JP2008525355A - ベンズアミド誘導体、これらの製造及び医薬剤としての使用。 - Google Patents
ベンズアミド誘導体、これらの製造及び医薬剤としての使用。 Download PDFInfo
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Abstract
本発明の対象は、式(I)の化合物及び医薬的に許容される塩、これらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びラセミ体、上述の化合物の調製、これらを含有する医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、例えば、癌の制御又は予防における上述の化合物の使用である。
Description
本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害するベンズアミド誘導体、これらの製造方法、これらを含有する医薬組成物、及びこれらの製造方法、並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
プロテインキナーゼは、ATPからタンパク質上のアミノ酸残基、例えば、チロシン、セリン、トレオニン、又はヒスチジンへのリン酸基の伝達を触媒する酵素である。これらのプロテインキナーゼの制御は、増殖及び遊走を含む多様な細胞事象の制御に必要不可欠である。
チロシンキナーゼの不適当な活性化は、炎症、免疫、CNS障害、又は腫瘍障害、又は骨疾患を含む多様な疾患状態に関係することが知られている。例えば、 Susva, M., et al., Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495; Biscardi, J.S., et al., Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61-119を参照のこと。
該チロシンキナーゼは、プロテインキナーゼのクラスである。多様なシグナル伝達経路に関与する少なくとも8つのメンバー(Src,Fyn,Lyn,Yes,Lck,Fgr,Hck及びBlk)から成るSrcファミリーは、細胞質プロテインチロシンキナーゼの主要なファミリーを代表する(Schwartzberg, P.L., Oncogene 17 (1998) 1463-1468)。該チロシンキナーゼファミリーのプロトタイプメンバーはSrcであり、これは多くの細胞種における増殖及び遊走応答に関与する(Sawyer, T., et al., Expert Opin. Investig. Drugs 10 (2001) 1327-1344)。Src活性は、種々の癌、例えば、乳、結腸(>90%)、膵臓(>90%)及び肝臓(>90%)の腫瘍において上昇することが示されている。極めて増加したSrc活性はまた、転移(>90%)及び悪い予後に関係する。アンチセンスSrcメッセージは、ヌードマウス中の結腸腫瘍細胞の成長を阻害し(Staley, C.A., Cell Growth Differ. 8 (1997) 269-274)、Src阻害剤が腫瘍成長を遅くできることを示唆する。更に、細胞増殖におけるその役割に追加して、Srcはまた、低酸素応答を含むストレス応答経路において作用する。アンチセンスSrcメッセージを発現する結腸腫瘍細胞を有するヌードマウス実験は、血管新生を低下し(Ellis, L.M., et al., J. Biol. Chem. 273 (1998) 1052-1057)、これはSrc阻害剤が抗血管新生並びに抗増殖性であることを示唆する。
Srcは、E−カドヘリン関連細胞間相互作用を破壊する(Avizienyte, E., et al., Nature Cell Bio. 4 (2002) 632-638)。低分子量のSrc阻害剤は、この破壊を防止し、これにより癌細胞転移を低下させる(Nam, J.S., et al., Clin Cancer Res. 8 (2002) 2430-2436)。
Src阻害剤は、血管透過性のVEGF−媒介増加からもたらされる、例えば、後の脳卒中として見られる二次傷害を予防することができる(Eliceiri, B.P., et al., MoI. Cell. 4 (1999) 915-924; Paul, R., et al., Nat. Med. 7 (2001) 222-227)。
Srcの遮断は、同じキネティクスを有するFlk、VE−カドヘリン、及びβ−カテニンを含む複合体の解離を防止し、VEGF−媒介VP/浮腫を防ぎ、そしてVEGF−媒介透過性におけるSrc必要性を説明し、そして急性心筋梗塞を伴う患者のための治療的見解としてのSrc阻害についての基礎を供する(Weis, S., et al., J. Clin. Invest. 113 (2004) 885-894)。
Srcはまた、骨粗鬆症における役割を果たす。Srcが欠損するように遺伝子改変したマウスは、骨の再吸収不全である大理石骨病を示すことが発見された(Soriano, P., et al., Cell 64 (1991) 693-702; Boyce, B.F., et al., J. Clin., Invest. 90 (1992) 1622-1627)。該欠損症は破骨細胞の欠乏により特徴づけられた。破骨細胞は通常高レベルのSrcを発現し、Srcキナーゼ活性の阻害は骨粗鬆症の治療において有用となりうる(Missbach, M., et al., Bone 24 (1999) 437-449)。
プロテインキナーゼについての低分子量阻害剤は当業界に広く知られている。src阻害のための、このような阻害剤は、すなわちチエノ−ピリジン誘導体(米国特許第2004/0242883号);ピリド−ピリミジン誘導体(WO04/085436);ピリド−ピリドピラジン未ドン誘導体(WO04/041823);ピリミジン誘導体(WO03/004492及びWO01/00213);キナゾリン誘導体(WO01/94341及びWO02/016352);イソキサゾール誘導体(WO02/083668)及びピラゾール誘導体(WO02/092573)に基づく。
いくつかのフェニル−アザ−ベンズイミダゾールは、WO04/024897からIgE媒介免疫応答の阻害因子及び抗増殖効果を伴うサイトカイン及び白血球の制御因子として知られている。そしていくつかのベンズイミダゾール−ピラゾール及び−インダゾールは、WO03/035065からキナーゼ阻害剤、特にKdr、Syk及びItkチロシンキナーゼに対する阻害剤として知られている。
発明の概要
本発明は、一般式Iのベンズアミド誘導体
(式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリル、−S(O)2NH2、−X−アルキル又は−Y−シクロアルキルで任意的に置換されたフェニル基;
又は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして、全てのアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで1又は数回任意的に置換されている;
Xは、単結合、−NR−、−O−、−S−、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−、−S(O)−、−NRC(O)−又は−C(O)NR−である;
Yは、−NRC(O)−又は−C(O)NR−である;
Zは、単結合、−NR−又は−O−である;
Rは、水素又はアルキルであり、ここで該アルキルは、ハロゲン又はアルコキシで1又は数回任意的に置換されている;
R2、R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルを表し、ここで該アルキル及びアルコキシ基は、ハロゲンで1又は数回任意的に置換されている;
Aは、=CH−又は=N−である)
及び全ての医薬的に許容されるその塩、に関する。
本発明は、一般式Iのベンズアミド誘導体
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリル、−S(O)2NH2、−X−アルキル又は−Y−シクロアルキルで任意的に置換されたフェニル基;
又は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして、全てのアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで1又は数回任意的に置換されている;
Xは、単結合、−NR−、−O−、−S−、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−、−S(O)−、−NRC(O)−又は−C(O)NR−である;
Yは、−NRC(O)−又は−C(O)NR−である;
Zは、単結合、−NR−又は−O−である;
Rは、水素又はアルキルであり、ここで該アルキルは、ハロゲン又はアルコキシで1又は数回任意的に置換されている;
R2、R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルを表し、ここで該アルキル及びアルコキシ基は、ハロゲンで1又は数回任意的に置換されている;
Aは、=CH−又は=N−である)
及び全ての医薬的に許容されるその塩、に関する。
本発明に従う化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤、特にSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤としての活性を示し、従って前記チロシンキナーゼにより媒介される疾患の治療に有用である。
Srcファミリーチロシンキナーゼは、多様な疾患状態に関係することが知られている。本発明の化合物は、例えば、移植片拒絶、炎症性腸症候群、関節リウマチ、乾癬、再狭窄、アレルギー性喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、骨粗鬆症、良性過形成及び癌、例えば、直腸癌、乳癌、肺癌及び膵臓癌及び白血病の予防及び治療における活性剤として使用することができる。
本発明の対象は、式Iの化合物及び医薬的に許容される塩及びこれらの鏡像異性体、上述の化合物の調製、これらを含有する医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、特に、上述の疾病及び障害の制御又は予防における、あるいは対応する医薬の製造における上述の化合物の使用である。
発明の詳細な説明
本明細書に使用される「アルキル」の語は、飽和した、1〜4個、好ましくは1又は2個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチルを意味する。
本明細書に使用される「アルキル」の語は、飽和した、1〜4個、好ましくは1又は2個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチルを意味する。
本明細書に使用される「アルコキシ」の語は、酸素(−O−)原子を介して結合される上に定義したアルキル基を意味する。
上記アルキル又はアルコキシ基がハロゲン原子により1又は数回置換されている場合、好ましくはフッ素又は塩素、特にはフッ素で置換されている。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ等であり、特にはトリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシである。
本明細書で使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味し、そしてより好ましくはフッ素及び塩素である。
R1の定義において使用される「ハロゲン」の語は、好ましくはフッ素である。R2の定義において使用される「ハロゲン」の語は、好ましくは塩素又は臭素、より好ましくは塩素である。
「ヘテロアリール」の語は、ピリジル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ピリミジル、チアゾリル、キノリル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、キナゾリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニル、特にはピリジル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ピリミジル、チアゾリル、キノリル又はピリダジニル、そしてより好ましくはピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリルから選択される、単環式又は二環式芳香環を意味する。
「ヘテロシクリル」の語は、独立に、N、O、Sから選択される最大3個、好ましくは1又は2個のヘテロ原子を含有し、そして残りの環原子が炭素原子である、飽和した5〜6個の環原子を伴う単環式炭化水素環を意味する。このような飽和した複素環式基は、任意的に1〜3回、好ましくは1又は2回、上述に定義したアルキルで、好ましくはメチルで置換されていてよい。このような飽和した複素環式基は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、N−メチル−ピペラジニル、ピペリジル等、好ましくはモルホリニル及びN−メチル−ピペラジニルである。
R1が、フェニルである場合、該フェニルは、1又は数回、好ましくは1又は2回、オルト、メタ又はパラ位において任意的に置換される。
R1が、ヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールは、1又は数回、好ましくは1又は2回任意的に置換される。
式Iの化合物は、異なる互変異性体において、及び可変のこれらの混合物において存在することができる。式Iの化合物の全ての互変異性体及びその混合物は、本発明の対象である。例えば、式の定義中Aが=N−である場合、式Iのピリジル−イミダゾール環系のイミダゾール部分は、以下に示すとおり2つの互変異性形態において存在することができる:
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基;
又は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして、全てのアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基;
又は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして、全てのアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基;
又は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして、全てのアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基;
又は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして、全てのアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されている、化合物である。
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されている、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、フェニル基である、化合物である。
式中、
R1は、フェニル基である、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、フェニル基であり;そして
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、フェニル基であり;そして
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、フェニル基であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、フェニル基であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、フェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、フェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群から選択することができる:
N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−ブロモ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
5−アミノ−2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−メチル−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;及び
5−アミノ−2−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド。
N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−ブロモ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
5−アミノ−2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−メチル−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;及び
5−アミノ−2−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基である、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基であり;そして
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基であり;そして
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群から選択することができる:
2−クロロ−N−[2−(4−スルファモイル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(3−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;及び
3−[6−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−安息香酸。
2−クロロ−N−[2−(4−スルファモイル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(3−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;及び
3−[6−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−安息香酸。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基である、化合物である。
式中、
R1は、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基である、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり;そして
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり;そして
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば:
2−クロロ−N−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド、である。
2−クロロ−N−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド、である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Xは、単結合、−NR−、−O−、−S−、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−、−S(O)−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Xは、単結合、−NR−、−O−、−S−、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−、−S(O)−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、単結合、−NR−、−O−、−S−、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−、−S(O)−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、単結合、−NR−、−O−、−S−、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−、−S(O)−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、単結合、−NR−、−O−又は−S−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、単結合、−NR−、−O−又は−S−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群から選択することができる:
2−クロロ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;酢酸塩;
2−クロロ−N−[2−(3−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド。
2−クロロ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;酢酸塩;
2−クロロ−N−[2−(3−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Xは、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−又は−S(O)−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Xは、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−又は−S(O)−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−又は−S(O)−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−又は−S(O)−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば:
2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルフィニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド、である。
2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルフィニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド、である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−NRC(O)−又は−C(O)NR−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−NRC(O)−又は−C(O)NR−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば:
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;及び
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−ベンズアミド、である。
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;及び
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−ベンズアミド、である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換された、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群:
2−クロロ−N−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド、から選択することができる。
2−クロロ−N−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド、から選択することができる。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合である、化合物である。
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合である、化合物である。
本発明の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合であり;そして
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合であり;そして
R4は、水素である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群:
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−チオフェン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−(2−チオフェン−3−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド、から選択することができる。
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−チオフェン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−(2−チオフェン−3−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド、から選択することができる。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、フェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、フェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群:
2−クロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;及び
3,5−ジメトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド、から選択することができる。
2−クロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;及び
3,5−ジメトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド、から選択することができる。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH又は−S(O)2NH2で任意的に置換されたフェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ヘテロシクリルで任意的に置換されたフェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、ヘテロシクリルで任意的に置換されたフェニル基であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、単結合、−NR−、−O−、−S−、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−、−S(O)−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、単結合、−NR−、−O−、−S−、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−、−S(O)−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、単結合、−NR−、−O−又は−S−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、単結合、−NR−、−O−又は−S−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群:
N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−メチル−ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
4−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−5−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド、から選択することができる。
N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−メチル−ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
4−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−5−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド、から選択することができる。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−又は−S(O)−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−又は−S(O)−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで任意的に置換されたフェニル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
Xは、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
このような化合物は、例えば:
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−6−メチル−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−5−メトキシ−ベンズアミド;及び
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−ベンズアミド、である。
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−6−メチル−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−5−メトキシ−ベンズアミド;及び
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−ベンズアミド、である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−Z−アルキルで任意的に置換されたピリジル基であり;
ここで、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで1又は数回任意的に置換されており;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、−Z−アルキルで任意的に置換されたチエニル又はベンズイミダゾリル基であり;
Zは、単結合であり;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで1から3回、好ましくは1又は2回任意的に置換されたフェニル基;
又は、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで1又は2回任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして全てのアルキル基はヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノにより1又は2回任意的に置換されており;
Xは、−NR−、−O−、−S−、−S(O)2−、−S(O)−、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
Zは、単結合又は−NR−であり;
Rは、水素又はアルキルであり、ここで該アルキルはアルコキシにより1又は2回任意的に置換されており;
R2及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ又はアルキルを表し;そして
R4は、水素である、化合物である。
式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで1から3回、好ましくは1又は2回任意的に置換されたフェニル基;
又は、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで1又は2回任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして全てのアルキル基はヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノにより1又は2回任意的に置換されており;
Xは、−NR−、−O−、−S−、−S(O)2−、−S(O)−、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
Zは、単結合又は−NR−であり;
Rは、水素又はアルキルであり、ここで該アルキルはアルコキシにより1又は2回任意的に置換されており;
R2及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ又はアルキルを表し;そして
R4は、水素である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群:
2−クロロ−N−{2−[3−(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチルカルバモイル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
N−(2−{4−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−3−フルオロ−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−クロロ−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−{2−[2−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド、から選択することができる。
2−クロロ−N−{2−[3−(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチルカルバモイル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
N−(2−{4−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−3−フルオロ−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−クロロ−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−{2−[2−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド、から選択することができる。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、−X−アルキルで1から3回、好ましくは1又は2回任意的に置換されたフェニル基であり;そして該アルキル基は、アルコキシで1又は2回任意的に置換されており;
Xは、−O−又は−NRC(O)−であり;
Rは、水素であり;
R2及びR3は、独立に、水素、塩素、アルコキシ又はアルキルを表し;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
式中、
R1は、−X−アルキルで1から3回、好ましくは1又は2回任意的に置換されたフェニル基であり;そして該アルキル基は、アルコキシで1又は2回任意的に置換されており;
Xは、−O−又は−NRC(O)−であり;
Rは、水素であり;
R2及びR3は、独立に、水素、塩素、アルコキシ又はアルキルを表し;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群:
2−クロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
2−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
4−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−メチル−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−6−メチルベンズアミド;及び
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−5−メトキシ−ベンズアミド、から選択することができる。
2−クロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
2−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
4−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−メチル−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−6−メチルベンズアミド;及び
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−5−メトキシ−ベンズアミド、から選択することができる。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、フッ素、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで1から3回、好ましくは1又は2回任意的に置換されたフェニル基であり;そして、該アルキル基は、ヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノで1又は2回任意的に置換されており;
Xは、−NR−、−O−、−S−、−S(O)2−、−S(O)−、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
Rは、水素又はアルキルであり、ここで該アルキルは、アルコキシにより1又は2回任意的に置換されており;
R2及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はアルキルを表し;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、フッ素、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで1から3回、好ましくは1又は2回任意的に置換されたフェニル基であり;そして、該アルキル基は、ヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノで1又は2回任意的に置換されており;
Xは、−NR−、−O−、−S−、−S(O)2−、−S(O)−、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
Rは、水素又はアルキルであり、ここで該アルキルは、アルコキシにより1又は2回任意的に置換されており;
R2及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はアルキルを表し;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群:
2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−ブロモ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−メチル−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
5−アミノ−2−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
5−アミノ−2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
3−[6−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−安息香酸;
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−{3−[2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチルカルバモイル]−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−スルファモイル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルフィニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(3−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;及び
N−(2−{4−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−3−フルオロ−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−クロロ−ベンズアミド、から選択することができる。
2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−ブロモ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−メチル−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
5−アミノ−2−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
5−アミノ−2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
3−[6−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−安息香酸;
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−{3−[2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチルカルバモイル]−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−スルファモイル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルフィニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(3−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;及び
N−(2−{4−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−3−フルオロ−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−クロロ−ベンズアミド、から選択することができる。
本発明の他の態様は、式Iの化合物であって、
式中、
R1は、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで1又は2回任意的に置換されたヘテロアリール基であり;そして、該アルキル基は、アルコキシで1又は2回任意的に置換されており;
Zは、単結合又は−NR−であり;
Rは、水素であり;
R2及びR3は、独立に、水素又はハロゲンを表し;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
式中、
R1は、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで1又は2回任意的に置換されたヘテロアリール基であり;そして、該アルキル基は、アルコキシで1又は2回任意的に置換されており;
Zは、単結合又は−NR−であり;
Rは、水素であり;
R2及びR3は、独立に、水素又はハロゲンを表し;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、化合物である。
このような化合物は、例えば、以下の群:
2−クロロ−N−(2−チオフェン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−チオフェン−3−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−{2−[2−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド、から選択することができる。
2−クロロ−N−(2−チオフェン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−チオフェン−3−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−{2−[2−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド、から選択することができる。
本発明の更に他の態様は、式Iの化合物の製造方法であって、ここで
(a)式II
(式中、A及びR1は前記式Iに与えられた意味を有する)の化合物を、式III
(式中、R2、R3及びR4は前記式Iに与えられた意味を有する)の化合物と反応させ、そしてここでカルボン酸基は該反応前に活性化させ、式Iのそれぞれの化合物を供し、
(c)上記式Iの化合物を反応混合物から単離し、そして
(d)所望する場合、医薬的に許容される塩に変換する、方法である。
(a)式II
(c)上記式Iの化合物を反応混合物から単離し、そして
(d)所望する場合、医薬的に許容される塩に変換する、方法である。
一般式Iの誘導体又はその医薬的に許容される塩は、当業者により化学的に関係する化合物の調製のために適用できることが知られているいずれかの方法により調製することができる。このような方法は、式Iの誘導体、又はその医薬的に許容される塩を調製するために使用する場合、本発明の更なる特徴として供され、そして以下の代表的なスキーム1及び2の代表例により例示され、ここで他に言及されない限り、R1、R2、R3、R4及びAは式Iのために前に本明細書中に与えられた意味を有する。
必要な出発物質は有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随の実施例に記載される。あるいは必要な出発物質は、有機化学の当業者の範囲において説明されるものと同様の手順により得ることができる。
スキーム1において、R1、R2、R3、R4及びAは式Iのために上に与えられた意味を有し、そしてYは臭素(工程2aを介する経路のについて)又はニトロ(工程2bを介する経路について)である。
工程1a:芳香族アルデヒドと式IVの2,3−ジアミノ−ピリジン誘導体の縮合は、60〜200℃の上昇温度において、アセトニトリル、ニトロベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、キシレン又はメトキシエタノール等の適当な溶媒中、任意的には、酸素若しくは鉄(III)若しくは硫黄、又は2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノリン(DDQ)等の酸化剤の存在下で行うことができる。
工程1b:芳香族カルボン酸、又はその適当な誘導体と式IVの2,3−ジアミノ−ピリジン誘導体の縮合は、100〜200℃の範囲の温度において、縮合試薬、例えば、ポリリン酸、POCl3又はP4O10とともに、任意的にはメタンスルホン酸との混合物中で達成することができる。
工程2a:式V−Aの化合物において、式中Yは臭素であり、このような臭素は、CuSO4又はCuI等の触媒の存在下において水性アンモニア中で加熱することにより、アミノ基により置換することができる。溶解性共溶媒、例えば、N−メチルピロリドン(NMP)又はジメチルアセトアミドを添加することができ、そして該反応は密閉した容器中100〜180℃の温度において行われる。
あるいは、アミノ官能基を、標準Hartwig/Buchwald条件(例えば、ナトリウムtert−ブトキシド等の塩基及びpd2(dba)3等のパラジウム触媒及びトリ−tert−ブチルホスファン等のホスフィンリガンドを伴う)下におけるカップリングを介してtert−ブトキシカルボニルアミノ置換基として保護形態において誘導することができる。
工程2b:式V−Aの化合物について、式中Yはニトロであり、該ニトロ基の還元は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)、又は酢酸エチル等の溶媒中で室温、又は最大80℃における標準条件、例えば、触媒として木炭上のPdでの不均一水素付加;あるいはメタノール等の溶媒中、還流温度におけるPd触媒及びトリエチルアンモニウムホルメートでの均一水素付加により達成される。該還元はまた、室温〜120℃において酸性媒体、例えば、酢酸又は水性HClにおける卑金属、例えば、鉄又はスズにより行うことができる。他の適当な還元剤は、水又はメタノール中のアンモニウムスルフィド、又はN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の塩化スズ(II)である。
工程3:式II−Aの化合物におけるアミノ部分のアシル化は、2工程手順における式IIIの適当なカルボン酸により行うことができる。第一工程において、式IIIのカルボン酸が活性化する。該反応は不活性溶媒又は希釈剤中、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)又はN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、活性剤の存在下において行われる。適当な活性剤は、例えば、塩化オキサリル又はチオニル、イソブチルクロロホルメート、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)、2−モルホリノ−エチル−イソシアニド(MEI)等である。他の活性剤もまた使用することができ、当業者に周知である。活性化されたカルボン酸誘導体(例えば、酸塩化物)は、しばしば中間体として単離することができる。該反応は、活性化カルボン酸中間体の単離を伴わず、しばしばワンポット手順において行われる。第二工程において、式II−Aのアミンは、活性化カルボン酸と反応し、式I−Aの化合物を産生する。該反応は、しばしばN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等により触媒することができる。
過剰の式IIIのカルボン酸を使用する場合、複素環コア、例えば、N−1又はN−3における同時アシル化が生じうる。このようなビス−アシル化中間体は、室温における水又はメタノール中のアンモニアでの後の処理により所望のモノ−アシル化化合物に容易に切断することができる。
スキーム2において、R1、R2、R3及びR4は、式Iのために上に与えられた意味を有する。
工程4:エチニル−アレンは、3−ブロモ−5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミンと、いわゆるSonogashira反応の標準条件下において、銅触媒、例えば、CuI又はCuCl等、及びパラジウム触媒、例えば、PdCl2(PPh3)2又はPdCl2(PhCN)2/PtBu3、及び塩基、例えば、トリエチルアミン又はジ−イソプロピルアミンとともに、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)又はアセトニトリル中で、カップリングすることができる。該反応は、室温又はより高い温度、最大160℃において進行する。
あるいは、該エチニル−アレンは、当業界に既知な手順によって、より反応性のアルキニル−Zn又は−Sn誘導体にまず変換することができる:該エチニル−アレンは、強塩基、例えば、ブチルリチウムで脱プロトン化し、所望の亜鉛又はスズ中間体を産生するためにZnCl2又はBu3SnClと反応するアルキニル−Li中間体を形成する。これらは続いて、標準的なクロスカップリング条件下において、例えば、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン(THF)、又はトルエン等の溶媒中のパラジウムホスフィン錯体、例えば、Pd(PPh3)4又はPdCl2(PPh3)2又はPd2(dba)3/PtBu3による触媒によって、ブロモピリジンとカップリングすることができる。
工程5:ピロール環を形成するための該アルキン中間体の環化は、不活性溶媒、例えば、N−メチルピロリドン(NMP)、テトラヒドロフラン(THF)、又はN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、又はエタノール中、室温から還流温度の範囲の温度における、カリウムtert−ブトキシド、水素化カリウム、又はナトリウムエトキシド等の塩基での処理により達成することができる。あるいは、該塩基はCuI等の触媒で置き換えることができる。
工程6及び工程7:これらの工程は上記のスキーム1における工程2b及び工程3に類似する。
R1、R2、R3及びR4基における一定の置換基は、上述の合成順序の条件に対して不活性でなくてもよく、そして当業界に知られる標準的な保護基により保護を必要としてよい。例えば、アミノ又はヒドロキシル基は、tert−ブトキシカルボニル誘導体として保護することができる。あるいは、いくつかの置換基は、該反応順序の最後において他から由来してもよい。例えば、式Iの化合物は、R1基においてニトロ−若しくはエトキシカルボニル、又はアルキルスルファニル置換基を有して合成することができ、該置換基は最終的に、標準的な手順によりアミノ−、アシルアミノ、又はアルキルスルホニルアミノ置換基、あるいはカルボキサミド置換基、あるいはアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル置換基に変換される。
一般式Iの化合物は、1又は複数のキラル中心を含有することができ、そしてラセミ体又は光学活性体において存在することができる。該ラセミ体は既知の方法に従い鏡像異性体に分離することができる。例えば、結晶化により分離することができるジアステレオ異性塩は、光学的に活性な酸、例えば、D−若しくはL−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸との反応によりラセミ体混合物から形成することができる。
あるいは、鏡像異性体の分離はまた、商業的に入手可能なキラルHPLC相におけるクロマトグラフィーを使用して達成することができる。
本発明に従う化合物は、これらの医薬的に許容される塩の形態において存在するこができる。「医薬的に許容される塩」の語は、式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、適当な無毒性の有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基から形成される慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、及び有機酸、例えば、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するものを含む。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来するものを含む。医薬化合物(即ち薬剤)の塩への化学修飾は、改善された化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性を得るための薬理化学者に周知な技術である。これは、例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich (2002)又はBastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435に記載される。
本発明に従う化合物及びこれらの医薬的に許容される塩は、例えば、医薬製剤の形態において、医薬として使用することができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コート錠、ドラジェー、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳化物又は懸濁液の形態において、経口的に投与することができる。しかしながら、該投与は、座薬の形態において直腸的に、又は例えば、注射溶液の形態において非経口的に有効であってよい。
上述の医薬製剤は、本発明に従う化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等は、例えば、錠剤、コート錠、ドラジェー、及びハードゼラチンカプセルの担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性及び液体ポリオール等である。活性物質の特性に依存するが、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体は通常必要とされない。溶液及びシロップの製造に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適当な担体は、例えば、天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半流動性若しくは液体ポリオール等である。
医薬製剤は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療的価値のある物質を含むことができる。
本発明の態様は、医薬的に許容されるアジュバントと一緒に、活性成分として1又は複数の式Iの化合物を含有する医薬である。
本発明の他の態様は、srcファミリーチロシンキナーゼの不適当な活性化により媒介される疾患の治療のための上記医薬である。
本発明の他の態様は、炎症性−、免疫−、CNS障害又は骨疾患の治療のための上記医薬である。
本発明の他の態様は、癌の治療のための前記医薬である。
本発明の他の態様は、srcファミリーチロシンキナーゼの不適当な活性化により媒介される疾患の治療のための医薬の製造のための1又は複数の式Iの化合物の使用である。
本発明の他の態様は、癌の治療のための医薬の製造のための1又は複数の式Iの化合物の使用である。
本発明の他の態様は、炎症性−、免疫−、CNS障害又は骨疾患の治療のための医薬の製造のための1又は複数の式Iの化合物の使用である。
本発明の他の態様は、srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤としての1又は複数の式Iの化合物の使用である。
本発明の他の態様は、細胞シグナル伝達制御及び抗増殖剤としての1又は複数の式Iの化合物の使用である。
本発明の他の態様は、炎症性−、免疫−、CNS障害又は骨疾患の治療のための1又は複数の式Iの化合物の使用である。
本発明の他の態様は、癌の治療のための1又は複数の式Iの化合物の使用である。
医薬製剤は、例えば、以下の手順に従い得られた:
1. カスタムメイドチューブGL25.4cm中に4.0gのガラスビーズを秤量する(該ビーズをチューブの半分に充填する)。
2. 50mgの化合物を添加し、スパチュラで分散させ、そしてボルテックスする。
3. 2mlのゼラチン溶液を添加し(重量 ビーズ:ゼラチン溶液=2:1)、そしてボルテックスする。
4. 光保護のためにアルミホイルでキャップ及びラップする。
5. 製粉のためのカウンターバランスを準備する。
6. Retsh mill において20/s、4時間製粉する(いくつかの物質については30/sで最大24時間)。
7. レシピエントバイアルに結合したフィルターホルダーにおける2層のフィルター(100μm)で該ビーズから400gで2分間の遠心分離により懸濁液を抽出する。
8. 抽出物をメスシリンダーに移す。
9. 最終容積に達するか又は抽出物が透明になるまで少量(ここでは1mlの工程)で洗浄を繰り返す。
10.ゼラチンで最終容積に満たし、そしてホモジナイズする。
1. カスタムメイドチューブGL25.4cm中に4.0gのガラスビーズを秤量する(該ビーズをチューブの半分に充填する)。
2. 50mgの化合物を添加し、スパチュラで分散させ、そしてボルテックスする。
3. 2mlのゼラチン溶液を添加し(重量 ビーズ:ゼラチン溶液=2:1)、そしてボルテックスする。
4. 光保護のためにアルミホイルでキャップ及びラップする。
5. 製粉のためのカウンターバランスを準備する。
6. Retsh mill において20/s、4時間製粉する(いくつかの物質については30/sで最大24時間)。
7. レシピエントバイアルに結合したフィルターホルダーにおける2層のフィルター(100μm)で該ビーズから400gで2分間の遠心分離により懸濁液を抽出する。
8. 抽出物をメスシリンダーに移す。
9. 最終容積に達するか又は抽出物が透明になるまで少量(ここでは1mlの工程)で洗浄を繰り返す。
10.ゼラチンで最終容積に満たし、そしてホモジナイズする。
上述の調製手順は、1〜10μmの粒子サイズを有する式Iの化合物のマイクロサスペンションを産生する。当該マイクロサスペンションは経口投与に適当であり、そして以下に記載される生体内における薬物動態試験に使用することができる。
薬理活性
src−ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤としての本発明に従う化合物の活性は、以下のアッセイを用いることにより示された。
src−ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤としての本発明に従う化合物の活性は、以下のアッセイを用いることにより示された。
SRC−阻害剤−アッセイパラメーター:
反応混合物:
ATP 5μM
ペプチド(Ro+Ja133−Ro): 10μM
Ja133−Ro 196nM
Ro 9.8μM
PT66 230ng/ml
アッセイバッファー: 4mM MgCl2
2mM TCEP
50mM HEPES
0.1% Tween 20
pH 7.3
酵素: 2.5 U/ml
阻害剤: 最大 25μM
最小 0.42nM
材料:
Eu−標識ホスホチロシン抗体:
−Lck Cisbio Mab PT66−K
−Src EG&G Wallac PT66 Eu−W1024
(全て商業的に入手可能)。
ペプチド: Ro: NH2−A−E−E−E−I−Y−G−E−F−E−A−K−K−K−K−CONH2、及び
Ja133−Ro: Ja133−G−アミノカプリル酸−A−E−E−E−I−Y−G−E−F−E−A−K−K−K−K−CONH2、ここでJa133はLightCycler−Red 640−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルである;
反応混合物:
ATP 5μM
ペプチド(Ro+Ja133−Ro): 10μM
Ja133−Ro 196nM
Ro 9.8μM
PT66 230ng/ml
アッセイバッファー: 4mM MgCl2
2mM TCEP
50mM HEPES
0.1% Tween 20
pH 7.3
酵素: 2.5 U/ml
阻害剤: 最大 25μM
最小 0.42nM
材料:
Eu−標識ホスホチロシン抗体:
−Lck Cisbio Mab PT66−K
−Src EG&G Wallac PT66 Eu−W1024
(全て商業的に入手可能)。
ペプチド: Ro: NH2−A−E−E−E−I−Y−G−E−F−E−A−K−K−K−K−CONH2、及び
Ja133−Ro: Ja133−G−アミノカプリル酸−A−E−E−E−I−Y−G−E−F−E−A−K−K−K−K−CONH2、ここでJa133はLightCycler−Red 640−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルである;
これにより、両方のペプチドは、Zinsser SMP350ペプチドシンセサイザーにおいて最適化した固相ペプチド合成プロトコル(Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412)により合成した。手短には、当該ペプチドは160mg(22.8μmolスケール)のRink−Linker修飾ポリスチレン固相において、側鎖の官能基に依存して一時的なピペリジン不安定のFmoc−及び永久的な酸不安定のtert−Bu−、BOC−、及びO−tert−Bu−基によりそれぞれ保護された20倍超のアミノ酸を繰り返し結合することにより構築した。基質配列AEEEIYGEFEAKKKKは、スペーサーアミノ酸アミノカプリル酸及びグリシンでN末端付加的にマウントした。N末端の一次的な保護基の切断後、まだ付着し、保護されているペプチドを1.5倍量のLightCycler−Red 640−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(Roche Diagnostics GmbHから購入した)及びトリエチルアミンで標識した。3時間後、青色の樹脂の溶出液が無色となるまで当該樹脂をジメチルホルムアミドとイソプロパノールで洗浄した。完全に保護し標識したペプチドを固相から除去し、そして80%のトリフルオロ酢酸、10%のエタンジチオール、5%のチオアニソール、及び5%の水の混合物で処理することにより永久的な保護基(permanent protecting group)から開放した。基質は最終的に調製用逆相HPLC精製により単離した。精製は、12.2mgのRP−HPLCの単一のピークの純粋な青色の物質を産生した(凍結乾燥物)。同定はMALDI質量分光法[2720.0]により証明した。
酵素:
Upstate Lck(p60lac、活性)、Upstate Src(p60c-src、部分的に精製されている)はUBI, Upstate Biotech, Inc.から購入した。
Upstate Lck(p60lac、活性)、Upstate Src(p60c-src、部分的に精製されている)はUBI, Upstate Biotech, Inc.から購入した。
時間分解蛍光アッセイ:リーダー:Perkin Elmer, Wallac Viktor 1420-040 マルチラベルカウンター;液体操作システム: Beckman Coulter, Biomek 2000。
ATP、TweenTM 20、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)は、Roche Molecular Biochemicalsから購入し、MgCl2及びMnCl2は、Merck Eurolabから購入し、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィンハイドロクロライド(TCEP)は、Pierceから購入し、384ウェル低容積蛍光プレートはFalconから購入した。
アッセイの説明:
最初に、酵素を対応量の本発明に従う阻害剤と共に水溶液中15℃で15分間プレインキュベートする。それからATP、ペプチド、及びPT66を含有する反応混合物を添加することによりリン酸化反応を開始し、そしてその後振盪する。当該反応の進行は、適当なウェルプレートリーダーにおいて時間分解蛍光分光法を使用して直ぐにモニターする。
最初に、酵素を対応量の本発明に従う阻害剤と共に水溶液中15℃で15分間プレインキュベートする。それからATP、ペプチド、及びPT66を含有する反応混合物を添加することによりリン酸化反応を開始し、そしてその後振盪する。当該反応の進行は、適当なウェルプレートリーダーにおいて時間分解蛍光分光法を使用して直ぐにモニターする。
IC50値は、非線形曲線フィット(XLfitソフトウェア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))を使用することにより反応速度から得ることができる。
以下の実施例及び引用例は、本発明、付随の特許請求の範囲に記載される真の範囲の理解を助けるために供される。本発明の精神に離れることなく記載される手順において改変を行うことができることが理解される。
出発物質
5−ブロモ−2,3−ジアミノピリジンはAldrichから購入した。
5−ブロモ−2,3−ジアミノピリジンはAldrichから購入した。
2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジンは、Cai, S. X., et al, J. Med. Chem. 40 (1997) 3679-3686に記載されるとおり調製した。
置換されたベンズアルデヒドは当業界において知られており、そして例えば、4−モルホリノ−ベンズアルデヒドについてMagdolen, P., et al, Tetrahedron 5 (2001) 4781-4785中に記載される文献の手順により、あるいは以下に記載されるとおり調製される。
4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−ベンズアルデヒド
4.82gの水素化カリウムを70mlのエタノール中に溶解し、そして8.46gの(2−クロロ−エチル)−ジエチル−アミン塩酸塩で処理した。該混合物を全て溶解するまで撹拌し、その後5.0gのベンズアルデヒドを添加し、そして16時間還流させた。該混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、そして該有機相を苛性ソーダで数回洗浄した。該溶媒を乾燥し、蒸発させた後、該粗生成物を更に生成することなく使用した。収量3.90g。
4.82gの水素化カリウムを70mlのエタノール中に溶解し、そして8.46gの(2−クロロ−エチル)−ジエチル−アミン塩酸塩で処理した。該混合物を全て溶解するまで撹拌し、その後5.0gのベンズアルデヒドを添加し、そして16時間還流させた。該混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、そして該有機相を苛性ソーダで数回洗浄した。該溶媒を乾燥し、蒸発させた後、該粗生成物を更に生成することなく使用した。収量3.90g。
3−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒド
9mlの乾燥THF中の2.14g(7.52mmol)の2−[2−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−テトラヒドロ−ピランを−78℃に冷却し、そしてヘキサン(15.79mmol)中の9.87の1.6Mのブチルリチウム溶液で滴下処理した。30分間の撹拌後、2.31g(31.58mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドを滴下し、そして更に15分間−78℃で撹拌を続けた。該混合物をゆっくりと室温に加温し、そして更に60分間撹拌した。水とジクロロメタンを添加し、該有機相を分離し、そして該水相をジクロロメタンで数回抽出した。併せた有機相を乾燥させ、蒸発させ、そして残渣を、酢酸エチルヘプタン混合物において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色の油として、1.66gの表題の化合物を得た。
9mlの乾燥THF中の2.14g(7.52mmol)の2−[2−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−テトラヒドロ−ピランを−78℃に冷却し、そしてヘキサン(15.79mmol)中の9.87の1.6Mのブチルリチウム溶液で滴下処理した。30分間の撹拌後、2.31g(31.58mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドを滴下し、そして更に15分間−78℃で撹拌を続けた。該混合物をゆっくりと室温に加温し、そして更に60分間撹拌した。水とジクロロメタンを添加し、該有機相を分離し、そして該水相をジクロロメタンで数回抽出した。併せた有機相を乾燥させ、蒸発させ、そして残渣を、酢酸エチルヘプタン混合物において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色の油として、1.66gの表題の化合物を得た。
N−(3−ホルミル−フェニル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
10mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の0.76g(7.31mmol)の3−メトキシプロピオン酸を1.25g(7.71mmol)の1,1’−カルボニル−ジイミダゾールで処理し、そして室温で1時間撹拌した。1.00gの3−アミノベンジルアルコールを添加し、そして一晩撹拌を続けた。該溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルおいて、シリカにおけるクロマトグラフィーを行い、1.26gのN−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−メトキシプロピオンアミドを産生した。
10mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の0.76g(7.31mmol)の3−メトキシプロピオン酸を1.25g(7.71mmol)の1,1’−カルボニル−ジイミダゾールで処理し、そして室温で1時間撹拌した。1.00gの3−アミノベンジルアルコールを添加し、そして一晩撹拌を続けた。該溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルおいて、シリカにおけるクロマトグラフィーを行い、1.26gのN−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−メトキシプロピオンアミドを産生した。
1.26gの上記N−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−メトキシ−プロピオンアミドを50mlのアセトン中に溶解し、12.60gの二酸化マンガンを添加し、そして該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、そして該濾液を蒸発させ、そして更に酢酸エチル/ヘプタン混合物において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。無色の油として、0.77gの表題の化合物を得た。
置換されたフェニル−アセチレンを、米国特許第4,162,265A号に記載されるとおり、文献の手順による3−若しくは4−アミノ−フェニルアセチレンのアシル化により、あるいは文献の手順により3−若しくは4−ヒドロキシフェニルアセチレンのアルキル化により調製した。
3−(2−メトキシエトキシ)フェニルアセチレン
3−ヒドロキシフェニルアセチレン(237mg、2mmol)を、アセトン(5mL)中の2−ブロモエチルメチルエーテル(0.23mL、2.4mmol)及び炭酸カリウム(322mg、2.4mmol)と共にマイクロフウェーブオーブン(CEM Discover)において110℃に45分間加熱した。水(1mL)を該混合物に添加し、そして全体をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。あわせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、褐色の油を産生した。該油はカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン)により精製し、無色の油として3−(2−メトキシエトキシ)フェニルアセチレン(247mg、70%の収率)を産生した。
3−ヒドロキシフェニルアセチレン(237mg、2mmol)を、アセトン(5mL)中の2−ブロモエチルメチルエーテル(0.23mL、2.4mmol)及び炭酸カリウム(322mg、2.4mmol)と共にマイクロフウェーブオーブン(CEM Discover)において110℃に45分間加熱した。水(1mL)を該混合物に添加し、そして全体をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。あわせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、褐色の油を産生した。該油はカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン)により精製し、無色の油として3−(2−メトキシエトキシ)フェニルアセチレン(247mg、70%の収率)を産生した。
あるいは、4−(2−メトキシエトキシ)フェニルアセチレンは、Tsuji, M., J.Org.Chem. 68 (2003) 9589- 9597-supporting information S.1-36-
http://pubs.acs.org/subscribe/iournals/ioceah/suppinfo/io035090f/io035090fsi20030 918 025110.pdf.において4−メトキシフェニルアセチレンについて記載されるとおり、Sonogashiraカップリングにより、対応するインドベンゼン及びトリメチルシリルアセチレンから調製した。
http://pubs.acs.org/subscribe/iournals/ioceah/suppinfo/io035090f/io035090fsi20030 918 025110.pdf.において4−メトキシフェニルアセチレンについて記載されるとおり、Sonogashiraカップリングにより、対応するインドベンゼン及びトリメチルシリルアセチレンから調製した。
3−(アセチルアミノ)フェニルアセチレン
無水酢酸(13.8mL、144mmol)を、テトラヒドロフラン(300mL)中の3−エチニルアニリン(14.0g、120mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(1.5g、12mmol)の溶液に滴下した。該混合物を室温で2時間撹拌し、水(100mL)を該混合物に添加し、そして全体をジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。あわせた有機溶媒を10%クエン酸(100mL)、続いて炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮し、黄色の固体として、3−(アセチルアミノ)フェニルアセチレンを産生した(18.3g、96%)。
無水酢酸(13.8mL、144mmol)を、テトラヒドロフラン(300mL)中の3−エチニルアニリン(14.0g、120mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(1.5g、12mmol)の溶液に滴下した。該混合物を室温で2時間撹拌し、水(100mL)を該混合物に添加し、そして全体をジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。あわせた有機溶媒を10%クエン酸(100mL)、続いて炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮し、黄色の固体として、3−(アセチルアミノ)フェニルアセチレンを産生した(18.3g、96%)。
6−モルホリン−4−イル−ニコチン酸
24mlの乾燥アセトニトリル中の3.00gの6−クロロニコチン酸を16.6mlのモルホリンと混合し、そして還流温度で48時間加熱した。該混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣を水に溶解させた。粗生成物を、10%水性酢酸の添加により沈殿させ、濾過により単離し、そして水とメタノールで洗浄し、1.83gの表題の化合物を得た。
24mlの乾燥アセトニトリル中の3.00gの6−クロロニコチン酸を16.6mlのモルホリンと混合し、そして還流温度で48時間加熱した。該混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣を水に溶解させた。粗生成物を、10%水性酢酸の添加により沈殿させ、濾過により単離し、そして水とメタノールで洗浄し、1.83gの表題の化合物を得た。
最終生成物
実施例1−1:2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド
a)6−ニトロ−2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
250mlのニトロベンゼン中の14.05gの2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン及び9.68gのベンズアルデヒドを140〜150℃に15時間加熱した。減圧蒸留により該溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に分散し、濾過し、そして濾過残渣を酢酸エチルを介して洗浄した。収量16.0g。
実施例1−1:2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド
a)6−ニトロ−2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
250mlのニトロベンゼン中の14.05gの2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン及び9.68gのベンズアルデヒドを140〜150℃に15時間加熱した。減圧蒸留により該溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に分散し、濾過し、そして濾過残渣を酢酸エチルを介して洗浄した。収量16.0g。
b)2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミド
12.0gの6−ニトロ−2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを1lの酢酸中に溶解した。18gの鉄粉を添加し、そして該混合物を撹拌しながら80℃に加熱した。2時間後、該混合物を室温に冷却し、そしてセライトで濾過した。
12.0gの6−ニトロ−2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを1lの酢酸中に溶解した。18gの鉄粉を添加し、そして該混合物を撹拌しながら80℃に加熱した。2時間後、該混合物を室温に冷却し、そしてセライトで濾過した。
セライトパッドをメタノールで洗浄し、そしてあわせた濾液を蒸発させた。残渣をメタノール/ジクロロメタン 1:1に溶解し、そしてシリカで濾過した。該濾液を100mlの容積に濃縮し、生じた沈殿を濾過により回収し、そしてメタノールで洗浄した。収量7.68g。
2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド
4mlの乾燥ピリジン中の100mgの2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミド(0.38mmol)を−40℃に冷却し、そして92mg(1.1当量)の2−クロロベンゾイルクロライドで処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。該溶媒を蒸発させ、そして残渣を、メタノール/ジクロロメタン混合物において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。収量35mg。
4mlの乾燥ピリジン中の100mgの2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミド(0.38mmol)を−40℃に冷却し、そして92mg(1.1当量)の2−クロロベンゾイルクロライドで処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。該溶媒を蒸発させ、そして残渣を、メタノール/ジクロロメタン混合物において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。収量35mg。
実施例2−1:5−アミノ−2−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド
1.80gの実施例1−4由来の生成物を30mlのメタノール及び30mlのテトラヒドロフラン(THF)中に溶解し、そして木炭上の0.5gの10%パラジウムで室温において45分間水素付加した。シリカのスモールパッド上の濾過により触媒を除去し、そして該シリカを、メタノール/ThF 1:1で洗浄した。濾液の蒸発により、1.11gの表題の生成物を得た。
1.80gの実施例1−4由来の生成物を30mlのメタノール及び30mlのテトラヒドロフラン(THF)中に溶解し、そして木炭上の0.5gの10%パラジウムで室温において45分間水素付加した。シリカのスモールパッド上の濾過により触媒を除去し、そして該シリカを、メタノール/ThF 1:1で洗浄した。濾液の蒸発により、1.11gの表題の生成物を得た。
実施例3−1:5−アミノ−2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド
30mlのエタノール中の700mgの実施例1−5由来の生成物を、水浴において室温に冷却した。1.20gの塩化スズ(II)及び2mlの濃HClをゆっくりと添加し、そして該混合物を40℃で1時間撹拌した。該溶媒を蒸発させ、そして残渣を炭酸ナトリウム水溶液でpH5に調整した。水で希釈後、濾過により沈殿物を単離し、そして水及びエーテルで洗浄した。濾過残渣をメタノール中に分散させ、そして再度セライトのパッド上で濾過した。該セライトパッドをメタノールを介して洗浄し、そしてあわせた濾液を蒸発させた。残渣を調製用HPLCにより精製した。収量192mg。
30mlのエタノール中の700mgの実施例1−5由来の生成物を、水浴において室温に冷却した。1.20gの塩化スズ(II)及び2mlの濃HClをゆっくりと添加し、そして該混合物を40℃で1時間撹拌した。該溶媒を蒸発させ、そして残渣を炭酸ナトリウム水溶液でpH5に調整した。水で希釈後、濾過により沈殿物を単離し、そして水及びエーテルで洗浄した。濾過残渣をメタノール中に分散させ、そして再度セライトのパッド上で濾過した。該セライトパッドをメタノールを介して洗浄し、そしてあわせた濾液を蒸発させた。残渣を調製用HPLCにより精製した。収量192mg。
実施例4−1:2−クロロ−N−{2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド
a){2−[4−(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−ジエチル−アミン
120mlのニトロベンゼン中の3.31gの5−ブロモ−2,3−ジアミノピリジン及び3.90gの4−(2−ジエチルアミノエトキシ)−ベンズアルデヒドを140〜150℃に24時間加熱した。該溶媒を減圧蒸留により除去した。残渣を酢酸エチル中に分散させ、そして粗生成物を濾過により単離し、そして更に酢酸エチルで完全に洗浄した。収量1.45g。
a){2−[4−(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−エチル}−ジエチル−アミン
120mlのニトロベンゼン中の3.31gの5−ブロモ−2,3−ジアミノピリジン及び3.90gの4−(2−ジエチルアミノエトキシ)−ベンズアルデヒドを140〜150℃に24時間加熱した。該溶媒を減圧蒸留により除去した。残渣を酢酸エチル中に分散させ、そして粗生成物を濾過により単離し、そして更に酢酸エチルで完全に洗浄した。収量1.45g。
b)2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミン
1mlのN−メチルピロリドン(NMP)中の250mgの実施例4−1a)由来の生成物に、32mgの硫酸銅五水和物及び3.1mlの濃アンモニアを添加した。該混合物をキャップガラスバイアル中、マイクロウェーブオーブンにおいて151℃及び18バールで5時間加熱した。冷却後、該混合物をメタノールで希釈し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をRP(C−18)シリカのショートカラムにおいて水中に移し、そして水で溶出した。溶出剤の蒸発により、105mgの表題の生成物を得た。
1mlのN−メチルピロリドン(NMP)中の250mgの実施例4−1a)由来の生成物に、32mgの硫酸銅五水和物及び3.1mlの濃アンモニアを添加した。該混合物をキャップガラスバイアル中、マイクロウェーブオーブンにおいて151℃及び18バールで5時間加熱した。冷却後、該混合物をメタノールで希釈し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をRP(C−18)シリカのショートカラムにおいて水中に移し、そして水で溶出した。溶出剤の蒸発により、105mgの表題の生成物を得た。
2−クロロ−N−{2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド
4mlの乾燥ピリジン中の100mgの実施例4−1b)由来の生成物を、室温において、161mgの2−クロロベンゾイルクロライドで処理した。該混合物を16時間撹拌し、そして蒸発させた。残渣を3mlのメタノール中に溶解し、そして1mlの濃アンモニアと共に1時間撹拌した。該溶媒を真空下において除去し、そして残渣を調製用HPLCにより精製した。収量46mg。
4mlの乾燥ピリジン中の100mgの実施例4−1b)由来の生成物を、室温において、161mgの2−クロロベンゾイルクロライドで処理した。該混合物を16時間撹拌し、そして蒸発させた。残渣を3mlのメタノール中に溶解し、そして1mlの濃アンモニアと共に1時間撹拌した。該溶媒を真空下において除去し、そして残渣を調製用HPLCにより精製した。収量46mg。
実施例4−9;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド
a)実施例2−1に記載されるとり、5−ブロモ−2,3−ジアミノピリジン及び3−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒドから出発して、2−{3−[2−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミンを調製した。
2−クロロ−N−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド
a)実施例2−1に記載されるとり、5−ブロモ−2,3−ジアミノピリジン及び3−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒドから出発して、2−{3−[2−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミンを調製した。
b)2−クロロ−N−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド
210mg(0.62mmol)の2−{3−[2−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミンを、2mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)に溶解し、そして0℃に冷却した。200mgの2−クロロベンゾイルクロライド(0.683mmol)を添加し、そして0℃で10分間撹拌を続け、そして更に室温で3時間続けた。該溶媒を真空下で除去し、そして残渣を3mlのメタノール及び1mlの濃水性アンモニア中に取った。蒸発させる前に該混合物を室温で1時間撹拌した。残渣を、酢酸エチルメタノール混合物において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製し、53mgの脱保護ヒドロキシエチルの表題の化合物を得た。
210mg(0.62mmol)の2−{3−[2−テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミンを、2mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)に溶解し、そして0℃に冷却した。200mgの2−クロロベンゾイルクロライド(0.683mmol)を添加し、そして0℃で10分間撹拌を続け、そして更に室温で3時間続けた。該溶媒を真空下で除去し、そして残渣を3mlのメタノール及び1mlの濃水性アンモニア中に取った。蒸発させる前に該混合物を室温で1時間撹拌した。残渣を、酢酸エチルメタノール混合物において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製し、53mgの脱保護ヒドロキシエチルの表題の化合物を得た。
実施例5−1;3−[6−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]安息香酸
a)3−(6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)安息香酸
50mlのニトロベンゼン中の0.87gの3−カルボキシベンズアルデヒド及び0.866gの2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジンを160℃で30時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして200mlの酢酸エチル及び100mlのエチルエーテルを添加した。沈殿した生成物を濾過により回収し、そして乾燥させた。収量1.135g。
a)3−(6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)安息香酸
50mlのニトロベンゼン中の0.87gの3−カルボキシベンズアルデヒド及び0.866gの2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジンを160℃で30時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして200mlの酢酸エチル及び100mlのエチルエーテルを添加した。沈殿した生成物を濾過により回収し、そして乾燥させた。収量1.135g。
b)3−(6−アミノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)安息香酸
実施例5−1a)由来の620mgのニトロ化合物を、室温において、10mlのテトラヒドロフラン(THF)及び70mlのメタノールの混合物中の0.2gの木炭上の10%パラジウムで水素付加した。5時間後、シリカのスモールパッドにおいて触媒を濾過により除去し、そして該シリカを希釈した水性HClで洗浄した。該濾液を真空下において蒸発させ、塩酸塩として、616gの表題の生成物を産生した。
実施例5−1a)由来の620mgのニトロ化合物を、室温において、10mlのテトラヒドロフラン(THF)及び70mlのメタノールの混合物中の0.2gの木炭上の10%パラジウムで水素付加した。5時間後、シリカのスモールパッドにおいて触媒を濾過により除去し、そして該シリカを希釈した水性HClで洗浄した。該濾液を真空下において蒸発させ、塩酸塩として、616gの表題の生成物を産生した。
3−[6−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−安息香酸
2mlの乾燥NMP中の100mgの実施例5−1b)由来の生成物を、72mgの2−クロロベンゾイルクロライドで0℃で処理した。30分後、該混合物を室温に加温し、そして更に1時間撹拌した。0.5mlの水中の25mgの水酸化カリウムの溶液を添加し、そして1時間撹拌を続けた。真空下において溶媒を除去し、そして残渣を100mlの水中の2.5gの水酸化ナトリウムの溶液に溶解させた。水性混合物をジクロロメタンで洗浄し、pH1〜2に調整し、そして最初にジクロロメタンで、それから酢酸エチルで抽出した。あわせた抽出物を蒸発させ、10mlのメタノールと10mlのジクロロメタンと10mlの酢酸エチルの混合物中に分散し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、110mgの表題の生成物を産生した。
2mlの乾燥NMP中の100mgの実施例5−1b)由来の生成物を、72mgの2−クロロベンゾイルクロライドで0℃で処理した。30分後、該混合物を室温に加温し、そして更に1時間撹拌した。0.5mlの水中の25mgの水酸化カリウムの溶液を添加し、そして1時間撹拌を続けた。真空下において溶媒を除去し、そして残渣を100mlの水中の2.5gの水酸化ナトリウムの溶液に溶解させた。水性混合物をジクロロメタンで洗浄し、pH1〜2に調整し、そして最初にジクロロメタンで、それから酢酸エチルで抽出した。あわせた抽出物を蒸発させ、10mlのメタノールと10mlのジクロロメタンと10mlの酢酸エチルの混合物中に分散し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、110mgの表題の生成物を産生した。
実施例6−1:3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド
0.75mlの乾燥DMF中の35mgの実施例5由来の酸を、室温において18mgのカルボニルジイミダゾールで処理した。1時間後、12mgの3−メトキシプロピルアミンを添加し、そして4時間撹拌を続けた。5mlの水を添加し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を50mlの水中の0.5gの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてジクロロメタンで洗浄した。該水相をHClでpH2に調整し、そしてジクロロメタンで数回抽出した。あわせた有機相を濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量9mg。
0.75mlの乾燥DMF中の35mgの実施例5由来の酸を、室温において18mgのカルボニルジイミダゾールで処理した。1時間後、12mgの3−メトキシプロピルアミンを添加し、そして4時間撹拌を続けた。5mlの水を添加し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を50mlの水中の0.5gの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてジクロロメタンで洗浄した。該水相をHClでpH2に調整し、そしてジクロロメタンで数回抽出した。あわせた有機相を濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。収量9mg。
実施例7−1:2−クロロ−N−[2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド
a)6−ブロモ−2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
0.30gの5−ブロモ−2,3−ジアミノピリジン及び0.212gの2−メチル−ピリジン−4−カルボン酸を、3gのポリリン酸中で撹拌しながら、160℃において16時間加熱した。該混合物を水で希釈し、そして不溶性成分を濾過により除去した。水を濾液から蒸発させ、そして残渣をピリジン中に分散させた。再度不溶性成分を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。得られた残渣を水で完全に洗浄し、そして乾燥させた。収量130mg。
a)6−ブロモ−2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
0.30gの5−ブロモ−2,3−ジアミノピリジン及び0.212gの2−メチル−ピリジン−4−カルボン酸を、3gのポリリン酸中で撹拌しながら、160℃において16時間加熱した。該混合物を水で希釈し、そして不溶性成分を濾過により除去した。水を濾液から蒸発させ、そして残渣をピリジン中に分散させた。再度不溶性成分を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させた。得られた残渣を水で完全に洗浄し、そして乾燥させた。収量130mg。
b)[2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル−アミン
7−1a)及び実施例4−1b)に対するアンモニア類似体から得られた。メタノール/ジクロロメタン混合物において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。
7−1a)及び実施例4−1b)に対するアンモニア類似体から得られた。メタノール/ジクロロメタン混合物において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド
0.5mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)中の15mgの実施例7−1b)由来の生成物を、12.3mgの2−クロロベンゾイルクロライドで0℃で処理した。溶媒を真空下で蒸発させる前に、室温で2時間撹拌を続けた。残渣をメタノールジクロロメタン、1:10において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を回収し、蒸発させ、そして更に調製用HPLC−MSにより精製した。
8mgの表題の生成物を得た。
0.5mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)中の15mgの実施例7−1b)由来の生成物を、12.3mgの2−クロロベンゾイルクロライドで0℃で処理した。溶媒を真空下で蒸発させる前に、室温で2時間撹拌を続けた。残渣をメタノールジクロロメタン、1:10において、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を回収し、蒸発させ、そして更に調製用HPLC−MSにより精製した。
8mgの表題の生成物を得た。
実施例8−1:2−クロロ−N−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド
a)2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
20mlのポリリン酸中の1.0gの2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン及び1.125gの4−メチルスルファニル安息香酸を、撹拌しながら160℃で15時間加熱した。該混合物を冷却し、そして水中に注いだ。水酸化ナトリウムを添加することによりpHを4〜5に調整し、そして濾過により沈殿物を回収した。濾過残渣を50mlのピリジン中で60℃において撹拌し、冷却し、そして濾過により不溶性成分を除去した。濾液を蒸発させ、そして更に精製することなく、該残渣を次の工程において使用した。30%の純度で収量0.656g。
a)2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
20mlのポリリン酸中の1.0gの2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジン及び1.125gの4−メチルスルファニル安息香酸を、撹拌しながら160℃で15時間加熱した。該混合物を冷却し、そして水中に注いだ。水酸化ナトリウムを添加することによりpHを4〜5に調整し、そして濾過により沈殿物を回収した。濾過残渣を50mlのピリジン中で60℃において撹拌し、冷却し、そして濾過により不溶性成分を除去した。濾液を蒸発させ、そして更に精製することなく、該残渣を次の工程において使用した。30%の純度で収量0.656g。
b)2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミン
0.656gの実施例8−1a)由来のニトロ化合物及び0.326gの粉末スズを、20mlの水及び10mlの濃HClの混合物中で懸濁し、そして80℃で撹拌した。3時間後、該混合物を室温に冷却し、50mlのメタノールで希釈し、そして濾過した。濾液を更に50mlの水で希釈し、そしてアンモニアの添加によりpH〜12に調整した。生じた沈殿物を再度シリカのスモールパッドにより濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をメタノール/ジクロロメタン2:1に溶解し、そしてもう1度シリカのパッド上で濾過した。濾液を最後に蒸発させ、そして残渣を更に精製することなく、次の工程で使用した。60%の純度の収量195mg。
0.656gの実施例8−1a)由来のニトロ化合物及び0.326gの粉末スズを、20mlの水及び10mlの濃HClの混合物中で懸濁し、そして80℃で撹拌した。3時間後、該混合物を室温に冷却し、50mlのメタノールで希釈し、そして濾過した。濾液を更に50mlの水で希釈し、そしてアンモニアの添加によりpH〜12に調整した。生じた沈殿物を再度シリカのスモールパッドにより濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をメタノール/ジクロロメタン2:1に溶解し、そしてもう1度シリカのパッド上で濾過した。濾液を最後に蒸発させ、そして残渣を更に精製することなく、次の工程で使用した。60%の純度の収量195mg。
2−クロロ−N−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド
1.5mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)中の150mgの実施例8−1b)由来の生成物を氷浴中で冷却した。105mgの2−クロロベンゾイルクロライドを添加し、そして該混合物を冷却しながら30分間撹拌し、その後更に2時間室温で撹拌した。0.5mlの濃アンモニアを添加し、そして更に20分間撹拌を続けた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカにおけるクロマトグラフィーで精製し、先ずジクロロメタンで、その後メタノール/ジクロロメタン1:40で溶出した。収量43mg。
1.5mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)中の150mgの実施例8−1b)由来の生成物を氷浴中で冷却した。105mgの2−クロロベンゾイルクロライドを添加し、そして該混合物を冷却しながら30分間撹拌し、その後更に2時間室温で撹拌した。0.5mlの濃アンモニアを添加し、そして更に20分間撹拌を続けた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカにおけるクロマトグラフィーで精製し、先ずジクロロメタンで、その後メタノール/ジクロロメタン1:40で溶出した。収量43mg。
実施例9−1;2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルフィニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド
110mgのメタ−クロロ過安息香酸(m−CPBA)(70%)を20mlのジクロロメタン中に溶解し、そして硫酸マグネシウムでの濾過により乾燥させた。2mlの該溶液(=11mgのm−CPBA)を、2mlのジクロロメタン中の21mgの実施例7−3由来の生成物の懸濁液に4℃で添加した。30分後、該温度を室温に上昇させ、そして更に60分間撹拌を続けた。溶媒を除去し、残渣をシリカにおけるクロマトグラフィーにかけ、先ずジクロロメタンで、その後ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア40:2:1で溶出した。収量6mg。
110mgのメタ−クロロ過安息香酸(m−CPBA)(70%)を20mlのジクロロメタン中に溶解し、そして硫酸マグネシウムでの濾過により乾燥させた。2mlの該溶液(=11mgのm−CPBA)を、2mlのジクロロメタン中の21mgの実施例7−3由来の生成物の懸濁液に4℃で添加した。30分後、該温度を室温に上昇させ、そして更に60分間撹拌を続けた。溶媒を除去し、残渣をシリカにおけるクロマトグラフィーにかけ、先ずジクロロメタンで、その後ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア40:2:1で溶出した。収量6mg。
実施例9−2;2−クロロ−N−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド
1.5mlのメタノール、0.2mlの水及び0.2mlのジメチルホルムアミドの混合物中の36mgの2−クロロ−N−[2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド及び55mgのオキソンを室温で2時間撹拌した。水を添加し、そして粗生成物を濾過により単離し、そしてさらにシリカにおけるクロマトグラフィーで精製し、最初にジクロロメタンでその後ジクロロメタン/メタノール30:1で溶出した。収量10mg。
1.5mlのメタノール、0.2mlの水及び0.2mlのジメチルホルムアミドの混合物中の36mgの2−クロロ−N−[2−(4−メタンスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド及び55mgのオキソンを室温で2時間撹拌した。水を添加し、そして粗生成物を濾過により単離し、そしてさらにシリカにおけるクロマトグラフィーで精製し、最初にジクロロメタンでその後ジクロロメタン/メタノール30:1で溶出した。収量10mg。
実施例10−1;N−[2−(3−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド
3mlのテトラヒドロフラン(THF)及び3mlのメタノール中の50mgの実施例4−4由来のニトロ−フェニル誘導体を、20mgの木炭上の10%Pdで、室温において45分間(42mbar)水素付加した。該触媒を濾過により除き、そしてメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、そして残渣をメタノール/水混合物において、C−18RPシリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。収量20mg。
3mlのテトラヒドロフラン(THF)及び3mlのメタノール中の50mgの実施例4−4由来のニトロ−フェニル誘導体を、20mgの木炭上の10%Pdで、室温において45分間(42mbar)水素付加した。該触媒を濾過により除き、そしてメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、そして残渣をメタノール/水混合物において、C−18RPシリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。収量20mg。
実施例11−1;N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド
10mgの実施例10−1由来の生成物を1mlの乾燥ピリジン中に溶解し、そして6μlの塩化アセチルを室温で添加した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残渣を3mlのメタノール中に溶解した。1mlの濃アンモニアを添加し、そして該混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を再度蒸発させ、そして残渣を、水メタノール混合物において、C−18RPシリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。収量7.3mg。
10mgの実施例10−1由来の生成物を1mlの乾燥ピリジン中に溶解し、そして6μlの塩化アセチルを室温で添加した。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残渣を3mlのメタノール中に溶解した。1mlの濃アンモニアを添加し、そして該混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を再度蒸発させ、そして残渣を、水メタノール混合物において、C−18RPシリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。収量7.3mg。
実施例12−1;2−クロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
a)5−ニトロ−3−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン
1.83gの2−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロピリジン、0.29gのpdCl2(PPh3)2、及び79mgのCuIを、36mlの乾燥テトラヒドロフラン(THF)及び3.45mlのトリエチルアミン中に混合し、そして1.12gのフェニルアセチレンを添加した。室温で12時間撹拌を続け、そして溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル/ヘプタン溶出剤において、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量855mg。
a)5−ニトロ−3−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン
1.83gの2−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロピリジン、0.29gのpdCl2(PPh3)2、及び79mgのCuIを、36mlの乾燥テトラヒドロフラン(THF)及び3.45mlのトリエチルアミン中に混合し、そして1.12gのフェニルアセチレンを添加した。室温で12時間撹拌を続け、そして溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル/ヘプタン溶出剤において、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量855mg。
b)5−ニトロ−2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
15mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)中の0.843gのカリウムtert−ブチレートを、15mlのNMP中の0.855gの実施例12−1a)由来の生成物の溶液で処理した。該混合物を室温で12時間撹拌し、それから約150gのシリカのショートカラムに移した。生成物を、順次、ヘプタン、その後ヘプタン/酢酸エチル1:1で溶出した。画分を含有する生成物を回収し、そして蒸発させ、そして残渣を水に分散させた。濾過残渣の濾過及び水及びヘプタンでの洗浄により、0.55gの表題の生成物を産生した。
15mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)中の0.843gのカリウムtert−ブチレートを、15mlのNMP中の0.855gの実施例12−1a)由来の生成物の溶液で処理した。該混合物を室温で12時間撹拌し、それから約150gのシリカのショートカラムに移した。生成物を、順次、ヘプタン、その後ヘプタン/酢酸エチル1:1で溶出した。画分を含有する生成物を回収し、そして蒸発させ、そして残渣を水に分散させた。濾過残渣の濾過及び水及びヘプタンでの洗浄により、0.55gの表題の生成物を産生した。
c)2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン
15mlのメタノール中の200mgの実施例12−1b)由来の生成物を、40mgの木炭上の10%Pdにおいて、室温で2.5時間水素付加した。該混合物を濾過し、そして生成物を、メタノール水において、C−18RPシリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。
15mlのメタノール中の200mgの実施例12−1b)由来の生成物を、40mgの木炭上の10%Pdにおいて、室温で2.5時間水素付加した。該混合物を濾過し、そして生成物を、メタノール水において、C−18RPシリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。
2−クロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド
109mgの実施例12−1c)由来の生成物を4mlの乾燥ピリジン中に溶解した。
272mgの2−クロロベンゾイルクロライドを室温で添加し、そして該混合物を16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、3mlのメタノール及び1mlの濃アンモニアと共に室温で1時間撹拌した。最後に溶媒を真空下において除去し、そして残渣をシリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を回収し、そして更に調製用HPLC−MSにより精製した。収量13mg。
109mgの実施例12−1c)由来の生成物を4mlの乾燥ピリジン中に溶解した。
272mgの2−クロロベンゾイルクロライドを室温で添加し、そして該混合物を16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、3mlのメタノール及び1mlの濃アンモニアと共に室温で1時間撹拌した。最後に溶媒を真空下において除去し、そして残渣をシリカにおけるクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を回収し、そして更に調製用HPLC−MSにより精製した。収量13mg。
実施例12−2;2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド
a)3−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルエチニル]−5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン
3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアセチレン(6.3g、36mmol)を、暗所において、無水テトラヒドロフラン(80mL)中のトリエチルアミン(1.92mL、14mmol)、2−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロピリジン(4g、18mmol)、PdCl2(PPh3)2(966mg、1.38mmol)及びCuI(262mg、1.38mmol)の溶液中に添加した。該混合物を室温で48時間撹拌し、それから真空下において濃縮し、そしてジクロロメタン(150mL)中に溶解した。有機溶液を水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、それから20%のその原容量及びヘプタン(20mL)を添加した。生じた黄色の固体を濾過し、そして乾燥させ、3−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルエチニル]−5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン(4.2g、74%収率)を得た。
a)3−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルエチニル]−5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン
3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアセチレン(6.3g、36mmol)を、暗所において、無水テトラヒドロフラン(80mL)中のトリエチルアミン(1.92mL、14mmol)、2−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロピリジン(4g、18mmol)、PdCl2(PPh3)2(966mg、1.38mmol)及びCuI(262mg、1.38mmol)の溶液中に添加した。該混合物を室温で48時間撹拌し、それから真空下において濃縮し、そしてジクロロメタン(150mL)中に溶解した。有機溶液を水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、それから20%のその原容量及びヘプタン(20mL)を添加した。生じた黄色の固体を濾過し、そして乾燥させ、3−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルエチニル]−5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン(4.2g、74%収率)を得た。
b)2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
カリウムtert−ブトキシド(1.18g、10.5mmol)を、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミド(75mL)の2:1混合物中の3−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルエチニル]−5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン(1,57g、5mmol)の溶液中に添加した。該混合物を70℃で16時間加熱し、その後テトラヒドロフランを真空下で除去した。該混合物をシリカのパッドに注ぎ、そして酢酸エチルで、その後酢酸エチル中の10%メタノールで溶出した。有機相を真空下で5%の原容量に濃縮し、そして水(30mL)を添加した。生じたオレンジ色の固体を濾過し、そして乾燥させ、2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.3g、83%)を産生した。
カリウムtert−ブトキシド(1.18g、10.5mmol)を、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミド(75mL)の2:1混合物中の3−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルエチニル]−5−ニトロ−ピリジン−2−イルアミン(1,57g、5mmol)の溶液中に添加した。該混合物を70℃で16時間加熱し、その後テトラヒドロフランを真空下で除去した。該混合物をシリカのパッドに注ぎ、そして酢酸エチルで、その後酢酸エチル中の10%メタノールで溶出した。有機相を真空下で5%の原容量に濃縮し、そして水(30mL)を添加した。生じたオレンジ色の固体を濾過し、そして乾燥させ、2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.3g、83%)を産生した。
c)2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン
エタノール(50mL)中の2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7.1mmol、2.2g)及び鉄分(6.7g)に、HCl(濃)(0.7mL)及び水(5mL)を添加した。該混合物を70℃で3時間加熱し、その後冷却し、そしてセライト(商標)を介して濾過した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル(30mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)により精製し、2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(1.2g、60%)を産生した。
エタノール(50mL)中の2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7.1mmol、2.2g)及び鉄分(6.7g)に、HCl(濃)(0.7mL)及び水(5mL)を添加した。該混合物を70℃で3時間加熱し、その後冷却し、そしてセライト(商標)を介して濾過した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル(30mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)により精製し、2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(1.2g、60%)を産生した。
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド
上記アミノ化合物を、実施例12−1に記載したとおり、2−クロロベンゾイルクロライドでアシル化し、表題の化合物を産生した。
上記アミノ化合物を、実施例12−1に記載したとおり、2−クロロベンゾイルクロライドでアシル化し、表題の化合物を産生した。
実施例12−15;N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−ベンズアミド
を、3−(アセチルアミノ)フェニルアセチレンから出発して、実施例12−2と同様に調製した。環化反応による中間体N−[3−(5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミドの調製において、実施例12−2におけるように、より高い等モル量の塩基(カリウムtert−ブトキシド)が必要とされる:
を、3−(アセチルアミノ)フェニルアセチレンから出発して、実施例12−2と同様に調製した。環化反応による中間体N−[3−(5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミドの調製において、実施例12−2におけるように、より高い等モル量の塩基(カリウムtert−ブトキシド)が必要とされる:
N−[3−(5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド
カリウムtert−ブトキシド(2.25g、20mmol)を、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの2:1混合物(75mL)中のN−[4−(2−アミノ−5−ニトロ−ピリジン−3−イルエチニル)−フェニル]−アセトアミド(1.48g、5mmol)の溶液に添加した。該混合物を70℃で16時間加熱し、その後テトラヒドロフランを真空下で除去した。該混合物をシリカのパッドに注ぎ、そして酢酸エチル中の10%メタノールで溶出した。有機相を真空下で5%の原容量に濃縮し、そして水(30mL)を添加した。生じたオレンジ色の固体を濾過し、そして乾燥させ、N−[3−(5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(1.01g、68%)を産生した。
カリウムtert−ブトキシド(2.25g、20mmol)を、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの2:1混合物(75mL)中のN−[4−(2−アミノ−5−ニトロ−ピリジン−3−イルエチニル)−フェニル]−アセトアミド(1.48g、5mmol)の溶液に添加した。該混合物を70℃で16時間加熱し、その後テトラヒドロフランを真空下で除去した。該混合物をシリカのパッドに注ぎ、そして酢酸エチル中の10%メタノールで溶出した。有機相を真空下で5%の原容量に濃縮し、そして水(30mL)を添加した。生じたオレンジ色の固体を濾過し、そして乾燥させ、N−[3−(5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(1.01g、68%)を産生した。
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−ベンズアミド
上記ニトロ化合物をアミノ化合物に還元し、そしてその後実施例9−1に記載したとおり2−クロロベンゾイルクロライドでアシル化し、表題の化合物を産生した。
上記ニトロ化合物をアミノ化合物に還元し、そしてその後実施例9−1に記載したとおり2−クロロベンゾイルクロライドでアシル化し、表題の化合物を産生した。
実施例13−1:
N−(2−{4−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−3−フルオロ−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−クロロ−ベンズアミド
a)2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
1.00gの2,3−ジアミノ−5−ニトロ−ピリジン及び0.95gの3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを60mlのニトロベンゼン中、160℃で26時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を40mlのピリジン中に60℃で溶解した。該溶液を氷浴中で冷却した。沈殿した生成物を濾過により単離し、そして乾燥させ、0.5gの表題の生成物を産生した。
N−(2−{4−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−3−フルオロ−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−クロロ−ベンズアミド
a)2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
1.00gの2,3−ジアミノ−5−ニトロ−ピリジン及び0.95gの3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを60mlのニトロベンゼン中、160℃で26時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を40mlのピリジン中に60℃で溶解した。該溶液を氷浴中で冷却した。沈殿した生成物を濾過により単離し、そして乾燥させ、0.5gの表題の生成物を産生した。
b)[2−フルオロ−4−(6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−フェニル]−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミン
0.5gの2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、0.1mlのNMP及び0.51gのビス(2−メトキシエチル)−アミンを撹拌しながら170℃で18時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残渣を、最初にジクロロメタン/メタノール混合物におけるシリカでのクロマトグラフィーにより、続いて調製用HPLCにより精製した。
42mgの表題の生成物を産生した。
0.5gの2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、0.1mlのNMP及び0.51gのビス(2−メトキシエチル)−アミンを撹拌しながら170℃で18時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残渣を、最初にジクロロメタン/メタノール混合物におけるシリカでのクロマトグラフィーにより、続いて調製用HPLCにより精製した。
42mgの表題の生成物を産生した。
N−(2−{4−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−3−フルオロ−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−クロロ−ベンズアミド
実施例4−9に記載するとおり上記ニトロ化合物を水素付加してアミノ化合物にし、そして続いて2−クロロベンゾイルクロライドでアシル化し、表題の化合物を得た。
実施例4−9に記載するとおり上記ニトロ化合物を水素付加してアミノ化合物にし、そして続いて2−クロロベンゾイルクロライドでアシル化し、表題の化合物を得た。
実施例14−1:
2−クロロ−N−{2−[2−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド
a)2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
を、2−クロロピリジン−4−カルボン酸及び2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジンから出発して、実施例8−1に記載されるとおり調製した。
2−クロロ−N−{2−[2−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド
a)2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
を、2−クロロピリジン−4−カルボン酸及び2,3−ジアミノ−5−ニトロピリジンから出発して、実施例8−1に記載されるとおり調製した。
b)(3−メトキシ−プロピル)−[4−(6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−アミン
12mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)中の1.20g(4.35mmol)の2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン及び1.18g(13mmol)の3−メトキシプロピルアミンをマイクロウェーブ反応器中の密封した容器において、200℃に加熱した。溶媒を真空下において除去し、残渣を20mlの酢酸エチル及び30mlの5%水性HClの混合物中に溶解した。HCl相を分離し、濃アンモニアの添加によりアルカリ性pHにした。アルカリ性水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相をあわせ、乾燥させた。蒸発、及び酢酸エチル/メタノール混合物におけるシリカでの残渣のクロマトグラフィーにより、480mgの表題の生成物を得た。
12mlの乾燥N−メチルピロリドン(NMP)中の1.20g(4.35mmol)の2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−6−ニトロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン及び1.18g(13mmol)の3−メトキシプロピルアミンをマイクロウェーブ反応器中の密封した容器において、200℃に加熱した。溶媒を真空下において除去し、残渣を20mlの酢酸エチル及び30mlの5%水性HClの混合物中に溶解した。HCl相を分離し、濃アンモニアの添加によりアルカリ性pHにした。アルカリ性水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相をあわせ、乾燥させた。蒸発、及び酢酸エチル/メタノール混合物におけるシリカでの残渣のクロマトグラフィーにより、480mgの表題の生成物を得た。
c)2−[2−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イルアミン
実施例1−1に記載するとおり上記ニトロ化合物を鉄粉で還元し、そして酢酸エチル/メタノール混合物におけるシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。
360mgの表題の生成物を産生した。
実施例1−1に記載するとおり上記ニトロ化合物を鉄粉で還元し、そして酢酸エチル/メタノール混合物におけるシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。
360mgの表題の生成物を産生した。
2−クロロ−N−{2−[2−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド
170mg(0.57mmol)の上記アミノ化合物を、3mlのNMP中に溶解し、そして、0℃において、157mg(0.85mmol)の2−クロロベンゾイルクロライドを滴下して処理した。室温で撹拌を2時間続け、その後メタノール及び数mlの濃アンモニアを添加し、そして該混合物を更に1時間撹拌した。蒸発及び酢酸エチル/メタノール混合物におけるシリカでのクロマトグラフィーにより、115mgの表題の生成物を得た。
170mg(0.57mmol)の上記アミノ化合物を、3mlのNMP中に溶解し、そして、0℃において、157mg(0.85mmol)の2−クロロベンゾイルクロライドを滴下して処理した。室温で撹拌を2時間続け、その後メタノール及び数mlの濃アンモニアを添加し、そして該混合物を更に1時間撹拌した。蒸発及び酢酸エチル/メタノール混合物におけるシリカでのクロマトグラフィーにより、115mgの表題の生成物を得た。
Claims (14)
- 式Iの化合物
R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリル、−S(O)2NH2、−X−アルキル又は−Y−シクロアルキルで任意的に置換されたフェニル基;
又は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして、全てのアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又アルキルスルホニルで1又は数回任意的に置換されている;
Xは、単結合、−NR−、−O−、−S−、−CH2−S(O)2NH−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−S(O)2−、−S(O)−、−NRC(O)−又は−C(O)NR−である;
Yは、−NRC(O)−又は−C(O)NR−である;
Zは、単結合、−NH−又は−O−である;
Rは、水素又はアルキルであり、ここで該アルキルは、ハロゲン又はアルコキシで1又は数回任意的に置換されている;
R2、R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルを表し、ここで該アルキル及びアルコキシ基は、ハロゲンで1又は数回任意的に置換されている;
Aは、=CH−又は=N−である)
及び全ての医薬的に許容されるその塩。 - 前記式中、
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで1から3回、好ましくは1又は2回任意的に置換されたフェニル基;
又は、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで1又は2回任意的に置換されたヘテロアリール基であり;
そして全てのアルキル基はヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノにより1又は2回任意的に置換されており;
Xは、−NR−、−O−、−S−、−S(O)2−、−S(O)−、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
Zは、単結合又は−NR−であり;
Rは、水素又はアルキルであり、ここで該アルキルはアルコキシにより1又は2回任意的に置換されており;
R2及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ又はアルキルを表し;そして
R4は、水素である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式中、
R1は、−X−アルキルで1から3回、好ましくは1又は2回任意的に置換されたフェニル基であり;そして該アルキル基はアルコキシにより1又は2回任意的に置換されており;
Xは、−O−又は−NRC(O)−であり;
Rは、水素であり;
R2及びR3は、独立に、水素、塩素、アルコキシ又はアルキルを表し;
R4は、水素であり;そして
Aは、=CH−である、
請求項1に記載の化合物。 - 以下から成る群:
2−クロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
2−メチル−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
4−メトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
3,5−ジメトキシ−N−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド;
N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−メチル−ベンズアミド;
2−メトキシ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−6−メチルベンズアミド;及び
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−クロロ−5−メトキシ−ベンズアミド、
から成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。 - 前記式中、
R1は、フッ素、ニトロ、アミノ、−C(O)OH、ヘテロシクリル、−S(O)2NH2又は−X−アルキルで1から3回、好ましくは1又は2回任意的に置換されたフェニル基であり;そして、該アルキル基は、ヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノで1又は2回任意的に置換されており;
Xは、−NR−、−O−、−S−、−S(O)2−、−S(O)−、−NRC(O)−又は−C(O)NR−であり;
Rは、水素又はアルキルであり、ここで該アルキルは、アルコキシにより1又は2回任意的に置換されており;
R2及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はアルキルを表し;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、
請求項1に記載の化合物。 - 以下の群:
2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−6−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−ブロモ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−メチル−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−ニトロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
5−アミノ−2−メチル−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
5−アミノ−2−クロロ−N−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド;
3−[6−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−安息香酸;
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;
3−(6−(2−クロロベンゾイルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−{3−[2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチルカルバモイル]−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−スルファモイル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルフィニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(3−アミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
N−[2−(3−アセチルアミノ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;及び
N−(2−{4−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−3−フルオロ−フェニル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−クロロ−ベンズアミド、
から成る群から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 前記式中、
R1は、ヘテロシクリル又は−Z−アルキルで1又は2回任意的に置換されたヘテロアリール基であり;そして、該アルキル基は、アルコキシにより1又は2回任意的に置換されており;
Zは、単結合又は−NR−であり;
Rは、水素であり;
R2及びR3は、独立に、水素又はハロゲンを表し;
R4は、水素であり;そして
Aは、=N−である、
請求項1に記載の化合物。 - 以下の群:
2−クロロ−N−(2−チオフェン−2−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(2−チオフェン−3−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;
N−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−2−クロロ−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−{2−[2−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−ベンズアミド、
から成る群から選択される、請求項7に記載の化合物。 - 医薬的に許容されるアジュバントと一緒に、活性成分として請求項1〜8のいずれか一項に記載の1又は複数の化合物を含有する医薬。
- 癌の治療のための請求項10に記載の医薬。
- srcファミリーチロシンキナーゼの不適当な活性化により媒介される疾患の治療のための請求項10に記載の医薬。
- 癌の治療のための医薬の製造のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の1又は複数の化合物の使用。
- 癌の治療のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の1又は複数の化合物の使用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101026 |
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110419 |