シグナルをCLL細胞に送り、これらのシグナルがPI3Kによって媒介されることを示唆している。PI3K-δ及びPI3K-γの選択的阻害剤を用いた実験は、TME誘導性のCLL増殖がPI3K-δに依存的であることを示している(データは示さない)。
この試験の目的は、TAM及びMDSCの浸潤物を測定するために、解離した腫瘍細胞についての骨髄細胞パネルを開発することである。4T1腫瘍を様々な免疫細胞の存在についてFACSによりアッセイした。この試験では、集団内のLy6C及びLy6Gのレベルを定量した。この試験により、4T1細胞は、LLC腫瘍粥モデルよりもはるかに上回って顆粒球(Ly6C+、Ly6G+)が濃縮されていることが示された(データは示さない)。FACS解析により、インビトロ分化したM2(又はM1)細胞が「TAM」MDSC表現型を有することも示された(データは示さない)。
この試験の目的は、GL261-Lucマウス膠芽腫皮下モデルにおける化合物BBの抗腫瘍活性及び免疫調節効果を評価することである。GL261-lucは、ホタルルシフェラーゼ遺伝子で安定にトランスフェクトされたルシフェラーゼを発現するマウス脳由来細胞株であった。GL261-Luc接着細胞を、10%胎仔ウシ血清及び1%pen/stepを補充した濾過済みのDMEM培地中で組織培養して成長させた。腫瘍接種物を、100uLの滅菌PBS+マトリゲル中に1×107細胞の濃度で調製した。細胞を、Jackson Laboratoriesから得たC57BL/6アルビノ雄マウス(ストック#000058−6週齢)の右後側腹領域に皮下移植した。腫瘍が~100〜200mm3の体積に達したら、処理を開始する。化合物BB又はビヒクルを、NMP製剤中15mg/kgで、1日に1回、経口投与した。効力を腫瘍体積及びルシフェリン測定により決定した。腫瘍測定及び体重測定を週に2〜3回行った。ルシフェリン測定を週に2回行った。試験の最後に、腫瘍細胞を採取し、FACS、IHCによる解析、RNA解析、又は他の解析用に調製した。
この試験の目的は、LLC腫瘍粥モデルにおける化合物BB+/-シクロホスファミドの組合せ効果を評価することである。この実験では、腫瘍が約150mm3に達したとき−12日前後、処理を開始した。ノギス画像及びxenogen画像をモニタリングした。処理群n=13〜15/群。以下の用量及び製剤を使用した:ビヒクル(5%NMP/95%PEG400/PBS) PO/IP;化合物BB@15mg/kg QD、PO;シクロホスファミド@50mg/kg EOD IP;組合せ(化合物BB+Cyclo)。FACs解析用の試料を移植後23日目に回収した。FACSを用いて、細胞をCD11b及びGr-1のレベルについてアッセイした。Gr1+CD11b+骨髄細胞は、腫瘍で見られる最も一般的な炎症細胞であり、腫瘍内で、これらは、腫瘍血管形成及び免疫抑制を直接的に促進する。Hardamonらの文献、会報: AACR第103回年次総会2012, Cancer Research: April 15, 2012;第72巻、第8号、補遺1。
この試験の目的は、単独で又はシクロホスファミドと組み合わせてPO、QD投与された化合物BBの効果を評価することである。C57アルビノマウスに、化合物BBをQD投与した。シクロホスファミドをEOD IP投与した。腫瘍測定及び体重測定を2回/週で行った。腫瘍を最終日に又はビヒクルが約3000mm3に達したら採取した。腫瘍を半分に切った。一方の半分を再び半分に切り、1/2を10%NBFで固定し、もう一方を凍結切片用にOCT中で凍結させた。残り半分を処理して一細胞懸濁液にし、2つのパネルを用いるFACSにより評価した。
LPS誘導性好中球増加症モデルでの化合物BBの気管内(i.t.)投与の試験を当技術分野で公知の方法を用いて実施する。例えば、化合物BBを、例えば、1μg/kg、10μg/kg、又は100μg/kgの量でラットに気管内投与する。対照の投与を、例えば、以下のように実施する:(1)10mg/kgの化合物BBの経口投与;(2)0.25mL/ラットの生理食塩水(ビヒクル)の気管内投与;(3)1μg LPS/ラットのLSP(ビヒクル)の気管内投与;及び(4)0.3mg/kgのブデノシド(budenoside)の気管内投与。投与から1時間後、LPSによる処理により、好中球増加症を誘導し、投与後の様々な時間での気管支肺胞洗浄(BAL)により、試料を回収し、さらなる検査にかける。化合物BBは、約50超のデルタ/ガンマ選択性比を有するPI3Kγ阻害剤である。比較として、約50超のガンマ/デルタ選択性比を有するPI3K-δ阻害剤を用いて、同様の手順を実施する。
COPDの喫煙マウスモデルに対する本明細書に提供される化合物の効果の試験を当技術分野で公知の方法を用いて実施することができる。
・初日:実行1=2組のタバコ及び実行2=3組のタバコ。煙曝露の用量及び時間=10〜15分。(CO用量=150〜300ppm; O2濃度=20.8%、Baccharach PCA3-分析器により測定);
・2日目:実行1=4組のタバコ及び実行2=5組のタバコ。煙曝露の用量及び時間=20〜25分。(CO用量=150〜300ppm; O2濃度=20.8%)
・3日目:実行1=6組のタバコ及び実行2=7組のタバコ。煙曝露の用量及び時間=0〜35分。(CO用量=150〜300ppm; O2濃度=20.8%);
・4日目から10日目まで:実行1=7組のタバコ及び実行2=7組のタバコ。煙曝露の用量及び時間=35分。(CO用量=150〜300ppm; O2濃度=20.8%)。
本明細書に提供される化合物は、LPS誘導肺炎アッセイ及びオボアルブミン誘導肺炎アッセイのうちの一方又は両方を用いて試験することができる。
このモデルの目的は、化合物BBで、又はテモロアミド(temoloamide)(TMZ)、次いで、ビヒクル又は化合物BBで連続的に処理したGL-261神経膠腫モデルを評価することである。TMZを、1回/日で7日間、IP投与した。その後、この群を無作為に割り付けて、15mg/kg QDでPO投与される化合物BB、又はビヒクルを受けさせ、腫瘍再成長の遅延を評価した。
この試験の目的は、CT26腫瘍を用いてT細胞増殖に対する化合物BBの効果を評価することである。CT26は、N-ニトロソ-N-メチルウレタン-(NNMU)誘導性の未分化結腸癌細胞株であった。これをクローン化して、CT26.WT(ATCC CRL-2638)と表記される細胞株を作製した。
第2群: 10mg/mlで調製した化合物BB
第3群:*αPD-L1抗体はすぐに使用可能(RTU)であり(1mg/ml)、1回で200ugを投与する。供給元はBioLegendである(カタログ#124318、ロット#B179643)、クローン10F.9G2
C57 BL/6アルビノマウスの後側腹に、1×106個の細胞をSC注射で移植した。細胞移植材料をマウスからマウスに受け継がれる粥から作製した。腫瘍が160〜180mm3になったら、処理を開始した。マウスに、15、7.5、又は3mg/kgのビヒクルを、12日間、QDでPO投与した。12日目に、マウスに投与し、投与から2時間後に、末梢血を心臓スティック回収により回収した。血液をEDTA K2回収チューブに入れ、PD解析用に室温で保存した。
雄のビーグル犬における化合物BBのPKを4つの異なる投薬量: 2mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、及び25mg/kgで測定した。図61は、雄のビーグル犬における化合物BBの単一用量未結合血漿濃度対時間プロファイルを示している。
BMDMをC57Bl/6Jマウスの大腿骨及び脛骨から単離された骨髄から得る。骨髄細胞を、30%L-細胞馴化培地(L929細胞の5日間培養物の上清)、20%FBS、並びにペニシリン及びストレプトマイシンを添加したRPMIの存在下、ペトリ皿で培養する。約10日後、ほぼ全ての細胞は、接着したBMDMになる。遊走アッセイのために、BMDMを6つの異なる濃度の本明細書に提供される化合物で前処理し、BoydenチャンバーをC5aケモカイン(50nM)又はCXCL12の方に向けて用いて、遊走アッセイを実施する。Boydenチャンバーのポリカーボネートに接着した遊走するBMDMを顕微鏡(5視野/試料)で計数し、処理された細胞の数と対照ビヒクルとを関連付けることによって、遊走する細胞の%を計算する。全ての値を用量応答曲線にプロットし、非線形回帰分析(GraphPad Prism program)を用いて、EC50を規定する。BMDMのC5a又はCXCL12への遊走に対するその効果について、化合物BBを試験することができる。
この試験の目的は、C57Bl/6マウスでのGL-261細胞の同所性腫瘍成長におけるテマゾラミド(temazolamide)及び放射線療法と組み合わせた本明細書に提供される化合物の効果を評価することである。
BC5:動物は、肥満状態で、つやがあり、かつ大きい。その骨構造を肉及び脂肪の下に確認することができない。この状態のマウスはうまく毛繕いすることができないことが多く、毛は脂っこくて、汚れているように見える場合がある。
BC4:動物は状態が過度に良好であり、脊椎は、強く圧迫してはじめて触診可能となる。
BC3:動物は状態が良好である。脊椎及び骨盤は触診可能である。
BC2:動物は状態が不十分である。脊柱の分節化は明白であり、骨盤は触診可能である。
BC1:動物は痩せ衰え、骨格構造がよく目立ち、肉がほとんど付いていない。脊椎ははっきりと分節化されている。
この目的は、本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)で処理した後の腫瘍成長抑制に対するT細胞の役割を調べることである。
CD4及びCD8除去抗体
aCD4/CD8アイソタイプ対照:ラットIgG2bアイソタイプ(BioXcell クローン: LTF-2 カタログ: BE0090-R005 ロット: TBFO)
aCD4:1mg/mlになるようにエンドトキシン非含有PBSに希釈したもの(BioXcell クローン: GK1.5 カタログ: BE0003-1 ロット: TBFO)
aCD8:1mg/mlになるようにエンドトキシン非含有PBSに希釈したもの(BioXcell クローン: YTS 169.4 カタログ: BE0117 ロット: TBFO)
投与レジメン
αCD4/aCD8療法を3日毎に腹腔内に(i.p.)送達する(各々100ug)
試験設計
ビヒクル;ビヒクル+抗CD4;ビヒクル+抗CD8;ビヒクル+抗CD4/CD8;
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB);
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)+抗CD4;
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)+抗CD8;
本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)+抗CD4/8。
破骨細胞発生に対する本明細書に提供される化合物(例えば、化合物BB)の効果、及びそれがNCTC-2472モデルにおいて骨損傷を予防するかどうかということを評価するために。NCTC-2472腫瘍細胞株を細胞培養で増殖させ、対数成長期にある間に採取した。100,000個の細胞を、試験0日目に、遠位大腿骨の髄腔に直接移植した。
Claims (169)
- 対象のPI3K-ガンマ媒介障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
- 前記対象が、癌、炎症性疾患、もしくは自己免疫疾患から選択されるPI3K-ガンマ媒介障害を有するか、又はそれを有するリスクに曝されている、請求項1又は2記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項3記載の方法。
- 前記癌が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される、請求項3記載の方法。
- 前記癌が血液癌である、請求項3記載の方法。
- 前記炎症性疾患が関節炎である、請求項3記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、バイオマーカーの使用によってPI3K-ガンマ媒介障害を有するか、又はそれを有するリスクに曝されていることが特定される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 前記治療的有効用量が、1日当たり約2mg、約1〜3mg、約1〜5mg、約1〜10mg、約0.5〜20mg、約0.1〜50mg、1日当たり約0.1〜75mg、1日当たり約0.1〜100mg、1日当たり約0.1〜250mg、1日当たり約0.1〜500mg、1日当たり約0.1〜1000mg、1日当たり約1〜50mg、1日当たり約1〜75mg、1日当たり約1〜100mg、1日当たり約1〜250mg、1日当たり約1〜500mg、1日当たり約1〜1000mg、1日当たり約10〜50mg、1日当たり約10〜75mg、1日当たり約10〜100mg、1日当たり約10〜250mg、1日当たり約10〜500mg、1日当たり約10〜1000mg、1日当たり約100〜500mg、又は1日当たり約100〜1000mgである、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記治療的有効用量が、約0.029mg/kg、約0.014〜0.14mg/kg、約0.02〜0.04mg/kg、約0.01〜0.05mg/kg、約0.01〜0.1又は約0.01〜0.5mg/kgである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が2日毎に1回投与される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が1日に1回投与される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が1日に2回投与される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70%、80%、90%、95%、97%、98%、又は99%の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC50よりも高いような用量で投与される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、又は99%の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC90よりも高いような用量で投与される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間以内に、該化合物のPI3K-デルタ阻害のIC20又はIC50よりも高くは上昇しないような用量で投与される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物のレベルが前記対象の血漿から測定される、請求項15〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物のレベルが前記対象の組織から測定される、請求項15〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、それが、前記対象においてPI3K-ガンマの少なくとも50%の阻害をもたらすが、該対象においてPI3K-デルタの10%又は20%未満の阻害をもたらすような用量で投与される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がヒトであり、前記化合物が、該対象において、約10〜13時間の半減期を有する、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象に、P-gp基質である第2の治療剤を投与することをさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
- 前記第2の治療剤がNorvir(リトナビル)である、請求項22記載の方法。
- 前記治療が、前記対象における骨膜骨形成の低下をもたらす、請求項7記載の方法。
- 前記治療が、参照値と比較して、該対象における骨膜骨形成の少なくとも10%、20%、40%、47%、50%、52%、60%、80%、又は82%の低下をもたらす、請求項24記載の方法。
- 前記骨膜骨形成が、組織病理学的スコア又は骨膜骨幅によって測定される、請求項24又は25記載の方法。
- 前記治療が、参照値と比較して、前記対象における炎症の少なくとも10%、20%、27%、30%、36%、40%、45%、50%、もしくは57%の低下、パンヌスの少なくとも10%、20%、28%、30%、40%、44%、50%、もしくは60%、70%、もしくは71%の低下、軟骨損傷の少なくとも10%、20%、28%、30%、40%、45%、50%、もしくは59%の低下、又は骨吸収の少なくとも10%、20%、25%、30%、40%、44%、50%、60%、もしくは65%の低下をもたらす、請求項7記載の方法。
- 前記治療が、前記対象における関節腫脹又は抗コラーゲンレベルの低下をもたらす、請求項7記載の方法。
- 炎症性疾患に罹患している対象における好中球の遊走又は浸潤を低下させる方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
- 前記好中球の遊走又は浸潤が、前記化合物の投与後、参照値と比較して、少なくとも約10%、20%、40%、60%、80%、又は90%低下する、請求項29又は30記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、COPD、関節炎、喘息、乾癬、強皮症、筋炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、CREST症候群、全身エリテマトーデス、シェーグレン症候群、脳脊髄炎、及び炎症性腸疾患(IBD)からなる群から選択される、請求項29〜31のいずれか一項記載の方法。
- 前記炎症性疾患がCOPD又は関節炎である、請求項32記載の方法。
- 前記対象が、PI3K-デルタ阻害剤治療に対して非応答性又は不応性である、請求項29〜33のいずれか一項記載の方法。
- 対象における癌細胞の腫瘍微小環境を調節する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
- 前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境における1以上の腫瘍促進性免疫細胞の数が低下するか、又は前記腫瘍微小環境における1以上の腫瘍促進性免疫細胞の活性が低下しもしくは阻害される、請求項35又は36記載の方法。
- 前記腫瘍促進性免疫細胞が、T細胞、M2マクロファージ、間質細胞、樹状細胞、内皮細胞、又は骨髄細胞である、請求項37記載の方法。
- 前記骨髄細胞が腫瘍関連抑制性骨髄細胞である、請求項38記載の方法。
- 前記腫瘍関連抑制性骨髄細胞が、(i) CD45+、CD11b+、Ly6C+、及びLy6G+、(ii) CD45+、CD11b+、Ly6C-、及びLy6G-、(iii) CD45+、CD11b+、Ly6C-、及びLy6G+、又は(iv) CD45+、CD11b+、Ly6C+、及びLy6G-によって特定される、請求項39記載の方法。
- 前記腫瘍関連抑制性骨髄細胞が、腫瘍関連マクロファージ(TAM)、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)、単球性未成熟骨髄細胞(iMc)、又は顆粒球性iMc/好中球である、請求項39記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境へのT細胞の遊走が低下し又は阻害される、請求項35又は36記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記T細胞におけるp-AKTレベルが低下する、請求項42記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境におけるM2マクロファージの活性化が低下し又は阻害される、請求項35又は36記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記M2マクロファージにおけるp-AKTレベルが低下する、請求項44記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境におけるM2マクロファージ細胞の数が低下する、請求項35又は36記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境へのM2マクロファージ細胞の遊走が低下し又は阻害される、請求項35又は36記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境における骨髄細胞のM2マクロファージ細胞への分化が低下し又は阻害される、請求項35又は36記載の方法。
- 前記M2マクロファージ細胞への分化が、アルギナーゼ-1(ARG1)レベル又はVEGFレベルによって測定され、該ARG1レベル又はVEGFレベルが、参照値と比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は90%低下する、請求項48記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境における骨髄由来サプレッサー細胞の数が低下する、請求項35又は36記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、骨髄細胞の骨髄由来サプレッサー細胞への分化が低下し又は阻害される、請求項35又は36記載の方法。
- 前記骨髄由来サプレッサー細胞への分化が、アルギナーゼ-1(ARG1)レベル、VEGFレベル、又はiNOSレベルによって測定され、該ARG1レベル、VEGFレベル、又はiNOSレベルが、参照値と比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は90%低下する、請求項48記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、血管形成促進因子の産生が低下し又は阻害される、請求項35又は36記載の方法。
- 前記血管形成促進因子が、マクロファージ又はMDSC分化の低下又は阻害によって低下し又は阻害される、請求項53記載の方法。
- 前記血管形成促進因子がVEGFである、請求項53又は54記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記腫瘍微小環境における1以上の抗腫瘍免疫細胞の数が増加するか、又は前記腫瘍微小環境における1以上の抗腫瘍免疫細胞の活性が増大する、請求項35又は36記載の方法。
- 前記癌が血液癌である、請求項35〜56のいずれか一項記載の方法。
- 前記血液癌が慢性リンパ球性白血病(CLL)である、請求項57記載の方法。
- 前記腫瘍微小環境がCLL増殖中心である、請求項58記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項35〜56のいずれか一項記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、肺癌、乳癌、結腸癌、又は膠芽腫である、請求項60記載の方法。
- 前記癌が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫.のうちの1つ又は複数から選択される、請求項35〜56のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、参照値と比較して、エフェクターT細胞による抗腫瘍免疫攻撃が増大するか、前記腫瘍の血管新生が低下するか、細胞外マトリックス(ECM)分解が低下するか、又は腫瘍成長が減少する、請求項35〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記癌の腫瘍体積が低下する、請求項35〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記癌の腫瘍体積が、参照値と比較して、少なくとも10%、20%、30%、50%、60%、又は60%低下する、請求項64記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、前記癌細胞のアポトーシスのレベルが増大する、請求項35〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記癌細胞のアポトーシスのレベルが、参照値と比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、又は50%増大する、請求項66記載の方法。
- 治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態、及びPI3K-デルタ阻害剤を含む医薬組成物:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
- 前記PI3K-デルタ阻害剤がPI3K-デルタ選択的阻害剤である、請求項68又は69記載の組成物。
- 前記PI3K-デルタ阻害剤が、GS-1101(Cal-101)、GSK-2269557、GS-9820、AMG319、もしくはTGR-1202、又はこれらの混合物である、請求項68又は69記載の組成物。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態と前記PI3K-デルタ阻害剤とのモル比が約10000:1〜約1:10000の範囲にある、請求項68〜72のいずれか一項記載の組成物。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態と前記PI3K-デルタ阻害剤とのモル比が約10:1〜約1:10の範囲にある、請求項73記載の組成物。
- 前記組成物が、約0.01mg〜約75mgの範囲の量の前記化合物又はその医薬として許容し得る形態、及び約0.01mg〜約1100mgの範囲の量の前記PI3K-デルタ阻害剤を含む、請求項68〜74のいずれか一項記載の組成物。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が唯一の治療的活性成分である、請求項68〜75のいずれか一項記載の組成物。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が単一の剤形中にある、請求項68〜76のいずれか一項記載の組成物。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が別々の剤形中にある、請求項68〜76のいずれか一項記載の組成物。
- 医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項68〜78のいずれか一項記載の組成物。
- 癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患を治療する際に相乗的である、請求項68〜79のいずれか一項記載の組成物。
- 対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の請求項68〜80のいずれか一項記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物、又はその医薬として許容し得る形態をPI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、前記方法:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が前記PI3K-デルタ阻害剤と同時に投与される、請求項82又は83記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が前記PI3K-デルタ阻害剤の後に投与される、請求項82又は83記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が前記PI3K-デルタ阻害剤の前に投与される、請求項82又は83記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記PI3K-デルタ阻害剤の投与を中止した後に単独で投与される、請求項82又は83記載の方法。
- 前記PI3K媒介障害が、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である、請求項82〜87のいずれか一項記載の方法。
- 前記癌が造血系起源のものである、請求項88記載の方法。
- 前記癌が白血病又はリンパ腫である、請求項89記載の方法。
- 前記白血病又はリンパ腫が、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は未分化大細胞型リンパ腫である、請求項90記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項88記載の方法。
- 前記癌が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される、請求項88記載の方法。
- 前記PI3K-デルタ阻害剤がPI3K-デルタ選択的阻害剤である、請求項82〜93のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が単一の剤形中にある、請求項82〜95のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態及び前記PI3K-デルタ阻害剤が別々の剤形中にある、請求項82〜95のいずれか一項記載の方法。
- 50%阻害を達成するのに必要とされる前記化合物の濃度が、該化合物を前記PI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該化合物を個別に投与する場合よりも少なくとも20%、30%、40%、又は50%低い、請求項82〜97のいずれか一項記載の方法。
- 50%阻害を達成するのに必要とされる前記PI3K-デルタ阻害剤の濃度が、該PI3K-デルタ阻害剤を前記化合物と組み合わせて投与する場合、該PI3K-デルタ阻害剤を個別に投与する場合よりも少なくとも20%、30%、40%、又は50%低い、請求項82〜98のいずれか一項記載の方法。
- 50%阻害を達成するのに必要とされる前記化合物の用量が、該化合物を前記PI3K-デルタ阻害剤と組み合わせて投与する場合、該化合物を個別に投与する場合よりも少なくとも20%、30%、40%、又は50%低い、請求項82〜99のいずれか一項記載の方法。
- 50%阻害を達成するのに必要とされる前記PI3K-デルタ阻害剤の用量が、該PI3K-デルタ阻害剤を前記化合物と組み合わせて投与する場合、該PI3K-デルタ阻害剤を個別に投与する場合よりも少なくとも20%、30%、40%、又は50%低い、請求項82〜100のいずれか一項記載の方法。
- 前記組合せが、前記化合物と前記PI3K-デルタ阻害剤の組合せについての0.7、0.5、又は0.1未満である組合せ指数値によって示されるように相乗的である、請求項82〜101のいずれか一項記載の方法。
- 前記組合せ指数値が50%阻害において評価される、請求項102記載の方法。
- 前記組合せ指数値が50%成長阻害において評価される、請求項102記載の方法。
- 前記組合せが、前記化合物と前記PI3K-デルタ阻害剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である、請求項82〜104のいずれか一項記載の方法。
- 前記組合せが、阻害又は成長阻害に関して、前記化合物と前記PI3K-デルタ阻害剤の組合せについての1、2、又は3よりも大きい相乗作用スコアによって示されるように相乗的である、請求項105記載の方法。
- 前記PI3K媒介障害が癌であり、前記組合せによってもたらされる抗癌作用が、前記化合物又はその医薬として許容し得る形態のみによってもたらされる抗癌作用よりも少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい、請求項82〜106のいずれか一項記載の方法。
- 前記PI3K媒介障害が癌であり、前記組合せによってもたらされる抗癌作用が、前記PI3K-デルタ阻害剤のみによってもたらされる抗癌作用よりも少なくとも2倍大きく、少なくとも3倍大きく、少なくとも5倍大きく、又は少なくとも10倍大きい、請求項82〜107のいずれか一項記載の方法。
- 前記組合せを同じ治療効果を達成する用量で投与したときに、前記化合物又はその医薬として許容し得る形態のみの投与と関連する1以上の副作用が低下する、請求項82〜108のいずれか一項記載の方法。
- 前記組合せを同じ治療効果を達成する用量で投与したときに、前記PI3K-デルタ阻害剤のみの投与と関連する1以上の副作用が低下する、請求項82〜109のいずれか一項記載の方法。
- 治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物又はその医薬として許容し得る形態及び免疫モジュレーターを含む医薬組成物:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
- 前記免疫モジュレーターが、PD-1、PD-L1、LD-L2、CTLA-4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFR-ベータ、もしくはIDO/TDO、又はこれらの組合せの阻害剤である、請求項111又は112記載の組成物。
- 前記免疫モジュレーターがPD-L1の阻害剤である、請求項113記載の組成物。
- 前記免疫モジュレーターが、抗体もしくはその断片、阻害性核酸、可溶性リガンド、又はPD-1リガンドと免疫グロブリンのFc領域との融合体である、請求項111又は112記載の組成物。
- 前記免疫モジュレーターが、共刺激リガンド、MCSF/CSF-1R阻害剤、免疫刺激剤、CXCR4/CXCL12阻害剤、CCL2阻害剤、又はCCR2阻害剤である、請求項111又は112記載の組成物。
- 前記免疫モジュレーターが、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、5-FU、又はテモゾロミドである、請求項111又は112記載の組成物。
- 対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の請求項111〜117のいずれか一項記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象の固形腫瘍を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
- 前記固形腫瘍が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される、請求項119又は120記載の方法。
- 前記化合物の投与後に、該化合物又はその医薬として許容し得る形態が、参照値と比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、又は50%の腫瘍成長の低下を引き起こすのに十分な用量で投与される、請求項121記載の方法。
- 免疫モジュレーターを前記対象に投与することをさらに含む、請求項119〜122のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫モジュレーターがPDL-1阻害剤又は抗PDL-1抗体である、請求項123記載の方法。
- PI3K-デルタ阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項119〜124のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70%、80%、90%、95%、97%、98%、又は99%の間、該化合物のPI3K-ガンマ阻害のIC50よりも高いような用量で投与される、請求項119〜125のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記対象における該化合物のレベルが、投与直後の選択された期間、例えば、6時間、12時間、24時間、又は48時間の少なくとも70%、80%、90%、95%、97%、98%、又は99%の間、該化合物のPI3K-デルタ阻害のIC50よりも低いような用量で投与される、請求項119〜126のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物のレベルが前記対象の血漿から測定される、請求項126〜127のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物のレベルが前記対象の組織から測定される、請求項126〜127のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、5-FU、又はテモゾロミドによる治療を過去に受けたことがある、請求項119〜129のいずれか一項記載の方法。
- 対象の固形腫瘍を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物又はその医薬として許容し得る形態を放射線療法と組み合わせて投与することを含む、前記方法:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
- 前記固形腫瘍が:肺系統の癌、脳腫瘍、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、膵癌、肺癌、髄芽腫、基底細胞癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、黒色腫、神経外胚葉腫瘍、頭頸部癌、肉腫、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、上皮性悪性腫瘍、膀胱癌、上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、神経内分泌癌、カルチノイド腫瘍、びまん型巨細胞腫、及び膠芽腫のうちの1つ又は複数から選択される、請求項131又は132記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記放射線療法が施された後に投与される、請求項131〜133のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、放射線療法が施されるのと同時に投与される、請求項131〜133のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物又はその医薬として許容し得る形態が、前記放射線療法を中止した後に、単独で投与される、請求項131〜133のいずれか一項記載の方法。
- 対象の骨形成障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量の式(I'')もしくは式(A'')の化合物又はその医薬として許容し得る形態を投与することを含む、前記方法:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、又は-CONR4R5であり;
zは、0、1、2、又は3であり;
各々のR3aの例は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR2、-COOR3、-CONR4R5、又は-Si(R6)3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、及びR6は、各々、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R1cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R2cは、水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
Wdは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールであり;かつ
Xは、CR1a又はNであり;
ここで、R1aは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はCNであり;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、1以上のハロ、OH、アルコキシ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、S(O)2(アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており;
ここで、各々のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、1以上のハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OH、アルコキシ、オキソ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、COH、CO(アルキル)、COOH、COO(アルキル)、CONH2、CONH(アルキル)、CON(アルキル)2、S(O)(アルキル)、又はS(O)2(アルキル)で任意に置換されており;
ここで、式(I'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
ここで、式(A'')中、XがCHであり、Bが置換されていないフェニルであり、かつWdが、
- 前記対象における破骨細胞の数が、前記化合物の投与後に、参照値と比較して、約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は90%低下する、請求項137又は138記載の方法。
- マクロファージ細胞の破骨細胞への分化が、前記化合物の投与後に、参照値と比較して、約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は90%低下する、請求項137又は138記載の方法。
- 前記マクロファージ細胞の破骨細胞への分化がTRAP陽性細胞によって測定される、請求項140記載の方法。
- 分化した破骨細胞の機能の破壊をもたらさない、請求項137〜141のいずれか一項記載の方法。
- 前記骨形成障害が、骨粗鬆症、骨粗鬆症偽性神経膠腫、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、パジェット病、高ホスファターゼ血症、線維性異形成、骨形成不全症、原発性及び二次性副甲状腺機能亢進症並びに関連症候群、高カルシウム尿症、甲状腺の髄様癌、又は骨軟化症である、請求項137〜142のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、経口投与によって提供される期間よりも約1時間、約3時間、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間、又は約72時間長く、肺で保持される、請求項145記載の方法。
- 前記化合物が、0.01μg/kg/日未満、0.02μg/kg/日未満、0.05μg/kg/日未満、0.1μg/kg/日未満、0.2μg/kg/日未満、0.5μg/kg/日未満、1μg/kg/日未満、2μg/kg/日未満、5μg/kg/日未満、10μg/kg/日未満、20μg/kg/日未満、50μg/kg/日未満、又は100μg/kg/日未満の用量で投与される、請求項144〜146のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、約0.01μg/kg/日、約0.02μg/kg/日、約0.05μg/kg/日、約0.1μg/kg/日、約0.2μg/kg/日、約0.5μg/kg/日、約1μg/kg/日、約2μg/kg/日、約5μg/kg/日、約10μg/kg/日、約20μg/kg/日、約50μg/kg/日、又は約100μg/kg/日の用量で投与される、請求項144〜146のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、約0.01μg/kg/日〜約100μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約50μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約20μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約10μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約5μg/kg/日、約0.01μg/kg/日〜約1μg/kg/日、約0.05μg/kg/日〜約1μg/kg/日、又は約0.1μg/kg/日〜約1μg/kg/日の用量で投与される、請求項144〜146のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、1日に1回(QD)、1日に2回(BID)、1日に3回(TID)、又は1日に4回(QID)投与される、請求項144〜149のいずれか一項記載の方法。
- 有効量の前記化合物の投与が、肺もしくは呼吸器疾患の治療と関連する1以上の一般的な副作用をもたらさないか、又は該副作用の低下をもたらす、請求項144〜150のいずれか一項記載の方法。
- 前記肺又は呼吸器疾患の治療と関連する一般的な副作用が、口腔カンジダ症、鵝口瘡、発声障害、反射性咳、気管支痙攣、成長不全、骨密度の減少、播種性水痘感染、痣ができやすいこと、白内障、緑内障、副腎抑制、胃のもたれ、頭痛、肝臓検査異常、皮疹、チャーグストラウス症候群、口の中の不快な味、咳、掻痒、咽頭痛、くしゃみ、鼻詰まり、息切れ、喘鳴、ウイルス性疾患、上気道感染症、副鼻腔炎、目が回ることもしくは目眩がすること、蕁麻疹、声の変化、舌の腫脹、又は嚥下困難である、請求項151記載の方法。
- 有効量の前記化合物の投与が、肺又は呼吸器疾患と関連する症状のうちの1つ又は複数を軽減する、請求項144〜152のいずれか一項記載の方法。
- 前記肺又は呼吸器疾患と関連する症状が、喘鳴、咳嗽、胸部圧迫感、息切れ、呼吸困難、又は副筋の使用である、請求項153記載の方法。
- 吸入による有効量の前記化合物の投与によって、該化合物の投与用量の約20%よりも多く、約30%よりも多く、約40%よりも多く、又は約50%よりも多くが、投与から約24時間後に前記対象の肺に残存する結果がもたらされる、請求項144〜154のいずれか一項記載の方法。
- 吸入による有効量の前記化合物の投与によって、該化合物の肺濃度が、投与から約5時間、約12時間、又は約24時間後の該化合物の血漿濃度よりも約100、約200、約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、約9000、又は約10000倍高いという結果がもたらされる、請求項144〜155のいずれか一項記載の方法。
- 前記肺又は呼吸器疾患が、肺炎症、喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺障害(COPD)、慢性気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、拘束性肺疾患、呼吸器感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺塞栓症、肺動脈高血圧、肺水腫、肺出血、及び肺過形成からなる群から選択される、請求項144〜156のいずれか一項記載の方法。
- 前記肺又は呼吸器疾患が慢性閉塞性肺障害である、請求項157記載の方法。
- 前記肺又は呼吸器疾患が喘息である、請求項157記載の方法。
- 前記喘息が、重症又は難治性喘息、アトピー型喘息、非アトピー型喘息、1型のブリットル型喘息、2型のブリットル型喘息、喘息発作、喘息発作重積状態、運動誘発性喘息、及び職業性喘息からなる群から選択される、請求項159記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項144〜160のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項161記載の方法。
- 追加の治療剤の投与をさらに含む、請求項144〜162のいずれか一項記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、Arcapta(マレイン酸インダカテロール吸入粉末)、Daliresp(ロフルミラスト)、Dulera(フロ酸モメタゾン+フマル酸ホルモテロール二水和物)、Alvesco(シクレソニド)、Brovana(酒石酸アルホルモテロール)、Spiriva HandiHaler(臭化チオトロピウム)、Xolair(オマリズマブ)、Qvar(ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、Xopenex(レバルブテロール)、DuoNeb(硫酸アルブテロール及び臭化イプラトロピウム)、Foradil Aerolizer(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)、Accolate(ザフィルルカスト)、Singulair(モンテルカストナトリウム)、Flovent Rotadisk(Rotadisk(プロピオン酸フルチカゾン吸入粉末)、Tilade(ネドクロミルナトリウム)、Vanceril(ジプロピオン酸ベクロメタゾン、84mcg)、Zyflo(ジレウトン)、並びにAzmacort(トリアムシノロンアセトニド)吸入エアロゾルのうちの1つ又は複数から選択される、請求項163記載の方法。
- PI3Kガンマ選択的化合物及びPI3Kデルタ化合物又はPI3Kデルタ選択的化合物を含む医薬組成物。
- 対象のPI3K媒介障害を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療的有効量のPI3Kガンマ選択的化合物をPI3Kデルタ化合物又はPI3Kデルタ選択的化合物と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
- 対象のPI3K媒介障害のPI3Kデルタ化合物治療を増強する方法であって、PI3Kガンマ選択的化合物を該PI3Kデルタ化合物と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
- 前記PI3Kガンマ選択的化合物が、式(I’)、(A’)、(I)、もしくは(A)の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る形態である、請求項165記載の組成物又は請求項166もしくは167記載の方法。
- 前記PI3Kデルタ化合物又は前記PI3Kデルタ選択的化合物が、GS-1101(Cal-101)、GSK-2269557、GS-9820、AMG319、もしくはTGR-1202、又はこれらの混合物である、請求項165記載の組成物又は請求項166もしくは167記載の方法。
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