JP2015516428A - RORγのアゴニストとしての使用のためおよび疾患の処置のためのテトラヒドロ[1,8]ナフチリジンスルホンアミドおよび関連化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年5月8日に出願された米国仮特許出願第61/644,104号に対する優先権の利益を主張するものであり、当該仮特許出願の内容は、参照により本明細書により援用される。
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有しており、そのような用語の意味は、それらの用語の各出現において独立している。それにもかかわらず、別段の記述がある場合を除き、以下の定義が本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用される。化学名、慣用名、および化学構造は、同じ構造を記述するために、相互交換可能に使用され得る。化学化合物が化学構造および化学名の両方を用いて言及されており、その構造と名称との間に曖昧さが存在する場合は、構造が優位を占める。これらの定義は、用語が単独で使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、別段の指摘がない限り適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」に加えて、「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「−O−アルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
本発明の1つの態様は、式I:
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1〜4アルキレン−C1〜4アルコキシ、−C1〜4アルキレン−N(R4)(R5)、−C1〜4アルキレン−CO2R6、−O−C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)−C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)、−C(O)N(R4)(R5)、および−N(R4)C(O)N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
Xは、−O−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−C(R6)2−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−Ψ、−C(R6)2−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(O)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(R6)2−N(R8)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(R6)=N−Ψ、−C(R6)2C(R6)=N−Ψ、−N=C(R6)−Ψ、または−N=C(R6)C(R6)2−Ψであり、Ψは、式I中のスルホンアミド環窒素原子への結合であり;
Yは、−N(R2)(R3)または−O−アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、各出現について、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルを表し;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1〜8アルキル、−C(O)−C1〜6アルキレン−C1〜6アルコキシル、−C(O)−C1〜6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1〜6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R8は、水素、C1〜6アルキル、または−C(O)−C1〜6アルキルであり;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;
nは、1または2であり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1〜4アルキレン−C1〜4アルコキシ、−C1〜4アルキレン−N(R4)(R5)、−C1〜4アルキレン−CO2R6、−O−C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)−C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)、−C(O)N(R4)(R5)、および−N(R4)C(O)N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
Xは、−O−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−C(R6)2−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−Ψ、−C(R6)2−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(O)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(R6)2−N(R8)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(R6)=N−Ψ、−C(R6)2C(R6)=N−Ψ、−N=C(R6)−Ψ、または−N=C(R6)C(R6)2−Ψであり、Ψは、式I−A中のスルホンアミド環窒素原子への結合であり;
Yは、−N(R2)(R3)または−O−アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1〜8アルキル、−C(O)−C1〜6アルキレン−C1〜6アルコキシル、−C(O)−C1〜6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1〜6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R8は、水素、C1〜6アルキル、または−C(O)−C1〜6アルキルであり;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1〜4アルキレン−C1〜4アルコキシ、および−C1〜4アルキレン−N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
Yは、−N(R2)(R3)または−O−アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1〜8アルキル、−C(O)−C1〜6アルキレン−C1〜6アルコキシル、−C(O)−C1〜6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1〜6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
Aは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、水素であり;
R2は、ハロゲン、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される2個の置換基で置換されている−C(O)−フェニルであり、それらの置換基は、フェニル環のオルト位に位置しており;
R3は、水素であり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1〜4アルキレン−C1〜4アルコキシ、および−C1〜4アルキレン−N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
Yは、−N(R2)(R3)または−O−アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1〜8アルキル、−C(O)−C1〜6アルキレン−C1〜6アルコキシル、−C(O)−C1〜6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1〜6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
Aは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、水素であり;
R2は、ハロゲン、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される2個の置換基で置換されている−C(O)−フェニルであり、それらの置換基は、フェニル環のオルト位に位置しており;
R3は、水素であり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1〜4アルキレン−C1〜4アルコキシ、および−C1〜4アルキレン−N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
Yは、−N(R2)(R3)または−O−アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1〜8アルキル、−C(O)−C1〜6アルキレン−C1〜6アルコキシル、−C(O)−C1〜6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1〜6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、そのヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1〜4アルキレン−C1〜4アルコキシ、および−C1〜4アルキレン−N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
Yは、−N(R2)(R3)または−O−アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1〜8アルキル、−C(O)−C1〜6アルキレン−C1〜6アルコキシル、−C(O)−C1〜6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1〜6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
本明細書に記述されるテトラヒドロ[1,8]ナフチリジンおよび関連化合物(例えば、式I、II、III、IV、またはVの化合物)は、癌、細菌感染、真菌感染、または免疫不全障害を患っている被験体に治療的利益を提供することが企図されている。したがって、本発明の1つの態様は、癌、細菌感染、真菌感染、および免疫不全障害からなる群から選択される障害を処置する方法を提供する。当該方法は、治療有効量の本明細書に記述されるテトラヒドロ[1,8]ナフチリジンまたは関連化合物(例えば、式I、II、III、IV、またはVの化合物)をそれを必要とする被験体に投与して、障害の症状を緩和することを含む(ここで、式I、II、III、IV、およびVは、上に記述されたとおりである)。特定の実施形態において、式I、II、III、IV、またはVの特定の化合物は、上に記述された実施形態のうちの1つによって定義される化合物である。
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。テトラヒドロ[1,8]ナフチリジンおよび関連化合物(例えば、式I、II、III、IV、またはVの化合物)またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、医学的障害(例えば、癌、細菌感染、真菌感染、および免疫不全障害)を処置するためのさらなる治療薬と組み合わせて使用され得る。
上に示されたように、本発明は、治療有効量の1種以上の上に記述された化合物を、1種以上の薬学的に受容可能なキャリア(添加剤)および/または希釈剤と一緒に処方されて含む、薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、下記、すなわち、(1)経口投与(例えば、水剤(水性または非水性の溶液または懸濁液)、錠剤(例えば、口腔粘膜吸収、舌下吸収、および全身吸収を対象とするもの)、大型丸剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤);(2)例えば皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜外注射による、例えば滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放性処方物としての、非経口投与;(3)局所適用(例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または制御放出パッチ剤またはスプレー剤として);(4)膣内または直腸内(例えば、膣坐剤、クリーム剤または泡剤として);(5)舌下;(6)眼;(7)経皮;または(8)経鼻に適合された形態を含む、固体形態または液体形態での投与のために、特別に処方され得る。
上記の実施例からの例示的な化合物を、RORγ−リガンド結合ドメイン(LBD)TR−FRETアッセイを用いてRORγ活性を増加させる能力について試験した。アッセイの手順および結果を下に記述する。
組換えHISタグ化RORγ−LBDを、バキュロウイルス発現系を用いてSF9細胞中で発現させた。細胞を溶解させ、その溶解産物をアッセイのためのRORγ−LBDの供給源として使用した。アッセイ緩衝液(25mM HEPES pH7.0、100mM NaCl、0.01%Tween、0.1%BSA)中のRORγ−LBD溶解産物の1:80希釈物を調製し、5μLを各ウェルに加えた(RORγ−LBD最終濃度 約3nM)。コントロールウェルには、RORγ−LBDを発現させていないSF9細胞からの溶解産物が入った。
上記の実施例からの化合物1〜6を試験した。化合物1〜5は、15μM以下のEC50を有すると判断された。化合物6については、20μM以下のEC50値を測定するアッセイにおいて、RORγ活性の促進は検出されなかった。
本明細書において参照される特許文献および科学論文の各々の全開示が、あらゆる目的のために参照により援用される。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具現化され得る。したがって、上述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記述される発明を限定するものではなく例示するものであると見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、上述の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示されており、特許請求の範囲の均等性の意味および範囲の範囲内にある全ての変更が本発明の範囲に包含されることが意図される。
Claims (55)
- 式I:
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1〜4アルキレン−C1〜4アルコキシ、−C1〜4アルキレン−N(R4)(R5)、−C1〜4アルキレン−CO2R6、−O−C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)−C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)、−C(O)N(R4)(R5)、および−N(R4)C(O)N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
Xは、−O−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−C(R6)2−Ψ、−O−C(R6)2−C(R6)(R7)−Ψ、−C(R6)2−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(O)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(R6)2−N(R8)−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψ、−C(R6)=N−Ψ、−C(R6)2C(R6)=N−Ψ、−N=C(R6)−Ψ、または−N=C(R6)C(R6)2−Ψであり、Ψは、式I中のスルホンアミド環窒素原子への結合であり;
Yは、−N(R2)(R3)または−O−アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、各出現について、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルを表し;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1〜8アルキル、−C(O)−C1〜6アルキレン−C1〜6アルコキシル、−C(O)−C1〜6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1〜6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R8は、水素、C1〜6アルキル、または−C(O)−C1〜6アルキルであり;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;
nは、1または2であり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - Aが、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されているアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−O−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−C(R6)2−[C(R6)(R7)]−[C(R6)2]m−Ψである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、−N(R2)(R3)である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−アリールまたは−C(O)−アラルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−フェニルまたは−C(O)−ベンジルであり;その各々が、ハロゲン、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている−O−アラルキルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、ハロゲン、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている−O−ベンジルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、または−N(R4)C(O)R9である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、C1〜3ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、またはC1〜3アルキレン−N(H)C(O)−C1〜4アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式II:
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1〜4アルキレン−C1〜4アルコキシ、および−C1〜4アルキレン−N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
Yは、−N(R2)(R3)または−O−アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1〜8アルキル、−C(O)−C1〜6アルキレン−C1〜6アルコキシル、−C(O)−C1〜6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1〜6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - Aが、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されているアリールである、請求項20に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項20に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項20〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、−N(R2)(R3)である、請求項20〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−アリールまたは−C(O)−アラルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている、請求項20〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−フェニルまたは−C(O)−ベンジルであり;その各々が、ハロゲン、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている、請求項20〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項20〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている−O−アラルキルである、請求項20〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、ハロゲン、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている−O−ベンジルである、請求項20〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素である、請求項20〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9である、請求項20〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式III:
Aは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−N(R4)(R5)、−CO2R6、−C(O)R6、−CN、−C1〜4アルキレン−C1〜4アルコキシ、および−C1〜4アルキレン−N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
Yは、−N(R2)(R3)または−O−アラルキルであり、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R1は、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
R2は、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−シクロアルキル、−C(O)−[C(R6)2]m−ヘテロシクリル、−C(O)−C1〜8アルキル、−C(O)−C1〜6アルキレン−C1〜6アルコキシル、−C(O)−C1〜6アルキレン−シクロアルキル、または−C(O)−C1〜6アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R4)(R5)、−S(O)pC1〜6アルキル、−SO2N(R4)(R5)、および−N(R4)SO2(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R3は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R4およびR5は、各出現について、各々独立して、水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の複素環式環を形成しており;
R6は、各出現について、独立して、水素またはC1〜6アルキルを表し;
R7は、水素、ヒドロキシル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−CO2R6、C1〜6アルキレン−CO2R6、C1〜4ヒドロキシアルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、C1〜6ヒドロキシアルキレン−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9、C1〜6アルキレン−C(O)N(R4)(R5)、−N(R4)CO2−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルキレン−N(R4)(C(O)N(R4)(R5)であるか;あるいはR7は、ヘテロシクロアルキルまたはC1〜4アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されており;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)−C1〜6アルキルであり;そして
mおよびpは、各出現について、各々独立して、0、1、または2を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - Aが、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されているアリールである、請求項34に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項34に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項34〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1が、−N(R2)(R3)である、請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−アリールまたは−C(O)−アラルキルであり;その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている、請求項34〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(O)−フェニルまたは−C(O)−ベンジルであり;その各々が、ハロゲン、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている、請求項34〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項34〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−N(R4)(R5)、−CN、−CO2−C1〜6アルキル、および−C(O)−C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている−O−アラルキルである、請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、ハロゲン、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で任意選択で置換されている−O−ベンジルである、請求項34〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素である、請求項34〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−CO2R6、−N(R4)(R5)、C1〜6アルキレン−N(R4)(R5)、またはC1〜6アルキレン−N(R4)C(O)R9である、請求項34〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書に記述される表1〜3のいずれか1つにおける化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
- 癌、細菌感染、真菌感染、および免疫不全障害からなる群から選択される障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物をそれを必要とする被験体に投与して、前記障害の症状を緩和することを含む、方法。
- 前記障害が、癌である、請求項50に記載の方法。
- 前記障害が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌(espophagus cancer)、肝臓癌、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、または網膜芽腫である、請求項50に記載の方法。
- 被験体におけるIL−17の量を増加させる方法であって、有効量の請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物を被験体に投与して、前記被験体におけるIL−17の量を増加させることを含む、方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項50〜53のいずれか一項に記載の方法。
- RORγの活性を促進する方法であって、有効量の請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物にRORγを曝露して、前記RORγの活性を促進することを含む、方法。
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