JP2012509274A - ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(”DGAT”)阻害薬としての新規ヘテロ環式化合物、該ヘテロ環式化合物を含む医薬組成物、及び、心臓血管疾患、代謝性障害、肥満若しくは肥満関連障害、糖尿病、脂質異常症、糖尿病性合併症、耐糖能異常又は空腹時血糖異常を治療又は予防するための該化合物の使用に関する。本発明の例示的な化合物が下記に示されている:式(I)。
Description
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(”DGAT”)阻害薬として有用な、特に、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(”DGAT1”)阻害薬として有用な、特定のヘテロ環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに、心臓血管疾患、脂質異常症、肥満及び糖尿病(例えば、2型糖尿病)を包含するさまざまな疾患を治療又は予防するために該化合物及び組成物を使用して処置する方法に関する。
代謝症候群に関連した疾患、例えば、脂質異常症、心臓血管疾患、肥満及び糖尿病(例えば、2型糖尿病)などのさらなる治療方法が求められている。
トリグリセリド類又はトリアシルグリセロール類は、真核生物におけるエネルギー貯蔵の主要な形態である。哺乳動物においては、これらの化合物は、主として、3種類の組織(小腸、肝臓、及び、脂肪細胞)で合成される。トリグリセリド類又はトリアシルグリセロール類は、食餌性脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸のパッケージング及び脂肪組織における貯蔵の主要な機能を支持する(以下のものを参照されたい:Subauste and Burant, Current Drug Targets−Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp.263−270)。
ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(これは、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ又はDGATとしても知られている)は、トリグリセリド合成における鍵酵素である。DGATは、基質としての長鎖脂肪アシルCoAと1,2−ジアシルグリセロール(DAG)からのトリアシルグリセロールの合成における最終段階及び律速段階を触媒する。かくして、DGATは、細胞のジアシルグリセロールの代謝において重要な役割を果たし、そして、トリグリセリド産生およびエネルギー貯蔵ホメオスタシスにとって極めて重要である(以下のものを参照されたい:Mayorek et al, European Journal of Biochemistry (1989) 182, pp.395−400)。
2種類の型のDGATが既にクローン化されており、そして、それらは、DGAT1及びDGAT2と称される[以下のものを参照されたい:「Cases et al, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, pp.13018−13023」、「Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp.38862−38869」、及び、「Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp.38870−38876]。いずれの酵素も同じ基質を利用するが、DGAT1とDGAT2の間に相同性はない。いずれの酵素も広く発現されるが、種々の組織における発現の相対量には若干の相違が存在する。
トリグリセリド代謝(吸収とデノボ合成の両方)の異常又は不均衡は、様々な疾患リスクの病因に関連付けられてきた。そのようなものとしては、肥満、インスリン抵抗性症候群、II型糖尿病、脂質異常症、代謝症候群(症候群X)及び冠状動脈性心疾患などがある[以下のものを参照されたい:「Kahn, Nature Genetics (2000) 25, pp.6−7」、「Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, pp.591−602」、「Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, pp.201」、「Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, pp.408」、「Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, pp.111」、「Subauste and Burant, Current Drug Targets−Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp.263−270」、及び、「Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, pp.252−261」]。DGAT酵素の活性を阻害することによって又は低下させることによってジアシルグリセロールからのトリグリセリドの合成を低減させ得る化合物は、トリグリセリド類の異常な代謝に関連する疾患を処置するための治療薬として価値を有するであろう。
DGATの既知阻害薬としては、以下のものを挙げることができる:ジベンゾオキサゼピノン類(以下のものを参照されたい:「Ramharack et al, EP1219716」、及び「Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C−22」)、置換アミノ−ピリミジノ−オキサジン類(以下のものを参照されたい:Fox et al, WO2004047755)、キサントフモールなどのカルコン類(以下のものを参照されたい:「Tabata et al, Phytochemistry (1997) 46, pp.683−687」、及び、「Casaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, pp.1340−1346)、置換ベンジル−ホスホナート類(以下のものを参照されたい:「Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, pp.1433−1437」、「Goto et al, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, pp.547−551」、「Ikeda et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P−0401」、及び、「Miyata et al, JP 2004067635」)、アリールアルキル酸誘導体(以下のものを参照されたい:「Smith et al, WO2004100881」、及び、「US20040224997」)、フラン及びチオフェン誘導体(以下のものを参照されたい:WO2004022551)、ピロロ[1,2b]ピリダジン誘導体(以下のものを参照されたい:Fox et al, WO2005103907)、及び、置換スルホンアミド類(以下のものを参照されたい:Budd Haeberlein and Buckett, WO20050442500)。
以下のものもDGATの阻害薬であることが知られている:2−ブロモ−パルミチン酸(以下のものを参照されたい:Colman et al, Biochimica et Biophysica Acta (1992) pp.1125, 203−9)、2−ブロモ−オクタン酸(以下のものを参照されたい:Mayorek and Bar−Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, pp.6528−6532)、ローズリピン類(以下のものを参照されたい:Noriko et al, Journal of Antibiotics (1999) 52, pp.815−826)、アミデプシン(以下のものを参照されたい:Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, pp.42−7)、イソクロモフィロン、プレニルフラボノイド類(以下のものを参照されたい: Chung et al, Planta Medica (2004) 70, v58−260)、ポリアセチレン類(以下のものを参照されたい:Lee et al, Planta Medica (2004) 70, pp.97−200)、コクリオキノン類(以下のものを参照されたい:Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, pp.967−969)、タンシノン類(以下のものを参照されたい:Ko et al, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, pp.446−448)、ゲムフィブロジル(以下のものを参照されたい:Zhu et al,Atherosclerosis (2002) 164, pp.221−228)、及び、置換キノロン類(以下のものを参照されたい:Ko et al, Planta Medica (2002) 68, pp.1131−1133)。アンチセンスオリゴヌクレオチドも、DGAT活性のモジュレーターであることが知られている(以下のものを参照されたい:Monia and Graham, US20040185559)。
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、記載されている〕
で表される化合物について開示している。さらなる刊行物としては、WO 2008/141976(公開日 2008年5月13日);US 2009/0093497(公開日 2009年5月1日)及びUS 2009/0105273(公開日 2009年5月1日)などがある。
で表される化合物について開示している。さらなる刊行物としては、WO 2008/141976(公開日 2008年5月13日);US 2009/0093497(公開日 2009年5月1日)及びUS 2009/0105273(公開日 2009年5月1日)などがある。
Subauste and Burant, Current Drug Targets−Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003)3,pp.263−270
Mayorek et al, European Journal of Biochemistry (1989) 182, pp.395−400
Cases et al, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, pp.13018−13023
Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp.38862−38869
Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp.38870−38876
Kahn, Nature Genetics (2000) 25, pp.6−7
Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, pp.591−602
Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, pp.201
Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, pp.408
Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, pp.111
Subauste and Burant, Current Drug Targets−Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp.263−270
Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, pp.252−261
Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C−22
Tabata et al, Phytochemistry (1997) 46, pp.683−687
Casaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, pp.1340−1346
Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, pp.1433−1437
Goto et al, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, pp.547−551
Ikeda et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P−0401
Colman et al, Biochimica et Biophysica Acta (1992) pp.1125, 203−9
Mayorek and Bar−Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, pp.6528−6532
Noriko et al, Journal of Antibiotics (1999) 52, pp.815−826
Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, pp.42−7
Chung et al, Planta Medica (2004) 70, v58−260
Lee et al, Planta Medica (2004) 70, pp.97−200
Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, pp.967−969
Ko et al, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, pp.446−448
Zhu et al,Atherosclerosis (2002) 164, pp.221−228
Ko et al, Planta Medica (2002) 68, pp.1131−1133
しかしながら、当技術分野においては、代謝性障害(例えば、肥満、II型糖尿病、及び、代謝症候群など)を治療するのに有効なさらなるDGAT阻害薬が求められている。
一実施形態では、本発明は、一般式Iで表される化合物、又は、該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、又は、該プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはエステルについて開示するものであり:
のいずれかであり、
Xは、独立して、C(R3)、N、N(R4)、O及びSから選択され(但し、2つ以上のXがS又はOであることはなく、及び、少なくも1のX又は1のYはN、O又はSである);
Yは、独立して、C及びNから選択され;
Zは、独立して、結合、O又はNR4であり;
R1は、O、S及びNからなる群から選択される同一か又は異なっていてもよい1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルから選択され[ここで、該ヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されており、その際、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−ORc、=O、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、−S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、−P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、=NORc、−N3、−NO2及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される];
又は、代替的に、該ヘテロシクロアルキルは、アリールと縮合することができ[ここで、該アリールは、置換されていないなくてもよく、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されていてもよく、その際、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、−S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、−P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、−N3、−NO2及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される];
又は、代替的に、該ヘテロシクロアルキルは、アリールと縮合することができ[ここで、該ヘテロシクロアルキルとアリールは、それぞれ、置換されていないなくてもよく、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されていてもよく、その際、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−ORc、=O、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、=NORc、−N3、−NO2及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される];
R3は、H、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、O−アルキル、O−ハロアルキル、O−シクロアルキル、S−アルキル、S−ハロアルキル、CN、CF3、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、N−アルキル、N−ハロアルキル、NH2及びN−シクロアルキルの群から選択され;
R4は、H、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールの群から選択され;
R5は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールの群から選択され;及び、
R10は、
(i)1〜3個の環N原子を有する4員〜8員のヘテロシクリル環、又は、
(ii)1〜3個の環N原子を有する二環式ヘテロシクリル環、又は、
(iii)アリール基、又は、
(iv)ヘテロアリール基
のいずれかであり、
ここで、R10における該アリール基又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は、同一であるかか若しくは異なっていてもよい1以上のG部分構造で場合により独立して置換されており(ここで、各G部分構造は、以下に示されている群から独立して選択される)、
及び、さらに、
ここで、R10における該ヘテロシクリル環は、置換されていないか、又は、該ヘテロシクリル環上の(i)環N原子若しくは(ii)環炭素原子において、同一であり得るか若しくは異なっていてもよい1以上のG部分構造で場合により置換されており(ここで、各G部分構造は、以下のものからなる群から独立して選択される):
(a) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−NRaRb〔但し、R20が水素である場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではなく、及び、Gがオキソ基として存在している場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環であることができる〕;
(b) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−O−R5〔但し、R20が水素である場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(c) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−OH〔但し、R20が水素である場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(d) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−Ra;
(e) 〜〜〜−(CHR20)n−S(O2)−Ra;
(f) 〜〜〜−(CHR20)n−S(O2)−(CH2)n−Ra;
(g) 〜〜〜−(CHR20)n−S(O2)−NRaRb;
(h) 〜〜〜−(CHR20)n−Ra;
(i) 〜〜〜−(CHR20)n−O−Ra;
(j) 〜〜〜−NH−C(O)−O−Ra〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(k) 〜〜〜−NH−C(O)−Ra〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(l) 〜〜〜−NH−C(O)−NRaRb〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(m) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−NH−NH−C(O)−Ra;
(n) 〜〜〜−O−P(O)−(Ra)2〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(o) 〜〜〜−O−CH(Ra)2〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(p) オキソ基〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(q) 〜〜〜−C(O)−(CHR20)n−C(O)−O−Ra;
(r) 〜〜〜−C(O)−(CHR20)n−Ra;
(s) スピロシクリル基;
(t) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)−N(Rb)−Ra〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(u) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)−OR5〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(v) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)OH〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(w) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)OHの生物学的等価体(bioisostere)〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(x) 〜〜〜−C(O)−(アリール)−C(O)OH;及び、
(y) 〜〜〜−C(O)−(ヘテロアリール)−C(O)OH;
ここで、 Raは、以下のものからなる群から選択され:
水素、ヒドロキシ、CN、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、(アリール)アルキル−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル−、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル−、スピロシクリル又は二環式ヘテロシクリル〔ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、それぞれ、置換されていないか、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されており、その際、各部分構造は、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、CN、NO2、CF3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、N−アルキル、N−ハロアルキル及びN−シクロアルキル;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、−S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、−P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、=NORc、−N3及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される;
Rbは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
Rcは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
Rdは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
ここで、Rb、Rc及びRdにおける該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、それぞれ、置換されていなくてもよく、又は、ハロ、OH、NH2、CF3、CN、Oアルキル、NHアルキル、N(アルキル)2及びSi(アルキル)3から独立して選択される1〜2の置換基で場合により独立して置換されていてもよく;
R20は、H、−OH、ハロ又は−CF3であり;
mは、1〜3であり;
nは、0〜3である。
Xは、独立して、C(R3)、N、N(R4)、O及びSから選択され(但し、2つ以上のXがS又はOであることはなく、及び、少なくも1のX又は1のYはN、O又はSである);
Yは、独立して、C及びNから選択され;
Zは、独立して、結合、O又はNR4であり;
R1は、O、S及びNからなる群から選択される同一か又は異なっていてもよい1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルから選択され[ここで、該ヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されており、その際、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−ORc、=O、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、−S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、−P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、=NORc、−N3、−NO2及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される];
又は、代替的に、該ヘテロシクロアルキルは、アリールと縮合することができ[ここで、該アリールは、置換されていないなくてもよく、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されていてもよく、その際、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、−S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、−P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、−N3、−NO2及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される];
又は、代替的に、該ヘテロシクロアルキルは、アリールと縮合することができ[ここで、該ヘテロシクロアルキルとアリールは、それぞれ、置換されていないなくてもよく、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されていてもよく、その際、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−ORc、=O、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、=NORc、−N3、−NO2及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される];
R3は、H、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、O−アルキル、O−ハロアルキル、O−シクロアルキル、S−アルキル、S−ハロアルキル、CN、CF3、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、N−アルキル、N−ハロアルキル、NH2及びN−シクロアルキルの群から選択され;
R4は、H、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールの群から選択され;
R5は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールの群から選択され;及び、
R10は、
(i)1〜3個の環N原子を有する4員〜8員のヘテロシクリル環、又は、
(ii)1〜3個の環N原子を有する二環式ヘテロシクリル環、又は、
(iii)アリール基、又は、
(iv)ヘテロアリール基
のいずれかであり、
ここで、R10における該アリール基又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は、同一であるかか若しくは異なっていてもよい1以上のG部分構造で場合により独立して置換されており(ここで、各G部分構造は、以下に示されている群から独立して選択される)、
及び、さらに、
ここで、R10における該ヘテロシクリル環は、置換されていないか、又は、該ヘテロシクリル環上の(i)環N原子若しくは(ii)環炭素原子において、同一であり得るか若しくは異なっていてもよい1以上のG部分構造で場合により置換されており(ここで、各G部分構造は、以下のものからなる群から独立して選択される):
(a) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−NRaRb〔但し、R20が水素である場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではなく、及び、Gがオキソ基として存在している場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環であることができる〕;
(b) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−O−R5〔但し、R20が水素である場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(c) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−OH〔但し、R20が水素である場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(d) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−Ra;
(e) 〜〜〜−(CHR20)n−S(O2)−Ra;
(f) 〜〜〜−(CHR20)n−S(O2)−(CH2)n−Ra;
(g) 〜〜〜−(CHR20)n−S(O2)−NRaRb;
(h) 〜〜〜−(CHR20)n−Ra;
(i) 〜〜〜−(CHR20)n−O−Ra;
(j) 〜〜〜−NH−C(O)−O−Ra〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(k) 〜〜〜−NH−C(O)−Ra〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(l) 〜〜〜−NH−C(O)−NRaRb〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(m) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−NH−NH−C(O)−Ra;
(n) 〜〜〜−O−P(O)−(Ra)2〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(o) 〜〜〜−O−CH(Ra)2〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(p) オキソ基〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(q) 〜〜〜−C(O)−(CHR20)n−C(O)−O−Ra;
(r) 〜〜〜−C(O)−(CHR20)n−Ra;
(s) スピロシクリル基;
(t) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)−N(Rb)−Ra〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(u) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)−OR5〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(v) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)OH〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(w) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)OHの生物学的等価体(bioisostere)〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(x) 〜〜〜−C(O)−(アリール)−C(O)OH;及び、
(y) 〜〜〜−C(O)−(ヘテロアリール)−C(O)OH;
ここで、 Raは、以下のものからなる群から選択され:
水素、ヒドロキシ、CN、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、(アリール)アルキル−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル−、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル−、スピロシクリル又は二環式ヘテロシクリル〔ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、それぞれ、置換されていないか、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されており、その際、各部分構造は、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、CN、NO2、CF3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、N−アルキル、N−ハロアルキル及びN−シクロアルキル;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、−S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、−P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、=NORc、−N3及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される;
Rbは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
Rcは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
Rdは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
ここで、Rb、Rc及びRdにおける該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、それぞれ、置換されていなくてもよく、又は、ハロ、OH、NH2、CF3、CN、Oアルキル、NHアルキル、N(アルキル)2及びSi(アルキル)3から独立して選択される1〜2の置換基で場合により独立して置換されていてもよく;
R20は、H、−OH、ハロ又は−CF3であり;
mは、1〜3であり;
nは、0〜3である。
である。
用語「オキソ」は、同一の炭素原子で置換されている部分構造=C(O)を意味する。
〔ここで、ヘテロ原子の位置に関しては、制限はない〕
である。用語「二環式ヘテロシクリル」には、ヘテロシクリル環がそれ自体に縮合しているアリール環又はヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を有している部分構造も包含される。幾つかの非限定的なな例は、
である。用語「二環式ヘテロシクリル」には、ヘテロシクリル環がそれ自体に縮合しているアリール環又はヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を有している部分構造も包含される。幾つかの非限定的なな例は、
である。
用語「COOHの生物学的等価体」は、「The Practice of Medicinal Chemistry, C.G.Wermuth Ed.;Academic Press:New York, 1996, p.203」において定義されているとおりである。COOHの生物学的等価体の非限定的な例としては、−SO3H、−S(O)2NHR7、−S(O)2NHC(O)R7、−CH2S(O)2R7、−C(O)NHS(O)2R7、−C(O)NHOH、−C(O)NHCN、−CH(CF3)OH、−C(CF3)2OH、−P(O)(OH)2及び以下に挙げられている基などがある:
ここで、R7は、アルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される。さらに、任意のCOOH置換基は、場合により、COOHの生物学的等価体で置き換えられることができる。
である場合、それは、式I中において、当該ピラジン環が、左側の端でNHに結合し、右側の端でR10に結合していることを意味する。
別の態様において、本発明は、式Iで表される少なくとも1の化合物を含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式Iで表される少なくとも1の化合物及び少なくとも1種類の製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、糖尿病の治療が必要な患者において糖尿病を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の式Iで表される少なくとも1の化合物又は式Iで表される少なくとも1の化合物を含む治療有効量の組成物を使用することによる。
別の態様において、本発明は、糖尿病(例えば、2型糖尿病)の治療が必要な患者において糖尿病(例えば、2型糖尿病)を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の式Iで表される少なくとも1の化合物又は式Iで表される少なくとも1の化合物を含む治療有効量の組成物を使用することによる。
別の態様において、本発明は、代謝症候群の治療が必要な患者において代謝症候群を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の式Iで表される少なくとも1の化合物又は式Iで表される少なくとも1の化合物を含む治療有効量の組成物を使用することによる。
別の態様において、本発明は、DGATを阻害する方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の式Iで表される少なくとも1の化合物又は式Iで表される少なくとも1の化合物を含む治療有効量の組成物を使用することによる。
別の態様において、本発明は、DGAT1を阻害する方法を提供し、ここで、該方法は、治療有効量の式Iで表される少なくとも1の化合物又は式Iで表される少なくとも1の化合物を含む治療有効量の組成物を使用することによる。
一実施形態では、本発明は、式Iで表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグについて開示する。
以下の実施形態(「別の実施形態」として示されている)は、互いに独立している;そのような種々の実施形態は、独立して選択することが可能であり、また、さまざまな組合せで組み合わせることが可能である。そのような組合せは、本発明の一部分であると見なされるべきである。
別の実施形態では、Aは、C(R3)である。
別の実施形態では、Aは、Nである。
別の実施形態では、1つのAはNであり、且つ、残りのA部分構造はC(R3)である。
別の実施形態では、1つのAはC(R3)であり、且つ、残りのA部分構造はNである。
別の実施形態では、2つのA部分構造はNであり、且つ、残りの2つのA部分構造はC(R3)である。
別の実施形態では、Xは、C(R3)である。
別の実施形態では、Xは、Nである。
別の実施形態では、Xは、N(R4)である。
別の実施形態では、Xは、Oである。
別の実施形態では、Xは、Sである。
別の実施形態では、少なくとも1のXは、Oである。
別の実施形態では、少なくとも1のYは、Nである。
別の実施形態では、1つのXはOであり、且つ、1つの別のXは、Nである。
別の実施形態では、1つのXはOであり、1つのXはNであり、且つ、残りのXはC(R3)である。
別の実施形態では、Yは、Cである。
別の実施形態では、Yは、Nである。
別の実施形態では、R1は、ヘテロシクリルである。
別の実施形態では、R1は、置換されていないヘテロシクリルである。
別の実施形態では、R1は、N、O及びSからなる群から独立して選択される同一であるか又は異なっていることが可能な1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜8員のヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
別の実施形態では、R1は、N、O及びSからなる群から独立して選択される同一であるか又は異なっていることが可能な1〜3個のヘテロ原子を含む3員〜7員のヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
別の実施形態では、R1は、ピロリジニルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
別の実施形態では、R1は、ピペリジニルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
別の実施形態では、R1は、ピペラジニルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
別の実施形態では、R1は、モルホリニルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
別の実施形態では、R1は、チアモルホリニルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
別の実施形態では、R1は、アゼチジニルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
別の実施形態では、R1は、アゼピニルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
別の実施形態では、R1は、オキソアゼピニルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく又は場合により置換されていてもよく、及び/又は、先に定義されているように縮合していてもよい。
である。
別の実施形態では、R1は、N、O及びSからなる群から独立して選択される同一であるか又は異なっていることが可能な1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜8員のヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよく、及び、アリール(ここで、該アリールは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)と縮合していている。
別の実施形態では、R1は、N、O及びSからなる群から独立して選択される同一であるか又は異なっていることが可能な1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜8員のヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよく、及び、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)と縮合していている。
別の実施形態では、R1は、ピロリジニルであり、ここで、該ピロリジニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよく、及び、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)と縮合していている。
別の実施形態では、R1は、ピペリジニルであり、ここで、該ピペリジニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよく、及び、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)と縮合していている。
別の実施形態では、R1は、ピペラジニルであり、ここで、該ピペラジニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよく、及び、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)と縮合していている。
別の実施形態では、R1は、モルホリニルであり、ここで、該モルホリニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよく、及び、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)と縮合していている。
別の実施形態では、R1は、N、O及びSからなる群から独立して選択される同一であるか又は異なっていることが可能な1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜8員のヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、アリール(ここで、該アリールは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)で置換されている。
別の実施形態では、R1は、N、O及びSからなる群から独立して選択される同一であるか又は異なっていることが可能な1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜8員のヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)で置換されている。
別の実施形態では、R1は、ピロリジニルであり、ここで、該ピロリジニルは、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)で置換されている。
別の実施形態では、R1は、ピペリジニルであり、ここで、該ピペリジニルは、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)で置換されている。
別の実施形態では、R1は、ピペラジニルであり、ここで、該ピペラジニルは、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)で置換されている。
別の実施形態では、R1は、モルホリニルであり、ここで、該モルホリニルは、フェニル(ここで、該フェニルは、置換されていなくてもよく、又は、場合により、先に定義されているように置換されていてもよい)で置換されている。
別の実施形態では、R3は、Hである。
別の実施形態では、R3は、低級アルキルである。
別の実施形態では、R3は、ヒドロキシルである。
別の実施形態では、R3は、−O−アルキルである。
別の実施形態では、R3は、−CNである。
別の実施形態では、R3は、−CF3である。
別の実施形態では、R3は、−O−ハロアルキルである。
別の実施形態では、R3は、−OSF5である。
別の実施形態では、R3は、−SF5である。
別の実施形態では、R4は、Hである。
別の実施形態では、R4は、低級アルキルである。
別の実施形態では、R10は、1〜3個の環N原子を有する4員〜8員のヘテロシクリル環であり、ここで、該ヘテロシクリル環は、環N原子において置換されている。
別の実施形態では、R10は、1〜3個の環N原子を有する4員〜8員のヘテロシクリル環であり、ここで、該ヘテロシクリル環は、環炭素原子において置換されている。
別の実施形態では、R10は、1〜3個の環N原子を有する二環式ヘテロシクリル環であり、ここで、該二環式ヘテロシクリル環は、環N原子において置換されている。
別の実施形態では、R10は、1〜3個の環N原子を有する二環式ヘテロシクリル環であり、ここで、該二環式ヘテロシクリル環は、環炭素原子において置換されている。
別の実施形態では、R10は、1〜3個の環N原子を有する4員〜8員のヘテロシクリル環であり、ここで、該ヘテロシクリル環は、G(ここで、該Gは、先に記載されているとおりである)で置換されている。
である。
である。
である。
である。
別の実施形態では、R10は、ピペリジニル環であり、ここで、該ピペリジニル環は、G(ここで、該Gは、先に記載されているとおりである)で置換されている。
別の実施形態では、R10は、ピペラジニル環であり、ここで、該ピペラジニル環は、G(ここで、該Gは、先に記載されているとおりである)で置換されている。
別の実施形態では、R10は、ジアゼピニル環であり、ここで、該ジアゼピニル環は、G(ここで、該Gは、先に記載されているとおりである)で置換されている。
別の実施形態では、R10は、ジアゼピニル環であり、ここで、該ジアゼピニル環は、2つのG部分構造(ここで、該Gは、先に記載されているとおりである)で置換されている。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CH2)n−C(O)−O−Raである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CH2)n−C(O)−Raである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CH2)n−S(O2)−Raである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CH2)n−S(O2)−(CH2)n−Raである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CH2)n−S(O2)−NRaRbである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CH2)n−Raである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CH2)n−O−Raである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−NH−C(O)−O−Raである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−NH−C(O)−Raである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CH2)n−C(O)−NRaRbである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CH2)n−C(O)−NH−NH−C(O)−Raである。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−O−P(O)−(Ra)2である。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−O−CH(Ra)2である。
別の実施形態では、Gは、オキソ基である。
別の実施形態では、Gは、〜〜〜−(CHOH)m−Raである。
別の実施形態では、Gは、スピロシクリル基である。
である。
別の実施形態では、Raは、置換されていないアルキルである。
別の実施形態では、Raは、式Iのもとで先に記載されているように置換されているアルキルである。
別の実施形態では、Raは、置換されていないアリールである。
別の実施形態では、Raは、式Iのもとで先に記載されているように置換されているアリールである。
別の実施形態では、Raは、置換されていないヘテロアリールである。
別の実施形態では、Raは、式Iのもとで先に記載されているように置換されているヘテロアリールである。
別の実施形態では、Raは、置換されていないシクロアルキルである。
別の実施形態では、Raは、式Iのもとで先に記載されているように置換されているシクロアルキルである。
別の実施形態では、Raは、置換されていないヘテロシクリルである。
別の実施形態では、Raは、式Iのもとで先に記載されているように置換されているヘテロシクリルである。
別の実施形態では、Raは、ヒドロキシである。
別の実施形態では、Raは、シアノである。
別の実施形態では、Raは、ハロである。
別の実施形態では、Raは、アルケニルである。
別の実施形態では、Raは、アルキニルである。
別の実施形態では、Raは、アルコキシアルキルである。
別の実施形態では、Raは、アラルキルである。
別の実施形態では、Raは、ハロアルキルである。
別の実施形態では、Raは、CF3である。
別の実施形態では、Raは、1以上のハロ基で置換されているフェニルである。
別の実施形態では、Raは、ヘテロアリールである。
別の実施形態では、Raは、ピリジルである。
別の実施形態では、Raは、オキサゾリルである。
別の実施形態では、Raは、オキサジアゾリルである。
並びにそれらの可能な位置異性体(ここで、これらの部分構造は、置換されていないか又は場合によりR3で置換されている)からなる群から選択される。
である。
である。
である。
である。
並びにそれらの位置異性体のうちのいずれかからなる群から選択される。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
別の実施形態では、Zは、Oである。
別の実施形態では、Zは、NR4である。
別の実施形態では、pは、0である。
別の実施形態では、pは、1である。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのA部分構造はCであり、R1は置換されていないヘテロシクリルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのA部分構造はCであり、R1は先に記載されているように置換されているヘテロシクリルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は置換されていないピロリジニルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は式Iのもとで先に記載されているように置換されているピロリジニルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は置換されていないピペリジニルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は式Iのもとで先に記載されているように置換されているピペリジニルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は置換されていないピペラジニルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は式Iのもとで先に記載されているように置換されているピペラジニルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は置換されていないモルホリニル(moepholinyl)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は式Iのもとで先に記載されているように置換されているモルホリニルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は置換されていないピロリジニルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は先に記載されているとおりのピロリジニルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は置換されていないピペリジニルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は先に記載されているように置換されているピペリジニルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は置換されていないピペラジニルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は先に記載されているとおりのピペラジニルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は置換されていないモルホリニルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は先に記載されているとおりのモルホリニルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はヘテロシクリル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はヘテロシクリル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はヘテロシクリル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は、ヘテロシクリル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1は、ピロリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はピペリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
は、
であり、R1はピペラジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はモルホリニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピロリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピペリジニル(piperidnyl)(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピペラジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はモルホリニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はピロリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はピペリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピペラジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はモルホリニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピロリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピペリジニル(piperidnyl)(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピペラジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はモルホリニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピロリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピペリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピペラジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10は−C(O)−O−Raを有するピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はモルホリニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10は−C(O)−O−Raを有するピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピロリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10は−C(O)−O−Raを有するピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピペリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10は−C(O)−O−Raを有するピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はピペラジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10は−C(O)−O−Raを有するピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はモルホリニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10は−C(O)−O−Raを有するピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はアゼチジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10は−C(O)−O−Raを有するピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、R1はチアモルホリニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10は−C(O)−O−Raを有するピペラジニルであり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はアゼパニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
であり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はオキソアゼパニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのA部分構造はCであり、R1はピロリジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはC(R3)であり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はピペリジニル(piperdinyl)(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R3はアルキルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はピペラジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはC(R3)であり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はモルホリニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R3はアルキルであり、R10はピペリジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はチアモルホリニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはC(R3)であり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はアゼチジニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R3はアルキルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはCであり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はアゼパニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは先に記載されているとおりである。
式I〔式中、X、Y、R1、A、R10、Ra及び残りの部分構造は、独立して選択される〕の別の実施形態では、1つのXはNであり、2番目のXはC(R3)であり及び3番目のXはOであり、両方のYはCであり、1つのAはNであり及び残りのAはCであり、R1はオキソアゼパニル(置換されていないか、置換されているか、及び/又は、先に記載されているように縮合している)であり、R3はアルキルであり、R10はピペラジニル環であり、並びに、Raは、先に記載されているとおりである。
上記化合物のうちの数種類の化合物は、第193頁に記載されているアッセイにおいて、500nM未満のIC50値を示す。多くの化合物は、100nM未満のIC50値を示す。
上記で使用されている場合、及び、本開示を通して、以下の用語は、特に別途示されていない限り、下記意味を有するものと理解される。
「患者」は、ヒトと動物の両方を包含する。
「哺乳動物」は、ヒト及び他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」は、約1個〜約20個の炭素原子を鎖内に含んでいる、線状又は分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約1個〜約12個の炭素原子を鎖内に含んでいる。さらに好ましいアルキル基は、約1個〜約6個の炭素原子を鎖内に含んでいる。「分枝状」は、線状アルキル鎖に1以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチル又はプロピル)が結合していることを意味する。低級アルキルは、線状又は分枝状であり得る鎖内に約1個〜約6個の炭素原子を有している基を意味する。アルキルは、置換されていなくてもよく、又は、同一であるか若しくは異なっていてもよい1以上の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ピリジン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム(例えば、=N−OH)、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、カルボキシ及び−C(O)O−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルなどを挙げることができる。
「アルケニル」は、約2個〜約15個の炭素原子を鎖内に含んでいて、線状又は分枝状であり得る、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約2個〜約12個の炭素原子を鎖内に有しており;及び、さらに好ましくは、約2個〜約6個の炭素原子を鎖内に有している。「分枝状」は、線状アルケニル鎖に1以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチル又はプロピル)が結合していることを意味する。低級アルケニルは、線状又は分枝状であり得る鎖内の約2個〜約6個の炭素原子を意味する。アルケニルは、置換されていなくてもよく、又は、同一であるか若しくは異なっていてもよい1以上の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ及び−S(アルキル)からなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニル及びデセニルなどを挙げることができる。
「アルキレン」は、上記で定義されているアルキル基から1個の水素原子を除去することによって得られた二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン及びプロピレンなどを挙げることができる。
「アルキニル」は、約2個〜約15個の炭素原子を鎖内に含んでいて、線状又は分枝状であり得る、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約2個〜約12個の炭素原子を鎖内に有しており;及び、さらに好ましくは、約2個〜約4個の炭素原子を鎖内に有している。「分枝状」は、線状アルキニル鎖に1以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチル又はプロピル)が結合していることを意味する。低級アルキニルは、線状又は分枝状であり得る鎖内の約2個〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニル及び3−メチルブチニルなどを挙げることができる。アルキニルは、置換されていなくてもよく、又は、同一であるか若しくは異なっていてもよい1以上の置換基で場合により置換されていてもよく、その際、各置換基は、アルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
「アリール」は、約6個〜約14個の炭素原子(好ましくは、約6個〜約10個の炭素原子)を含む単環式又は多環式の芳香族環系を意味する。該アリール基は、同一であるか又は異なっていてもよい、本明細書中で定義されている1以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル及びナフチルなどを挙げることができる。
「ヘテロアリール」は、約5個〜約14個の環原子(好ましくは、約5個〜約10個の環原子)を含む単環式又は多環式の芳香族環系において、該環原子のうちの1個以上が炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素又は硫黄の単独又は組み合わされたもの)である単環式又は多環式の芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5個〜約6個の環原子を含む。該「ヘテロアリール」は、同一であるか又は異なっていてもよい、本明細書中で定義されている1以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール骨格名(root name)の前にある接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、少なくとも窒素原子、酸素原子又は硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により、酸化して、対応するN−オキシドとすることができる。「ヘテロアリール」には、上記で定義されているアリールに縮合している上記で定義されているヘテロアリールも包含され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリジン(これは、N−置換ピリドン類を包含する)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを挙げることができる。用語「ヘテロアリール」は、さらにまた、部分的に飽和しているヘテロアリール部分構造(例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど)も意味する。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリールとアルキルが先に記載されているとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、2−フェネチル及びナフタレニルメチルなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該アルキルを介している。
「アルキルアリール」は、アルキルとアリールが先に記載されているとおりであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分構造への結合は、当該アリールを介している。
「シクロアルキル」は、約3個〜約10個の炭素原子(好ましくは、約5個〜約10個の炭素原子)を含む単環式又は多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5個〜約7個の環原子を含む。該シクロアルキルは、同一であるか又は異なっていてもよい、上記で定義されている1以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを挙げることができる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリニル、ノルボルニルなどを挙げることができる。
「シクロアルキルアルキル」は、親分子のコアにアルキル部分構造(上記で定義されている)を介して結合している上記で定義されているシクロアルキル部分構造を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどを挙げることができる。
「シクロアルケニル」は、約3個〜約10個の炭素原子(好ましくは、約5個〜約10個の炭素原子)を含み、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を含む単環式又は多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約5個〜約7個の環原子を含む。該シクロアルケニルは、同一であるか又は異なっていてもよい、上記で定義されている1以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−1,3−ジエニルなどを挙げることができる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
「シクロアルケニルアルキル」は、親分子のコアにアルキル部分構造(上記で定義されている)を介して結合している上記で定義されているシクロアルケニル部分構造を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどを挙げることができる。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
「環系置換基」は、芳香族環系又は非芳香族環系に結合している置換基(ここで、該置換基は、例えば、該環系上の利用可能な水素と置き換わっている)を意味する。環系置換基は、同一であるか又は異なっていてもよく、それぞれ、以下のものからなる群から独立して選択される:アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、オキシム(例えば、=N−OH)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NSO2−及び−SO2NY1Y2〔ここで、Y1及びY2は、同一であるか又は異なっていることが可能であり、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからなる群から独立して選択される〕。「環系置換基」は、環系における隣接する2個の炭素原子上の利用可能な2個の水素(各炭素上の1個の水素)と同時に置き換わっている単一の部分構造も意味し得る。そのような部分構造の例は、例えば、
などの部分構造を形成するメチレンジオキシン、エチレンジオキシ及び−C(CH3)2−などである。
「ヘテロアリールアルキル」は、親分子のコアにアルキル部分構造(上記で定義されている)を介して結合している上記で定義されているヘテロアリール部分構造を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、2−ピリジニルメチル及びキノリニルメチルなどを挙げることができる。
「ヘテロシクリル」は、約3個〜約10個の環原子(好ましくは、約5個〜約10個の環原子)を含む単環式又は多環式(例えば、二環式)の非芳香族飽和環系において、該環系内の原子のうちの1個以上が炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素又は硫黄の単独又は組み合わされたもの)である単環式又は多環式(例えば、二環式)の非芳香族飽和環系を意味する。該環系内には、隣接する酸素及び/又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約5個〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクリル骨格名(root name)の前にある接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、少なくとも窒素原子、酸素原子又は硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環内にある−NHは何れも、保護された状態で、例えば、−N(Boc)基、−N(CBz)基及び−N(Tos)基などとして、存在することができる。そのような保護も、本発明の一部であると見なされる。該ヘテロシクリルは、同一であるか又は異なっていてもよい、本明細書中で定義されている1以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。該ヘテロシクリルの窒素原子又は硫黄原子は、場合により、酸化して、対応するN−オキシド、S−オキシド又はS,S−ジオキシドとすることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジアゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム及びラクトンなどを挙げることができる。「ヘテロシクリル」は、環系における同一の炭素原子上の利用可能な2個の水素と同時に置き換わっている単一の部分構造(例えば、カルボニル)も意味し得る。そのような部分構造の例は、ピロリドン:
である。
「ヘテロシクリルアルキル」は、親分子のコアにアルキル部分構造(上記で定義されている)を介して結合している上記で定義されているヘテロシクリル部分構造を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルなどを挙げることができる。
「ヘテロシクレニル(heterocyclenyl)」は、約3個〜約10個の環原子(好ましくは、約5個〜約10個の環原子)を含む単環式又は多環式の非芳香族環系において、該環系内の原子のうちの1個以上が炭素以外の元素(例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子の単独又は組み合わされたもの)であり且つ少なくとも1の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む単環式又は多環式の非芳香族環系を意味する。該環系内には、隣接する酸素及び/又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5個〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクレニル骨格名(root name)の前にある接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、少なくとも窒素原子、酸素原子又は硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在していることを意味する。該ヘテロシクレニルは、1以上の環系置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義されているとおりである。該ヘテロシクレニルの窒素原子又は硫黄原子は、場合により酸化して、対応するN−オキシド、S−オキシド又はS,S−ジオキシドとすることができる。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニルなどを挙げることができる。「ヘテロシクレニル」は、環系における同一の炭素原子上の利用可能な2個の水素と同時に置き換わっている単一の部分構造(例えば、カルボニル)も意味し得る。そのような部分構造の例は、ピロリジノン:
である。
「ヘテロシクレニルアルキル」は、親分子のコアにアルキル部分構造(上記で定義されている)を介して結合している上記で定義されているヘテロシクレニル部分構造を意味する。
本発明のヘテロ原子含有環系においては、N、O又はSに隣接している炭素原子上にはヒドロキシル基は存在しないこと、及び、別のヘテロ原子に隣接している炭素上にはN基もS基も存在しないことに留意すべきである。かくして、例えば、環:
においては、2及び5で示されている炭素に直接結合する−OHは存在しない。
などの互変異性体は本発明の特定の実施形態においては同等であると見なされるということにも留意すべきである。
「アルキニルアルキル」は、アルキニルとアルキルが先に記載されているとおりであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル及び低級アルキル基を含む。親部分構造への結合は、当該アルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルなどを挙げることができる。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールとアルキルが先に記載されているとおりであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル及びキノリン−3−イルメチルなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該アルキルを介している。
[ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義されているとおりであるHO−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び2−ヒドロキシエチルなどを挙げることができる。
「アシル」は、種々の基が先に記載されているとおりであるH−C(O)−基、アルキル−C(O)−基又はシクロアルキル−C(O)−基を意味する。親部分構造への結合は、当該カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル及びプロパノイルなどを挙げることができる。
「アロイル」は、アリール基が先に記載されているとおりであるアリール−C(O)−基を意味する。親部分構造への結合は、当該カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイル及び1−ナフトイルなどを挙げることができる。
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載されているとおりであるアルキル−O−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ及びn−ブトキシなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該エーテル酸素を介している。
「アルコキシアルキル−」は、アルキル基が先に記載されているとおりであるアルキル−O−アルキル−基を意味する。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル及びn−ブトキシメチルなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該アルキル−を介している。
「アリールオキシ」は、アリール基が先に記載されているとおりであるアリール−O−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ及びナフトキシなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該エーテル酸素を介している。
「アリールオキシアルキル−」は、アリール基とアリール基が先に記載されているとおりであるアリール−O−アルキル−基を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例としては、フェノキシメチル及びナフトキシエチルなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該アルキルを介している。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が先に記載されているとおりであるアラルキル−O−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ及び1−又は2−ナフタレンメトキシなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該エーテル酸素を介している。
「アルキルチオ」は、アルキル基が先に記載されているとおりであるアルキル−S−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ及びエチルチオなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該硫黄を介している。
「アルキルチオアルキル−」は、アルキル基が先に記載されているとおりであるアルキル−S−アルキル−基を意味する。適切なアルキルチオアルキル基の非限定的な例としては、メチルチオエチル及びエチルチオメチルなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該アルキルを介している。
「アリールチオ」は、アリール基が先に記載されているとおりであるアリール−S−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ及びナフチルチオなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該硫黄を介している。
「アリールチオアルキル−」は、アリール基が先に記載されているとおりであるアリール−S−アルキル−基を意味する。適切なアリールチオアルキル基の非限定的な例としては、フェニルチオエチル及びフェニルチオメチルなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該アルキルを介している。
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が先に記載されているとおりであるアラルキル−S−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該硫黄を介している。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該カルボニルを介している。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該カルボニルを介している。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルなどを挙げることができる。親部分構造への結合は、当該カルボニルを介している。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味する。好ましい基は、当該アルキル基が低級アルキルである基である。親部分構造への結合は、当該スルホニルを介している。
「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味する。親部分構造への結合は、当該スルホニルを介している。
用語「置換されている」は、指定されている原子上の1個以上の水素が示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、但し、指定されている原子の存在環境下での通常の原子価を超えることはなく、及び、当該置換によって安定な化合物が生じることを条件とする。置換基及び/又は可変部分の組合せは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」は、実用的な程度の純度になるまでの反応混合物からの単離及び効果的な治療薬への製剤において残存するのに十分なほど強靭な化合物を意味する。
本発明は、さらに、その単離された形態にある本発明化合物も包含する。
用語「場合により置換されている」は、示されている基、ラジカル又は部分構造での場合による置換を意味する。
ある化合物に関して「精製された」、「精製された形態にある」又は「単離されて精製された形態にある」という用語は、合成プロセスから(例えば、反応混合物から)又は天然源から又はそれらを組み合わせたものから単離された後の当該化合物の物理的状態を示している。かくして、ある化合物に関して「精製された」、「精製された形態にある」又は「単離されて精製された形態にある」という用語は、本明細書中に記載されているか又は当業者に周知されている標準的分析技術によって特徴付けできるのに十分な純度で、本明細書中に記載されているか又は当業者に周知されている単一又は複数の精製プロセス(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)から得られた後の当該化合物の物理的状態を示している。
さらに、本明細書中の本文、スキーム、実施例及び表にある不飽和の原子価を有する任意の炭素及びヘテロ原子は、その原子価を飽和させるのに十分な数の水素原子を有していると想定されるということにも、留意すべきである。
ある化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、当該基が、その化合物が反応に付されたときにその保護されている部位における望ましくない副反応を妨げるための改変された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識され、また、標準的な教科書(例えば、「T.W.Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York」)を参照することにより確認される。
任意の構成要素又は式Iにおいて任意の可変部分(例えば、アリール、ヘテロ環、R2など)が2つ以上存在する場合、それぞれの存在に対するその定義は、他の全ての存在におけるその定義から独立している。
本明細書中で使用されている場合、用語「組成物」は、指定されているの量の指定されている成分を含む生成物、及び、指定されている量の指定されている成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
本発明化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も、本明細書中において企図されている。プロドラッグについての考察は、「T.Higuchi and V.Stella, Pro−drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S.Symposium Series」及び「Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B.Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press」の中に提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式Iの化合物又は該化合物の製薬上許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を生成する化合物(例えば、薬物前駆物質)を意味する。そのような変換は、様々な機構によって(例えば、代謝プロセス又は化学的プロセスによって)、例えば、血液中における加水分解を通して起こり得る。プロドラッグの用途についての考察は、「T.Higuchi and W.Stella, ”Pro−drugs as Novel Delivery Systems, ”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series」及び「Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987」の中に提供されている。
例えば、式Iで表される化合物又は該化合物の製薬上許容される塩、水和物若しくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば、(C1−C8)アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、4個〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5個〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3個〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4個〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5個〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3個〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4個〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(例えば、β−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N−ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキル、及び、ピペリジノ(C2−C3)アルキル、ピロリジノ(C2−C3)アルキル又はモルホリノ(C2−C3)アルキルなどの基で置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
同様に、式Iで表される化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば、(C1−C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−C6)アルカノイル、α−アミノ(C1−C4)アルカニル、アリールアシル、及び、α−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル(ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するL−アミノ酸から独立して選択される)、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、又は、グリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じるラジカル)などの基で置き換えることにより形成され得る。
式Iで表される化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアミン基における水素原子を、例えば、R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル(ここで、R及びR’は、それぞれ独立して、(C1−C10)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、又は、R−カルボニルは、天然α−アミノアシル若しくは天然α−アミノアシルである)、−C(OH)C(O)OY1(ここで、Y1はH、(C1−C6)アルキル又はベンジルである)、−C(OY2)Y3(ここで、Y2は(C1−C4)アルキルであり、Y3は(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル又はモノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノアルキルである)、−C(Y4)Y5(ここで、Y4はH又はメチルであり、Y5はモノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イル又はピロリジン−1−イルである)などの基で置き換えることにより形成され得る。
本発明の1種類以上の化合物は、非溶媒和形態で存在し得るし、また、製薬上許容される溶媒(例えば、水、エタノールなど)との溶媒和形態でも存在し得る。そして、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、さまざまな程度のイオン結合及び共有結合(水素結合を包含する)を包含する。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれているなどの場合には、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどを挙げることができる。「水和物」は、その溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
本発明の1種類以上の化合物は、場合により、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製については、一般的に知られている。かくして、例えば、M.Cairaら〔J.Pharmaceutical Sci., (2004) 93(3), pp.601−611〕は、酢酸エチル中で、及び、水からの、抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製については、E.C.van Tonderら〔AAPS PharmSciTech., (2004) 5(1), article 12〕及びA.L.Binghamら〔Chem.Commun., (2001) pp.603−604〕によって記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、周囲温度より高い温度で所望の量の所望の溶媒(有機溶媒又は水又はそれらの混合物)に本発明の化合物を溶解させること、及び、結晶(これは、その後、標準的な方法で単離される)を形成させるのに充分な速さで該溶液を冷却することを含む。分析技術(例えば、IR分光法)によって、溶媒和物(又は、水和物)としての結晶の中に溶媒(又は水)の存在が示される。
用語「有効な」又は「治療上有効な」は、特に別途示されていない限り、当業者の一般的な知識において理解されるような意図された結果又は治療効果を生み出す又はもたらすために本発明において使用される化合物又は組成物の量について記述するために本明細書中で使用される。
式Iで表される化合物は、塩を形成することが可能であり、この塩も、本発明の範囲内にある。本明細書中において式Iの化合物について言及されている場合、この言及は、特に別途示されていない限り、その塩についての言及も包含していると理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸及び/又は有機酸で形成される酸性塩、並びに、無機塩基及び/又は有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Iで表される化合物が、塩基性部分(例えば、限定するものではないが、ピリジン又はイミダゾール)及び酸性部分(例えば、限定するものではないが、カルボン酸)の両方を含む場合、双性イオン(「分子内塩」)が形成され得る。そのような双性イオンは、本明細書で使用される用語「塩」の中に包含される。製薬上許容される(即ち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式Iで表される化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、特定量の酸又は塩基(例えば、等量の酸又は塩基)と、当該塩がその中で沈殿する媒体の中で又は水性媒体の中で反応させ、その後、凍結乾燥されることにより、形成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシラートとしても知られている)などなどを挙げることができる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適すると一般に考えられる酸は、例えば、P.Stahlら〔Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley−VCH〕、S.Bergeら〔Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) pp.1−19〕、P.Gould〔International J.of Pharmaceutics (1986) (2001) 33 pp.201−217〕、Andersonら〔The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York〕によって、及び、「The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.(そのウェブ上で)」において、考察されている。これらの開示は、参照により本明細書中に組み入れる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩)、及び、有機塩基(例えば、有機アミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミン)との塩、及び、アミノ酸(例えば、アルギニン、リシンなど)との塩などを挙げることができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化ブチル、臭化ブチル及びヨウ化ブチル)、ジアルキルスルフェート(例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート及びジブチルスルフェート)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ステアリル、臭化ステアリル及びヨウ化ステアリル)、アラルキルハロゲン化物(例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル)などの薬剤で4級化され得る。
そのような酸性塩及び塩基性塩は、全て、本発明の範囲内にある製薬上許容される塩であることが意図されており、全ての酸性塩及び塩基性塩は、本発明の目的に関して、遊離形態にあるその対応する化合物と同等であると考えられる。
本発明化合物の製薬上許容されるエステルとしては、以下の群などを挙げることができる:(1)エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖又は分枝鎖のアルキル(例えば、アセチル、n−プロピル、t−ブチル又はn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、フェニル(ここで、該フェニルは、例えば、ハロゲン、C1−4アルキル若しくはC1−4アルコキシ又はアミノで場合により置換されていてもよい))から選択される基のエステル化により得られるカルボン酸エステル;(2)アルキルスルホニル又はアラルキルスルホニルのようなスルホネートエステル(例えば、メタンスルホニル);(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリル又はL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステル、及び、(5)モノリン酸エステル、ジリン酸エステル又はトリリン酸エステル。上記リン酸エステルは、例えば、C1−20アルコール若しくはその反応性誘導体又は2,3−ジ(C6−24)アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
式Iで表される化合物並びにその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグは、それらの互変異性体形態で存在し得る(例えば、アミド又はイミノエーテルとして)。全てのそのような互変異性体形態は、本発明の一部分として本明細書中で企図される。
式Iで表される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含む場合があり、従って、種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iで表される化合物の全ての立体異性体形態及びその混合物(ラセミ混合物を包含する)は、本発明の一部分を形成することが意図されている。さらに、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式Iで表される化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス−形態及びトランス−形態の両方並びにその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法(例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶)によって、それらの個々のジアステレオマーへ分離させることができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物(例えば、キラル補助剤、例えば、キラルアルコール又はMosher酸塩化物)との反応によりジアステレオマー混合物へ変換し、そのジアステレオマーを分離させ、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへ変換する(例えば、加水分解する)ことにより分離させることができる。また、式Iで表される化合物の一部は、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)である場合もあり、本発明の一部分と考えられる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムを使用することによっても分離させることができる。
式Iで表されるの化合物は、種々の互変異性体形態で存在し得ることも可能であり、全てのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、上記化合物のケト−エノール形態及びイミン−エナミン形態も、全て、本発明に包含される。
本発明化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(これは、本発明化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びに該プロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルの全ての立体異性体を包含する)、例えば、エナンチオマー形態(これは、不斉炭素の非存在下においても存在し得る)、回転異性体形態、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態などを包含する、さまざまな置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体は、位置異性体(例えば、4−ピリジル及び3−ピリジル)と同様に、本発明の範囲内であると企図される。(例えば、式Iで表される化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス−形態及びトランス−形態の両方並びにその混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、上記化合物のケト−エノール形態及びイミン−エナミン形態も、全て、本発明に包含される。)本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことが可能であるか、又は、例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、又は、全ての他の立体異性体若しくは選択された他の立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより定義されるS配置又はR配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに対して等しく適用されることが意図されている。
本発明は、さらにまた、1つ以上の原子が自然界で通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除けば、本明細書中において挙げられている化合物と同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。本発明化合物に組み込ませることが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体(例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Cl)などを挙げることができる。
式Iで表される特定の同位体標識された化合物(例えば、3H及び14Cで標識された化合物)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体(即ち、3H)及び炭素−14同位体(即ち、14C)は、それらの調製の容易さ及び検出可能性ために、特に好ましい。さらに、重水素(即ち、2H)のような重い同位体で置換することにより、より大きな代謝安定性に起因する治療上の特定の有利点(例えば、インビボでの半減期の増大又は投薬量要件の低減)がもたらされ得る。従って、そのような置換は、一部の状況では好ましいこともあり得る。式Iで表される同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬を同位体標識された適切な試薬で置き換えることにより、本明細書中の以下のスキーム及び/又は実施例において開示されている手順に類似の手順に従って、調製することができる。
式Iで表される化合物の多形形態、並びに、式Iで表される化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグの多形形態は、本発明に包含されることが意図されている。
本発明の化合物は、薬理学的特性を有している。式Iで表される化合物は、DGAT(特に、DGAT1)の阻害薬であり、DGAT(特に、DGAT1)によってモジュレートされる(modulated)疾患、例えば、代謝症候群、糖尿病(例えば、2型真性糖尿病)、肥満などを治療的及び/又は予防的に処置するのに有用であり得る。
本発明は、さらに、DGAT(特に、DGAT1)によってモジュレートされる疾患を治療する方法も包含する。
本発明は、さらに、患者における代謝症候群、糖尿病(例えば、2型真性糖尿病)及び肥満を治療する方法も包含し、ここで、該方法は、当該患者に式Iで表される少なくとも1の化合物を投与することによる。
糖尿病とは、多数の原因因子に由来する疾患過程のことであり、空腹時における、又は、経口耐糖試験の間のグルコースの投与後における、血漿グルコース濃度の上昇又は高血糖を特徴とする。持続性の又は制御されない高血糖は、増加した及び早発性の罹患率及び死亡率に関連している。異常なグルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変化、並びに、別の代謝的及び血液動態学的疾患を伴う。従って、糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症などの大血管及び微小血管の合併症のリスクが特に増大している。従って、グルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療的制御は、臨床管理及び糖尿病の治療において非常に重要である。
糖尿病には、一般に認められている2つの型が存在する。1型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病(IDDM)においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く産生しない。2型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)においては、患者は、多くの場合、非糖尿病者と比較して同じ又はより上昇した血漿インスリン濃度を有している。しかしながら、これらの患者は、主要なインスリン感受性組織(筋肉、肝臓及び脂肪組織)におけるグルコース及び脂質の代謝に対するインスリン刺激効果に対して抵抗性が発達しており、血漿インスリン濃度は、上昇はしているが、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
インスリン抵抗性は、インスリン受容体の数の減少には関連しておらず、むしろ、充分には理解されていないインスリン受容体結合後の欠陥に関連している。インスリン応答性に対するこの抵抗性によって、筋肉におけるグルコースの摂取、酸化及び貯蔵の不充分なインスリン活性化、並びに、脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコース産生と分泌の不充分なインスリン抑制がもたらされる。
2型糖尿病に対して利用可能な治療は、長年にわたって実質的に変化がなく、限界が認められている。運動及び食物摂取におけるカロリーの低減は糖尿病状態を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、充分に定着した座りがちな生活様式及び過剰な食物消費(特に、多量の飽和脂肪を含む食物の過剰な食物消費)のために、極めて劣っている。膵臓の[ベータ]細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素(例えば、トルブタミド、及び、グリピジド)若しくはメグリチニドを投与することによって、及び/又は、スルホニル尿素若しくはメグリチニドが有効でなくなる場合にインスリンを注射することによって、インスリンの血漿濃度を増大させると、著しいインスリン抵抗性を示す組織を刺激するのに充分なほど高いインスリン濃度をもたらすことができる。しかしながら、インスリン又はインスリン分泌促進物質(スルホニル尿素、又は、メグリチニド)の投与によって危険なまでに低い血漿グルコース濃度が生じる可能性があり、さらに高い血漿インスリン濃度に起因して、インスリン抵抗性レベルの上昇が起こり得る。ビグアニド類は、インスリン感受性を増大させ得る種類の薬剤であり、高血糖のある程度の改善をもたらす。しかしながら、ビグアニド類は、乳酸アシドーシス及び吐き気/下痢を誘発し得る。
グリタゾン類(即ち、5−ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン類)は、2型糖尿病の治療に対する可能性を有する別の種類の化合物である。これらの薬剤は、2型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を増大させ、低血糖を起こすことなく上昇した血漿グルコース濃度の部分的又は完全な改善をもたらす。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)のアゴニスト、主に、PPAR−ガンマサブタイプのアゴニストである。PPAR−ガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾン類を用いて観察される改善されたインスリン感受性に関与していると考えられている。2型糖尿病の治療に関して試験されているさらに新しいPPARアゴニストは、アルファサブタイプ、ガンマサブタイプ若しくはデルタサブタイプ又はそれらを組合せたもののアゴニストであり、多くの場合、グリタゾン類と化学的に異なっている(即ち、それらは、チアゾリジンジオンではない)。トログリタゾンなどのグリタゾン薬で治療された一部の患者においては、重篤な副作用(例えば、肝臓毒性)が認められている。
この疾患のさらなる治療方法が、現在、治験下にある。新規な生化学的アプローチとしては、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)及びタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬を用いた治療などがある。
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)酵素の阻害薬である化合物も、糖尿病(特に、2型糖尿病)の治療に有用であり得る薬物として、治験下にある。
本発明は、式Iで表される少なくとも1の化合物を含む組成物(例えば、医薬組成物)を包含する。本発明によって記述されている化合物からの医薬組成物の調製に関して、不活性な製薬上許容される担体は、固体又は液体の何れであることもできる。固体形態の調製物としては、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤などがある。該粉末剤及び錠剤は、約5%〜約95%の活性成分で構成され得る。適切な固体担体は、当技術分野では知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースなどである。錠剤、粉末剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。別の担体としては、Poloxamer、Povidone K17、Povidone K12、Tween 80、エタノール、Cremophor/エタノール、ポリエチレングリコール(PEG)400、プロピレングリコール、Trappsol、アルファ−シクロデキストリン若しくはその類似体、ベータ−シクロデキストリン若しくはその類似体又はガンマ−シクロデキストリン若しくはその類似体などを挙げることができる。製薬上許容される担体の例及び種々の組成物の製造方法 は、「A.Gennaro(ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania」の中に見いだすことができる。
本発明の治療薬は、好ましくは、医薬組成物に製剤し、次いで、本発明の方法に従い、選択された投与経路に適合させたさまざまな形態で、被検体(例えば、ヒト被検体)に対して投与される。例えば、該治療薬は、静脈内投与用に製剤することができる。しかしながら、該製剤としては、経口投与、直腸内投与、膣内投与、局所投与、鼻内投与、眼内投与又は別の非経口投与(静脈内投与の他に、例えば、皮下投与、筋肉内投与、くも膜下投与、腹腔内投与及び腫瘍内投与など)に適した製剤などを挙げることができる。
非経口投与に適した製剤は、好都合には、活性剤の無菌の水性調製物、又は、活性剤の無菌の粉末の分散液を含んでおり、ここで、これらの水性調製物又は分散液は、好ましくは、レシピエントの血液と等張である。治療薬の非経口投与(例えば、I.V.点滴による)は、付加的な投与形態である。液体調製物の中に含ませることが可能な等張化剤としては、糖、緩衝液及び塩化ナトリウムなどがある。活性剤の溶液は、場合により無毒性の界面活性剤と混合させて、水の中で調製することができる。活性剤の分散液は、水、エタノール、ポリオール類(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、グリセロールエステル類及びそれらの混合物の中で調製することができる。最終的な剤形は、製造条件及び貯蔵条件の下で安定な無菌の液体である。必要な流動性は、例えば、リポソームを使用することによって、又は、分散液の場合には適切な粒径を採用することによって、又は、界面活性剤を使用することによって、達成することができる。液体調製物の滅菌は、当該活性剤の生物活性を保持する任意の都合のよい方法によって、好ましくは、濾過滅菌によって、達成することができる。粉末剤を調製するための好ましい方法としては、無菌の注射可能な溶液の真空乾燥及び凍結乾燥などがある。その後の微生物による汚染は、さまざまな抗微生物薬(例えば、抗細菌薬、抗ウイルス薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど)を用いて防止することができる。長期間にわたる活性剤の吸収は、遅延させるための薬剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど)を含ませることによって達成することができる。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性剤を粉末若しくは顆粒として含んでいる個別の単位(例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ウエファー剤又はカシェ剤)として、又は、第1及び/若しくは第2の治療薬を含むリポソームとして、又は、水性液体若しくは非水性液体の中の溶液剤若しくは懸濁液剤〔例えば、シロップ剤、エリキシル剤、エマルション剤又はドラフト剤(draught)〕として、供することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも約0.1重量%の活性剤を含有することができる。治療薬の量は、その投与レベルが被検体において所望の結果を生じるのに有効である様なものであるべきである。
鼻内噴霧製剤は、活性剤と防腐剤及び等張化剤の精製された水溶液を含む。そのような製剤は、好ましくは、鼻粘膜に適合するpH及び等張状態に調節する。直腸内投与又は膣内投与のための製剤は、カカオ脂又は水素化脂肪若しくは水素化脂肪カルボン酸などの適切な担体を含む坐剤として供することができる。眼用製剤は、pH及び等張因子を好ましくは目のpH及び等張因子と調和する用に調節する以外は、鼻内噴霧製剤と同様の方法で調製する。局所用製剤は、活性剤を、1種類以上の媒体(例えば、鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール類、又は、局所用医薬製剤に使用される別の基剤など)に溶解又は懸濁させた状態で含んでいる。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、さらに、以下のもののうちの1種類以上も含有し得る:結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなど;賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど;崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸など;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームなど;及び、天然の矯味矯臭剤又は人工の矯味矯臭剤。単位投与形態がカプセルである場合、それは、さらに、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体担体も含有することができる。コーティングとして、又は、固体単位投与形態の物理的形状を変更するために、別のさまざまな物質を存在させることができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、蝋、セラック、糖などでコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、1種類以上の甘味剤、防腐剤、例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン、糖の結晶化を遅延させる薬剤、他の成分の溶解性を増大させる薬剤、例えば、多価アルコール、例えば、グリセロール又はソルビトール、染料及び矯味矯臭剤を含有することができる。任意の単位投与形態の調製で使用される物質は、使用される量において実質的に無毒性である。活性剤は、持続放出製剤及び持続放出装置の中に組み入れることができる。
好ましくは、該化合物は、経口投与するか、腹腔内投与するか、静脈内投与するか、くも膜下投与するか、又は、それらの幾つかを適切に組み合わせて投与する。
小分子治療薬を投与する方法は、当技術分野においてはよく知られている。
本開示に記載されている治療薬は、被検者に対して、単独で投与することができるか、又は、本明細書中に記載されている別の活性剤と一緒に投与する〔場合により単一の製剤に含ませて(しかし、それは、必ずしも必要ではない)、同時投与する〕ことができ、好ましくは、製薬上許容される緩衝液と一緒に投与する。該治療薬は、被検者に送達するためのさまざまな生理学的に許容される担体、添加剤(これは、当業者には既知のさまざまな希釈剤又は賦形剤を包含する)と組み合わせることができる。例えば、非経口的投与の場合、等張食塩水が好ましい。局所投与の場合、担体〔例えば、ジメチルスルホキシド(DIMSO)、又は、ペプチドの活性を妨害若しくは阻害することのない局所用クリーム剤の中で典型的に見られる別の薬剤〕を含むクリーム剤を使用することができる。適切な別の担体としては、限定するものではないが、アルコール、リン酸緩衝生理食塩水及び別の平衡塩類溶液などを挙げることができる。
該製剤は、好都合には、単位投与形態で供することができ、そして、製薬学の技術分野においてよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。好ましくは、そのような方法は、当該治療薬(即ち、当該活性剤)を1種類以上の副成分を構成する担体と合する段階を含む。一般に、該製剤は、該活性剤を液体担体、微粉砕された固体担体又はその両方と均質に且つ充分に合し、次いで、その生成物を、必用に応じて、所望の製剤に成形することによって調製する。本発明の方法は、当該治療薬を被検者に所望の効果を生じるのに有効な量で投与することを含む。該治療薬は、単一の用量として、又は、複数の用量で、投与することができる。活性剤の有用な投与量は、それらのインビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。
使用される実際の投与量は、患者の要件及び治療対象の疾患の重篤度に応じて、変えることができる。特定の状況に対する適切な投与計画を決定することは、当業者の範囲内にある。便宜のため、必用に応じて、1日当たりの総投与量を分割して、その日のうちに少量ずつ投与することができる。
本発明の化合物及び/又はその製薬上許容される塩の投与量及び投与頻度は、患者の年齢、状態及び寸法並びに治療対象の症状の重篤度などの要因を考慮して、担当臨床医の判断によって調節する。経口投与に関して推奨される典型的な1日当たりの投与計画は、2〜4の分割された用量で、約1mg/日から約500mg/日、好ましくは、1mg/日から200mg/日までの範囲でさまざまであり得る。
本発明の別の態様は、治療有効量の式Iで表される少なくとも1の化合物又は該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグと製薬上許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を含むキットである。
本発明の別の態様は、式Iで表される少なくとも1の化合物と少なくとも1種類の別の治療薬を組み合わせて含んでいる医薬組成物を包含する。そのような組合せ薬剤の非限定的な例について、以下に記載する。当該組合せにおける薬剤は、当技術分野においてよく知られているように、共同投与(joint administration)〔例えば、共同単一丸薬(joint single pill)〕として一緒に、別々に、任意の順番で順次に、などで、投与することができる。
本発明の併用療法においては、有効量とは、個々の薬剤それぞれのことであることができるか、又は、全体としての組合せのことであることができ、ここで、投与される全ての薬剤の量は一緒になって有効であるが、当該組合せを構成する薬剤は個別的に有効な量で存在していないこともあり得る。
併用療法
従って、一実施形態では、本発明は、患者における特定の状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、当該患者に、式Iで表される1種類以上の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物及び式Iの化合物ではない少なくとも1種の付加的な治療薬を投与することを含み、その際、投与される量は、一緒になって当該状態を治療又は予防するのに有効である。
従って、一実施形態では、本発明は、患者における特定の状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、当該患者に、式Iで表される1種類以上の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物及び式Iの化合物ではない少なくとも1種の付加的な治療薬を投与することを含み、その際、投与される量は、一緒になって当該状態を治療又は予防するのに有効である。
そのような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、当該組合せにおける治療薬又は該治療薬を含む医薬組成物(単数又は複数)は、任意の順番で、例えば、順次に、同時に(concurrently)、一緒に(together)、同時に(simultaneously)、などで、投与することができる。そのような併用療法における様々な活性剤の量は、異なる量(異なる投与量)であっても、又は、同じ量(同じ投与量)であってもよい。
一実施形態では、式(I)で表される1種以上の化合物は、付加的な治療薬がそれらの予防効果又は治療効果を発揮する期間内に投与され、逆もまた同様である。
別の実施形態では、式(I)で表される1種類以上の化合物及び付加的な治療薬は、そのような薬剤が特定の状態を治療するために単独療法として使用される場合に通常用いられる用量で投与される。
別の実施形態では、式(I)で表される1種類以上の化合物及び付加的な治療薬は、そのような薬剤が特定の状態を治療するために単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
さらに別の実施形態では、式(I)で表される1種類以上の化合物と付加的な治療薬は、相乗的に作用し、そして、そのような薬剤が特定の状態を治療するために単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
一実施形態では、式(I)で表される1種類以上の化合物及び付加的な治療薬は、同一の組成物の中に存在している。一実施形態では、この組成物は、経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物は、静脈内投与に適している。
式(I)で表される1種類以上の化合物及び付加的な治療薬は、相加的に作用し得るか、又は、相乗的に作用し得る。相乗的な組合せは、併用療法の1種類以上の薬剤をより少ない投与量で使用すること、及び/又は、併用療法の1種類以上の薬剤をより少ない頻度で投与することを可能とし得る。1種以上の薬剤のより少ない投与量又はより少ない頻度での投与は、当該療法の効果を低減させることなくその療法の毒性をより低減させることができる。
一実施形態では、式(I)で表される1種類以上の化合物及び付加的な治療薬の投与は、特定の状態のこれらの薬剤に対する抵抗性を阻害し得る。
一実施形態では、患者が糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常又は空腹時血糖異常に関して治療される場合、当該別の治療薬は、式(I)の化合物ではない抗糖尿病薬である。
別の実施形態では、当該別の治療薬は、式(I)で表される化合物の任意の潜在的な副作用を低減させるのに有用な薬剤である。そのような潜在的な副作用としては、限定するものではないが、吐き気、嘔吐、頭痛、発熱、昏睡、筋痛、下痢、全身性疼痛及び注射部位における疼痛などがある。
一実施形態では、当該別の治療薬は、その知られている治療有効用量で用いられる。別の実施形態では、当該別の治療薬は、その通常の所定投与量で用いられる。別の実施形態では、当該別の治療薬は、その通常の所定投与量又はその知られている治療有効用量よりも少ない量で用いられる。
糖尿病又は糖尿病性合併症を治療するための本発明の方法において有用な抗糖尿病薬の例としては、以下のものを挙げることができる:スルホニル尿素;インスリン抵抗性改善薬(例えば、PPARアゴニスト、DPP−IV阻害薬、PTP−1B阻害薬、及び、グルコキナーゼ活性化薬);グルコシダーゼ阻害薬;インスリン分泌促進薬;肝グルコース放出低下薬;抗肥満薬;メグリチニド;インビボで澱粉及び糖の分解を遅延させる又は阻止する薬剤;ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト;ナトリウムグルコース取込み輸送体2(SGLT−2)阻害薬;インスリン産生を増大させるペプチド;及び、インスリン又は任意のインスリン含有組成物。
一実施形態では、該抗糖尿病薬は、インスリン抵抗性改善薬又はスルホニル尿素である。
スルホニル尿素の非限定的な例としては、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミド及びトラザミドなどを挙げることができる。
インスリン抵抗性改善薬の非限定的な例としては、以下のもの挙げることができる:PPAR活性化薬、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びエングリタゾン;ビグアニド類、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン;DPP−IV阻害薬;PTP−1B阻害薬;及び、α−グルコキナーゼ活性化薬、例えば、ミグリトール、アカルボース及びボグリボース。
本発明の方法において有用なDPP−IV阻害薬の非限定的な例としては、シタグリプチン(JanuviaTM, Merck)、サキサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチン(GalvusTM, Novartis)、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ABT−279及びABT−341(Abbott)、ALS−2−0426(Alantos)、ARI−2243(Arisaph)、BI−A及びBI−B(Boehringer Ingelheim)、SYR−322(Takeda)、MP−513(Mitsubishi)、DP−893(Pfizer)、RO−0730699(Roche)、又は、シタグリプチン/メトホルミンHClの組合せ(JanumetTM, Merck)などを挙げることができる。
本発明の方法において有用なSGLT−2阻害薬の非限定的な例としては、ダパグリフロジン及びセルグリフロジン、AVE2268(Sanofi−Aventis)及びT−1095(TanabeSeiyaku)などを挙げることができる。
肝グルコース放出低下薬の非限定的な例としては、Glucophage及びGlucophage XRなどを挙げることができる。
などを挙げることができる。
インスリン分泌促進薬の非限定的な例としては、スルホニル尿素薬及び非スルホニル尿素薬、例えば、GLP−1、GLP−1模倣体、エキセンジン、GIP、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニド及びグリメピリドなどを挙げることができる。
本発明の方法において有用なGLP−1模倣体の非限定的な例としては、Byetta−Exanatide、Liraglutinide、CJC−1131(ConjuChem)、Exanatide−LAR(Amylin)、BIM−51077(Ipsen/LaRoche)、ZP−10(Zealand Pharmaceuticals)及び国際公開第WO 00/07617号に開示された化合物などを挙げることができる。
本明細書において用いられている用語「インスリン」には、インスリンの長時間作用型及び短時間作用型を包含する、インスリンの全てのピリジノンが包含される。
経口投与可能なインスリン及びインスリン含有組成物の非限定的な例としては、AutoImmune製のAL−401、並びに、米国特許第4,579,730号、米国特許第4,849,405号、米国特許第4,963,526号、米国特許第5,642,868号、米国特許第5,763,396号、米国特許第5,824,638号、米国特許第5,843,866号、米国特許第6,153,632号、米国特許第6,191,105号及び国際公開第WO 85/05029号(これらは、それぞれ、参照により本明細書に組み入れる)に開示されている組成物などを挙げることができる。
一実施形態では、該抗糖尿病薬は、抗肥満薬である。
糖尿病を治療するための本発明の方法において有用な抗肥満薬の非限定的な例としては、以下のものを挙げることができる:5−HT2Cアゴニスト、例えば、ロルカセリン;神経ペプチドYアンタゴニスト;MCR4アゴニスト;MCH受容体アンタゴニスト;タンパク質ホルモン、例えば、レプチン又はアジポネクチン;AMPキナーゼ活性化薬;及び、リパーゼ阻害薬、例えば、オルリスタット。食欲抑制剤は、本発明の方法において有用な抗肥満薬の範囲内にあるとは考えられていない。
糖尿病を治療するための本発明の方法において有用なメグリチニド類の非限定的な例としては、レパグリニド及びナテグリニドなどを挙げることができる。
インスリン抵抗性改善薬の非限定的な例としては、以下のものを挙げることができる:ビグアニド類、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩(例えば、Bristol−Myers Squibb製GLUCOPHAGE(登録商標))、グリブリドを含むメトホルミン塩酸塩(例えば、Bristol−Myers Squibb製GLUCOVANCETM)及びブホルミン;グリタゾン類;並びに、チアゾリジンジオン類、例えば、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレエート(GlaxoSmithKline製AVANDIATM)、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩(Takeda製ACTOSTM)、シグリタゾン及びMCC−555(Mitstubishi Chemical Co.)。
一実施形態では、該インスリン抵抗性改善薬は、チアゾリジンジオンである。
別の実施形態では、該インスリン抵抗性改善薬は、ビグアニドである。
別の実施形態では、該インスリン抵抗性改善薬は、DPP−IV阻害薬である。
さらに別の実施形態では、該抗糖尿病薬は、SGLT−2阻害薬である。
澱粉及び糖の分解を遅延させるか又は阻止して、本発明の組成物及び方法において使用するのに適している抗糖尿病薬の非限定的な例としては、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬及びインスリン産生を増大させる特定のペプチドなどがある。アルファ−グルコシダーゼ阻害薬は、摂取された炭水化物の消化を遅延させ、それにより食後の血糖濃度の上昇を小さくすることによって、体が血糖を低下させるのに役立つ。適切なアルファ−グルコシダーゼ阻害薬の非限定的な例としては、以下のものを挙げることができる:アカルボース;ミグリトール;カミグリボース;WO 01/47528(これは、参照により本明細書に組み入れる)に開示されている特定のポリアミン類;ボグリボース。インスリン産生を増大させるのに適したペプチドの非限定的な例としては、以下のものを挙げることができる:アムリンチド(Amylin製CAS登録番号122384−88−7);プラムリンチド;エクセンジン;WO 00/07617(これは、参照により本明細書に組み入れる)に開示されているグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)アゴニスト活性を有する特定の化合物。
経口投与可能なインスリン及びインスリン含有組成物の非限定的な例としては、AutoImmune製のAL−401、並びに、米国特許第4,579,730号、米国特許第4,849,405号、米国特許第4,963,526号、米国特許第5,642,868号、米国特許第5,763,396号、米国特許第5,824,638号、米国特許第5,843,866号、米国特許第6,153,632号、米国特許第6,191,105号及び国際公開第WO 85/05029号(これらは、それぞれ、参照により本明細書に組み入れる)に開示されている組成物などを挙げることができる。
特定の状態の治療又は予防のための本発明の併用療法において使用される当該別の薬剤の用量及び投与計画は、添付文書における承認された用量及び投与計画、患者の年齢、性別及び全身の健康状態、並びに、ウイルス感染又は関連する疾患若しくは障害の種類及び重篤度を考慮に入れて、担当臨床医が決定し得る。組み合わされて投与される場合、式(I)で表される化合物と上記で挙げられている疾患又は状態を治療するための別の薬剤は、同時に又は順次に投与することができる。このことは、当該組合せの成分が異なった投与計画で投与される場合(例えば、一方の成分は1日当たり1回で投与され且つもう一方は6時間ごとに投与される場合)、又は、好ましい医薬組成物が異なっている場合(例えば、一方は錠剤であり且つもう一方はカプセル剤である場合)、特に有用である。従って、別々の剤形を含むキットは、有利である。
一般に、式(I)で表される1種類以上の化合物及び付加的な治療薬の1日当たりの総投与量は、併用療法として投与される場合、1日当たり約0.1mgから約2000mgの範囲内で変動し得るが、その変動は、治療の標的、患者及び投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態では、その投与量は、単回投与又は2〜4回の分割投与で投与されて、1日当たり約0.2mgから約1000mgである。別の実施形態では、該投与量は、単回投与又は2〜4回の分割投与で投与されて、1日当たり約1mgから約500mgである。別の実施形態では、該投与量は、単回投与又は2〜4回の分割投与で投与されて、1日当たり約1mgから約200mgである。さらに別の実施形態では、該投与量は、単回投与又は2〜4回の分割投与で投与されて、1日当たり約1mgから約100mgである。さらに別の実施形態では、該投与量は、単回投与又は2〜4回の分割投与で投与されて、1日当たり約1mgから約50mgである。さらなる実施形態では、該投与量は、単回投与又は2〜4回の分割投与で投与されて、1日当たり約1mgから約20mgである。
本発明の化合物は、以下に記載されているプロセスに従って調製することができる。本発明の化合物は、さらにまた、下記実施例において例示もされている。下記実施例は、当該開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の範囲内にある代替的な機構的経路及び類似した構造は、当業者には明らかであり得る。
一般的な方法
下記実施例において、特に別途示されていない限り、この段落に記載されている一般的な方法を使用した。全ての溶媒及び試薬は、受け取ったままの状態で使用した。プロトンNMRスペクトルは、Varian XL−400(400MHz)機器又はBruker(500MHz)機器を用いて取得し、Me4Siからの百万分率(ppm)低磁場として記録した。LCMS分析は、以下のものを使用して実施した:PE SCIEX API−150EX、Phenomenexカラムを備えたシングル四重極質量分析計:Gemini C−18, 50×4.6mm, 5ミクロン;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸, 移動相B:CH3CN中の0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:5分間で、90%A及び10%Bから5%A及び95%Bまで。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Teledyne Isco RediSep Normal Phase Columnsを使用して実施した。分取TLCは、Analtech Silica gel GFプレートを用いて実施した。
下記実施例において、特に別途示されていない限り、この段落に記載されている一般的な方法を使用した。全ての溶媒及び試薬は、受け取ったままの状態で使用した。プロトンNMRスペクトルは、Varian XL−400(400MHz)機器又はBruker(500MHz)機器を用いて取得し、Me4Siからの百万分率(ppm)低磁場として記録した。LCMS分析は、以下のものを使用して実施した:PE SCIEX API−150EX、Phenomenexカラムを備えたシングル四重極質量分析計:Gemini C−18, 50×4.6mm, 5ミクロン;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸, 移動相B:CH3CN中の0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:5分間で、90%A及び10%Bから5%A及び95%Bまで。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Teledyne Isco RediSep Normal Phase Columnsを使用して実施した。分取TLCは、Analtech Silica gel GFプレートを用いて実施した。
段階1: 2−アミノ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−1)
DMF(50mL)中の尿素(13.5g)の懸濁液に、4,4,4−トリフルオロ−2−クロロアセト酢酸エチル(10mL)を添加し、得られた反応混合物を120℃で3日間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、H2O(100mL)で希釈した。次いで、その反応混合物を0℃で1時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、H2Oで洗浄し、減圧下に乾燥させて、2−アミノ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−1)を白色の粉末として得た(9.8g,74%収率)。
DMF(50mL)中の尿素(13.5g)の懸濁液に、4,4,4−トリフルオロ−2−クロロアセト酢酸エチル(10mL)を添加し、得られた反応混合物を120℃で3日間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、H2O(100mL)で希釈した。次いで、その反応混合物を0℃で1時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、H2Oで洗浄し、減圧下に乾燥させて、2−アミノ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−1)を白色の粉末として得た(9.8g,74%収率)。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値225.1, 実測値225.1。
段階2: 2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−2)
アセトニトリル(100mL)中の2−アミノ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−1)(9.8g)の懸濁液に、0℃で、最初に、臭化銅(II)(11.8g)を添加し、次いで、亜硝酸tert−ブチル(13.8mL)をゆっくりと添加した。その反応混合物を、窒素雰囲気下、0℃から室温までゆっくりと昇温させた。室温で4時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮した。その残渣をEtOAc(200mL)に懸濁させ、1N HCl(3×100mL)で洗浄し、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc及びヘキサン(hexanes))で精製して、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−2)を無色の液体として得た(9.18g,73%収率)。
アセトニトリル(100mL)中の2−アミノ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−1)(9.8g)の懸濁液に、0℃で、最初に、臭化銅(II)(11.8g)を添加し、次いで、亜硝酸tert−ブチル(13.8mL)をゆっくりと添加した。その反応混合物を、窒素雰囲気下、0℃から室温までゆっくりと昇温させた。室温で4時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮した。その残渣をEtOAc(200mL)に懸濁させ、1N HCl(3×100mL)で洗浄し、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc及びヘキサン(hexanes))で精製して、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−2)を無色の液体として得た(9.18g,73%収率)。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値288.0, 実測値288.2。
段階3: 2−(1−ピペリジニル)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−3)
2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−2)(0.85mL)をα,α,α−トリフルオロトルエン(10mL)に溶解させた溶液に、室温で、ピペリジン(1.1mL)を添加した。その反応混合物をマイクロ波によって120℃で20分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。その有機溶液をH2O(2×100mL)で洗浄し、飽和NH4Cl(1×100mL)で洗浄し、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−(1−ピペリジニル)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−3)を黄色の固体として得た(1.28g,88%収率)。
2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−2)(0.85mL)をα,α,α−トリフルオロトルエン(10mL)に溶解させた溶液に、室温で、ピペリジン(1.1mL)を添加した。その反応混合物をマイクロ波によって120℃で20分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。その有機溶液をH2O(2×100mL)で洗浄し、飽和NH4Cl(1×100mL)で洗浄し、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−(1−ピペリジニル)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−3)を黄色の固体として得た(1.28g,88%収率)。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値293.1, 実測値293.2。
段階4: 2−(1−ピペリジニル)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−4)
2−(1−ピペリジニル)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−3)(1.28g)をTHF(20mL)に溶解させた溶液に、室温で、1N NaOH(20mL)を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、H2O(100mL)と1N NaOH(10mL)で希釈した。その水溶液をEt2O(2×100mL)で洗浄し、次いで、1N HClを添加することにより酸性化してpH=1とし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。その有機抽出物を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−(1−ピペリジニル)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−4)を白色の固体として得た(1.16g,100%収率)。
2−(1−ピペリジニル)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−3)(1.28g)をTHF(20mL)に溶解させた溶液に、室温で、1N NaOH(20mL)を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、H2O(100mL)と1N NaOH(10mL)で希釈した。その水溶液をEt2O(2×100mL)で洗浄し、次いで、1N HClを添加することにより酸性化してpH=1とし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。その有機抽出物を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−(1−ピペリジニル)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−4)を白色の固体として得た(1.16g,100%収率)。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値265.1, 実測値265.1。
中間体A−5は、A−2とピロリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値251.1, 実測値251.1。
中間体A−6は、A−2と4,4−ジフルオロピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値301.1, 実測値301.2。
中間体A−7は、A−2と2−メチルピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値279.1, 実測値279.2。
中間体A−8は、A−2とモルホリンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値267.1, 実測値267.1。
中間体A−9は、A−2とアゼチジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値237.1, 実測値237.1。
中間体A−10は、A−2と3−メチルピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI)[M+1]+に対する計算値279.1, 実測値279.2。
中間体A−11は、A−2と4−メチルピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値279.1, 実測値279.2。
中間体A−12は、A−2と1−Boc−ピペラジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値366.1, 実測値366.2。
中間体A−13は、A−2と4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値357.1, 実測値357.2。
中間体A−14は、A−2とヘキサメチレンイミンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値279.1, 実測値279.2。
中間体A−15は、A−2とホモモルホリン塩酸塩を出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値281.1, 実測値281.2。
中間体A−16は、A−2とN,N−ジエチルアミンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):253。
中間体A−17は、A−2と3,5−ジメチルピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):293。
中間体A−18は、A−2と3,3−ジメチルピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1)293。
中間体A−19は、A−2と1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):313。
中間体A−20は、A−2とインドリンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):299。
中間体A−21は、A−2と1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):313。
中間体A−22は、A−2と4−フェニルピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):341。
中間体A−23は、A−2と3−フェニルピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):341。
中間体A−24は、A−2と3−(トリフルオロメチル)ピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):333。
中間体A−25は、A−2と3−フルオロピペリジン塩酸塩を出発物質として、N,N−ジイソプロピルエチルアミンと一緒に使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):283。
中間体A−26は、A−2と3−ヒドロキシピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):281。
中間体A−27は、A−2と3−メトキシピペリジンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):295。
中間体A−28は、A−2と3−メチルピロリジン塩酸塩を出発物質として、N,N−ジイソプロピルエチルアミンと一緒に使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):265。
中間体A−29は、A−2と3−メトキシピロリジン塩酸塩を出発物質として、N,N−ジイソプロピルエチルアミンと一緒に使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):281。
段階1: 2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−30)
2−オキソピロリジン(0.13g,1.5mmol)をDMF(5.0mL)に溶解させた溶液に、−78℃で、NaH(0.060mg,1.5mmol)(60%)を添加した後、−78℃で15分間撹拌した。次いで、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチルA−2(0.29g,1.0mmol)を添加した。その反応混合物を3時間撹拌し、その間に、温度をゆっくりと室温まで上昇させた。その反応混合物を分取Gilson HPLCでのクロマトグラフィーにより精製して、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−30)を白色の固体として得た(0.15g,34%収率)。
2−オキソピロリジン(0.13g,1.5mmol)をDMF(5.0mL)に溶解させた溶液に、−78℃で、NaH(0.060mg,1.5mmol)(60%)を添加した後、−78℃で15分間撹拌した。次いで、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチルA−2(0.29g,1.0mmol)を添加した。その反応混合物を3時間撹拌し、その間に、温度をゆっくりと室温まで上昇させた。その反応混合物を分取Gilson HPLCでのクロマトグラフィーにより精製して、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−30)を白色の固体として得た(0.15g,34%収率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.44(m,2H),4.09(t,2H,J=7.0Hz),2.69(t,2H,J=8.2Hz),2.28(m,2H),2.42(t,3H,J=7.3Hz)。
段階2: 2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボン酸(A−31)
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−30)(0.140g,0.48mmol)をTHF/CH3OH/H2O(2/2/0.5mL)に溶解させた溶液に、室温で、LiOH・H2O(0.096g,2.28mmol)を添加した後、一晩撹拌した。その反応混合物をEtOAc/H2O(25/25mL)で希釈し、2.5mLの1M HClを用いて中和した。その有機相を分離させ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を減圧下に乾燥させて、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボン酸(A−31)を白色の固体として得た(0.120g,95%収率)。
2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−30)(0.140g,0.48mmol)をTHF/CH3OH/H2O(2/2/0.5mL)に溶解させた溶液に、室温で、LiOH・H2O(0.096g,2.28mmol)を添加した後、一晩撹拌した。その反応混合物をEtOAc/H2O(25/25mL)で希釈し、2.5mLの1M HClを用いて中和した。その有機相を分離させ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を減圧下に乾燥させて、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボン酸(A−31)を白色の固体として得た(0.120g,95%収率)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 5.18(br s,1H),3.41(t,2H,J=6.8Hz),2.42(t,2H,J=7.2Hz),1.93(m,2H)。
段階1: 2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(A−32)
EtOH(200mL)中のチオ尿素(3.3g,22.88mmol)の懸濁液に、4,4,4−トリフルオロ−2−クロロアセト酢酸エチル(5g,22.88mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃で24時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(A−32)を無色の油状物として得た(5.98g,85%収率)。
EtOH(200mL)中のチオ尿素(3.3g,22.88mmol)の懸濁液に、4,4,4−トリフルオロ−2−クロロアセト酢酸エチル(5g,22.88mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃で24時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(A−32)を無色の油状物として得た(5.98g,85%収率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.32(q,2H,J=7.0Hz),3.56(m,4H),1.70(m,6H),1.36(t,3H,J=7.0Hz);
LCMS(ESI)[M+1]+309.3。
LCMS(ESI)[M+1]+309.3。
段階2: 2−(1−ピペリジニル)−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸(A−33)
化合物A−33は、化合物A−32を出発物質として使用して、中間体A−31の段階2に関する一般的な方法によって調製した。
化合物A−33は、化合物A−32を出発物質として使用して、中間体A−31の段階2に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.56(m,4H),1.73(m,6H);
LCMS(ESI)[M+1]+281.2。
LCMS(ESI)[M+1]+281.2。
中間体A−34は、A−2とN−メチルシクロヘキシルアミンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):293。
中間体A−35は、A−2とN−メチルシクロペンチルアミンを出発物質として使用して、中間体A−4に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):279。
段階1: 2−(シクロヘキシルチオ)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−36)
乾燥THF(8mL)中の化合物A−2(300mg,1.04mmol)に、シクロヘキサンチオール(242mg,2.08mmol,0.26mL)及び炭酸カリウム(288mg,2.08mmol)を添加した。得られた反応混合物を80℃で5時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。水(15mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物2−(シクロヘキシルチオ)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−36)を黄色の油状物として得た(336mg,100%収率)。
乾燥THF(8mL)中の化合物A−2(300mg,1.04mmol)に、シクロヘキサンチオール(242mg,2.08mmol,0.26mL)及び炭酸カリウム(288mg,2.08mmol)を添加した。得られた反応混合物を80℃で5時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。水(15mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物2−(シクロヘキシルチオ)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−36)を黄色の油状物として得た(336mg,100%収率)。
MS(M+1):324。
段階2: 2−(シクロヘキシルチオ)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−37)
THF(6mL)と水(2mL)の中の化合物A−36(336mg,1.04mmol)に、水酸化リチウム(175mg,4.16mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、濃縮した。1N 水性HCl(15mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物2−(シクロヘキシルチオ)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−37)を黄色の油状物として得た(307mg,100%収率)。
THF(6mL)と水(2mL)の中の化合物A−36(336mg,1.04mmol)に、水酸化リチウム(175mg,4.16mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、濃縮した。1N 水性HCl(15mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物2−(シクロヘキシルチオ)−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−37)を黄色の油状物として得た(307mg,100%収率)。
MS(M+1):296。
段階1: 2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−38)
2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−2)(3.50g,12.2mmol)をTHF/H2O(20/5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、LiOH・H2O(0.64g,15.25mmol)を添加した後、0℃で3時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc/H2O(25/25mL)で希釈し、0℃で、1M HCl(16mL)を用いて中和した。その有機相を分離させ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その生成物を減圧下に乾燥させて、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−38)を白色の固体として得た(2.80g,88%収率)。
2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸エチル(A−2)(3.50g,12.2mmol)をTHF/H2O(20/5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、LiOH・H2O(0.64g,15.25mmol)を添加した後、0℃で3時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc/H2O(25/25mL)で希釈し、0℃で、1M HCl(16mL)を用いて中和した。その有機相を分離させ、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その生成物を減圧下に乾燥させて、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−38)を白色の固体として得た(2.80g,88%収率)。
段階2: 2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボニルクロリド(A−39)
2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−38)(1.30g,5.0mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶解させた溶液に、塩化オキサリル(8.5mL,10.0mmol)及びDMF(0.019mL)を、それぞれ、窒素雰囲気下に室温で添加した。その反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を濃縮し、その残渣を減圧下に乾燥させて、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボニルクロリド(A−39)を黄色の油状物として得た(1.30g,96%収率)。
2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボン酸(A−38)(1.30g,5.0mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶解させた溶液に、塩化オキサリル(8.5mL,10.0mmol)及びDMF(0.019mL)を、それぞれ、窒素雰囲気下に室温で添加した。その反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を濃縮し、その残渣を減圧下に乾燥させて、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボニルクロリド(A−39)を黄色の油状物として得た(1.30g,96%収率)。
段階3: 1−(5−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−4−フェニルピペリジン(A−40)
2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボニルクロリド(A−39)(0.34g,1.2mmol)と1−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−フェニルピペリジン(B−6)(0.25g,1.0mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させた溶液を−78℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン(0.16mL,1.2mmol)を添加した。その反応混合物を2時間撹拌し、その間に、温度を0℃までゆっくりと上昇させた。溶媒を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0−50%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、1−(5−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−4−フェニルピペリジン(A−40)(0.19g,35%収率を)を黄色の固体として得た。注記:生成物A−40は、臭素原子が塩素原子で替えられた化合物を含んでいる。
2−ブロモ−4−トリフルオロメチルオキサゾール−5−カルボニルクロリド(A−39)(0.34g,1.2mmol)と1−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−フェニルピペリジン(B−6)(0.25g,1.0mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させた溶液を−78℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン(0.16mL,1.2mmol)を添加した。その反応混合物を2時間撹拌し、その間に、温度を0℃までゆっくりと上昇させた。溶媒を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:0−50%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、1−(5−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−4−フェニルピペリジン(A−40)(0.19g,35%収率を)を黄色の固体として得た。注記:生成物A−40は、臭素原子が塩素原子で替えられた化合物を含んでいる。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.58(br s,1H),8.59(br s,1H),8.34(dd,1H,J=9.5,1.8Hz),7.35(m,2H),7.30−7.22(m,3H),6.89(d,1H,J=9.4Hz),4.42(d,2H,J=13.3Hz),3.17(t,2H,J=12.7Hz),2.85(m,1H),2.05(m,2H),1.84(m,2H);
LCMS(ESI):塩化物の[M+1]+に対する計算値451.1, 実測値451.4。
LCMS(ESI):塩化物の[M+1]+に対する計算値451.1, 実測値451.4。
中間体A−41は、化合物A−39と4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチル(B−10)を出発物質として使用して、中間体A−40に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):臭化物(塩化物)の[M+1]+に対する計算値533.1(488.1), 実測値533.9(488.0)。
段階1: 1−(5−ニトロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(B−1)
2−クロロ−5−ニトロピリジン(0.9g)をEtOH(5mL)に溶解させた溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.9mL)及び4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(1.5g)を添加した。その反応混合物をマイクロ波によって140℃で20分間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、H2O(2×100mL)で洗浄し、飽和NH4Cl(3×100mL)で洗浄し、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、B−1を得た。
2−クロロ−5−ニトロピリジン(0.9g)をEtOH(5mL)に溶解させた溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.9mL)及び4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(1.5g)を添加した。その反応混合物をマイクロ波によって140℃で20分間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、H2O(2×100mL)で洗浄し、飽和NH4Cl(3×100mL)で洗浄し、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、B−1を得た。
段階2: 1−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(B−2)
化合物B−1をEtOAc(50mL)とEtOH(50mL)に懸濁させた。その懸濁液を5%Pd/C(0.5g)で処理し、1気圧のH2下、室温で16時間撹拌した。その触媒をセライトのパッドで濾過することにより除去し、濃縮して、1−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(B−2)を紫色の固体として得た(1.0g,69%収率)。
化合物B−1をEtOAc(50mL)とEtOH(50mL)に懸濁させた。その懸濁液を5%Pd/C(0.5g)で処理し、1気圧のH2下、室温で16時間撹拌した。その触媒をセライトのパッドで濾過することにより除去し、濃縮して、1−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(B−2)を紫色の固体として得た(1.0g,69%収率)。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値270.2, 実測値270.1。
中間体B−6は、2−クロロ−5−ニトロピリジンと4−フェニルピペリジンを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値254.2, 実測値254.1。
段階1: N−(5−ニトロピリジン−2−イル)−ピペラジン(B−8)
化合物B−7は、中間体B−1についての一般的な方法によって調製した。化合物B−7(19.45g,0.0631mol)をCH2Cl2(250mL)に溶解させて0℃まで冷却し、それに、トリフルオロ酢酸(50mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。その粗製生成物をCH2Cl2(250mL)に溶解させ、1N 水性NaOH(200mL)と3N 水性NaOH(100mL)を添加して塩基性とした。層を分離させ、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物N−(5−ニトロピリジン−2−イル)−ピペラジン(B−8)を黄色の固体として得た(13.13g,100%収率)。
化合物B−7は、中間体B−1についての一般的な方法によって調製した。化合物B−7(19.45g,0.0631mol)をCH2Cl2(250mL)に溶解させて0℃まで冷却し、それに、トリフルオロ酢酸(50mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。その粗製生成物をCH2Cl2(250mL)に溶解させ、1N 水性NaOH(200mL)と3N 水性NaOH(100mL)を添加して塩基性とした。層を分離させ、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物N−(5−ニトロピリジン−2−イル)−ピペラジン(B−8)を黄色の固体として得た(13.13g,100%収率)。
MS(M+1):209。
段階2: 4−(5−ニトロピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチル(B−9)
化合物B−8(6.6g,32mmol)を乾燥THF(200mL)に溶解させ、それに、トリエチルアミン(8.8mL,63mmol)及びクロロギ酸シクロペンチル(5.7g,38mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。水(150mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。その固体をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:NH3含有2%MeOH−CH2Cl2)で精製して、4−(5−ニトロピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチル(B−9)を黄色の固体として得た(8.8g,87%収率)。
化合物B−8(6.6g,32mmol)を乾燥THF(200mL)に溶解させ、それに、トリエチルアミン(8.8mL,63mmol)及びクロロギ酸シクロペンチル(5.7g,38mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。水(150mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。その固体をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:NH3含有2%MeOH−CH2Cl2)で精製して、4−(5−ニトロピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチル(B−9)を黄色の固体として得た(8.8g,87%収率)。
MS(M+1):321。
段階3: 4−(5−アミノピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチル(B−10)
化合物B−9(8.8g,27mmol)を、窒素雰囲気下、酢酸エチル(100mL)とイソプロパノール(100mL)に懸濁させ、それに、二酸化白金触媒(0.5g)を添加した。得られた反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で16時間撹拌した。セライトを通して濾過することによりその触媒を除去し、イソプロパノールで洗浄した。その濾液を濃縮して油状物とし、それを、50%エーテル−ヘキサンを用いて摩砕して、生成物4−(5−アミノピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチル(B−10)を薄紫色の固体として得た(7.9g,99%収率)。
化合物B−9(8.8g,27mmol)を、窒素雰囲気下、酢酸エチル(100mL)とイソプロパノール(100mL)に懸濁させ、それに、二酸化白金触媒(0.5g)を添加した。得られた反応混合物を、水素雰囲気(バルーン)下、室温で16時間撹拌した。セライトを通して濾過することによりその触媒を除去し、イソプロパノールで洗浄した。その濾液を濃縮して油状物とし、それを、50%エーテル−ヘキサンを用いて摩砕して、生成物4−(5−アミノピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチル(B−10)を薄紫色の固体として得た(7.9g,99%収率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.80(d,1H,J=3Hz),7.00(dd,1H,J=3,8.5Hz),6.60(d,1H,J=8.5Hz),5.15(m,1H),3.60(br s,4H),3.35(m,5H),1.90(m,2H),1.75(m,4H),1.60(m,2H)。
中間体B−11は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び1−BOC−ピペラジンを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値279.2, 実測値279.2。
中間体B−12は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び1−フェニルピペラジンを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI):[M+1]+に対する計算値255.2, 実測値255.1。
段階1: 4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(B−13)
2−クロロ−5−ニトロピリジン(623mg,3.9mmol)をDMF(6mL)に溶解させた溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL,8.5mmol)及び2−オキソピペラジン(424mg,4.24mmol)を添加した。その反応混合物をマイクロ波によって85℃で40分間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水(150mL)に中に注ぎ入れた。その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オンを固体として得た(588mg,68%収率)。
2−クロロ−5−ニトロピリジン(623mg,3.9mmol)をDMF(6mL)に溶解させた溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL,8.5mmol)及び2−オキソピペラジン(424mg,4.24mmol)を添加した。その反応混合物をマイクロ波によって85℃で40分間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水(150mL)に中に注ぎ入れた。その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オンを固体として得た(588mg,68%収率)。
MS(M+1):223.3。
段階2: 1−ベンジル−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(B−14)
4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(B−13)(365mg,1.64mmol)をDMF(6mL)に溶解させた溶液に、THF中の1.0M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1.8mL,1.8mmol)を滴下して加え、次いで、その1分後、臭化ベンジル(215μL,1.8mmol)も同様に滴下して加えた。1時間経過した後、その反応混合物を水の中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。その抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中のEtOAcの勾配)で精製して、1−ベンジル−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(B−14)を得た(329mg,64%収率)。
4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(B−13)(365mg,1.64mmol)をDMF(6mL)に溶解させた溶液に、THF中の1.0M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1.8mL,1.8mmol)を滴下して加え、次いで、その1分後、臭化ベンジル(215μL,1.8mmol)も同様に滴下して加えた。1時間経過した後、その反応混合物を水の中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。その抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中のEtOAcの勾配)で精製して、1−ベンジル−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(B−14)を得た(329mg,64%収率)。
MS(M+1):313.2。
段階3: 4−(5−アミノピリジン−2−イル)−1−ベンジル−ピペラジン−2−オン(B−15)
1−ベンジル−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(B−14)(195mg,0.63mmol)をEtOAc(30mL)とMeOH(15mL)の中で撹拌した。その混合物をPtO2(72mg)で処理し、1気圧のH2下、室温で1時間10分間撹拌した。次いで、その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して、4−(5−アミノピリジン−2−イル)−1−ベンジル−ピペラジン−2−オン(B−15)を得た(176mg,100%収率)。
1−ベンジル−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(B−14)(195mg,0.63mmol)をEtOAc(30mL)とMeOH(15mL)の中で撹拌した。その混合物をPtO2(72mg)で処理し、1気圧のH2下、室温で1時間10分間撹拌した。次いで、その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して、4−(5−アミノピリジン−2−イル)−1−ベンジル−ピペラジン−2−オン(B−15)を得た(176mg,100%収率)。
MS(M+1):283.2。
中間体B−16は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾ−2(3H)−オンを使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):310.2。
中間体B−17は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び2,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−1−オン及び臭化ベンジルを出発物質として使用して、中間体B−15に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):337.3。
中間体B−18は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾ−2(3H)−オン及び臭化ベンジルを出発物質として使用して、中間体B−15に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):400.3。
中間体B−19は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾ−2(3H)−オン及びヨウ化メチルを出発物質として使用して、中間体B−15に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):324.2。
中間体B−20は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び2,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−1−オン及びヨウ化メチルを出発物質として使用して、中間体B−15に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):261.2。
中間体B−21は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び1−BOC−ホモピペラジンを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):293。
中間体B−22は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び4−フェネチルピペリジンを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):312。
中間体B−23は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び4−ベンジルオキシピペリジンを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):284。
中間体B−24は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び4−(ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジンを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):284。
中間体B−25は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び4−((フェニルメチルアミノ)スルホニル)ピペリジンを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):347。
中間体B−26は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及びヘキサヒドロ−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−1H−1,4−ジアゼピンを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):297。
中間体B−32は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及び4−ヒドロキシ安息香酸メチルを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):245。
中間体B−33は、2−クロロ−5−ニトロピリジン及びピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS[M+1]+293.2。
中間体B−34は、5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを出発物質として使用して、中間体B−2に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS[M+1]+205.1。
中間体A−4(0.079g)とB−2(0.097g)をDMF(3mL)に溶解させた溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.14g,HATU)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.005mg,DMAP)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.079mL)を添加した。その反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈し、H2O(4×100mL)で洗浄し、飽和NH4Cl(1×100mL)で洗浄し、飽和NaHCO3(1×100mL)で洗浄し、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製生成物を分取−TLC(溶離液:CH2Cl2中の30%CH3CN)で精製して、N−(6−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(1)を白色の固体として得た(0.15g,100%収率)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.03(s,1H),8.32(d,1H,J=2.6Hz),7.79(dd,1H,J=9.2,2.6Hz),7.46(m,2H),7.32(m,2H),7.21(m,1H),6.91(d,1H,J=9.2Hz),5.10(s,1H),4.15(d,2H,J=12.8Hz),3.61(br s,4H),3.23(dt,2H,J=12.8,2.2Hz),1.92(dt,2H,J=12.8,4.0Hz),1.66(d,2H,J=12.5Hz),1.61(br s,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.32分;[M+1]+516.3。
LCMS(ESI)Rt=3.32分;[M+1]+516.3。
2−(1−(5−(2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)酢酸エチル(C−1)は、化合物1に関する一般的な方法で調製した。
化合物C−1(51mg)をTHF(5mL)に溶解させた溶液に、室温で、LiBH4の溶液(0.36mL,THF中2.0M)を添加した。その反応混合物を、N2下、室温で2時間撹拌し、次いで、無水MeOH(0.032mL)で処理した。N2下、室温でさらに18時間撹拌した後、その反応混合物を、飽和NaHCO3(1mL)を添加することによりクエンチした。その反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(3×10mL)で洗浄し、ブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製生成物を分取−TLC(溶離液:CH2Cl2中50%CH3CN)で精製して、N−[6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(3)を白色の固体として得た(29mg,62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.00(s,1H),8.29(d,1H,J=2.6Hz),7.75(dd,1H,J=9.2,2.9Hz),6.83(d,1H,J=9.2Hz),4.38(t,1H,J=5.1Hz),4.23(d,2H,J=13.2Hz),3.61(br s,4H),3.46(q,2H,J=5.2Hz),2.73(dt,2H,J=12.5,2.2Hz),1.70(m,2H),1.61(br s,6H),1.37(q,2H,J=6.6Hz),1.10(dq,2H,J=12.1,4.0Hz);
LCMS(ESI)Rt=2.95分;[M+1]+468.3。
LCMS(ESI)Rt=2.95分;[M+1]+468.3。
化合物3は、中間体A−5及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.25(s,1H),8.75(s,1/2H),8.55(d,1/2H,J=9.5Hz),8.40(s,1H),8.10(d,1H,J=9.5Hz),7.55(m,1/2H),7.45(m,1/2H),7.30(m,3H),7.20(t,1H,J=7.5Hz),4.30(d,2H,J=13Hz),3.55(br s,4H),3.25(t,2H,J=11.5Hz),2.90(t,1H,J=11Hz),1.95(m,6H),1.75(q,2H,J=9Hz);
MS(M+1):486。
MS(M+1):486。
実施例4
2−(2−オキソ−2−(4−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)安息香酸tert−ブチル(4)
2−(2−オキソ−2−(4−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)安息香酸tert−ブチル(4)
化合物4は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,1H,J=3Hz),8.04(m,2H),7.91(d,1H,J=8Hz),7.63(s,1H),7.45(t,1H,J=7.5Hz),7.37(d,1H,J=7.5Hz),7.34(d,1H,J=3Hz),7.32(d,1H,J=7.5Hz),7.26(t,3H,J=8Hz),6.68(d,1H,J=9Hz),4.39(d,2H,J=13Hz),4.16(s,2H),3.80(m,2H),3.71(m,2H),3.60(m,2H),3.54(m,2H),3.23(td,2H,J=12.5,2Hz),2.80(tt,1H,J=12,3Hz),2.03(d,2H,J=12Hz),1.84(qd,2H,J=12.5,4Hz),1.58(s,9H);
MS(M+1):719.3。
MS(M+1):719.3。
化合物5は、中間体A−4及びB−12を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.07(s,1H),8.37(d,1H,J=2.6Hz),7.84(dd,1H,J=9.2,2.6Hz),7.24(m,2H),7.00(m,2H),6.95(d,1H,J=9.2Hz),6.81(m,1H),3.61(m,8H),3.24(m,4H),1.61(br s,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.58分;[M+1]+501.3。
LCMS(ESI)Rt=3.58分;[M+1]+501.3。
化合物6は、中間体A−4及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.03(s,1H),8.33(d,1H,J=2.9Hz),7.79(dd,1H,J=9.2,2.6Hz),7.27(m,4H),7.19(m,1H),6.91(d,1H,J=9.2Hz),4.41(d,2H,J=12.8Hz),3.61(br s,4H),2.86(dt,2H,J=12.8,2.6Hz),2.77(tt,1H,J=12.5,3.7Hz),1.84(d,2H J=12.5Hz),1.65(dt,2H,J=12.5,3.0Hz),1.61(s,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.66分;[M+1]+500.3。
LCMS(ESI)Rt=3.66分;[M+1]+500.3。
化合物7は、中間体A−16及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.25(s,1H),8.40(s,1H),8.10(d,1H,J=11Hz),7.45(d,1H,J=9.5Hz),7.30(m,4H),7.20(t,1H,J=7Hz),4.30(d,2H,J=13.5Hz),3.60(q,4H,J=7Hz),3.25(t,2H,J=13.5Hz),2.90(t,1H,J=12.5Hz),1.95(d,2H,J=12Hz),1.75(q,2H,J=9.5Hz),1.20(t,6H,J=7Hz);
MS(M+1):488。
MS(M+1):488。
実施例8
3−((4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸メチル(8)
3−((4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸メチル(8)
化合物8は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),8.19(広幅 s,1H),8.03(m,1H),8.00(d,1H,J=8Hz),7.96(s,1H),7.53(d,1H,J=7.5Hz),7.45(t,1H,J=8Hz),6.67(d,1H,J=9Hz),4.74(s,2H),4.25(s,2H),4.16(m,2H),3.94(s,3H),3.92(m,2H),3.44(m,2H),3.05(td,1H,J=12.5,2.5Hz),2.72(t,1H,J=13Hz),1.90(m,1H),1.82(m,1H),1.75(m,1H),1.64(m,1H),1.17(q,1H,J=13Hz),0.99(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):601。
MS(M+1):601。
化合物9は、中間体C−3及びo−トリルスルホニルクロリドを出発物質として使用して、化合物8に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.05(s,1H),8.33(d,1H,J=2.6Hz),7.82(m,2H),7.59(m,1H),7.45(m,2H),6.87(d,1H,J=9.2Hz),3.60(br s,4H),3.55(m,4H),3.12(m,4H),2.59(s,3H),1.60(br s,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.89分;[M+1]+579.3。
LCMS(ESI)Rt=3.89分;[M+1]+579.3。
実施例10
3−((2−オキソ−4−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸メチル(10)
3−((2−オキソ−4−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸メチル(10)
化合物10は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(広幅 s,1H),8.23(広幅 s,1H),8.00(d,1H,J=7.5Hz),7.95(s,1H),7.52(d,1H,J=7.5Hz),7.45(t,1H,J=7.5Hz),7.35(t,2H,J=7.5Hz),7.24(m,3H),6.68(d,1H,J=8.5Hz),4.73(s,2H),4.45(d,2H,J=12.5Hz),4.25(s,2H),3.94(s,3H),3.92(m,2H),3.44(m,2H),3.22(t,2H,J=13.5Hz),2.79(t,1H,J=12Hz),2.02(d,2H,J=13Hz),1.83(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):663。
MS(M+1):663。
実施例11
3−((4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸(11)
3−((4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸(11)
化合物11は、化合物8を鹸化することによって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.98(m,2H),7.91(m,1H),7.56(m,1H),7.49(t,1H,J=7.5Hz),6.87(d,1H,J=9Hz),4.76(s,2H),4.27(s,2H),4.20(m,2H),3.84(m,2H),3.49(m,2H),3.10(t,1H,J=13Hz),2.78(t,1H,J=13Hz),1.90(m,1H),1.83(m,1H),1.75(m,1H),1.65(m,1H),1.24(q,1H,J=11.5Hz),1.01(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):587。
MS(M+1):587。
実施例12
3−((2−オキソ−4−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸メチル(12)
3−((2−オキソ−4−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)安息香酸メチル(12)
化合物12は、化合物10を鹸化することによって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),7.96(m,3H),7.56(d,1H,J=8.5Hz),7.49(t,1H,J=8Hz),7.30(m,4H),7.22(m,1H),6.88(d,1H,J=9.5Hz),4.76(s,2H),4.45(d,2H,J=12.5Hz),4.28(s,2H),3.85(m,2H),3.49(m,2H),3.27(t,2H,J=12.5Hz),2.86(t,1H,J=12.5,Hz),1.98(d,2H,J=13.5Hz),1.84(q,2H,J=12.5Hz);
MS(M+1):649。
MS(M+1):649。
化合物13は、中間体A−17及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.00(d,1H,J=9Hz),7.50(s,1H),7.35(m,2H),7.25(m,3H),6.75(d,1H,J=9Hz),4.45(d,2H,J=13Hz),4.15(d,2H,J=12.5Hz),3.70(m,1/3H),3.30(m,113H),2.95(t,2H,J=10Hz),2.75(tm,1H,J=12.5Hz),2.55(t,2H,J=12.5Hz),2.10(m,1/3H),1.95(m,2H),1.90(d,1H,J=13Hz),1.80(m,4H),1.00(d,6H,J=6.5Hz);
MS(M+1):528。
MS(M+1):528。
化合物14は、中間体A−18及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.00(d,1H,J=9),7.50(s,1H),7.35(m,2H),7.25(m,3H),6.75(d,1H,J=9Hz),4.45(d,2H,J=13Hz),3.60(m,2H),3.30(s,2H),2.95(t,2H,J=10.5Hz),2.75(tm,1H,J=12.5Hz),1.95(d,2H,J=12Hz),1.80(m,4H),1.50(m,2H),1.00(s,6H);
MS(M+1):528。
MS(M+1):528。
化合物15は、中間体A−19及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.85(br s,1H),8.35(s,1H),8.05(d,1H,J=8Hz),7.85(d,1H,J=8Hz),7.15−7.35(m,7H),7.05(t,1H,J=7.5Hz),7.00(d,1H,J=9Hz),4.40(d,2H,J=13Hz),4.05(m,2H),2.90(t,2H,J=12.5Hz),2.85(t,2H,J=7Hz),2.80(t,1H,J=12Hz),2.00(t,2H,J=6Hz),1.85(d,2H,J=13Hz),1.65(q,2H,J=12.5Hz);
MS(M+1):548。
MS(M+1):548。
化合物16は、中間体A−20及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.85(br s,1H),8.40(s,1H),7.90(d,2H,J=8Hz),7.30(m,6H),7.20(t,1H,J=7Hz),7.05(t,2H,J=7.5Hz),4.40(d,2H,J=13Hz),4.35(t,2H,J=8.5Hz),3.30(t,2H,J=8.5Hz),2.95(t,2H,J=13Hz),2.80(t,1H,J=13.5Hz),1.85(d,2H,J=13Hz),1.65(q,2H,J=9.5Hz);
MS(M+1):534。
MS(M+1):534。
化合物18は、中間体A−21及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.85(br s,1H),8.35(s,1H),7.85(d,1H,J=9.5Hz),7.25(m,9H),6.95(d,1H,J=9Hz),4.80(s,2H),4.40(d,2H,J=12.5Hz),3.95(t,2H,J=5.5Hz),3.00(t,2H,J=6Hz),2.90(t,2H,J=13.5Hz),2.75(t,1H,J=11Hz),1.85(d,2H,J=10.5Hz),1.65(q,2H,J=9.5Hz);
MS(M+1):548。
MS(M+1):548。
化合物22は、中間体A−22及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.05(s,1H),8.35(s,1H),7.80(d,1H,J=9Hz),7.15−7.35(m,10H),6.90(d,1H,J=9Hz),4.40(d,2H,J=12.5Hz),4.35(d,2H,J=12.5Hz),3.20(t,2H,J=12.5Hz),2.85(t,2H,J=12.5Hz),2.80(m,2H),1.85(m,4H),1.75(q,2H,J=13Hz),1.65(q,2H,J=12Hz);
MS(M+1):576。
MS(M+1):576。
化合物23は、中間体A−23及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.05(s,1H),8.30(s,1H),7.75(d,1H,J=6.5Hz),7.15−7.40(m,10H),6.90(d,1H,J=9Hz),4.40(d,2H,J=13Hz),4.25(t,2H,J=13Hz),3.20(t,1H,J=12Hz),3.15(t,1H,J=12Hz),2.85(m,3H),2.75(t,1H,J=12Hz),1.95(m,1H),1.85(m,1H),1.85(d,2H,J=13.5Hz),1.70(m,4H);
MS(M+1):576。
MS(M+1):576。
実施例31
N−[6−[3−オキソ−4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(31)
N−[6−[3−オキソ−4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(31)
中間体B−15(170mg,0.6mmol)と中間体A−10(185mg,0.67mmol)をDMF(8mL)に溶解させた溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(173mg,0.9mmol,EDCI)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(122mg,0.9mmol,HOBT)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL,1.2mmol)を添加した。その反応混合物を室温で17時間撹拌した。その混合物を水(150mL)の中に注ぎ入れた。その沈澱物を濾過し、DMFに溶解させ、C−18逆相カラムでのクロマトグラフィー(溶離液:アセトニトリル/水勾配)で精製して、2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−N−[6−[3−オキソ−4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]−3−ピリジニル]−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(31)を得た(169mg,52%収率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),8.04(d,1H,J=9Hz),7.61(s,1H),7.4−7.3(m,5H),6.64(d,1H,J=9Hz),4.73(s,2H),4.23(s,2H),4.15(bt,2H),3.88(t,2H,J=5.5Hz),3.43(t,2H,J=5.5Hz),3.08(dt,1H),2.75(t,1H,J=12Hz),1.97−1.74(m,3H),1.31(bs,1H),1.28−1.16(m,2H),1.03(d,3H,J=6.5Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.83分,543.3[M+1]+。
LCMS(ESI)Rt=3.83分,543.3[M+1]+。
実施例32
N−[6−[4−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(32)
N−[6−[4−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(32)
化合物32は、中間体A−10及びB−16を出発物質として使用して、化合物31に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.85(s,1H),10.03(s,1H),8.37(s,1H),7.83(dd,1H),7.12(m,1H),6.98(m,4H),4.48(bd,3H,J=12.5Hz),4.14(dd,3H,J=12.5Hz,12.5Hz),3.06(t,1H,J=12.5Hz),2.97(t,2H,J=11Hz),2.76(dd,1H,J=11Hz,11Hz),2.34(q,2H,J=12.5Hz),1.74−1.59(m,6H),1.26−1.22(m,1H),0.94(d,3H,J=6.5Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.40分,570.3[M+1]+。
LCMS(ESI)Rt=3.40分,570.3[M+1]+。
実施例33
N−[6−[1−オキソ−2−(フェニルメチル)−2,8−ジアザスピロ[4,5]デカ−8−イル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(33)
N−[6−[1−オキソ−2−(フェニルメチル)−2,8−ジアザスピロ[4,5]デカ−8−イル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(33)
化合物33は、中間体A−10及びB−17を出発物質として使用して、化合物31に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),8.02(d,1H,J=9Hz),7.59(s,1H),7.4−7.3(m,3H),7.27(d,2H,J=8Hz),6.74(d,1H,J=8Hz),4.52(s,2H),4.22(dt,2H,J=13.5Hz,J=4Hz),4.15(bt,2H),3.26(t,2H,J=7Hz),3.18(td,2H,J=12Hz,J=3Hz),3.09(td,1H,J=12.5Hz,J=3Hz),2.78(t,1H,J=12Hz),2.14−2.02(m,4H),1.98−1.62(m,5H),1.56(d,2H,J=115Hz),1.22(td,1H,J=12.5Hz,J=4Hz),1.04(d,3H,J=7Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.51分,597.3[M+1]+。
LCMS(ESI)Rt=3.51分,597.3[M+1]+。
実施例34
N−[6−[4−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−3−(フェニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(34)
N−[6−[4−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−3−(フェニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(34)
化合物34は、中間体A−10及びB−18を出発物質として使用して、化合物31に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,1H,J=3Hz),8.07(dd,1H,J=2.5Hz),7.60(s,1H),7.37(m,4H),7.16(d,1H,J=7.5Hz),7.05(m,2H),6.95(d,1H,J=8.5Hz),6.80(d,1H,J=9.5Hz),5.13(s,2H),4.72(tt,1H,J=12.5Hz,J=4.5Hz),4.55(d,2H,J=13.5Hz),4.16(bt,2H,J=15.5Hz),3.08(q,3H,J=12.5Hz),2.77(t,1H,J=11Hz),2.53(qd,2H,J=12.5Hz,4Hz),2.04−1.62(m),1.34−1.18(m),1.04(d,3H J=11Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.72分,660.4[M+1]+。
LCMS(ESI)Rt=3.72分,660.4[M+1]+。
実施例35
N−[6−[4−(2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(35)
N−[6−[4−(2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(35)
化合物35は、中間体A−10及びB−19を出発物質として使用して、化合物31に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,1H,J=2.5Hz),8.07(dd,1H,J=9.5Hz,J=15Hz),7.61(s,1H),7.14(t,2H,J=8Hz),7.09(t,1H,J=8Hz),7.04(d,1H,J=8Hz),6.80(d,1H,J=9Hz),4.67(tt,1H,J=12.5Hz,J=4Hz),4.53(d,2H,J=13Hz),4.16(bt,2H,J=16Hz),3.47(s,3H),3.14−3.01(m,3H),2.77(t,1H,J=13Hz),2.52(qd,1H,J=12.5Hz,4Hz),2.00−1.59(m,6H),1.34−1.17(m,1H),1.04(d,3H,J=6.5Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.56分,584.3[M+1]+。
LCMS(ESI)Rt=3.56分,584.3[M+1]+。
実施例36
N−[6−(2−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−3−ピリジニル]−2−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(36)
N−[6−(2−メチル−1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−3−ピリジニル]−2−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(36)
化合物36は、中間体A−22及びB−20を出発物質として使用して、化合物31に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,1H,J=2.5Hz),8.01(dd,1H,J=2.5Hz,J=9Hz),7.64(s,1H),7.39(t,2H,J=7.5Hz),7.29(t,3H,J=7Hz),6.73(d,1H,J=8.5Hz),4.42(bd,2H,J=14.5Hz),4.21(dt,2H,J=13.5Hz,J=4.5Hz),3.40(t,2H,J=7Hz),3.26(td,2H,J=13Hz,J=2.5Hz),3.16(td,2H,J=12Hz,J=2.5Hz),2.92(s,3H),2.83(tt,1H,J=12Hz,J=3Hz),2.50−1.98(m,6H),1.86(qd,2H,J=13Hz,J=4Hz),1.53(d,2H,J=13.5Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.29分,583.3[M+1]+。
LCMS(ESI)Rt=3.29分,583.3[M+1]+。
実施例37
N−[6−[4−(2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル]−2−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(37)
N−[6−[4−(2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−ピペリジニル]−3−ピリジニル]−2−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(37)
化合物37は、中間体A−22及びB−19を出発物質として使用して、化合物31に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,1H,J=2.5Hz),8.08(dd,1H,J=9Hz,J=2.5Hz),7.64(s,1H),.7.40(t,2H,J=7.5Hz),7.33−7.26(m,2H),7.14(t,2H,J=8Hz),7.09(t,1H,J=7.5Hz),7.04(d,1H,J=7.5Hz),6.80(d,1H,J=9.5Hz),4.67(tt,1H,J=12.5Hz,J=4Hz),4.53(d,2H,J=13Hz),4.43(b,2H,J=13Hz),3.47(s,3H),3.28(td,2H,J=12.5Hz,J=2Hz),3.06(t,2H,J=12.5Hz),2.84(tt,1H,J=12Hz,J=15Hz),2.51(qd,2H,J=12.5Hz,J=15Hz),2.06(2.07)(s(bd),3H,J=13Hz),1.96(bd,2H,J=11Hz),1.89(qd,2H,J=12.5Hz,J=15Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.69分,646.4[M+1]+。
LCMS(ESI)Rt=3.69分,646.4[M+1]+。
化合物38は、中間体A−10及びB−21を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,1H,J=7Hz),8.50(d,1H,J=8.5Hz),7.60(d,1H,J=11.5Hz),6.55(d,1H,J=9Hz),4.15(m,2H),3.80(m,2H),3.65(m,2H),3.60(m,2H),3.35(m,1H),3.25(m,1H),3.05(t,1H,J=12.5Hz),2.70(t,1H,J=12.5),1.60−2.05(m,6H),1.45(s,9H),1.20(m,1H),1.00(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):553。
MS(M+1):553。
化合物39は、化合物38を出発物質として使用して、中間体C−3に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):453。
実施例40
4−[5−[[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニルアミノ]−2−ピリジニル]−N−(2−フルオロフェニル)−1−ホモピペラジンカルボキサミド(40)
4−[5−[[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニルアミノ]−2−ピリジニル]−N−(2−フルオロフェニル)−1−ホモピペラジンカルボキサミド(40)
化合物40は、化合物39及び2−フルオロフェニルイソシアネートを出発物質として使用して、化合物8に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,1H,J=2.5Hz),8.10(t,1H,J=8Hz),7.90(dd,1H,J=2.5,9Hz),7.50(s,1H),7.10(m,2H),7.00(m,1H),6.60(d,1H,J=4Hz),6.55(d,1H,J=9Hz),4.10(m,2H),3.90(m,2H),3.75(m,4H),3.45(t,2H,J=6.5Hz),3.05(t,1H,J=12Hz),2.75(t,1H,J=13Hz),2.10(t,2H,J=6Hz),1.90(d,1H,J=13Hz),1.80(m,2H),1.65(m,1H),1.20(q,1H,J=11.5Hz),1.00(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):590。
MS(M+1):590。
実施例41
N−[6−(4−(ベンジルスルホニル)ホモピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(41)
N−[6−(4−(ベンジルスルホニル)ホモピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(41)
化合物41は、化合物39及びα−トルエンスルホニルクロリドを出発物質として使用して、化合物8に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(d,1H,J=2.5Hz),7.85(dd,1H,J=2.5,9Hz),7.50(s,1H),7.40(m,3H),7.35(m,2H),6.50(d,1H,J=9Hz),4.25(s,2H),4.10(m,2H),3.75(m,4H),3.20(m,2H),3.05(t,1H,J=9.5Hz),2.95(t,1H,J=6Hz),2.75(t,1H,J=11Hz),1.60−2.00(m,6H),1.20(q,1H,J=11Hz),1.00(d,3H,J=7Hz);
MS(M+1):607。
MS(M+1):607。
実施例42
4−[5−[[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニルアミノ]−2−ピリジニル]−N−(2−フルオロフェニル)−1−ホモピペラジンチオカルボキサミド(42)
4−[5−[[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニルアミノ]−2−ピリジニル]−N−(2−フルオロフェニル)−1−ホモピペラジンチオカルボキサミド(42)
化合物42は、化合物39及び2−フルオロフェニルチオイソシアネートを出発物質として使用して、化合物8に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,1H,J=2.5Hz),7.90(dd,1H,J=2.5,9Hz),7.80(br s,1H),7.55(s,1H),7.15(m,4H),6.60(d,1H,J=9Hz),4.15(m,4H),4.00(br s,2H),3.80(br s,2H),3.75(t,2H,J=6Hz),3.05(t,1H,J=12.5Hz),2.70(t,1H,J=11Hz),2.20(t,2H,J=6Hz),1.60−2.00(m,4H),1.20(q,1H,J=11.5Hz),1.00(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):606。
MS(M+1):606。
化合物43は、化合物39及びクロロギ酸シクロペンチルを出発物質として使用して、化合物8に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(br s,1H),7.90(d,1H,J=9Hz),7.50(s,1H),6.50(d,1H,J=9Hz),5.10(br s,1H),4.10(t,2H,J=14.5Hz),3.80(m,2H),3.60(m,3H),3.40(t,1H,J=6Hz),3.25(t,1H,J=6Hz),3.05(t,1H,J=13Hz),2.70(t,1H,J=13Hz),1.55−2.00(m,16H),1.20(q,1H,J=12.5Hz),1.00(d,3H,J=7Hz);
MS(M+1):565。
MS(M+1):565。
化合物44は、中間体A−10及び5−アミノインドールを出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.10(br s,1H),10.01(s,1H),7.36(m,2H),7.30(br d,1H,J=6.8Hz),6.41(s,1H),4.12(m,2H),3.29(br s,1H),3.05(t,1H,J=12.3Hz),2.74(t,1H,J=12.2Hz),1.70(m,3H),1.53(m,1H),1.15(m,1H),0.94(d,3H,J=6.0Hz);
MS(M+1):393。
MS(M+1):393。
実施例45
N−(2,6−ジクロロフェニル)−5−[[2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニルアミノ]−1H−インドール−1−カルボキサミド(45)
N−(2,6−ジクロロフェニル)−5−[[2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニルアミノ]−1H−インドール−1−カルボキサミド(45)
化合物44(0.050g,0.126mmol)と2,6−ジクロロフェニルイソシアネート(0.025g,0.133mmol)を無水DMF(1.0mL)に溶解させた溶液に、室温で、炭酸カリウム(0.026g,0.189mmol)を添加した。その反応混合物を室温で72時間撹拌した(最終的には、2,6−ジクロロフェニルイソシアネート(0.025g,0.133mmol)を添加して、反応を完結させた)。次いで、その反応混合物を、メタノール(0.2mL)でクエンチし、60分間撹拌し、濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液勾配:100%塩化メチレンから100%EtOAcまで)で精製した後、C18逆相クロマトグラフィー(溶離液:H2O:CH3CN 勾配)で精製して、0.033g(45%収率)のN−(2,6−ジクロロフェニル)−5−[[2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニルアミノ]−1H−インドール−1−カルボキサミド(45)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.18(br s,1H),10.15(br s,1H),8.18(d,1H,J=9.1Hz),8.10(m,2H),7.66(d,2H,J=7.9Hz),7.48(m,2H),6.84(d,1H,J=3.5Hz),4.13(m,2H),3.06(t,1H,J=12.0Hz),2.76(t,1H,J=11.6Hz),1.72(m,3H),1.54(m,1H),1.15(m,1H),0.94(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):580/582。
MS(M+1):580/582。
化合物44(0.050g,0.126mmol)を無水DMF(0.64mL)に溶解させた溶液に、0℃でアルゴン下、水素化ナトリウム(油中60%分散液,7.70mg,0.191mmol)を添加した。その反応混合物を20分間撹拌し、□−トルエンスルホニルクロリド(48.5mg,0.254mmol)を添加した。その反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、塩化メチレン(20mL)で希釈し、pH7の水性リン酸緩衝液(10mL)でクエンチした。その水層を塩化メチレン(2×30mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合してブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100%塩化メチレンから50:50−EtOAc:塩化メチレンまでの勾配)で精製した後、C18逆相クロマトグラフィー(溶離液:H2O:CH3CN 勾配)で精製して、6.4mg(10%収率)のN−[1−[(フェニルメチル)スルホニル]−1H−インドール−5−イル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(46)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.32(br s,1H),7.42(m,6H),7.25(d,1H,J=8.5Hz),6.84(s,1H),6.45(dm,1H,J=8.5Hz),6.34(m,1H),5.16(s,2H),3.20(m,1H),3.08(m,1H),2.21(t,1H,J=12.0Hz),1.51(m,1H),1.28(m,2H),1.06(m,1H),0.89(m,2H),0.64(d,3H,J=6.4Hz);
MS(M+1):547。
MS(M+1):547。
化合物47は、化合物44及び2−ニトロフェニルイソシアネートを出発物質として使用して、化合物45に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.55(br s,1H),10.18(br s,1H),8.14(br d,1H,J=8.5Hz),8.08(br s,1H),8.05(br d,1H,J=8.5Hz),8.00(br d,1H,J=8.0Hz),7.79(tm,1H,J=7.6Hz),7.72(br d,1H,J=8.2Hz),7.51(br d,1H,J=8.2Hz),7.46(m,1H),6.84(m,1H),4.13(m,2H),3.06(br t,1H,J=12.0Hz),2.76(br t,1H,J=11.7Hz),1.74(m,3H),1.54(m,1H),1.16(m,1H),0.94(d,3H,J=6.3Hz);
MS(M+1):557。
MS(M+1):557。
化合物48は、化合物44及び2−ブロモ酢酸フェニルを出発物質として使用して、化合物45に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.22(br s,1H),8.29(m,1H),8.08(m,1H),7.96(dd,1H,J=3.5,13.3Hz),7.58(m,1H),7.45(m,1H),7.34(m,2H),7.07(d,1H,J=8.5Hz),6.99(t,1H,J=7.4Hz),6.85(m,1H),4.84(s,2H),4.15(d,1H,J=13.2Hz),4.10(d,1H,J=13.6Hz),3.06(t,1H,J=12.0Hz),2.76(dd,1H,J=11.0,12.3Hz),1.71(m,3H),1.54(m,1H),1.15(m,1H);0.94(d,3H,J=6.3Hz);
MS(M+1):527。
MS(M+1):527。
化合物49は、化合物A−10及び5−アミノインダゾールを出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.10(br s,1H),8.06(br s,1H),7.58(m,2H),4.92(br s,2H),4.23(m,2H),3.74(m,2H),3.25(q,2H,J=7.5Hz),3.11(dt,1H,J=2.9,12.6Hz),2.79(t,1H,J=11.7Hz),1.91(m,1H),1.84(m,1H),1.76(m,1H),1.66(m,1H),1.39(m,15H),1.25(m,1H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):394。
MS(M+1):394。
化合物49(0.060g,0.152mmol)を無水塩化メチレン(1.52mL)に溶解させた溶液に、室温でアルゴン下、フェニルイソシアネート(0.018mL,0.160mmol)を添加した。その反応混合物を室温で17時間撹拌し、別のフェニルイソシアネート(0.018mL,0.160mmol)を添加した。室温でさらに17時間撹拌した後、その反応混合物をメタノール(1.0mL)でクエンチし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100%塩化メチレンから100%EtOAcまでの勾配)で精製して、32.7mg(42%収率)の5−[[2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニルアミノ]−N−フェニル−1H−インダゾール−1−カルボキサミド(50)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.31(br d,1H,J=8.8Hz),8.24(m,2H),7.70(m,3H),7.39(br t,2H,J=7.9Hz),7.16(t,1H,J=7.4Hz),4.90(br s,2H),4.20(m,2H),3.08(td,1H,J=12.4,3.1Hz),2.75(dd,1H,J=12.3,12.6Hz),1.89(m,1H),1.82(m,1H),1.74(m,1H),1.65(m,1H),1.23(m,1H),1.01(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):513。
MS(M+1):513。
実施例51及び実施例52
N−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(51)
N−[2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(52)
N−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(51)
N−[2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(52)
化合物51及び52は、化合物49及び1−クロロ−2−メトキシエタンを出発物質として使用して、化合物44に関する一般的な方法によって調製した。
化合物51に関して:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.17(br s,1H),8.10(m,1H),8.07(m,1H),7.68(br d,1H,J=8.8Hz),7.57(dm,1H,J=8.8Hz),4.56(t,2H,J=5.2Hz),4.12(m,2H),3.76(t,2H,J=5.2Hz),3.19(s,3H),3.06(br t,1H,J=12.0Hz),2.76(t,1H,J=11.8Hz),1.78(m,2H),1.68(m,1H),1.54(m,1H),1.16(m,1H);0.94(d,3H,J=6.6Hz);化合物51は、インダゾールH8とNCH 2 CH2OCH3の間の1H NOEの存在によって、N1−アルキル化産物としても確認された;MS(M+1):452;
化合物52に関して:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(br s,1H),8.34(br s,1H),8.11(br s,1H),7.61(dm,1H,J=9.1Hz),7.40(dm,1H,J=9.4Hz),4.57(t,2H,J=5.0Hz),4.12(m,2H),3.83(t,2H,J=5.0Hz),3.24(s,3H),3.06(br t,1H,J=11.8Hz),2.75(t,1H,J=11.8Hz),1.78(m,2H),1.67(m,1H),1.54(m,1H),1.15(m,1H);0.94(d,3H,J=6.6Hz);化合物52は、インダゾールH3とNCH 2 CH2OCH3の間の強力な1H NOEの存在によって、N2−アルキル化産物としても確認された;MS(M+1):452。
化合物52に関して:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(br s,1H),8.34(br s,1H),8.11(br s,1H),7.61(dm,1H,J=9.1Hz),7.40(dm,1H,J=9.4Hz),4.57(t,2H,J=5.0Hz),4.12(m,2H),3.83(t,2H,J=5.0Hz),3.24(s,3H),3.06(br t,1H,J=11.8Hz),2.75(t,1H,J=11.8Hz),1.78(m,2H),1.67(m,1H),1.54(m,1H),1.15(m,1H);0.94(d,3H,J=6.6Hz);化合物52は、インダゾールH3とNCH 2 CH2OCH3の間の強力な1H NOEの存在によって、N2−アルキル化産物としても確認された;MS(M+1):452。
化合物53は、化合物49及びイソプロピルスルホニルクロリドを出発物質として使用して、化合物46に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.36(br s,1H),8.63(br s,1H),8.36(br s,1H),7.97(br d,1H,J=9.1Hz),7.83(dm,1H,J=8.8Hz),4.12(m,2H),3.87(h,1H,J=7.0Hz),3.07(br t,1H,J=13.0Hz),2.77(t,1H,J=11.8Hz),1.78(m,2H),1.68(m,1H),1.55(m,1H),1.18(d,6H,J=7.0Hz),1.16(m,1H),0.95(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):500。
MS(M+1):500。
化合物54は、化合物A−10及び5−アミノ−7−アザインドールを出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.67(s,1H),10.21(s,1H),8.37(s,1H),8.23(s,1H),7.50(s,1H),6.46(m,1H),4.13(m,2H),3.07(m,1H),2.75(t,1H,J=11.7Hz),1.77(m,2H),1.67(m,1H),1.54(m,1H),1.15(m,1H),0.94(d,3H,J=6.3Hz);
MS(M+1):394。
MS(M+1):394。
化合物55は、化合物A−10及び5−アミノベンゾイミダゾロンを出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した(5−アミノベンゾイミダゾロンは、「Regan,J.and coll.J.Med.Chem.2002,45,2994−3008」に従って、5−ニトロベンゾイミダゾロンを還元することにより調製した)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H),10.60(s,1H),10.01(s,1H),7.42(s,1H),7.17(br d,1H,J=8.2Hz),6.89(d,1H,J=8.5Hz),4.10(m,2H),3.04(br t,1H,J=12.5Hz),2.74(m,1H),1.77(m,2H),1.67(m,1H),1.53(m,1H),1.15(m,1H),0.93(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):410。
MS(M+1):410。
実施例56
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド)メチル)安息香酸メチル(56)
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド)メチル)安息香酸メチル(56)
化合物56は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.02(s,1H),8.34(s,1H),7.99(s,1H),7.87(d,1H,J=7Hz),7.81(m,2H),7.62(d,1H,J=8Hz),7.51(t,1H,J=8Hz),6.91(d,1H,J=9Hz),4.38(d,2H,J=13.5Hz),4.27(d,2H,J=6Hz),4.12(d,1H,J=12.5Hz),4.07(d,1H,J=13Hz),3.87(s,3H),3.24(t,1H,J=12Hz),3.06(t,1H,J=12.5Hz),2.81(t,2H,J=12Hz),2.75(t,1H,J=12.5Hz),2.02(d,2H,J=11.5Hz),1.77(m,2H),1.67(m,1H),1.56(m,3H),1.15(q,1H,J=11.5Hz),0.93(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):665。
MS(M+1):665。
実施例57
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド)メチル)安息香酸(57)
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド)メチル)安息香酸(57)
化合物57は、化合物56を鹸化することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.08(s,1H),8.36(s,1H),7.98(s,1H),7.86(m,2H),7.82(t,1H,J=6.5Hz),7.58(d,1H,J=8Hz),7.48(t,1H,J=7.5Hz),7.02(d,1H,J=9Hz),4.36(d,2H,J=13Hz),4.26(d,2H,J=6Hz),4.12(d,1H,J=13Hz),4.07(d,1H,J=12.5Hz),3.25(t,1H,J=12Hz),3.06(t,1H,J=11.5Hz),2.87(t,2H,J=12.5Hz),2.75(t,1H,J=11.5Hz),2.04(d,2H,J=12Hz),1.77(m,2H),1.60(m,4H),1.15(q,1H,J=11Hz),0.94(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):651。
MS(M+1):651。
化合物58は、中間体A−33及びB−12を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(d,1H,J=2.5Hz),7.93−7.91(m,1H),7.61(m,1H),7.34−7.31(m,2H),7.02−7.01(m,2H),6.94−6.91(m,1H),6.74(d,1H,J=9.0Hz),6.72−6.71(m,4H),3.55(m,4H),3.34−3.32(m,4H),1.72(m,6H);
LCMS(ESI)[M+1]+517.3。
LCMS(ESI)[M+1]+517.3。
化合物59は、中間体A−33及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,1H,J=2.5Hz),7.89−7.87(m,1H),7.59(m,1H),7.36−7.22(m,5H),6.74(d,1H,J=9.0Hz),4.45−4.42(m,2H),3.55(m,4H),2.99−2.93(m,2H),2.81−2.74(m,1H),1.99−1.96(m,2H),1.85−1.76(m,2H),1.72(m,6H);
LCMS(ESI)[M+1]+516.3。
LCMS(ESI)[M+1]+516.3。
化合物60は、中間体A−33及びB−2を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,1H,J=2.5Hz),7.89−7.87(m,1H),7.60(m,1H),7.52−7.52(m,2H),7.41−7.38(m,2H),7.32−7.29(m,1H),6.76(d,1H,J=9.0Hz),4.44−4.20(m,2H),3.55(m,4H),3.44−3.39(m,2H),2.21−2.15(m,2H),1.891.86(m,2H),1.72(m,6H);
LCMS(ESI)[M+1]+532.3。
LCMS(ESI)[M+1]+532.3。
化合物61は、中間体A−33及び5−アミノ−2−(2−チオフェニル)−ピリジンを出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55(d,1H,J=2.5Hz),8.23−8.21(m,1H),7.84−7.83(m,1H),7.68(d,1H,J=8.5Hz),7.57−7.56(m,1H),7.41−7.40(m,1H),7.14−7.12(m,1H),3.57−3.56(m,4H),1.73(m,6H);
LCMS(ESI)[M+1]+439.3。
LCMS(ESI)[M+1]+439.3。
化合物62は、中間体A−33及び5−アミノ−2−フェニル−ピリジンを出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(d,1H,J=2.5Hz),8.28−8.26(m,1H),8.00−7.99(m,2H),7.88(m,1H),7.77(d,1H,J=8.5Hz),7.51−7.41(m,3H),3.58−3.57(m,4H),1.73(m,6H);
LCMS(ESI)[M+1]+433.3。
LCMS(ESI)[M+1]+433.3。
化合物63は、中間体A−10及びB−22を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(m,1H),7.98−7.95(m,1H),7.22−7.19(m,2H),6.67−6.64(m,1H),4.26(d,2H,J=12.9Hz),4.14−4.08(m,2H),3.07−3.01(m,1H),2.85−2.80(m,2H),2.71−2.65(m,2H),1.92−1.51(m,10H),1.34−1.26(m,2H),1.23−1.13(m,1H),1.01(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI):542.3[M+1]+。
LCMS(ESI):542.3[M+1]+。
化合物64は、中間体A−10及びB−23を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(m,1H),7.98−7.95(m,1H),7.61(s,1H),7.39−7.35(m,4H),7.17.28(m,1H),6.69(d,1H,J=9.14Hz),5.32(s,1H),4.61(s,2H),4.17(m,3H),3.99(m,2H),3.66(m,1H),3.23(m,2H),3.03(m,1H),2.71(m,1H),2.06(m,5H),1.90−1.60(m,9H),1.26(m,2H),1.16(m,1H),0.98(d,3H,J=9.14Hz);
LCMS(ESI):544[M+1]+。
LCMS(ESI):544[M+1]+。
実施例65
N−[6−(4−(ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(65)
N−[6−(4−(ヒドロキシフェニルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(65)
化合物65は、中間体A−10及びB−24を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(m,1H),7.95(m,1H),7.48(m,1H),7.40−7.28(m,7H),6.67(m,1H),4.41−4.08(m,5H),3.03(m,1H),2.85−2.70(m,3H),2.13(m,1H),1.871.75(m,4H),1.60(m,4H),1.46−1.16(m,4H),0.90(d,3H,J=6.62Hz);
LCMS(ESI):544[M+1]+。
LCMS(ESI):544[M+1]+。
実施例66
N−[6−(4((フェニルメチルアミノ)スルホニル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(66)
N−[6−(4((フェニルメチルアミノ)スルホニル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(66)
化合物66は、中間体A−10及びB−25を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.01(s,1H),8.33(s,1H),7.78−7.71(m,2H),7.34−7.27(m,4H),4.36(m,2H),4.17−4.04(m,4H),3.34(s,4H),3.18−3.04(m,2H),2.74(m,3H),2.49(m,5H),1.97(m,2H),1.80−1.51(m,6H),1.13(m,1H),0.93(d,3H,J=6.3Hz);
LCMS(ESI):607[M+1]+。
LCMS(ESI):607[M+1]+。
実施例67
N−[6−[ヘキサヒドロ−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(67)
N−[6−[ヘキサヒドロ−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(67)
化合物67は、中間体A−10及びB−26を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),7.95(m,1H),7.62(s,1H),7.34−7.28(m,5H),6.60(d,1H,J=9.14Hz),4.65(s,2H),4.10(m,2H),3.81(m,2H),3.66(m,2H),3.43(m,2H),3.04(m,1H),2.83(m,2H),2.69(m,1H),1.98−1.61(m,5H),1.16(m,1H),0.98(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI):557[M+1]+。
LCMS(ESI):557[M+1]+。
実施例68
N−[6−[ヘキサヒドロ−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]ピリジン−3−イル]−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(68)
N−[6−[ヘキサヒドロ−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル]ピリジン−3−イル]−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(68)
化合物68は、中間体A−22及びB−26を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.98−7.95(m,1H),7.57(s,1H),7.39−7.23(m,10H),6.61(d,1H,J=9.14Hz),4.66(s,2H),4.37(m,2H),3.83(m,2H),3.66(m,2H),3.46(m,2H),3.23(m,2H),2.84−2.77(m,3H),2.01(m,2H),1.82(m,2H);
LCMS(ESI):619[M+1]+。
LCMS(ESI):619[M+1]+。
実施例69
N−[6−(4−((フェニルメチルアミノ)スルホニル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(69)
N−[6−(4−((フェニルメチルアミノ)スルホニル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(69)
化合物69は、中間体A−22及びB−25を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.98−7.95(m,1H),7.56(s,1H),7.39−7.24(m,9H),6.69(d,1H,J=9.14Hz),4.42−4.36(m,7H),3.24(m,2H),3.00(m,1H),2.79(m,3H),2.18(m,2H),2.02(m,2H),1.82(m,2H);
LCMS(ESI):669[M+1]+。
LCMS(ESI):669[M+1]+。
化合物70は、中間体A−22及びB−23を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.98−7.95(m,1H),7.57(s,1H),7.39−7.24(m,10H),6.69(d,1H,J=9.14Hz),4.61(s,2H),4.37(m,2H),3.96(m,2H),3.68(m,2H),3.23(m,4H),2.78(m,1H);
LCMS(ESI):606[M+1]+。
LCMS(ESI):606[M+1]+。
実施例71
N−[1−(3−(2−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロピル)−1H−インドール−5−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(71)
N−[1−(3−(2−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロピル)−1H−インドール−5−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(71)
段階1: N−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド(C−4)
塩化アクリロイル(0.70mL,8.63mmol)と二塩基性リン酸ナトリウム(2.45g,17.26mmol)を無水塩化メチレン(18.0mL)に溶解させた溶液に、0℃で、2−フルオロアニリン(0.834mL,8.63mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、それをセライトのパッドで濾過し、塩化メチレン(50mL)で洗浄し、濃縮して、N−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド(C−4)を白色の固体として得た(0.959g,68%収率)。
塩化アクリロイル(0.70mL,8.63mmol)と二塩基性リン酸ナトリウム(2.45g,17.26mmol)を無水塩化メチレン(18.0mL)に溶解させた溶液に、0℃で、2−フルオロアニリン(0.834mL,8.63mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、それをセライトのパッドで濾過し、塩化メチレン(50mL)で洗浄し、濃縮して、N−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド(C−4)を白色の固体として得た(0.959g,68%収率)。
MS(M+1):m/e 166。
この物質は、それ以上精製することなく、次の段階に使用した。
段階2: N−[1−(3−(2−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロピル)−1H−インドール−5−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(71)
化合物44(0.080g,0.204mmol)と炭酸セシウム(0.133g,0.408mmol)を無水アセトニトリル(1.0mL)に溶解させた溶液に、室温で、N−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド(C−4)(0.101g,0.612mmol)を一度で添加した。その反応混合物を室温で30時間撹拌し、次いで、追加のN−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド(C−4)(0.168g,1.02mmol)を添加した。その反応混合物を50℃で24時間加熱した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、塩化メチレン(50mL)で洗浄し、濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液勾配:100%塩化メチレンから100%EtOAcまで)で精製した後、C18逆相クロマトグラフィー(H2O:CH3CN 溶離液勾配)で精製して、8.7mg(6.8%収率)のN−[1−(3−(2−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロピル)−1H−インドール−5−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(71)を白色の固体として得た。
化合物44(0.080g,0.204mmol)と炭酸セシウム(0.133g,0.408mmol)を無水アセトニトリル(1.0mL)に溶解させた溶液に、室温で、N−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド(C−4)(0.101g,0.612mmol)を一度で添加した。その反応混合物を室温で30時間撹拌し、次いで、追加のN−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド(C−4)(0.168g,1.02mmol)を添加した。その反応混合物を50℃で24時間加熱した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、塩化メチレン(50mL)で洗浄し、濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液勾配:100%塩化メチレンから100%EtOAcまで)で精製した後、C18逆相クロマトグラフィー(H2O:CH3CN 溶離液勾配)で精製して、8.7mg(6.8%収率)のN−[1−(3−(2−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロピル)−1H−インドール−5−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(71)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.05(br s,1H),10.05(br s,1H),9.82(br s,1H),7.88(m,1H),7.85(m,1H),7.53(d,1H,J=9.1Hz),7.37(m,1H),7.24(m,1H),7.15(m,2H),6.42(m,1H),4.49(br t,2H,J=6.6Hz),4.12(m,2H),3.05(t,1H,J=11.5Hz),2.92(t,2H,J=6.6Hz),2.74(t,1H,J=11.9Hz),1.78(m,3H),1.54(m,1H),1.16(m,1H),0.94(d,3H,J=6.3Hz);
MS(M+1):558。
MS(M+1):558。
実施例72
2−((5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(72)
2−((5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(72)
段階1: 2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(C−5)
2−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル(2.00g,13.68mmol)を無水エタノール(55.0mL)に溶解させた溶液に、室温で無水雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(0.776g,20.53mmol)を一度で添加した。その反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、pH7の水性リン酸緩衝液(100mL)でクエンチし、エタノールを減圧下に除去した。その水層を塩化メチレン(100mL)と混合させ、デカントし、次いで、塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的にpH7の水性リン酸緩衝液(70mL)及びブライン(70mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(C−5)を淡黄色の油状物として得た(1.334g,68%収率)。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
2−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル(2.00g,13.68mmol)を無水エタノール(55.0mL)に溶解させた溶液に、室温で無水雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(0.776g,20.53mmol)を一度で添加した。その反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、pH7の水性リン酸緩衝液(100mL)でクエンチし、エタノールを減圧下に除去した。その水層を塩化メチレン(100mL)と混合させ、デカントし、次いで、塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的にpH7の水性リン酸緩衝液(70mL)及びブライン(70mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(C−5)を淡黄色の油状物として得た(1.334g,68%収率)。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
MS(M+1):m/e 145。
段階2: 2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(C−6)
アルコールC−5(0.50g,3.47mmol)とトリエチルアミン(1.45mL,10.41mmol)を無水塩化メチレン(12.0mL)に溶解させた溶液に、0℃で、メタンスルホン酸無水物(0.908g,5.21mmol)を一度で添加した。次いで、その反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、pH7の水性リン酸緩衝液(30mL)でクエンチした。その水層をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的にpH7の水性リン酸緩衝液(70mL)及びブライン(70mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(C−6)を無色の油状物として得た(0.698g,91%収率)。この物質は、直ぐにアルゴン下に置き、無水DMF(1.57mL)に溶解させて、2.0Mの原液とした。これは、そのまま次の段階で使用した。
アルコールC−5(0.50g,3.47mmol)とトリエチルアミン(1.45mL,10.41mmol)を無水塩化メチレン(12.0mL)に溶解させた溶液に、0℃で、メタンスルホン酸無水物(0.908g,5.21mmol)を一度で添加した。次いで、その反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、pH7の水性リン酸緩衝液(30mL)でクエンチした。その水層をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的にpH7の水性リン酸緩衝液(70mL)及びブライン(70mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−((メチルスルホニルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(C−6)を無色の油状物として得た(0.698g,91%収率)。この物質は、直ぐにアルゴン下に置き、無水DMF(1.57mL)に溶解させて、2.0Mの原液とした。これは、そのまま次の段階で使用した。
段階3: 2−((5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(72)
インダゾール49(0.100g,0.255mmol)と無水炭酸カリウム(70.5mg,0.510mmol)を無水DMF(0.90mL)に溶解させた溶液に、室温で、メシラートC−6(2.0M溶液0.383mL,0.765mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、追加のメシラートC−6(2.0M溶液0.383mL,0.765mmol)を添加し、その混合物を60℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を無水DMF(0.9mL)で希釈し、水素化ナトリウム(油中60%分散液,12.2mg,0.306mmol)を添加した。その反応混合物を室温で17時間撹拌した。次いで、それを塩化メチレン(20mL)で希釈し、pH7の水性リン酸緩衝液(15mL)でクエンチした。その水層を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的にpH7の水性リン酸緩衝液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液勾配:100%塩化メチレンから100%EtOAcまで)で精製した後、C18逆相クロマトグラフィー(H2O:CH3CN 溶離液勾配)で精製して、6.50mg(5%収率)の2−((5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(72)を白色の固体として得た。
インダゾール49(0.100g,0.255mmol)と無水炭酸カリウム(70.5mg,0.510mmol)を無水DMF(0.90mL)に溶解させた溶液に、室温で、メシラートC−6(2.0M溶液0.383mL,0.765mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、追加のメシラートC−6(2.0M溶液0.383mL,0.765mmol)を添加し、その混合物を60℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を無水DMF(0.9mL)で希釈し、水素化ナトリウム(油中60%分散液,12.2mg,0.306mmol)を添加した。その反応混合物を室温で17時間撹拌した。次いで、それを塩化メチレン(20mL)で希釈し、pH7の水性リン酸緩衝液(15mL)でクエンチした。その水層を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的にpH7の水性リン酸緩衝液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液勾配:100%塩化メチレンから100%EtOAcまで)で精製した後、C18逆相クロマトグラフィー(H2O:CH3CN 溶離液勾配)で精製して、6.50mg(5%収率)の2−((5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(72)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.11(br s,1H),8.38(br s,1H),8.13(br s,1H),7.62(d,1H,J=9.2Hz),7.41(d,1H,J=9.2Hz),4.41(d,2H,J=6.9Hz),4.12(m,2H),4.03(m,2H),3.06(t,1H,J=12.0Hz),2.75(t,1H,J=11.4Hz),1.89(m,2H),1.78(m,1H),1.68(m,1H),1.54(m,1H),1.26(m,1H),1.16(t,3H,J=7.0Hz),1.11(t,2H,J=6.8Hz),0.94(d,3H,J=6.6Hz),0.86(br t,1H,J=7.8Hz)。
MS(M+1):m/e 520。
段階1: 2−(5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸フェニル(C−7)
5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.200g,1.226mmol)と無水炭酸カリウム(254.2mg,1.839mmol)を無水DMF(6.0mL)に溶解させた溶液に、室温で、2−ブロモ酢酸フェニル(0.755mg,3.678mmol)を添加した。室温で20時間撹拌した後、追加の2−ブロモ酢酸フェニル(1.256g,6.13mmol)を添加し、その混合物を室温で24時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレン(70mL)で希釈し、pH7の水性リン酸緩衝液(30mL)でクエンチした。その水層を塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的にpH7の水性リン酸緩衝液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製残渣をC18逆相クロマトグラフィー(H2O:CH3CN 溶離液勾配)で精製した、2−(5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸フェニル(C−7)をベージュ色の固体として得た(50.0mg,13%収率)。
5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.200g,1.226mmol)と無水炭酸カリウム(254.2mg,1.839mmol)を無水DMF(6.0mL)に溶解させた溶液に、室温で、2−ブロモ酢酸フェニル(0.755mg,3.678mmol)を添加した。室温で20時間撹拌した後、追加の2−ブロモ酢酸フェニル(1.256g,6.13mmol)を添加し、その混合物を室温で24時間撹拌した。その反応混合物を塩化メチレン(70mL)で希釈し、pH7の水性リン酸緩衝液(30mL)でクエンチした。その水層を塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的にpH7の水性リン酸緩衝液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製残渣をC18逆相クロマトグラフィー(H2O:CH3CN 溶離液勾配)で精製した、2−(5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸フェニル(C−7)をベージュ色の固体として得た(50.0mg,13%収率)。
MS(M+1):m/e 298。
段階2: 2−(5−アミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸フェニル(C−8)
C−7(0.050g,0.16mmol)を1:1のイソプロパノール:酢酸エチル(1.60mL)に溶解させた溶液を酸化白金(5.0mg)の存在下に水素雰囲気(バルーン,1気圧)の中に置き、室温で17時間強く撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、エタノール及び酢酸エチル(各10mL)で洗浄し、その濾液を濃縮した。得られた薄茶色の油状物(44.0mg)は、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
C−7(0.050g,0.16mmol)を1:1のイソプロパノール:酢酸エチル(1.60mL)に溶解させた溶液を酸化白金(5.0mg)の存在下に水素雰囲気(バルーン,1気圧)の中に置き、室温で17時間強く撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、エタノール及び酢酸エチル(各10mL)で洗浄し、その濾液を濃縮した。得られた薄茶色の油状物(44.0mg)は、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
MS(M+1):m/e 268。
段階3: 2−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸フェニル(73)
化合物73は、中間体A−14及びC−8を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
化合物73は、中間体A−14及びC−8を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.27(br s,1H),8.45(d,1H,J=1.9Hz),8.29(d,1H,J=1.9Hz),7.67(d,1H,J=3.5Hz),7.44(t,2H,J=7.7Hz),7.29(t,1H,J=7.7Hz),7.18(d,2H,J=8.2Hz),6.57(d,1H,J=3.5Hz),5.45(s,2H),4.15(br d,1H,J=12.6Hz),4.10(br d,1H,J=11.8Hz),3.07(t,1H,J=12.0Hz),2.76(t,1H,J=11.5Hz),1.78(m,2H),1.68(m,1H),1.55(m,1H),1.16(m,1H),0.94(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):m/e 528。
MS(M+1):m/e 528。
実施例74
N−[6−(4−(2−(2−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(74)
N−[6−(4−(2−(2−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(74)
段階1: 3−エトキシ−4−(4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(C−9)
無水DMF(10.0mL)中の3,4−ジエトキシシクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(1.20mL,8.10mmol)に、室温で、1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン(B−8)(1.926g,9.26mmol)を無水DMF(14.0mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、無水エタノール(40mL)及びメタノール(30mL)で希釈した。形成された黄色の沈澱物を濾過し、メタノール(25mL)で洗浄した。そのアルコール性濾液を廃棄し、固体残渣を塩化メチレンに溶解させた。得られた溶液を濃縮して、3−エトキシ−4−(4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(C−9)を黄色の固体として得た(1.93g,72%収率)。
無水DMF(10.0mL)中の3,4−ジエトキシシクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(1.20mL,8.10mmol)に、室温で、1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン(B−8)(1.926g,9.26mmol)を無水DMF(14.0mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、無水エタノール(40mL)及びメタノール(30mL)で希釈した。形成された黄色の沈澱物を濾過し、メタノール(25mL)で洗浄した。そのアルコール性濾液を廃棄し、固体残渣を塩化メチレンに溶解させた。得られた溶液を濃縮して、3−エトキシ−4−(4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(C−9)を黄色の固体として得た(1.93g,72%収率)。
MS(M+1):m/e 333。
注記:その反応混合物の中には1当量の2−フルオロアニリン又は2,6−ジクロロアニリンが存在していたが、それらは、そのような条件下における当該反応の経過に影響を与えなかった。
段階2: 3−(2−フルオロフェニルアミノ)−4−(4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(C−10)
化合物C−9(0.500g,1.50mmol)、2−フルオロアニリン(0.155mL,1.58mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.522mL,3.0mmol)を室温で無水DMF(5.0mL)に溶解させ、48時間撹拌した。次いで、その反応混合物を2時間100℃に加熱し、室温まで冷却した。炎で乾燥させた別のフラスコ内で、無水DMF(1.0mL)中の2−フルオロアニリン(0.216mL,2.25mmol)に、室温で、水素化ナトリウム(油中60%分散液,84.0mg,2.10mmol)を一度で添加した。15分間経過した後、得られた懸濁液を上記反応混合物に添加し、それを室温で4時間撹拌した。別のナトリウム(2−フルオロフェニル)アミド(2.25mmol)を上記で示されているようにして調製して、上記反応混合物に添加し、次いで、室温でさらに2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、pH7の水性リン酸緩衝液(100mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的に1N HCl水溶液(150mL)及び水(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液勾配:100%塩化メチレンから100%EtOAcまで)で精製して、3−(2−フルオロフェニルアミノ)−4−(4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(C−10)を黄色の固体として得た(純度85%の物質170.0mg(これは、そのまま次の段階に使用した),約24%収率)。
化合物C−9(0.500g,1.50mmol)、2−フルオロアニリン(0.155mL,1.58mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.522mL,3.0mmol)を室温で無水DMF(5.0mL)に溶解させ、48時間撹拌した。次いで、その反応混合物を2時間100℃に加熱し、室温まで冷却した。炎で乾燥させた別のフラスコ内で、無水DMF(1.0mL)中の2−フルオロアニリン(0.216mL,2.25mmol)に、室温で、水素化ナトリウム(油中60%分散液,84.0mg,2.10mmol)を一度で添加した。15分間経過した後、得られた懸濁液を上記反応混合物に添加し、それを室温で4時間撹拌した。別のナトリウム(2−フルオロフェニル)アミド(2.25mmol)を上記で示されているようにして調製して、上記反応混合物に添加し、次いで、室温でさらに2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、pH7の水性リン酸緩衝液(100mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。次いで、その有機抽出物を合して連続的に1N HCl水溶液(150mL)及び水(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液勾配:100%塩化メチレンから100%EtOAcまで)で精製して、3−(2−フルオロフェニルアミノ)−4−(4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(C−10)を黄色の固体として得た(純度85%の物質170.0mg(これは、そのまま次の段階に使用した),約24%収率)。
MS(M+1):m/e 398。
段階3: 3−(4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−(2−フルオロフェニルアミノ)シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン(C−11)
化合物C−10(0.170g,約0.360mmol)、ギ酸アンモニウム(0.140g,2.18mmol)及び炭素担持パラジウム(5%Pd,80mg)を、無水エタノール(12.0mL)中で1時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、無水エタノール(10.0mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。その粗製残渣(176.7mg)は、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
化合物C−10(0.170g,約0.360mmol)、ギ酸アンモニウム(0.140g,2.18mmol)及び炭素担持パラジウム(5%Pd,80mg)を、無水エタノール(12.0mL)中で1時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、無水エタノール(10.0mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。その粗製残渣(176.7mg)は、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
MS(M+1):m/e 368。
段階4: N−[6−(4−(2−(2−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(74)
化合物74は、中間体A−10及びC−11を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
化合物74は、中間体A−10及びC−11を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.08(br s,1H),9.58(br s,1H),8.39(br s,1H),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.28(m,2H),7.18(m,2H),6.98(d,1H,J=8.6Hz),4.13(dm,1H,J=12.0Hz),4.07(dm,1H,J=12.0Hz),3.86(br s,4H),3.66(br s,4H),3.05(t,1H,J=12.6Hz),2.75(t,1H,J=12.0Hz),1.77(m,2H),1.67(m,1H),1.53(m,1H),1.17(m,1H),0.93(d,3H,J=6.9Hz);
MS(M+1):m/e 628.
実施例75
N−(6−(8−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(75)
MS(M+1):m/e 628.
実施例75
N−(6−(8−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(75)
化合物75は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,1H,J=2.5Hz),8.99(t,1H,J=8.2Hz),8.00(dd,1H,J=9.1,2.5Hz),7.60(s,1H),7.14−6.98(m,3H),6.66(d,1H,J=9.1Hz),6.42(d,1H,J=3.8Hz),4.16−4.10(m,2H),3.70−3.65(m,2H),3,56(t,2H,J=6.9Hz),3.50−3.44(m,4H),3.05(m,1H),2.72(m,1H),1.98(t,2H,J=6.9Hz),1.93−1.60(m,8H),1.22−1.12(m,1H),1.00(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.65分;[M+1]+630.3。
LCMS(ESI)Rt=3.65分;[M+1]+630.3。
実施例76
N−(6−(2−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(76)
N−(6−(2−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(76)
化合物76は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23−8.18(m,2H),8.03(dd,1H,J=9.5,2.8Hz),7.60(s,1H),7.16−6.95(m,3H),6.71(d,1H,J=9.1Hz),6.44(d,1H,J=3.8Hz),4.18−4.08(m,2H),3.72−3.59(m,4H),3.52−3.42(m,4H),3.05(m,1H),2.72(m,1H),2.18−1.60(m,10H),1.23−1.12(m,1H),1.00(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.59分;[M+1]+630.3。
LCMS(ESI)Rt=3.59分;[M+1]+630.3。
実施例77
N−(6−(5−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(77)
N−(6−(5−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(77)
化合物77は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.02(bs,1H),8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.78(bs,1H),7.53(m,1H),7.22−7.08(m,3H),7.55(bs,1H),4.16−4.04(m,2H),3.74−3.63(m,4H),3.42(m,2H),3.12−3.00(m,3H),2.74(t,1H,J=12Hz),1.82−1.45(m,4H),1.28−1.10(m,3H),0.95(d,3H,J=6.0Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.47分;[M+1]+602.3。
LCMS(ESI)Rt=3.47分;[M+1]+602.3。
実施例78
8−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸シクロペンチル(78)
8−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸シクロペンチル(78)
化合物78は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.02(d,1H,J=9.5Hz),7.78(d,1H,J=11Hz),6.71(dd,1H,J=9.1,4.1Hz),5.12(bs,1H),4.17−4.08(m,2H),3.71−3.59(m,2H),3.52−3.21(m,6H),3.08−3.01(m,1H),2.75−2.68(m,1H),1.92−1.57(m,18H),1.22−1.13(m,1H),0.99(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.88分;[M+1]+605.3。
LCMS(ESI)Rt=3.88分;[M+1]+605.3。
実施例79
5−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸シクロペンチル(79)
5−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸シクロペンチル(79)
化合物79は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,1H,J=2.5Hz),7.98(dd,1H,J=9.1,2.2Hz),7.64(s,1H),6.39(d,1H,J=9.1Hz),5.11(bs,1H),4.15−4.08(m,2H),3.76−3.64(m,4H),3.44−3.28(m,4H),3.08−3.00(m,3H),2.72(t,1H,J=11Hz)),1.95−1.56(m,12H),1.22−1.12(m,1H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.62分;[M+1]+577.3。
LCMS(ESI)Rt=3.62分;[M+1]+577.3。
実施例80
2−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸シクロペンチル(80)
2−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸シクロペンチル(80)
化合物80は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(dd,1H,J=2.5Hz),8.03(dd,1H,J=9.1,2.2Hz),7.69(s,1H),6.45(d,1H,J=9.5Hz),5.15−5.11(m,1H),4.20−4.09(m,2H),3.64−3.52(m,4H),3.46−3.35(m,4H),3.09−3.01(m,1H),2.76−2.69(m,1H),2.00−1.58(m,18H),1.22−1.13(m,1H),1.00(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.83分;[M+1]+605.3。
LCMS(ESI)Rt=3.83分;[M+1]+605.3。
化合物81は、化合物A−4及びB−21を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.96(s,1H),8.26(m,1H),7.73(m,1H),6.69(d,1H,J=8.8Hz),3.70(m,2H),3.61(m,6H),3.47(m,2H),3.21(m,2H),1.88(m,2H),1.60(br s,6H),1.26−1.33(m,9H);
LCMS(ESI)Rt=3.36分;[M+1]+539.3。
LCMS(ESI)Rt=3.36分;[M+1]+539.3。
実施例82
4−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(82)
4−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(82)
化合物82は、化合物A−22及びB−21を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.00(s,1H),8.27(m,1H),7.74(m,1H),7.28−7.33(m,4H),7.21(m,1H),6.70(d,1H,J=9.5Hz),4.33(m,2H),3.70(m,2H),3.61(m,2H),3.48(m,2H),3.17−3.26(m,4H),2.80(m,1H),1.71−1.89(m,6H),1.26−1.33(m,9H);
LCMS(ESI)Rt=3.79分;[M+1]+615.3。
LCMS(ESI)Rt=3.79分;[M+1]+615.3。
化合物83は、化合物81を出発物質として使用して、化合物C−3に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI)[M+1]+439.2。
化合物84は、化合物82を出発物質として使用して、化合物C−3に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI)[M+1]+515.3。
実施例85−105
化合物175〜化合物195は、下記に記載したアミドコンビナトリアルライブラリー合成法によって調製した。
化合物175〜化合物195は、下記に記載したアミドコンビナトリアルライブラリー合成法によって調製した。
キャパシティー24カートリッジの振盪機を使用して、以下の反応を実施した。各カートリッジに、49.2mgのEDC樹脂(3当量,@1.39mmol/g)、CH3CN:THF(3:1)の中のHOBTと化合物39又は化合物83又は化合物84の溶液1mL(各カートリッジに対して、4.6mgのHOBT、及び、10.0mgの39又は83又は84)及び45.6μLの各カルボン酸(DMF中の1M溶液)を添加した。それらのカートリッジに栓をして、一晩振盪した。次いで、各カートリッジに、30.7mgのTrisamine樹脂(6当量,@4.46mmol/g)、46.9mgのICN樹脂(3当量,@1.46mmol/g)及び追加の500μLのCH3CN:THF(3:1)を添加した。それらのカートリッジに再度栓をして、一晩振盪した。該カートリッジを濾過して予め重さを量っておいたバーコード付きのバイアルの中に入れ、樹脂をCH3CN(6×500μL)で洗浄した。該濾液を濃縮することで、以下に挙げられているアミドが生成物として得られた。
実施例106−151
化合物106〜化合物151は、39又は83又は84を出発物質として使用して、下記に記載したアミドコンビナトリアルライブラリー合成法によって調製した。
化合物106〜化合物151は、39又は83又は84を出発物質として使用して、下記に記載したアミドコンビナトリアルライブラリー合成法によって調製した。
キャパシティー24カートリッジの振盪機を使用して、以下の反応を実施した。各カートリッジに、DCEの中の化合物39又は化合物83又は化合物84の溶液1mL(各カートリッジに対して、10.0mgの39又は83又は84)及び45.6μLの各イソシアネート又はクロロホルメート又はスルホニルクロリド(DMF中の1M溶液)を添加した。それらのカートリッジに栓をして、一晩振盪した。次いで、各カートリッジに、31.7mgのTrisamine樹脂(6当量,@4.46mmol/g)、48.4mgのICN樹脂(3当量,@1.46mmol/g)及び追加の500μLのDCEを添加した。それらのカートリッジに再度栓をして、一晩振盪した。該カートリッジを濾過して予め重さを量っておいたバイアルの中に入れ、樹脂をアセトニトリル(6×500μL)で洗浄した。該濾液を濃縮することで、以下に挙げられている尿素が生成物として得られた。
実施例152
2−(ピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(2,4,6−トリクロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(152)
2−(ピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(2,4,6−トリクロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(152)
化合物152は、化合物C−3及び2,4,6−トリクロロフェニルスルホニルクロリドを出発物質として使用して、化合物8に関する一般的な方法によって調製した。
LCMS(ESI)Rt=4.56分;[M+1]+669.4。
化合物153は、化合物A−4及び6−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチルを出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.06(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,1H,J=8.4Hz),7.15(d,1H,J=8.4Hz),4.47(s,2H),3.61(m,4H),3.55(t,2H,J=5.9Hz),2.77(t,2H,J=5.9Hz),1.61(m,6H),1.43(s,9H);
LCMS(ESI)Rt=5.47分;[M+1]+495.3。
LCMS(ESI)Rt=5.47分;[M+1]+495.3。
化合物154は、化合物153を出発物質として使用して、化合物C−3に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.98(s,1H),7.37−7.41(m,2H),6.98(d,1H,J=8.1Hz),3.79(s,2H),3.61(m,4H),2.92(t,2H,J=5.9Hz),2.66(t,2H,J=5.9Hz),1.61(m,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.00分;[M+1]+395.2。
LCMS(ESI)Rt=3.00分;[M+1]+395.2。
CH3CN(5mL)中の化合物154(0.098g,0.25mmol)とK2CO3(0.5g)の懸濁液に、ヨード酢酸エチル(0.036mL)を添加した。室温で19時間撹拌した後、その反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過した。その濾液を飽和NaHCO3(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その粗製物質をCH2Cl2中の25%CH3CNを溶離液として使用する分取−TLCで精製して、化合物155を白色の固体として得た(0.064g,54%収率)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.02(s,1H),7.47(d,1H,J=2.2Hz),7.41(dd,1H,J=8.0,2.2Hz),7.02(d,1H,J=8.4Hz),4.11(q,2H,J=7.3Hz),3.66(s,2H),3.61(m,4H),3.41(s,2H),2.80(s,4H),1.61(m,6H),1.21(t,3H,J=7.3Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.21分;[M+1]+481.3。
LCMS(ESI)Rt=3.21分;[M+1]+481.3。
化合物156は、化合物A−4及びB−34を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.93(s,1H),10.11(s,1H),8.03(m,1H),7.48(dd,1H,J=8.8,1.8Hz),7.42(d,1H,J=9.2Hz),7.15(m,1H),4.34(q,2H,J=7.0Hz),3.62(m,4H),1.61(m,6H),1.34(t,3H,J=7.0Hz);
LCMS(ESI)Rt=4.92分;[M+1]+451.2。
LCMS(ESI)Rt=4.92分;[M+1]+451.2。
化合物157は、化合物156を鹸化することによって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11,81(m,1H),10.09(s,1H),8.01(d,1H,J=1.8Hz),7.45(dd,1H,J=8.8,1.8Hz),7.40(m,1H),7.08(m,1H),3.62(m,4H),1.61(s,6H);
LCMS(ESI)Rt=4.14分;[M+1]+423.2。
LCMS(ESI)Rt=4.14分;[M+1]+423.2。
化合物158は、中間体A−10及びB−6を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,1H,J=2.7Hz),8.00(dd,1H,J=9.1,2.6Hz),7.49(s,1H),7.32(t,2H,J=7.4Hz),7.27−7.20(m,3H),6.73(d,1H,J=9.2Hz),4.16(d,2H,J=12.8Hz),4.11(t,2H,J=19.9Hz),3.04(dt,1H,J=12.5,3.0Hz),2.94(dt,2H,J=12.8,2.5Hz),2.81−2.66(m,2H),1.96(d,2H,J=12.2Hz),1.91−1.72(m,4H),1.68−1.59(m,3H),1.23−1.11(m,1H),0.98(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=4.02分;[M+1]+514.3。
LCMS(ESI)Rt=4.02分;[M+1]+514.3。
化合物159は、中間体A−10及びB−12を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d3)δ 8.19(d,1H,J=2.5Hz),8.06(dd,1H,J=9.2,2.6Hz),7.57(s,1H),7.30(t,2H,J=8.7Hz),7.00(d,2H,J=7.7Hz),6.90(t,1H,J=7.3Hz),6.73(d,1H,J=9.2Hz),4.13(t,2H,J=15.0Hz),3.70(t,4H,J=5.0Hz),3.310(t,4H,J=5.4Hz),3.04(dt,1H,J=12.5,3.7Hz),2.71(t,1H,J=11.7Hz),1.94−1.55(m,4H),1.17(dq,1H,J=13.2,6.6Hz),0.99(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.96分;[M+1]+515.3。
LCMS(ESI)Rt=3.96分;[M+1]+515.3。
実施例160
N−(6−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(160)
N−(6−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(160)
化合物160は、中間体A−10及びB−2を出発物質として使用して、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d3)δ 8.17(d,1H,J=2.6Hz),8.00(dd,1H,J=9.1,2.9Hz),7.52−7.48(m,2H),7.40−7.35(m,2H),7.31−7.28(m,1H),6.75(d,1H,J=9.5Hz),4.20(dt,2H,J=13.6,3.3Hz),4.15−4.05(m,2H),3.39(dt,2H,J=13.2,3.3Hz),3.04(dt,1H,J=12.2,3.0Hz),2.71(dd,1H,J=12.8,11.1Hz),2.16(dt,2H,J=16.5,7.0Hz),1.94−1.69(m,6H),1.24−1.11(m,1H),0.98(d,3H,J=6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.71分;[M+1]+530.3。
LCMS(ESI)Rt=3.71分;[M+1]+530.3。
実施例161
N−(6−(4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(161)
N−(6−(4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(161)
化合物C−3(16mg,0.038mmol)を2−メチルテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させた溶液に、2,3−ジクロロピリジン(7.9mg,0.053mmol)、Pd2dba3(3.3mg,0.0036mmol)、BINAP(4.3mg,0.015mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(13.8mg,0.14mmol)を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器内で120℃で30分間加熱した。ジクロロメタン及び水を添加した。その有機層を水及びブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物161を得た(6mg,29%収率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20−8.23(m,2H),8.06(dd,1H,J=9.2,2.8Hz),7.64(m,1H),7.55(s,1H),6.89(m,1H),6.74(d,1H,J=9.2Hz),3.70(m,4H),3.64(s,4H),3.51(m,4H),1.72(s,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.46分;[M+1]+536.3。
LCMS(ESI)Rt=3.46分;[M+1]+536.3。
実施例162
N−(6−(2−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(162)
N−(6−(2−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(162)
化合物162は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.85(s,1H),7.79(m,1H),7.45(m,1H),7.24(m,4H),7.23(m,3H),6.44(m,2H),5.08(s,1H),4.36(m,2H),3.83(m,2H),3.58(m,6H),3.18(m,2H),2.77(m,1H),2.00(m,2H),1.80(m,4H);
MS(M+1):638。
MS(M+1):638。
実施例163
N−(6−(2−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(163)
N−(6−(2−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(163)
化合物163は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(m,1H),7.79(m,1H),7.62(s,1H),7.47(m,1H),7.13(m,3H),6.48(m,1H),5.05(s,1H),4.10(m,2H),3.84(m,2H),3.57(m,6H),3.03(m,1H),2.70(m,1H),1.71(m,7H),1.16(m,1H),1.00(m,3H);
MS(M+1):576。
MS(M+1):576。
実施例164
N−(6−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(164)
N−(6−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(164)
化合物164は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=3.0Hz,1H),8.05(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.13−6.98(m,4H),6.74(d,J=9.0Hz,1H),4.16−4.09(m,2H),3.73−3.71(m,4H),3.24−3.22(m,4H),3.09−3.04(m,1H),2.76−2.71(m,1H),1.93−1.69(m,3H),1.68−1.64(m,1H),1.23−1.15(m,1H),1.01(d,J=6.5Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+533。
MS(ESI)[M+1]+533。
実施例165
N−(6−(4−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(165)
N−(6−(4−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(165)
化合物165は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.03(s,1H),8.32(d,J=2.5Hz,1H),7.78(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.50−7.47(m,4H),7.17−7.14(m,4H),6.82(d,J=9.0Hz,1H),4.42(s,1H),4.13−4.05(m,2H),3.47(m,4H),3.07−3.02(m,1H),2.76−2.72(m,1H),2.42−2.39(m,4H),1.80−1.49(m,4H),1.19−1.11(m,1H),0.93(d,J=7.0Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+641。
MS(ESI)[M+1]+641。
実施例166
N−(6−(5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(166)
N−(6−(5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(166)
化合物166は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=3.0Hz,1H),8.04(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.21−7.17(m,1H),7.02(d,J=7.5Hz,1H),6.93(t,J=9.0Hz,1H),6.75(d,J=9.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.16−4.09(m,2H),3.88(t,J=6.0Hz,2H),3.09−3.03(m,1H),2.97(t,J=6.0Hz,2H),2.73(dd,J=7.5,13.0Hz,1H),1.92−1.62(m,4H),1.23−1.16(m,1H),1.01(d,J=6.0Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+504。
MS(ESI)[M+1]+504。
実施例167
2−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸メチル(167)
2−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸メチル(167)
化合物167は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.04(s,1H),8.37(d,J=2.5Hz,1H),7.84(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=6.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.14−4.05(m,2H),3.84(s,3H),3.78(t,J=6.0Hz,2H),3.20−3.18(m,2H),3.08−3.02(m,1H),2.77−2.72(m,1H),1.80−1.49(m,4H),1.19−1.11(m,1H),0.94(d,J=6.0Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+544。
MS(ESI)[M+1]+544。
実施例168
2−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸(168)
2−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸(168)
化合物168は、化合物167を鹸化することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.92(s,1H),10.03(s,1H),8.37(d,J=2.5Hz,1H),7.83(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.13−4.06(m,2H),3.76(t,J=6.0Hz,2H),3.22(t,J=6.0Hz,2H),3.08−3.02(m,1H),2.77−2.72(m,1H),1.80−1.48(m,4H),1.89−1.11(m,1H),0.94(d,J=6.5Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+530。
MS(ESI)[M+1]+530。
実施例169
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(169)
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(169)
化合物169は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.05(s,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.15−8.14(m,1H),7.84(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.59−7.55(m,1H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.69−6.65(m,1H),4.14−4.06(m,2H),3.61−3.60(m,4H),3.08−3.03(m,1H),2.77−2.69(m,1H),2.51−2.50(m,4H),1.80−1.52(m,4H),1.19−1.12(m,1H),0.94(d,J=6.0Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+516。
MS(ESI)[M+1]+516。
実施例170
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(6−(5−(フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(170)
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(6−(5−(フェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(170)
化合物170は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.34(s,1H),10.03(s,1H),8.36(d,J=2.5Hz,1H),7.83(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.42−7.31(m,5H),7.11−7.08(m,1H),6.95(d,J=9.5Hz,1H),4.77(s,2H),4.14−4.06(m,2H),3.80(t,J=6.0Hz,2H),3.17(d,J=4.5Hz,2H),3.02−3.00(m,1H),2.77−2.72(m,1H),1.81−1.64(m,3H),1.58−1.50(m,1H),1.19−1.11(m,1H),0.94(d,J=6.0Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+605。
MS(ESI)[M+1]+605。
実施例171
N−(6−(4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(171)
N−(6−(4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(171)
化合物171は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.04(s,1H),9.02(s,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),7.82(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),6.93−6.74(m,5H),4.14−4.06(m,2H),3.63−3.62(m,4H),3.08−3.02(m,5H),2.75(t,J=12.0Hz,1H),1.80−1.49(m,4H),1.92−1.11(m,1H),0.94(d,J=6.0Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+531。
MS(ESI)[M+1]+531。
実施例172
N−(6−(5−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(172)
N−(6−(5−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(172)
化合物172は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.52−8.49(m,1H),8.22(d,J=3.0Hz,1H),8.03(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),7.75(m,1H),7.51−7.32(m,4H),7.25−7.13(m,3H),6.72(d,J=9.0Hz,1H),4.80(s,2H),4.16−4.10(m,2H),3.83(t,J=6.0Hz,2H),3.26(t,J=6.0Hz,2H),3.09−3.04(m,1H),2.76−2.71(m,1H),1.95−1.58(m,4H),1.24−1.18(m,1H),1.01(d,J=6.0Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+623。
MS(ESI)[M+1]+623。
実施例173
2−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−N−(6−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(173)
2−(4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−N−(6−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(173)
化合物173は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.13(s,1H),8.39(d,J=2.5Hz,1H),8.15−8.14(m,1H),7.86(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.59−7.55(m,1H),7.21−7.03(m,4H),6.95(d,J=9.0Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.69−6.65(m,1H),3.82−3.81(m,4H),3.61−3.60(m,8H),3.18−3.15(m,4H);
MS(ESI)[M+1]+597。
MS(ESI)[M+1]+597。
実施例174
N−(6−(5−(2−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(174)
N−(6−(5−(2−フルオロフェニルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(174)
化合物174は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.02(s,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),7.82(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.19−7.11(m,2H),7.03−6.80(m,6H),4.70(s,2H),4.16−4.06(m,2H),3.80(t,J=6.0Hz,2H),3.08−3.03(m,1H),2.77−2.73(m,3H),1.81−1.52(m,4H),1.18−1.12(m,1H),0.94(d,J=6.5Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+595。
MS(ESI)[M+1]+595。
実施例175
2−(4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)−N−(6−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(175)
2−(4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)−N−(6−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(175)
化合物175は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.09(s,1H),8.51(s,1H),8.35(d,J=2.5Hz,1H),7.81(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.47−7.43(m,1H),7.32−7.12(m,8H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),4.42(d,J=13.0Hz,2H),3.70−3.62(m,8H),2.91−2.76(m,3H),1.87−1.61(m,4H);
MS(ESI)[M+1]+638。
MS(ESI)[M+1]+638。
実施例176
2−(3−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)酢酸メチル(176)
2−(3−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)酢酸メチル(176)
化合物176は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.98(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.49(s,1H),6.67(d,J=9.0Hz,1H),4.15−4.08(m,2H),3.70(s,3H),3.52−3.48(m,4H),3.09−3.03(m,1H),2.73(dd,J=11.0,12.5Hz,1H),2.27(d,J=7.0Hz,2H),1.92−1.73(m,6H),1.62−1.58(m,5H),1.48−1.46(m,2H),1.26−1.15(m,5H),1.01(d,J=6.0Hz,3H);
MS(ESI)[M+1]+578。
MS(ESI)[M+1]+578。
実施例177
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(1−((2−(o−トリルカルバモイル)シクロプロピル)メチル)インドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(177)
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(1−((2−(o−トリルカルバモイル)シクロプロピル)メチル)インドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(177)
化合物177は、化合物72に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.86(s,1H),9.55(s,1H),7.42(d,1H,J=7.3Hz),7.39(s,1H),7.26(d,1H,J=7.9Hz),7.21(d,1H,J=7.4Hz),7.14(t,1H,J=8.0Hz),7.06(t,1H,J=8.0Hz),6.56(d,1H,J=8.5Hz),4.11(d,1H,J=12.9Hz),4.06(dd,1H,J=3.6,12.9Hz),3.44(q,2H,J=8.5Hz),3.18(dd,1H,J=6.1,12.9Hz),3.03(t,1H,J=12.3Hz),2.97(dd,1H,J=7.4,13.4Hz),2.92(t,2H,J=8.0Hz),2.73(t,1H,J=11.7Hz),2.21(s,3H),1.90−1.84(m,1H),1.82−1.70(m,2H),1.70−1.61(m,1H),1.58−1.47(m,1H),1.47−1.40(m,1H),1.14(q,1H,J=11.0Hz),1.09−1.02(m,1H),0.93(d,3H,J=6.8Hz),0.88−0.81(m,1H);
MS(M+1):582.4。
MS(M+1):582.4。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.09(s,1H),8.92(s,1H),8.04(d,1H,J=7.9Hz),7.66(s,1H),7.42(d,3H,J=7.6Hz),7.24(t,2H,J=7.6Hz),6.91(t,1H,J=7.6Hz),6.46(t,1H,J=4.7Hz),4.14(t,2H,J=8.4Hz),4.11−4.05(m,4H),3.20(t,2H,J=8.2Hz),3.05(t,1H,J=12.1Hz),2.73(t,1H,J=11.5Hz),1.82−1.78(m,2H),1.70−1.62(m,1H),1.58−1.47(m,1H),1.15(q,1H,J=11.2Hz),0.94(d,3H,J=6.7Hz);
MS(M+1):571.3。
MS(M+1):571.3。
実施例179
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(1−(3−(3−フェニルウレイド)プロパノイル)インドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(179)
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(1−(3−(3−フェニルウレイド)プロパノイル)インドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(179)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.06(s,1H),8.64(s,1H),8.09(d,1H,J=8.5Hz),7.63(s,1H),7.44(d,1H,J=8.0Hz),7.38(d,2H,J=7.7Hz),7.21(t,2H,J=7.7Hz),6.88(t,1H,J=7.2Hz),6.31(t,1H,J=5.5Hz),4.16−4.05(m,4H),3.41(q,2H,J=5.5Hz),3.16(t,2H,J=8.4Hz),3.05(t,1H,J=12.3Hz),2.74(t,1H,J=11.6Hz),2.66(t,2H,J=6.2Hz),1.82−1.71(m,2H),1.71−1.62(m,1H),1.58−1.47(m,1H),1.15(q,1H,J=11.3Hz),0.94(d,3H,J=6.7Hz);
MS(M+1):585.3。
MS(M+1):585.3。
実施例180
N−(6−(4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−N−メチル−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(180)
N−(6−(4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−N−メチル−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(180)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.57(dd,1H,J=2.4,9.0Hz),7.47−7.41(m,1H),7.28(t,2H,J=7.6Hz),7.23−7.11(m,6H),6.92(d,1H,J=9.1Hz),3.70−3.63(m,2H),3.47(br s,4H),3.42(br s,4H),3.28(s,3H),3.00(t,2H,J=12.9Hz),2.72(t,1H,J=11.0Hz),1.71(d,2H,J=11.8Hz),1.43−1.32(m,2H);
MS(M+1):652.4。
MS(M+1):652.4。
実施例181
N−(6−(4−(2−フルオロフェニルカルバモチオイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(181)
N−(6−(4−(2−フルオロフェニルカルバモチオイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(181)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),9.24(s,1H),8.39(s,1H),7.87(d,1H,J=8.4Hz),7.39−7.13(m,9H),6.91(d,1H,J=8.4Hz),4.36(d,2H,J=12.3Hz),4.06(s,4H),3.63(s,4H),3.22(t,2H,J=12.5Hz),2.81(t,1H,J=12.5Hz),1.93−1.84(m,2H),1.80−1.68(m,2H);
MS(M+1):654.4。
MS(M+1):654.4。
実施例182
(Z)−N−(6−(4−((シアノイミノ)(ピロリジン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(182)
(Z)−N−(6−(4−((シアノイミノ)(ピロリジン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(182)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.39(d,1H,J=2.5Hz),7.86(dd,1H,J=2.8,8.8Hz),7.35−7.29(m,4H),7.24−7.20(m,1H),6.94(d,1H,J=9.1Hz),4.35(d,2H,J=12.7Hz),3.60−3.56(m,4H),3.49−3.41(m,8H),3.22(br t,2H,J=12.3Hz),2.82(br t,1H,J=12.2Hz),1.93−1.86(m,2H),1.85−1.80(m,4H),1.79−1.69(m,2H);
MS(M+1):622.3。
MS(M+1):622.3。
化合物183は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),8.27(m,1H),7.97(s,1H),7.34(d,1H,J=9.2Hz),5.17(m,1H),4.13(m,2H),3.65(m,4H),3.15(m,4H),3.04(m,1H),2.71(m,1H),1.75(m,12H),1.18(m,1H),1.05(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):551.3。
MS(M+1):551.3。
化合物184は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),8.27(d,1H,J=8.5Hz),7.98(s,1H),7.36(m,3H),7.26(m,3H),5.17(m,1H),4.39(m,2H),3.65(m,4H),3.23(m,2H),3.16(m,4H),2.80(m,1H),1.75(m,12H);
MS(M+1):613.3。
MS(M+1):613.3。
実施例185
(1s,4s)−4−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(185)
(1s,4s)−4−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(185)
化合物185は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.52(m,1H),7.38(d,1H,J=9.8Hz),4.20(m,2H),3.87(m,6H),3.72(m,2H),3.15(m,2H),2.80(m,1H),2.61(m,1H),1.77(m,15H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):607.3。
MS(M+1):607.3。
実施例186
(1R,4R)−4−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(186)
(1R,4R)−4−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(186)
化合物186は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.15(m,1H),7.37(d,1H,J=9.8Hz),4.20(m,2H),3.87(m,6H),3.72(m,2H),3.12(m,2H),2.80(m,1H),2.61(m,1H),1.77(m,15H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):607.3。
MS(M+1):607.3。
実施例187
(1R,2R)−2−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)シクロペンタンカルボン酸(187)
(1R,2R)−2−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)シクロペンタンカルボン酸(187)
化合物187は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.59(s,1H),8.13(m,1H),7.33(d,1H,J=10.1Hz),4.21(m,2H),3.92(m,6H),3.61(m,2H),3.28(m,2H),3.12(m,1H),2.80(m,1H),1.80(m,12H),1.26(m,1H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):594.3。
MS(M+1):594.3。
実施例188
1−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)シクロブタンカルボン酸(188)
1−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)シクロブタンカルボン酸(188)
化合物188は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),8.14(d,1H,J=10.0Hz),7.35(d,1H,J=9.5Hz),4.20(m,2H),3.93(m,3H),3.82(m,2H),3.63(m,1H),3.49(m,1H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),2.78(m,1H),2.53(m,4H),1.84(m,8H),1.25(m,1H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):579.3。
MS(M+1):579.3。
実施例189
5−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ニコチン酸(189)
5−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ニコチン酸(189)
化合物189は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),8.77(s,1H),8.54(s,1H),8.12(m,2H),7.24(d,1H,J=9.8Hz),4.18(m,3H),3.92(m,5H),3.78(m,1H),3.60(m,1H),3.12(t,1H,J=12.6Hz),2.80(t,1H,J=11.7Hz),2.15(s,1H),1.78(m,5H),1.27(m,1H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):602.3。
MS(M+1):602.3。
実施例190
3−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)安息香酸(190)
3−(4−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)安息香酸(190)
化合物190は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),8.15(m,2H),7.72(s,1H),7.59(m,2H),7.20(d,1H,J=9.8Hz),4.22(m,2H),4.11(m,1H),3.88(m,5H),3.76(m,1H),3.57(m,1H),3.13(m,1H),2.80(m,1H),2.12(s,1H),1.78(m,5H),1.26(m,1H),1.03(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):601.3。
MS(M+1):601.3。
実施例191
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパノイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(191)
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパノイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(191)
化合物191は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),7.85(d,1H,J=9.1Hz),6.83(d,1H,J=9.1Hz),4.90(m,1H),4.20(m,2H),3.92(m,7H),3.35(m,1H),3.10(t,1H,J=12.6Hz),2.78(t,1H,J=12.0),1.85(m,6H),1.25(m,1H),1.01(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):579.3。
MS(M+1):579.3。
実施例192
N−(6−(4−((R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(192)
N−(6−(4−((R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(192)
化合物192は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.89(d,1H,J=9.1Hz),6.87(d,1H,J=9.1Hz),4.24(m,2H),3.84(m,8H),3.10(m,1H),2.88(m,1H),1.71(m,11H),1.18(m,7H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):593.3。
MS(M+1):593.3。
実施例193
N−(6−(4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(193)
N−(6−(4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(193)
化合物193は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.13(d,1H,J=9.8Hz),7.38(d,1H,J=7.6Hz),7.30(m,3H),7.18(d,1H,J=10Hz),7.17(d,1H,J=7.3Hz),5.42(d,1H,J=32Hz),4.22(m,3H),3.92(m,1H),3.71(m,5H),3.50(m,1H),3.13(m,1H),2.81(m,1H),1.83(m,5H),1.35(m,2H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):587.3。
MS(M+1):587.3。
実施例194
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(194)
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(194)
化合物194は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.55(d,1H,J=2.5Hz),8.08(m,1H),7.22(d,1H,J=9.5Hz),5.12(m,1H),4.21(m,2H),3.80(m,8H),3.11(m,1H),2.79(m,1H),1.77(m,4H),1.25(m,1H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):565.3。
MS(M+1):565.3。
実施例195
N−(6−(4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(195)
N−(6−(4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(195)
化合物195は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.54(d,1H,J=2.5Hz),8.08(m,1H),7.40(m,1H),7.30(m,2H),7.21(d,1H,J=9.5Hz),5.53(s,1H),4.19(m,2H),3.56(m,8H),3.11(m,1H),2.78(m,1H),1.78(m,4H),1.25(m,1H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):609.3。
MS(M+1):609.3。
実施例196
N−(6−(4−((R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(196)
N−(6−(4−((R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(196)
化合物196は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.61(d,1H,J=2.5Hz),8.15(m,1H),7.34(d,1H,J=9.8Hz),4.21(m,3H),3.80(m,8H),3.12(m,1H),2.79(m,1H),1.76(m,10H),1.24(m,6H),1.02(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):579.3。
MS(M+1):579.3。
実施例197
N−(6−(4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(197)
N−(6−(4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(197)
化合物197は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),7.78(d,1H,J=9.5Hz),7.20(m,3H),6.67(d,1H,J=9.5Hz),5.34(s,1H),4.21(m,2H),3.96(m,1H),3.64(m,7H),3.08(m,1H),2.78(m,1H),1.82(m,6H),1.31(m,1H),1.01(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):623.3。
MS(M+1):623.3。
実施例198
N−(6−(4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(198)
N−(6−(4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(198)
化合物198は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.48(d,1H,J=2.5Hz),8.01(m,1H),7.41(m,5H),7.10(d,1H,J=9.5Hz),5.53(s,1H),4.20(m,2H),3.64(m,7H),3.12(m,2H),2.78(m,1H),1.76(m,4H),1.23(m,1H),1.01(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):573.3。
MS(M+1):573.3。
実施例199
(R)−N−(6−(4−(2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(199)
(R)−N−(6−(4−(2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(199)
化合物199は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.54(s,1H),8.12(m,1H),7.28(m,1H),5.42(d,1H.J=34Hz),4.48(m,2H),4.23(m,1H),3.80(m,6H),3.46(m,2H),3.29(m,2H),2.87(m,1H),1.92(m,5H);
MS(M+1):649.4。
MS(M+1):649.4。
実施例200
(R)−N−(6−(4−(2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(200)
(R)−N−(6−(4−(2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(200)
化合物200は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),7.88(d,1H,J=9.1Hz),7.36(m,9H),7.21(t,1H,J=7.3Hz),6.83(d,1H,J=9.1Hz),5.52(s,1H),4.44(m,2H),3.83(m,1H),3.61(m,4H),3.39(m,2H),3.25(m,2H),2.99(m,1H),2.85(m,1H),1.97(m,2H),1.83(m,2H);
MS(M+1):635.3。
MS(M+1):635.3。
実施例201
N−(6−(4−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(201)
N−(6−(4−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(201)
化合物201は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),7.29(m,6H),6.91(m,2H),6.81(m,2H),5.27(s,1H),4.53(m,2H),3.64(m,8H),3.20(m,2H),2.77(m,1H),1.99(m,2H),1.83(m,2H);
MS(M+1):671.4。
MS(M+1):671.4。
実施例202
N−(6−(4−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(202)
N−(6−(4−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(202)
化合物202は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.02(m,1H),7.22(m,6H),6.90(m,3H),5.42(s,1H),4.46(m,2H),3.77(m,8H),3.28(m,3H),2.85(m,1H),1.90(m,5H);
MS(M+1):685.4。
MS(M+1):685.4。
実施例203
(R)−N−(6−(4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(203)
(R)−N−(6−(4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(203)
化合物203は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.05(d,1H,J=9.8Hz),7.20(m,6H),4.45(m,2H),3.84(m,8H),3.28(m,2H),2.86(m,1H),1.75(m,11H),1.20(m,6H);
MS(M+1):655.4。
MS(M+1):655.4。
実施例204
(R)−N−(6−(4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(204)
(R)−N−(6−(4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(204)
化合物204は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),7.92(d,1H,J=9.1Hz),7.31(m,4H),7.21(m,1H),6.92(d,1H,J=9.1Hz),4.45(m,2H),4.27(m,1H),3.67(m,8H),3.27(m,1H),2.87(m,1H),1.83(m,10H),1.24(m,5H);
MS(M+1):641.4。
MS(M+1):641.4。
実施例205
N−(6−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(205)
N−(6−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(205)
化合物205は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.88(m,1H),7.30(m,4H),7.21(m,2H),7.15(d,1H,J=7.6Hz),7.06(d,1H,J=7.6Hz),6.82(d,1H,J=9.1Hz),5.65(s,1H),4.44(m,2H),3.96(s,1H),3.68(m,2H),3.34(m,6H),2.87(m,2H),2.45(s,3H),2.28(s,3H),1.96(m,2H),1.82(m,2H);
MS(M+1):663.4。
MS(M+1):663.4。
実施例206
N−(6−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(206)
N−(6−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(206)
化合物206は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.92(m,1H),7.12(m,3H),6.93(d,1H,J=9.1Hz),5.58(s,1H),4.19(m,2H),3.97(m,1H),3.72(m,2H),3.46(m,3H),3.27(m,1H),3.10(m,1H),2.96(m,1H),2.77(m,1H),2.45(s,3H),2.36(s,3H),1.78(m,4H),1.23(m,1H),0.99(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):601.3。
MS(M+1):601.3。
実施例207
2−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(207)
2−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(207)
化合物207は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.36(d,1H,J=2.5Hz),7.88(m,1H),7.36(m,9H),6.85(d,1H,J=9.1Hz),5.51(s,1H),4.13(m,1H),3.88(m,2H),3.60(m,7H),3.38(m,2H),3.01(m,1H),2.47(s,1H),2.23(s,1H);
MS(M+1):655.4。
MS(M+1):655.4。
実施例208
2−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(208)
2−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−(2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(208)
化合物208は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.39(d,1H,J=2.5Hz),7.89(m,1H),7.36(m,4H),7.10(m,2H),6.94(m,1H),6.88(d,1H,J=9.5Hz),5.56(s,1H),4.13(m,1H),3.93(m,1H),3.60(m,11H),2.48(m,1H),2.22(s,1H);
MS(M+1):691.4。
MS(M+1):691.4。
実施例209
2−(3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(209)
2−(3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(209)
化合物209は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.42(d,1H,J=2.5Hz),7.93(m,1H),7.39(m,1H),7.17(m,2H),7.02(m,1H),6.96(d,1H,J=9.1Hz),5.11(m,1H),4.13(m,1H),3.77(m,12H),2.48(m,1H),2.22(s,1H);
MS(M+1):631.3。
MS(M+1):631.3。
実施例210
N−(6−(4−((R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(210)
N−(6−(4−((R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(210)
化合物210は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.42(d,1H,J=2.8Hz),7.93(m,1H),7.39(m,1H),7.20(m,1H),7.14(m,1H),7.02(m,1H),6.96(d,1H,J=9.1Hz),4.27(m,1H),4.13(m,1H),3.93(m,1H),3.68(m,11H),2.28(m,1H),2.31(m,1H),1.73(m,6H),1.23(m,5H);
MS(M+1):645.4。
MS(M+1):645.4。
実施例211
2−(3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(211)
2−(3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(211)
化合物211は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.36(d,1H,J=2.5Hz),7.90(m,1H),7.41(m,6H),7.16(m,2H),7.01(m,1H),6.88(d,1H,J=9.1Hz),5.54(s,1H),4.13(m,1H),3.92(m,1H),3.83(m,1H),3.62(m,7H),3.38(m,2H),3.01(m,1H),2.47(s,1H),2.23(s,1H);
MS(M+1):639.4。
MS(M+1):639.4。
実施例212
2−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(212)
2−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N−(6−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(212)
化合物212は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.42(d,1H,J=2.5Hz),7.93(m,1H),7.35(m,4H),6.96(d,1H,J=9.1Hz),5.11(m,1H),4.13(m,1H),3.77(m,12H),2.48(m,1H),2.22(s,1H);
MS(M+1):647.4。
MS(M+1):647.4。
実施例213
N−(6−(4−((R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(213)
N−(6−(4−((R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(213)
化合物213は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.42(s,1H),7.93(m,1H),7.36(m,4H),6.96(d,1H,J=9.1Hz),4.27(m,1H),4.13(m,1H),3.93(m,1H),3.68(m,11H),2.48(m,1H),2.23(m,1H),1.73(m,6H),1.23(m,5H);
MS(M+1):661.4。
MS(M+1):661.4。
実施例214
N−(6−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(214)
N−(6−(4−(2−(2,5−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(214)
化合物214は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.88(m,1H),7.38(m,1H),7.13(m,6H),6.85(d,1H,J=9.1Hz),5.57(s,1H),4.13(m,1H),3.92(m,1H),3.70(m,5H),3.42(m,4H),3.26(m,1H),2.90(s,1H),2.34(s,8H);
MS(M+1):667.4。
MS(M+1):667.4。
実施例215
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)ヘキサヒドロ−4−[5−[[[2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキサミド(215)
N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)ヘキサヒドロ−4−[5−[[[2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキサミド(215)
DMF(2mL)中の化合物39HCl塩(53mg,0.1mmol)をジイソプロピルエチルアミン(0.037mL)及び2−クロロ−6−メチルフェニルイソシアネート(0.016mL,0.22mmol)と混合させた。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いで、Gilson HPLCで精製して、58mgの生成物221を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.20(s,1H),8.37(s,1H),8.03(s,1H),7.99(m,1H),7.28(d,1H,J=7.6Hz),7.15(m,2H),4.10(m,2H),3.78(m,6H),3.49(s,2H),3.07(m,1H),2.76(m,1H),2.05(s,3H),1.95(m,2H),1.78(m,2H),1.68(m,1H),1.54(m,1H),1.16(m,1H),0.94(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):620.3。
MS(M+1):620.3。
実施例216
5,6,7,8−テトラヒドロ−7−[5−[[[2−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(216)
5,6,7,8−テトラヒドロ−7−[5−[[[2−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(216)
段階1: 7−(5−ニトロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(C−12)
2−クロロ−5−ニトロピリジン(0.97g,5.5mmol)、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(1.0g,5.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2mL)をアセトニトリル(5mL)の中で混合させ、1時間80℃に加熱した。その混合物を水の中に注ぎ入れ、その沈澱物を濾過により集めた。その沈澱物を水で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、1.2グラムの生成物C−12を得た(75%収率)。
2−クロロ−5−ニトロピリジン(0.97g,5.5mmol)、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(1.0g,5.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2mL)をアセトニトリル(5mL)の中で混合させ、1時間80℃に加熱した。その混合物を水の中に注ぎ入れ、その沈澱物を濾過により集めた。その沈澱物を水で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、1.2グラムの生成物C−12を得た(75%収率)。
段階2: 7−(5−アミノピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(C−13)
化合物C−12(1.1g)を、水素バルーン下、室温で、EtOAc:MeOH(3:1)(40mL)中でPtO2(20mg)と一緒に一晩撹拌することによって還元した。その固体を濾過し、その濾液を濃縮して、1.0グラムのアミノピリジン生成物C−13を得た。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
化合物C−12(1.1g)を、水素バルーン下、室温で、EtOAc:MeOH(3:1)(40mL)中でPtO2(20mg)と一緒に一晩撹拌することによって還元した。その固体を濾過し、その濾液を濃縮して、1.0グラムのアミノピリジン生成物C−13を得た。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
段階3: 5,6,7,8−テトラヒドロ−7−[5−[[[2−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(216)
化合物C−13(60mg,0.21mmol)を、乾燥DMF(3mL)中で、化合物A−22(70mg,0.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)及びHATU(100mg,0.26mmol)と混合させた。その混合物を室温で一晩撹拌し、3mLのDMFで希釈し、次いで、分取Gilson HPLCで精製して、101mgの生成物216を淡い色の固体として得た。
化合物C−13(60mg,0.21mmol)を、乾燥DMF(3mL)中で、化合物A−22(70mg,0.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)及びHATU(100mg,0.26mmol)と混合させた。その混合物を室温で一晩撹拌し、3mLのDMFで希釈し、次いで、分取Gilson HPLCで精製して、101mgの生成物216を淡い色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.15(s,1H),8.44(d,1H,J=2.5Hz),7.93(m,1H),7.31(m,4H),7.22(m,1H),7.15(d,1H,J=9.1),5.77(s,1H),4.96(s,2H),4.36(m,6H),4.05(t,2H,J=5.5Hz),3.22(t,2H,J=12.6Hz),2.82(t,1H,J=12.1Hz),1.89(m,2H),1.74(m,2H),1.34(t,3H,J=6.9Hz);
MS(M+1):611.3。
MS(M+1):611.3。
実施例217
5,6,7,8−テトラヒドロ−7−[5−[[[2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(217)
5,6,7,8−テトラヒドロ−7−[5−[[[2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾリル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル(217)
化合物217は、化合物216に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.43(d,1H,J=2.5Hz),7.92(m,1H),7.15(d,1H,J=9.1),4.96(s,2H),4.37(m,4H),4.08(m,5H),3.05(m,1H),2.75(t,1H,J=11.8Hz),1.72(m,3H),1.34(t,3H,J=7.1Hz),1.18(m,1H),0.93(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):549.3。
MS(M+1):549.3。
実施例218
N−[6−(5,6−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(218)
N−[6−(5,6−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)−3−ピリジニル]−2−(3−メチル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(218)
THF:MeOH:H2O(4:1:1)(3mL)の中の化合物217(64mg)をLiOH(15mg)と混合させ、室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、分取Gilson HPLCで精製して、脱カルボキシル化生成物218(25mg)を淡い色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.08(s,1H),8.49(s,1H);8.42(d,1H,J=2.5Hz),7.89(m,1H),7.11(d,1H,J=9.1),4.86(s,2H),4.10(m,6H),3.05(m,1H),2.75(t,1H,J=11.7Hz),1.77(m,2H),1.67(m,1H),1.53(m,1H),1.15(m,1H),0.94(d,3H,J=6.6Hz);
MS(M+1):477.3。
MS(M+1):477.3。
実施例219
N−[6−(5,6−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)−3−ピリジニル]−2−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(219)
N−[6−(5,6−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)−3−ピリジニル]−2−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(219)
化合物219は、化合物218に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.13(s,1H),8.49(s,1H),8.43(d,1H,J=2.5Hz),7.91(m,1H),7.31(m,4H),7.22(m,1H),7.11(d,1H,J=9.1Hz),4.86(s,2H),4.35(d,2H,J=12.9Hz),4.16(t,2H,J=5.3Hz),4.03(t,2H,J=5.4Hz),3.21(m,2H),2.81(m,1H),1.89(m,2H),1.74(m,2H);
MS(M+1):539.3。
MS(M+1):539.3。
実施例220
N−(6−(3−(3−(2−フルオロフェニル)ウレイド)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(220)
N−(6−(3−(3−(2−フルオロフェニル)ウレイド)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(220)
化合物220は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.07(s,1H),8.30(s,2H),8.08(t,1H,J=8Hz),7.80(d,1H,J=6.5Hz),7.30(m,5H),7.20(m,2H),7.10(t,1H,J=8Hz),6.95(m,1H),6.48(d,1H,J=8.5Hz),4.57(m,1H),4.35(d,2H,J=12.5Hz),4.25(t,2H,J=8.5Hz),3.73(t,2H,J=8Hz),3.22(t,2H,J=12Hz),2.80(t,1H,J=12Hz),1.88(d,2H,J=12.5Hz),1.75(q,2H,J=12.5Hz);
MS(M+1):624.4。
MS(M+1):624.4。
実施例221
N−(6−(3−(3−(2−フルオロフェニル)ウレイド)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(221)
N−(6−(3−(3−(2−フルオロフェニル)ウレイド)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(221)
化合物221は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.03(s,1H),8.30(d,2H,J=10Hz),8.08(t,1H,J=8Hz),7.78(d,1H,J=9Hz),7.28(d,1H,J=7Hz),7.20(t,1H,J=8Hz),7.10(t,1H,J=7.5Hz),6.95(m,1H),6.47(d,1H,J=8.5Hz),4.58(m,1H),4.25(t,1H,J=7.5Hz),4.12(d,1H,J=11Hz),4.07(d,1H,J=13Hz),3.73(t,2H,J=6Hz),3.05(t,1H,J=11.5Hz),2.75(t,1H,J=12Hz),1.77(m,2H),1.67(m,1H),1.52(m,1H),1.15(q,1H,J=11Hz),0.93(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):562.3。
MS(M+1):562.3。
実施例222
N−(6−(1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)アゼチジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(222)
N−(6−(1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)アゼチジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(222)
化合物222は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.02(s,1H),8.20(d,2H,J=6.5Hz),7.68(d,1H,J=9Hz),7.60(t,1H,J=7.5Hz),7.30(m,4H),7.22(m,3H),7.10(m,2H),6.53(d,1H,J=9Hz),4.53(m,1H),4.35(d,2H,J=13Hz),4.29(t,2H,J=8Hz),3.80(dd,2H,J=5,8.5Hz),3.22(t,2H,J=12Hz),2.80(t,1H,J=11.5Hz),1.88(d,2H,J=12Hz),1.75(q,2H,J=12.5Hz);
MS(M+1):624.3。
MS(M+1):624.3。
実施例223
N−(6−(1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)アゼチジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(223)
N−(6−(1−(2−フルオロフェニルカルバモイル)アゼチジン−3−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(223)
化合物223は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.97(s,1H),8.20(s,2H),7.67(d,1H,J=9Hz),7.60(t,1H,J=8Hz),7.20(m,2H),7.10(m,2H),6.53(d,1H,J=8.5Hz),4.53(m,1H),4.28(t,1H,J=8Hz),4.12(d,1H,J=14Hz),4.07(d,1H,J=10.5Hz),3.80(t,1H,J=5Hz),3.05(t,1H,J=12.5Hz),2.73(t,1H,J=13Hz),1.73(m,3H),1.52(m,1H),1.15(q,1H,J=10Hz),0.93(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):562.2。
MS(M+1):562.2。
化合物224は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.09(s,1H),8.42(s,1H),8.37(s,1H),7.84(dd,1H,J=9.5,2.5Hz),7.31(m,4H),7.22(t,1H,J=6.5Hz),6.89(d,1H,J=9Hz),5.02(m,1H),4.35(d,2H,J=12.5Hz),3.46(s,8H),3.56(m,4H),3.22(t,2H,J=12Hz),2.81(t,1H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=12Hz),1.78(m,4H),1.65(m,4H),1.55(m,2H);
MS(M+1):613.3。
MS(M+1):613.3。
実施例225
N−(6−(4−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(225)
N−(6−(4−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(225)
化合物225は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.38(d,1H,J=2.5Hz),7.85(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.31(m,6H),7.22(m,1H),7.15(q,2H,J=8Hz),6.91(d,1H,J=9.5Hz),4.35(d,2H,J=11.5Hz),3.80(s,2H),3.67(m,2H),3.60(m,2H),3.53(m,2H),3.48(m,2H),3.22(t,2H,J=12.5Hz),2.82(t,1H,J=12.5Hz),1.89(d,2H,J=12Hz),1.75(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):637.3。
MS(M+1):637.3。
実施例226
N−(6−(4−(2−(2−ヒドロキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(226)
N−(6−(4−(2−(2−ヒドロキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(226)
化合物226は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.09(s,1H),9.55(s,1H),8.36(d,1H,J=2.5Hz),7.84(dd,1H,J=9,3Hz),7.31(m,4H),7.22(t,1H,J=7Hz),7.06(m,2H),6.89(d,1H,J=9Hz),6.81(d,1H,J=7.5Hz),6.74(t,1H,J=7.5Hz),4.35(d,2H,J=13Hz),3.61(m,4H),3.44(m,4H),3.21(t,2H,J=11Hz),2.81(t,1H,J=12.5Hz),1.89(d,2H,J=11Hz),1.75(qd,2H,J=13,4Hz);
MS(M+1):635.3。
MS(M+1):635.3。
実施例227
N−(6−(4−(2−(フェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(227)
N−(6−(4−(2−(フェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(227)
化合物227は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.09(s,1H),8.36(d,1H,J=2.5Hz),7.85(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.31(m,6H),7.25(d,2H,J=7.5Hz),7.22(d,2H,J=7Hz),6.90(d,1H,J=9Hz),4.35(d,2H,J=13Hz),3.61(m,4H),3.45(m,2H),3.41(m,2H),3.22(t,2H,J=11Hz),2.81(t,1H,J=12.5Hz),1.89(d,2H,J=12Hz),1.74(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):619.3。
MS(M+1):619.3。
実施例228
2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(2−o−トリルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(228)
2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(2−o−トリルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(228)
化合物228は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.38(d,1H,J=2.5Hz),7.85(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.31(m,4H),7.22(t,1H,J=6.5Hz),7.14(m,4H),6.91(d,1H,J=9.5Hz),4.35(d,2H,J=13.5Hz),3.75(s,2H),3.62(m,4H),3.49(m,4H),3.22(t,2H,J=11Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),2.21(s,3H),1.89(d,2H,J=12Hz),1.75(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):633.4。
MS(M+1):633.4。
実施例229
N−(6−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(229)
N−(6−(4−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(229)
化合物229は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.39(d,1H,J=2.5Hz),7.86(dd,1H,J=8.5,2.5Hz),7.37(t,1H,J=8Hz),7.31(m,4H),7.22(t,1H,J=6.5Hz),7.08(t,2H,J=7.5Hz),6.92(d,1H,J=9.5Hz),4.36(d,2H,J=12.5Hz),3.74(m,2H),3.59(m,4H),3.49(m,2H),3.22(t,2H,J=11.5Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=12.5Hz),1.75(qd,2H,J=13,4.5Hz);
MS(M+1):655.3。
MS(M+1):655.3。
実施例230
N−(6−(4−(2−(2−クロロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(230)
N−(6−(4−(2−(2−クロロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(230)
化合物230は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.38(d,1H,J=2.5Hz),7.85(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.44(m,1H),7.31(m,7H),7.22(t,1H,J=6Hz),6.91(d,1H,J=9Hz),4.35(d,2H,J=13Hz),3.68(m,2H),3.61(m,2H),3.54(m,2H),3.49(m,2H),3.22(t,2H,J=12Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=11.5Hz),1.75(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):653.3。
MS(M+1):653.3。
実施例231
N−(6−(4−(2−(2−ニトロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド
N−(6−(4−(2−(2−ニトロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド
化合物231は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.11(s,1H),8.40(d,1H,J=2.5Hz),8.06(d,1H,J=7.5Hz),7.87(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.70(t,1H,J=7.5Hz),7.55(t,1H,J=8Hz),7.50(d,1H,J=7.5Hz),7.31(m,4H),7.22(t,1H,J=6Hz),6.94(d,1H,J=9.5Hz),4.36(d,2H,J=12Hz),3.73(m,2H),3.62(m,2H),3.58(m,2H),3.47(m,2H),3.22(t,2H,J=10.5Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=11.5Hz),1.75(qd,2H,J=12,3.5Hz);
MS(M+1):664.3。
MS(M+1):664.3。
実施例232
N−(6−(4−(2−(2−アミノフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(232)
N−(6−(4−(2−(2−アミノフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(232)
化合物232は、化合物C−13に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.08(s,1H),8.36(d,1H,J=3Hz),7.83(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.31(m,4H),7.22(t,1H,J=7Hz),6.98(d,1H,J=7.5Hz),6.94(t,1H,J=7.5Hz),6.88(d,1H,J=9.5Hz),6.65(d,1H,J=8.5Hz),6.53(t,1H,J=7.5Hz),5.09(s,2H),4.35(d,2H,J=13Hz),3.60(m,4H),3.45(m,2H),3.40(m,2H),3.22(t,2H,J=11Hz),2.81(t,1H,J=11.5Hz),1.89(d,2H,J=11.5Hz),1.75(qd,2H,J=13,4Hz);
MS(M+1):634.3。
MS(M+1):634.3。
実施例233
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(1−(トランス−2−(o−トリルカルバモイル)シクロプロパンカルボニル)インドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(233)
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−N−(1−(トランス−2−(o−トリルカルバモイル)シクロプロパンカルボニル)インドリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(233)
化合物233は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.08(s,1H),9.72(s,1H),8.02(d,1H,J=8.5Hz),7.65(s,1H),7.47(d,1H,J=8Hz),7.42(d,1H,J=8.5Hz),7.22(d,1H,J=7.5Hz),7.15(t,1H,J=7.5Hz),7.08(t,1H,J=7.5Hz),4.40(q,1H,J=9.5Hz),4.28(q,1H,J=9.5Hz),4.10(m,2H),3.20(t,2H,J=8.5Hz),3.05(t,1H,J=11Hz),2.75(t,1H,J=11Hz),2.33(m,1H),1.73(m,3H),1.53(m,1H),1.35(m,2H),1.15(m,2H),0.94(d,3H,J=6Hz);
MS(M+1):596.3。
MS(M+1):596.3。
段階1: 7−アミノ−9H−フルオレン−2−カルボン酸メチル(C−15)
一酸化炭素で45psiまで加圧されている鋼製ボンベ内で、7−ブロモ−9H−フルオレン−2−アミン(C−14)(2.10g,8307mmol)及びトリエチルアミン(1.23g,1.7mL,12.1mmol)及びパラジウム(BINAP)ジクロリド(0.32g,0.404mmol)をMeOH(30mL)の中で合し、100℃で48時間加熱した。その反応混合物を冷却し、濃縮した。水(50mL)を添加し、CH2Cl2で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2から3%EtOAc−CH2Cl2まで)で精製して、生成物C−15(1.50g,78%収率)を白色の固体として得た。
一酸化炭素で45psiまで加圧されている鋼製ボンベ内で、7−ブロモ−9H−フルオレン−2−アミン(C−14)(2.10g,8307mmol)及びトリエチルアミン(1.23g,1.7mL,12.1mmol)及びパラジウム(BINAP)ジクロリド(0.32g,0.404mmol)をMeOH(30mL)の中で合し、100℃で48時間加熱した。その反応混合物を冷却し、濃縮した。水(50mL)を添加し、CH2Cl2で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2から3%EtOAc−CH2Cl2まで)で精製して、生成物C−15(1.50g,78%収率)を白色の固体として得た。
MS(M+1):240。
段階2: 7−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)−9H−フルオレン−2−カルボン酸メチル(C−16)
化合物C−16は、化合物216の一般的な方法によって調製した。
化合物C−16は、化合物216の一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):562。
段階3: 7−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)−9H−フルオレン−2−カルボン酸(C−17)
THF(5mL)とMeOH(5mL)と水(3mL)の中で化合物C−16(380mg,0.677mmol)と水酸化リチウム(57mg,1.35mmol)を合し、還流温度で20時間加熱した。その反応混合物を冷却し、濃縮した。1N HCl(20mL)を添加し、CH2Cl2中の10%EtOH(体積基準)で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物C−17を得た(323mg,87%収率)。
THF(5mL)とMeOH(5mL)と水(3mL)の中で化合物C−16(380mg,0.677mmol)と水酸化リチウム(57mg,1.35mmol)を合し、還流温度で20時間加熱した。その反応混合物を冷却し、濃縮した。1N HCl(20mL)を添加し、CH2Cl2中の10%EtOH(体積基準)で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物C−17を得た(323mg,87%収率)。
MS(M+1):548。
段階4: 2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−N−(7−(o−トリルカルバモイル)−9H−フルオレン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(234)
化合物234は、化合物216に関する一般的な方法によって調製した。
化合物234は、化合物216に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.30(s,1H),9.91(s,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),8.04(d,1H,J=8.5Hz),8.00(d,2H,J=7.5Hz),7.74(d,1H,J=8Hz),7.37(d,1H,J=8Hz),7.32(m,5H),7.23(m,2H),7.18(t,1H,J=7.5Hz),4.38(d,2H,J=10.5Hz),4.05(s,2H),3.25(t,2H,J=13Hz),2.83(t,1H,J=12.5Hz),2.27(s,3H),1.90(d,2H,J=11.5Hz),1.75(q,2H,J=12.5Hz);
MS(M+1):637.3。
MS(M+1):637.3。
化合物235は、化合物234に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.25(s,1H),9.91(s,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),8.04(d,1H,J=8Hz),8.00(d,2H,J=8.5Hz),7.73(d,1H,J=8.5Hz),7.37(d,1H,J=8Hz),7.29(d,1H,J=8Hz),7.24(t,1H,J=7.5Hz),7.18(t,1H,J=7.5Hz),4.15(d,1H,J=14Hz),4.10(d,1H,J=13Hz),4.05(s,2H),3.07(t,1H,J=12.5Hz),2.77(t,1H,J=12Hz),2.27(s,3H),1.78(m,2H),1.68(m,1H),1.55(q,1H,J=11.5Hz),1.17(q,1H,J=12Hz),0.95(d,3H,J=6Hz);
MS(M+1):575.3。
MS(M+1):575.3。
実施例236
N−(6−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(236)
N−(6−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(236)
化合物C−18は、化合物84に関する一般的な方法によって調製した。乾燥DMF(3mL)中の化合物C−18(150mg,0.30mmol)及びヒューニッヒ塩基(78mg,0.10mL,0.60mmol)及び2−クロロベンゾオキサゾール(92mg,0.60mmol)を100℃で24時間加熱した。その反応混合物を冷却し、濃縮した。水(15mL)を添加し,その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10−30%EtOAc−CH2Cl2)で精製して、生成物236(77mg,42%収率)をベージュ色の泡状物として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.40(d,1H,J=2.5Hz),7.88(dd,2H,J=9,2.5Hz),7.43(d,1H,J=8Hz),7.31(m,5H),7.22(t,1H,J=7Hz),7.17(t,1H,J=7.5Hz),7.04(t,1H,J=7.5Hz),6.97(d,1H,J=9.5Hz),4.35(d,2H,J=13Hz),3.73(m,4H),3.66(m,4H),3.22(t,2H,J=11Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=11.5Hz),1.75(qd,2H,J=13,4Hz);
MS(M+1):618.3。
MS(M+1):618.3。
実施例237
N−(6−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(237)
N−(6−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(237)
化合物237は、化合物236に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.40(d,1H,J=2.5Hz),7.88(d,1H,J=2.5Hz),7.86(d,1H,J=2.5Hz),7.31(m,4H),7.22(m,3H),6.99(d,1H,J=9.5Hz),6.96(m,2H),4.35(d,2H,J=13Hz),3.34(m,8H),3.22(t,2H,J=12Hz),2.82(t,1H,J=12.5Hz),1.90(d,2H,J=13Hz),1.75(q,2H,J=12Hz);
MS(M+1):617.3。
MS(M+1):617.3。
実施例238
N−(6−(4−(5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(238)
N−(6−(4−(5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(238)
化合物238は、化合物236に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.11(s,1H),8.40(s,1H),7.88(dd,2H,J=9,2.5Hz),7.31(m,5H),7.22(t,1H,J=6.5Hz),7.13(s,1H),6.96(d,1H,J=9Hz),6.84(d,1H,J=8Hz),4.36(d,2H,J=13Hz),3.71(m,4H),3.65(m,4H),3.22(t,2H,J=11.5Hz),2.81(t,1H,J=12.5Hz),2.34(s,3H),1.89(d,2H,J=12Hz),1.75(q,2H,J=12.5Hz);
MS(M+1):632.3。
MS(M+1):632.3。
実施例239
N−(6−(4−(1H−インドール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(239)
N−(6−(4−(1H−インドール−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(239)
化合物239は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.63(s,1H),10.11(s,1H),8.40(s,1H),7.87(dd,1H,J=9.5,2.5Hz),7.63(d,1H,J=8Hz),7.44(d,1H,J=8Hz),7.31(m,4H),7.20(t,2H,J=7.5Hz),7.06(t,1H,J=7.5Hz),6.92(d,1H,J=9.5Hz),6.87(s,1H),4.35(d,2H,J=9.5Hz),3.90(m,4H),3.62(m,4H),3.22(t,2H,J=10.5Hz),2.82(t,1H,J=11.5Hz),1.89(d,2H,J=11Hz),1.75(q,2H,J=12Hz);
MS(M+1):644.3。
MS(M+1):644.3。
実施例240
N−(6−(4−(インドリン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(240)
N−(6−(4−(インドリン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(240)
化合物240は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.38(d,1H,J=3Hz),7.86(dd,1H,J=9.5,2.5Hz),7.31(m,4H),7.22(m,1H),7.00(d,1H,J=7Hz),6.93(m,2H),6.59(d,1H,J=8Hz),6.56(t,1H,J=7Hz),4.70(dd,1H,J=11,6Hz),4.36(d,2H,J=13Hz),3.60(m,8H),3.22(t,2H,J=13.5Hz),3.13(dd,1H,J=16,5.5Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=11.5Hz),1.75(qd,2H,J=13,4.5Hz);
MS(M+1):646.3。
MS(M+1):646.3。
実施例241
2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(241)
2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(241)
化合物241は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.39(s,1H),7.86(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.31(m,4H),7.22(m,1H),6.92(d,1H,J=9Hz),6.87(t,1H,J=7Hz),6.84(d,1H,J=7.5Hz),6.57(d,1H,J=8Hz),6.44(t,1H,J=7Hz),5.58(s,1H),4.36(m,3H),3.68(m,3H),3.53(m,5H),3.22(t,2H,J=11Hz),2.82(m,1H),2.64(m,1H),1.99(m,1H),1.90(d,2H,J=12Hz),1.73(m,3H);
MS(M+1):660.4。
MS(M+1):660.4。
実施例242
2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(242)
2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−N−(6−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(242)
化合物242は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.09(s,1H),8.36(d,1H,J=3Hz),7.84(dd,1H,J=9.5,2.5Hz),7.31(m,4H),7.22(t,1H,J=6.5Hz),7.13(m,3H),6.94(d,1H,J=7Hz),6.89(d,1H,J=9Hz),4.99(s,1H),4.35(d,2H,J=13.5Hz),3.73(m,4H),3.55(m,3H),3.43(m,1H),3.27(m,1H),3.22(t,2H,J=12.5Hz),3.12(m,1H),2.80(m,2H),2.66(m,1H),1.89(d,2H,J=11.5Hz),1.75(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):600.3。
MS(M+1):600.3。
実施例243
N−(6−(4−(1−フェニルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(243)
N−(6−(4−(1−フェニルシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(243)
化合物243は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.07(s,1H),8.34(d,1H,J=2.5Hz),7.81(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.32(m,6H),7.22(d,2H,J=7Hz),7.19(d,2H,J=7.5Hz),6.84(d,1H,J=9.5Hz),4.34(d,2H,J=13.5Hz),3.53(m,6H),3.21(m,2H),3.21(t,2H,J=12.5Hz),2.81(t,1H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=12Hz),1.74(qd,2H,J=13,4.5Hz),1.34(dd,2H,J=7,4.5Hz),1.20(dd,2H,J=7,5Hz);
MS(M+1):645.3。
MS(M+1):645.3。
実施例244
N−(6−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(244)
N−(6−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(244)
化合物244は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.39(d,1H,J=3Hz),7.86(dd,1H,J=9.5,3Hz),7.31(m,4H),7.21(m,3H),7.13(dd,2H,J=5,3Hz),6.92(d,1H,J=9Hz),4.35(d,2H,J=12.5Hz),3.70(m,3H),3.62(m,2H),3.56(m,2H),3.48(m,2H),3.22(t,2H,J=12.5Hz),3.14(d,4H,J=8.5Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=12.5Hz),1.75(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):645.3。
MS(M+1):645.3。
実施例245
N−(6−(4−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(245)
N−(6−(4−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(245)
化合物245は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.38(d,1H,J=3Hz),7.85(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.31(m,5H),7.22(t,1H,J=7.5Hz),7.20(td,1H,J=9.5,2.5Hz),7.03(td,1H,J=8.5,2.5Hz),6.91(d,1H,J=9Hz),4.35(d,2H,J=12.5Hz),3.80(s,2H),3.67(m,2H),3.59(m,2H),3.55(m,2H),3.48(m,2H),3.22(t,2H,J=11Hz),2.82(t,1H,J=12.5Hz),1.89(d,2H,J=11Hz),1.75(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):655.2。
MS(M+1):655.2。
実施例246
N−(6−(4−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(246)
N−(6−(4−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(246)
化合物246は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.38(d,1H,J=2.5Hz),7.85(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.31(m,4H),7.22(m,2H),7.16(m,2H),6.92(d,1H,J=9Hz),4.35(d,2H,J=12.5Hz),3.82(s,2H),3.68(m,2H),3.60(m,2H),3.56(m,2H),3.48(m,2H),3.22(t,2H,J=13Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),
1.89(d,2H,J=11Hz),1.75(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):655.2。
1.89(d,2H,J=11Hz),1.75(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):655.2。
実施例247
N−(6−(4−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(247)
N−(6−(4−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(247)
化合物247は、化合物85に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.38(d,1H,J=2.5Hz),7.86(dd,1H,J=9.5,2.5Hz),7.31(m,5H),7.22(t,1H,J=6.5Hz),7.16(td,1H,J=6.5,3Hz),7.11(t,1H,J=6.5Hz),6.92(d,1H,J=9.5Hz),4.35(d,2H,J=12.5Hz),3.89(s,2H),3.68(m,2H),3.60(m,2H),3.56(m,2H),3.49(m,2H),3.22(t,2H,J=13Hz),2.82(t,1H,J=11.5Hz),1.89(d,2H,J=11.5Hz),1.75(qd,2H,J=12.5,4Hz);
MS(M+1):655.3。
MS(M+1):655.3。
実施例248
N−(6−(4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(248)
N−(6−(4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(248)
段階1: N−(2−フルオロフェニル)−4−(5−ニトロピリジン−2−イル)−2−オキソピペラジン−1−カルボキサミド(C−19)
トルエン(20mL)中の化合物B−13(0.60g,2.70mmol)と2−フルオロフェニルイソシアネート(0.44g,3.24mmol)に、2滴のジオキサン中4N HClを添加した。その混合物を還流温度で16時間加熱し、次いで、0℃まで冷却した。沈澱物を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物C−19を得た(0.88g,91%収率)。
トルエン(20mL)中の化合物B−13(0.60g,2.70mmol)と2−フルオロフェニルイソシアネート(0.44g,3.24mmol)に、2滴のジオキサン中4N HClを添加した。その混合物を還流温度で16時間加熱し、次いで、0℃まで冷却した。沈澱物を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物C−19を得た(0.88g,91%収率)。
MS(M+1):360。
段階2: 4−(5−アミノピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロフェニル)−2−オキソピペラジン−1−カルボキサミド(C−20)
化合物C−20は、化合物C−13に関する一般的な方法によって調製した。
化合物C−20は、化合物C−13に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):330。
段階3: N−(6−(4−(2−フルオロフェニルカルバモイル)−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(248)
化合物248は、化合物216に関する一般的な方法によって調製した。
化合物248は、化合物216に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.63(s,1H),10.11(s,1H),8.40(d,1H,J=2.5Hz),8.16(t,1H,J=8.5Hz),7.90(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.31(m,5H),7.23(m,3H),7.17(m,1H),6.88(d,1H,J=9.5Hz),4.45(s,2H),4.36(d,2H,J=12.5Hz),4.01(m,2H),3.82(m,2H),3.22(t,2H,J=13Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=12Hz),1.75(qd,2H,J=13,4.5Hz);
MS(M+1):652.2。
MS(M+1):652.2。
実施例249
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(249)
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(249)
段階1: 1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−オール(C−21)
化合物C−21は、化合物B−1に関する一般的な方法によって調製した。
化合物C−21は、化合物B−1に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):224。
段階2: 3−((1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(C−22)
乾燥THF(20mL)中の化合物C−21(1.00g,4.48mmol)に、、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(0.215g(油中60重量%),5.38mmol)を添加した。その混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、3−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.54g,6.72mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.41g,1.12mmol)を添加した。その反応混合物を還流温度で4時間加熱し、次いで、冷却し、濃縮した。水(50mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2から6%EtOAc−CH2Cl2まで)で精製して、生成物C−22(0.96g,58%収率)を黄色の油状物として得た。
乾燥THF(20mL)中の化合物C−21(1.00g,4.48mmol)に、、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(0.215g(油中60重量%),5.38mmol)を添加した。その混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、3−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.54g,6.72mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.41g,1.12mmol)を添加した。その反応混合物を還流温度で4時間加熱し、次いで、冷却し、濃縮した。水(50mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2から6%EtOAc−CH2Cl2まで)で精製して、生成物C−22(0.96g,58%収率)を黄色の油状物として得た。
MS(M+1):372。
段階3: 3−((1−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(C−23)
化合物C−23は、化合物C−13に関する一般的な方法によって調製した。
化合物C−23は、化合物C−13に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):342.5。
段階4: 3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(249)
化合物249は、化合物216に関する一般的な方法によって調製した。
化合物249は、化合物216に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,1H,J=2.5Hz),8.05(s,1H),7.99(m,2H),7.60(d,1H,J=8Hz),7.54(s,1H),7.46(t,1H,J=7.5Hz),6.70(d,1H,J=9.5Hz),4.65(s,2H),4.12(m,2H),3.99(m,2H),3.95(s,3H),3.68(m,1H),3.25(td,2H,J=9.5,3.5Hz),3.05(td,1H,J=13,3.5Hz),2.73(t,1H,J=11Hz),2.02(m,2H),1.91(d,2H,J=13Hz),1.83(dt,1H,J=13.5,3.5Hz),1.74(m,3H),1.65(dt,1H,J=13,4Hz),1.19(qd,1H,J=12.5,3Hz),1.00(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):602.2。
MS(M+1):602.2。
実施例250
4−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(250)
4−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(250)
化合物250は、化合物249に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,1H,J=3Hz),8.04(m,2H),7.98(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.56(s,1H),7.45(d,1H,J=8Hz),6.70(d,1H,J=9Hz),4.67(s,2H),4.10(dm,2H,J=13.5Hz),3.99(m,2H),3.94(s,3H),3.68(m,1H),3.25(td,2H,J=9.5,3.5Hz),3.06(td,1H,J=13,3.5Hz),2.72(t,1H,J=11.5Hz),2.02(m,2H),1.90(d,2H,J=12Hz),1.83(dt,1H,J=13.5,3.5Hz),1.75(m,3H),1.63(m,1H),1.19(qd,1H,J=12.5,4Hz),1.00(d,3H,J=7Hz);
MS(M+1):602.3。
MS(M+1):602.3。
実施例251
2−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(251)
2−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(251)
化合物251は、化合物249に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,1H,J=2.5Hz),7.99(dd,1H,J=9.5,2.5Hz),7.96(d,1H,J=7.5Hz),7.76(d,1H,J=8Hz),7.56(td,1H,J=7.5,1.5Hz),7.53(s,1H),7.35(t,1H,J=7.5Hz),6.71(d,1H,J=9.5Hz),5.00(s,2H),4.12(t,2H,J=16Hz),3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.73(m,1H),3.28(td,2H,J=9,3.5Hz),3.06(td,1H,J=12.5,3.5Hz),2.73(t,1H,J=11Hz),2.05(m,2H),1.90(d,1H,J=12Hz),1.78(m,4H),1.66(m,1H),1.19(q,1H,J=12.5Hz),1.00(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):602.3。
MS(M+1):602.3。
実施例252
3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(252)
3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸メチル(252)
化合物252は、化合物249に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,1H,J=2.5Hz),8.04(s,1H),7.99(m,2H),7.60(m,2H),7.45(t,1H,J=7.5Hz),7.36(t,2H,J=7Hz),7.25(t,3H,J=7.5Hz),6.70(d,1H,J=9Hz),4.65(s,2H),4.39(d,2H,J=13.5Hz),4.00(m,2H),3.95(s,3H),3.68(m,1H),3.25(m,4H),2.80(m,1H),2.02(m,4H),1.85(m,2H),1.75(m,2H);
MS(M+1):664.3。
MS(M+1):664.3。
実施例253
4−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸(253)
4−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸(253)
化合物253は、化合物250を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.90(s,1H),10.00(s,1H),8.33(s,1H),7.93(d,2H,J=8Hz),7.77(d,1H,J=9Hz),7.47(d,2H,J=8Hz),6.89(d,1H,J=9.5Hz),4.67(s,2H),4.64(s,2H),4.12(d,1H,J=12.5Hz),4.07(d,1H,J=13Hz),3.95(d,2H,J=13.5Hz),3.66(m,1H),3.16(t,2H,J=10.5Hz),3.04(t,1H,J=10Hz),2.74(t,1H,J=11.5Hz),1.95(m,2H),1.77(m,2H),1.66(m,1H),1.52(d,3H,J=9.5Hz),1.15(q,1H,J=11.5Hz),0.93(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):588.3。
MS(M+1):588.3。
実施例254
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸(254)
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸(254)
化合物254は、化合物249を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.99(広幅 s,1H),10.01(s,1H),8.32(d,1H,J=2Hz),7.94(s,1H),7.86(d,1H,J=8Hz),7.79(d,1H,J=9.5Hz),7.60(d,1H,J=7.5Hz),7.49(t,1H,J=7.5Hz),6.91(d,1H,J=9Hz),4.63(s,2H),4.12(d,1H,J=13Hz),4.07(d,1H,J=14Hz),3.95(d,2H,J=13Hz),3.67(m,1H),3.17(t,2H,J=10Hz),3.05(t,1H,J=12.5Hz),2.74(t,1H,J=12Hz),1.95(m,2H),1.77(m,2H),1.66(m,1H),1.54(m,3H),1.16(t,1H,J=14Hz),0.93(d,3H,J=6Hz);
MS(M+1):588.2。
MS(M+1):588.2。
実施例255
2−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸(255)
2−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸(255)
化合物255は、化合物251を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.95(s,1H),10.00(s,1H),8.32(d,1H,J=2.5Hz),7.84(d,1H,J=8Hz),7.77(dd,1H,J=9.5,2Hz),7.65(d,1H,J=7.5Hz),7.57(t,1H,J=7.5Hz),7.38(t,1H,J=7.5Hz),6.89(d,1H,J=9.5Hz),4.89(s,2H),4.12(d,1H,J=11.5Hz),4.07(d,1H,J=13.5Hz),3.95(m,2H),3.67(m,1H),3.31(m,1H),3.19(t,2H,J=9.5Hz),3.05(t,1H,J=12Hz),2.75(t,1H,J=12.5Hz),1.95(m,2H),1.77(m,2H),1.67(m,1H),1.54(m,2H),1.15(t,1H,J=14Hz),0.93(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):588.2。
MS(M+1):588.2。
実施例256
3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸(256)
3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルオキシ)メチル)安息香酸(256)
化合物256は、化合物252を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.05(s,1H),8.34(d,1H,J=2.5Hz),7.94(s,1H),7.86(d,1H,J=8Hz),7.79(dd,1H,J=9,3Hz),7.60(d,1H,J=7.5Hz),7.48(t,1H,J=7.5Hz),7.31(m,4H),7.22(t,1H,J=7Hz),6.89(d,1H,J=9Hz),4.63(s,2H),4.35(d,2H,J=13Hz),3.96(dm,2H,J=13.5Hz),3.66(m,1H),3.22(t,2H,J=11Hz),3.16(t,2H,J=10Hz),2.81(t,1H,J=12Hz),1.95(m,2H),1.89(d,2H,J=12Hz),1.74(qd,2H,J=13,3.5Hz),1.52(qm,2H,J=9Hz);
MS(M+1):650.3。
MS(M+1):650.3。
実施例257
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(257)
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(257)
段階1: (1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール(C−24)
化合物C−24は、化合物B−1に関する一般的な方法によって調製した。
化合物C−24は、化合物B−1に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):238。
段階2: (1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル メタンスルホネート(C−25)
CH2Cl2(30mL)の中の化合物C−24(1.00g,4.21mmol)を0℃まで冷却し、それに、トリエチルアミン(0.85g,1.2mL,8.43mmol)及び塩化メシル(0.60g,0.41mL,5.27mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、室温で60分間撹拌した。水(50mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物C−25を得た(1.33g,100%収率)。
CH2Cl2(30mL)の中の化合物C−24(1.00g,4.21mmol)を0℃まで冷却し、それに、トリエチルアミン(0.85g,1.2mL,8.43mmol)及び塩化メシル(0.60g,0.41mL,5.27mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、室温で60分間撹拌した。水(50mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、生成物C−25を得た(1.33g,100%収率)。
MS(M+1):316。
段階3: 3−((1−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(C−26)
乾燥DMF(20mL)中の3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.96g,6.28mmol)に、窒素下、水素化ナトリウム(0.25g(油中60重量%),6.28mmol)を添加した。その混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、乾燥DMF(10mL)中の化合物C−25(1.32g,4.19mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で5時間加熱し、次いで、冷却し、濃縮した。水(50mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5%EtOAc−CH2Cl2)で精製して、生成物C−26を得た(1.22g,78%収率)。
乾燥DMF(20mL)中の3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.96g,6.28mmol)に、窒素下、水素化ナトリウム(0.25g(油中60重量%),6.28mmol)を添加した。その混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、乾燥DMF(10mL)中の化合物C−25(1.32g,4.19mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で5時間加熱し、次いで、冷却し、濃縮した。水(50mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5%EtOAc−CH2Cl2)で精製して、生成物C−26を得た(1.22g,78%収率)。
MS(M+1):372。
段階4: 3−((1−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(C−27)
化合物C−27は、化合物C−13に関する一般的な方法によって調製した。
化合物C−27は、化合物C−13に関する一般的な方法によって調製した。
MS(M+1):342。
段階5: 3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(257)
化合物257は、化合物216に関する一般的な方法によって調製した。
化合物257は、化合物216に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18(d,1H,J=2.5Hz),8.00(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.65(d,1H,J=7.5Hz),7.57(m,1H),7.53(s,1H),7.36(t,1H,J=8Hz),7.12(dd,1H,J=8,2.5Hz),6.71(d,1H,J=9Hz),4.34(d,2H,J=13Hz),4.12(tm,2H,J=13Hz),3.94(s,3H),3.90(d,2H,J=6.5Hz),3.06(td,1H,J=12.5,3.5Hz),2.91(td,1H,J=12.5,2Hz),2.73(t,1H,J=11Hz),2.10(m,1H),1.97(d,2H,J=12.5Hz),1.91(d,1H,J=12Hz),1.83(dt,1H,J=14,3.5Hz),1.77(m,1H),1.45(qd,2H,J=12.5,4Hz),1.19(qd,1H,J=12.5,3.5Hz),1.01(d,3H,J=7Hz);
MS(M+1):602.2。
MS(M+1):602.2。
実施例258
3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(258)
3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(258)
化合物258は、化合物257に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,1H,J=2.5Hz),8.04(広幅 s,1H),7.68(広幅 s,1H),7.65(d,1H,J=7.5Hz),7.57(m,1H),7.36(t,3H,J=8Hz),7.26(t,2H,J=8Hz),7.12(dd,1H,J=8,3Hz),6.73(d,1H,J=9Hz),4.39(d,2H,J=13Hz),4.34(d,2H,J=13Hz),3.94(s,3H),3.90(d,2H,J=6Hz),3.23(td,2H,J=13,2.5Hz),2.93(td,2H,J=12.5,2.5Hz),2.80(tt,1H,J=12,3.5Hz),2.10(m,1H),2.03(d,2H,J=12.5Hz),1.98(d,2H,J=12Hz),1.84(qd,2H,J=13,4.5Hz),1.46(qd,2H,J=12.5,3.5Hz);
MS(M+1):664.3。
MS(M+1):664.3。
実施例259
2−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(259)
2−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(259)
化合物259は、化合物257に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18(d,1H,J=2.5Hz),7.99(dd,1H,J=9,2.5Hz),7.82(dd,1H,J=8,2Hz),7.54(s,1H),7.47(td,1H,J=8,1.5Hz),7.00(d,1H,J=7.5Hz),6.97(d,1H,J=8.5Hz),6.71(d,1H,J=9Hz),4.35(d,2H,J=13Hz),4.12(t,2H,J=15Hz),3.93(d,2H,J=7Hz),3.88(s,3H),3.05(td,1H,J=13,3Hz),2.92(td,2H,J=13,2Hz),2.72(t,1H,J=11Hz),2.16(m,1H),2.00(d,2H,J=12.5Hz),1.90(d,1H,J=12Hz),1.83(dt,1H,J=13.5,3.5Hz),1.76(m,1H),1.66(m,1H),1.47(qd,2H,J=12.5,3.5Hz),1.18(qd,1H,J=13,4Hz),1.00(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):602.3。
MS(M+1):602.3。
実施例260
2−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(260)
2−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(260)
化合物260は、化合物257に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18(d,1H,J=3Hz),7.99(dd,1H,J=9.5,3Hz),7.82(dd,1H,J=8,2Hz),7.61(s,1H),7.46(td,1H,J=8.5,1.5Hz),7.36(t,2H,J=7.5Hz),7.26(t,3H,J=7Hz),7.00(d,1H,J=7.5Hz),6.97(d,1H,J=9Hz),6.71(d,1H,J=9.5Hz),4.37(m,4H),3.92(d,2H,J=6.5Hz),3.88(s,3H),3.23(t,2H,J=13Hz),2.92(t,2H,J=12.5Hz),2.80(t,1H,J=12.5Hz),2.15(m,1H),2.02(m,4H),1.84(qd,2H,J=13,4Hz),1.47(qd,2H,J=12.5,3.5Hz);
MS(M+1):664.3。
MS(M+1):664.3。
実施例261
4−フルオロ−3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(261)
4−フルオロ−3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(261)
化合物261は、化合物257に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18(d,1H,J=3Hz),7.99(dd,1H,J=9.5,2.5Hz),7.66(m,2H),7.55(s,1H),7.14(t,1H,J=9Hz),6.71(d,1H,J=9Hz),4.34(d,2H,J=13Hz),4.12(t,2H,J=13.5Hz),3.97(d,2H,J=6.5Hz),3.93(s,3H),3.05(td,1H,J=12.5,3.5Hz),2.91(t,2H,J=13Hz),2.73(t,1H,J=11Hz),2.15(m,1H),2.00(d,2H,J=12.5Hz),1.90(d,1H,J=14Hz),1.83(dt,1H,J=13.5,3.5Hz),1.76(m,1H),1.63(m,1H),1.45(qd,2H,J=12.5,4Hz),1.18(q,1H,J=12.5Hz),1.00(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):620.3。
MS(M+1):620.3。
実施例262
4−フルオロ−3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(262)
4−フルオロ−3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(262)
化合物262は、化合物257に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(d,1H,J=2.5Hz),8.03(d,1H,J=8.5Hz),7.66(m,3H),7.36(t,2H,J=7.5Hz),7.25(t,3H,J=8.5Hz),7.14(t,1H,J=9.5Hz),6.72(d,1H,J=9.5Hz),4.39(d,2H,J=11Hz),4.34(d,2H,J=13.5Hz),3.97(d,2H,J=6.5Hz),3.93(s,3H),3.23(t,2H,J=12.5Hz),2.93(t,2H,J=11Hz),2.80(t,1H,J=12.5Hz),2.16(m,1H),2.02(m,3H),1.83(m,3H),1.46(qd,2H,J=13,4Hz);
MS(M+1):682.3。
MS(M+1):682.3。
実施例263
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(263)
3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(263)
化合物263は、化合物257を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.03(s,1H),8.33(s,1H),7.81(d,1H,J=9Hz),7.53(d,1H,J=7.5Hz),7.45(s,1H),7.41(t,1H,J=8Hz),7.20(d,1H,J=8.5Hz),6.94(d,1H,J=8.5Hz),4.30(d,2H,J=13.5Hz),4.12(d,1H,J=13Hz),4.07(d,1H,J=13.5Hz),3.92(d,2H,J=6Hz),3.05(t,1H,J=11.5Hz),2.87(t,2H,J=11Hz),2.75(t,1H,J=12.5Hz),2.05(m,2H),1.87(d,2H,J=13.5Hz),1.77(m,2H),1.66(m,1H),1.53(q,1H,J=12.5Hz),1.33(qd,2H,J=12,3Hz),1.16(m,1H),0.93(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):588.2。
MS(M+1):588.2。
実施例264
3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(264)
3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(264)
化合物264は、化合物258を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.22(s,1H),8.38(d,1H,J=2Hz),7.98(d,1H,J=9.5Hz),7.53(d,1H,J=8Hz),7.45(s,1H),7.41(t,1H,J=7.5Hz),7.31(m,4H),7.22(m,3H),4.35(d,2H,J=13Hz),4.26(d,2H,J=13Hz),3.94(d,2H,J=6.5Hz),3.23(t,2H,J=11Hz),3.04(t,2H,J=12.5Hz),2.82(t,1H,J=12Hz),2.10(広幅 s,1H),1.91(m,4H),1.74(qd,2H,J=12.5,3.5Hz),1.38(q,2H,J=11.5Hz);
MS(M+1):650.3。
MS(M+1):650.3。
実施例265
2−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(265)
2−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(265)
化合物265は、化合物259を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.17(広幅 s,1H),8.36(d,1H,J=2.5Hz),7.95(d,1H,J=7Hz),7.63(dd,1H,J=8,2Hz),7.48(td,1H,J=8.5,2Hz),7.17(広幅 s,1H),7.12(d,1H,J=8.5Hz),6.99(t,1H,J=7.5Hz),4.26(d,1H,J=13Hz),4.12(d,1H,J=12.5Hz),4.07(d,1H,J=14Hz),3.94(d,2H,J=6.5Hz),3.05(q,2H,J=10Hz),3.01(d,1H,J=13Hz),2.76(t,1H,J=11Hz),2.09(m,1H),1.92(d,2H,J=12.5Hz),1.77(m,2H),1.66(m,1H),1.53(q,1H,J=13Hz),1.39(q,2H,J=9Hz),1.16(t,1H,J=13.5Hz),0.94(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):588.2。
MS(M+1):588.2。
実施例266
2−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(266)
2−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(266)
化合物266は、260化合物を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.19(広幅 s,1H),8.37(d,1H,J=2Hz),7.95(d,1H,J=8Hz),7.62(d,1H,J=8Hz),7.48(t,1H,J=8.5Hz),7.31(m,4H),7.22(t,1H,J=6.5Hz),7.16(広幅 s,1H),7.12(d,1H,J=8.5Hz),6.99(t,1H,J=7.5Hz),4.35(d,2H,J=12Hz),4.27(d,2H,J=13.5Hz),3.94(d,2H,J=6.5Hz),3.23(t,2H,J=12Hz),3.00(t,2H,J=10Hz),2.82(t,1H,J=12.5Hz),2.09(広幅 s,1H),1.91(t,4H,J=12Hz),1.74(qd,2H,J=13,3.5Hz),1.39(q,2H,J=10.5Hz);
MS(M+1):650.3。
MS(M+1):650.3。
実施例267
4−フルオロ−3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(267)
4−フルオロ−3−((1−(5−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(267)
化合物267は、化合物261を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.14(s,1H),8.36(s,1H),7.93(d,1H,J=8.5Hz),7.65(d,1H,J=7.5Hz),7.57(m,1H),7.34(t,1H,J=8.5Hz),7.14(広幅 s,1H),4.27(d,2H,J=12.5Hz),4.12(d,1H,J=12.5Hz),4.07(d,2H,J=13.5Hz),4.03(d,2H,J=6.5Hz),3.03(m,3H),2.76(t,1H,J=12Hz),2.12(m,1H),1.90(d,2H,J=11Hz),1.77(t,2H,J=13.5Hz),1.67(m,1H),1.53(q,1H,J=12Hz),1.38(q,2H,J=11.5Hz),1.15(q,1H,J=11Hz),0.94(d,3H,J=6.5Hz);
MS(M+1):606.2。
MS(M+1):606.2。
実施例268
4−フルオロ−3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(268)
4−フルオロ−3−((1−(5−(2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)安息香酸(268)
化合物268は、化合物262を加水分解することによって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.18(s,1H),8.37(s,1H),7.94(d,1H,J=8.5Hz),7.66(d,1H,J=8Hz),7.57(m,1H),7.31(m,5H),7.22(t,1H,J=7Hz),7.14(m,1H),4.35(d,2H,J=13Hz),4.27(d,2H,J=13Hz),4.03(d,2H,J=6.5Hz),3.23(t,2H,J=13Hz),3.01(t,2H,J=11Hz),2.82(t,1H,J=11.5Hz),2.12(m,1H),1.90(d,3H,J=12.5Hz),1.76(m,2H),1.73(t,1H,J=12Hz),1.39(q,2H,J=11Hz);
MS(M+1):668.2。
MS(M+1):668.2。
実施例269
N−(6−(4−(2−クロロフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(269)
N−(6−(4−(2−クロロフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(269)
化合物269は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,1H,J=1.5Hz),8.20(m,1H),8.03(dd,1H,J=9.2,2.9Hz),7.53(s,1H),7.35(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),7.29−7.23(m,1H),7.05(s,1H),7.00−6.97(m,1H),6.67(d,1H,J=9.2Hz),3.72−3.65(m,8H),3.63(bs,4H),1.70(bs,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.29分;[M+1]+に対する計算値578.2, 実測値578.3。
LCMS(ESI)Rt=3.29分;[M+1]+に対する計算値578.2, 実測値578.3。
化合物270は、化合物1に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,1H,J=2.6Hz),8.01(dd,1H,J=9.2,2.9Hz),7.53(s,1H),6.65(d,1H,J=9.2Hz),3.66−3.60(m,4H),3.57−3.48(m,8H),1.73−1.70(m,6H),1.49(s,9H);
LCMS(ESI)Rt=3.43分:[M+1]+に対する計算値525.3, 実測値525.3。
LCMS(ESI)Rt=3.43分:[M+1]+に対する計算値525.3, 実測値525.3。
実施例271
N−(6−(4−(2−クロロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(271)
N−(6−(4−(2−クロロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(271)
化合物271は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),8.12(d,1H,J=2.9Hz),7.91(dd,1H,J=9.2,2.9Hz),7.46(s,1H),7.33(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),7.25−7.21(m,1H),7.04(s,1H),6.95(dt,1H,J=8.1,1.5Hz),6.55(d,1H,J=9.2Hz),3.89(t,2H,J=4.4Hz),3.77−3.69(m,4H),3.62(bs,4H),3.47(t,2H,J=6.2Hz),2.18−2.08(m,2H),1.70(bs,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.22分:[M+1]+に対する計算値592.2, 実測値592.3。
LCMS(ESI)Rt=3.22分:[M+1]+に対する計算値592.2, 実測値592.3。
実施例272
N−(6−(4−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(272)
N−(6−(4−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(272)
化合物272は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,1H,J=2.9Hz),7.90(dd,1H,J=9.2,2.6Hz),7.49(s,1H),7.16−7.07(m,1H),6.92(t,2H,J=7.7Hz),6.56(d,1H,J=9.2Hz),5.89(s,1H),3.89(t,2H,J=4.8Hz),3.77−3.70(m,4H),3.62(bs,4H),3.45(t,2H,J=6.2Hz),2.15−2.05(m,2H),1.70(bs,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.05分;[M+1]+に対する計算値594.2, 実測値594.3。
LCMS(ESI)Rt=3.05分;[M+1]+に対する計算値594.2, 実測値594.3。
実施例273
2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−N−(6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)オキサゾール−5−カルボキサミド(273)
2−(ピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−N−(6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)オキサゾール−5−カルボキサミド(273)
化合物273は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,1H,J=2.6Hz),8.09(s,1H),7.91(d,1H,J=8.8Hz),7.56(d,1H,J=8.1Hz),7.51(t,2H,J=7.7Hz),7.13(t,1H,J=7.7Hz),6.82(s,1H),6.54(d,1H,J=9.2Hz),3.87(t,2H,J=4.8Hz),3.71(t,4H,J=5.5Hz),3.61(s,4H),3.42(t,2H,J=6.2Hz),2.15−2.05(m,2H),1.69(bs,6H);
LCMS(ESI)Rt=3.17分:[M+1]+に対する計算値626.2, 実測値626.3。
LCMS(ESI)Rt=3.17分:[M+1]+に対する計算値626.2, 実測値626.3。
実施例274
N−(6−(4−(2−クロロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(274)
N−(6−(4−(2−クロロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(274)
化合物274は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),8.11(d,1H,J=2.6Hz),7.88(dd,1H,J=8.8,2.6Hz),7.45(s,1H),7.31(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),7.23−7.21(m,1H),7.02(s,1H),6.96−6.91(m,1H),6.55(d,1H,J=9.2Hz),4.08(t,2H,J=12.8Hz),3.87(t,2H,J=9.2Hz),3.76−3.67(m,4H),3.45(t,2H,J=6.2Hz),3.01(dt,1H,J=12.5,2.9Hz),2.73−2.64(m,1H),2.17−2.07(m,2H),1.91−1.55(m,4H),1.21−1.07(m,1H),0.96(d,3H,6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.36分:[M+1]+に対する計算値606.2, 実測値606.3。
LCMS(ESI)Rt=3.36分:[M+1]+に対する計算値606.2, 実測値606.3。
実施例275
N−(6−(4−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(275)
N−(6−(4−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(275)
化合物275は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,1H,J=2.6Hz),7.88(dd,1H,J=9.2,2.6Hz),7.55(s,1H),7.16−7.06(m,1H),6.91(t,2H,J=7.7Hz),6.55(d,1H,J=8.8Hz),5.91(s,1H),4.10(t,2H,J=12.5Hz),3.86(t,2H,4.8Hz),3.77−3.69(m,4H),3.45(t,2H,J=6.2Hz),3.07−2.98(m,1H),2.74−2.65(m,1H),2.15−2.05(m,2H),1,93−1.55(m,4H),1.22−1.10(m,1H),0.98(d,3H,6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.24分:[M+1]+に対する計算値608.2, 実測値608.3。
LCMS(ESI)Rt=3.24分:[M+1]+に対する計算値608.2, 実測値608.3。
実施例276
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−N−(6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)オキサゾール−5−カルボキサミド(276)
2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−N−(6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)オキサゾール−5−カルボキサミド(276)
化合物276は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,1H,J=2.6Hz),8.10(s,1H),7.91(dd,1H,J=9.2,2.9Hz),7.56(d,1H,J=8.1Hz),7.54−7.48(m,2H),7.13(t,1H,J=7.3Hz),6.82(s,1H),6.57(d,1H,J=9.2Hz),4.10(t,2H,J=12.8Hz),3.87(t,2H,J=4.8Hz),3.71(t,4H,J=5.9Hz),3.42(t,2H,J=6.2Hz),3.08−2.98(m,1H),2.74−2.66(m,1H),2.15−2.05(m,2H),1.93−1.56(m,4H),1.23−1.10(m,1H),0.98(d,3H,6.6Hz);
LCMS(ESI)Rt=3.34分:[M+1]+に対する計算値640.3, 実測値640.4。
LCMS(ESI)Rt=3.34分:[M+1]+に対する計算値640.3, 実測値640.4。
実施例277
N−(6−(4−(2−クロロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(277)
N−(6−(4−(2−クロロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(277)
化合物277は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),8.31(d,1H,J=2.6Hz),7.90(dd,1H,J=9.2,2.9Hz),7.54(s,1H),7.38−7.31(m,3H),7.28−7.20(m,4H),7.03(s,1H),6.95(dt,1H,7.7,1.5Hz),6.55(d,1H,J=9.2Hz),4.36(d,2H,J=12.8Hz),3.88(t,2H,J=4.8Hz),3.73(q,4H,J=11.0,5.1Hz),3.47(t,2H,J=6.2Hz),3.20(dt,2H,J=12.8,2.6Hz),2.77(tt,1H,J=12.5,3.3Hz),2.17−2.09(m,2H),2.00(d,2H,J=12.1Hz),1.82(dq,2H,J=12.8,4.0Hz),1.61(s,2H);
LCMS(ESI)Rt=3.68分:[M+1]+に対する計算値6686.2, 実測値668.4。
LCMS(ESI)Rt=3.68分:[M+1]+に対する計算値6686.2, 実測値668.4。
実施例278
N−(6−(4−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(278)
N−(6−(4−(2,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(278)
化合物278は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(bs,1H),8.15(d,1H,J=2.6Hz),7.38−7.22(m,5H),7.13−7.08(m,1H),6.98−6.91(m,1H),6.91−6.89(m,2H),4.47(d,2H,J=13.2Hz),4.05−3.96(m,2H),3.85(t,4H,J=5.5Hz),3.57(t,2H,J=5.5Hz),3.21(dt,2H,J=12.8,2.2Hz),2.79(tt,1H,J=12.5,3.3Hz),2.15−2.06(m,2H),2.00(d,2H,J=13.6Hz),1.82(dq,2H,J=12.8,4.0 H);
LCMS(ESI)Rt=3.53分:[M+1]+に対する計算値670.3, 実測値670.4。
LCMS(ESI)Rt=3.53分:[M+1]+に対する計算値670.3, 実測値670.4。
実施例279
2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−N−(6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)オキサゾール−5−カルボキサミド(279)
2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−N−(6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)オキサゾール−5−カルボキサミド(279)
化合物279は、化合物106に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,1H,J=2.6Hz),8.10(s,1H),7.91(dd,1H,J=9.2,2.9Hz),7.56(d,1H,J=7.7Hz),7.51(t,2H,J=8.4Hz),7.37−7.31(m,2H),7.28−7.21(m,3H),7.13(t,1H,J=7.7Hz),6.82(s,1H),6.55(d,1H,J=9.2Hz),4.36(d,2H,J=13.2Hz),3.87(t,2H,J=4.8Hz),3.71(t,4H,J=5.9Hz),3.42(t,2H,J=6.2Hz),3.21(dt,2H,J=13.2,2.6Hz),2.78(tt,1H,J=11.8,3.3Hz),2.14−2.05(m,2H),2.00(d,2H,J=11.4Hz),1.82(dq,2H,J=12.8,4.4H);
LCMS(ESI)Rt=3.68分:[M+1]+に対する計算値702.3, 実測値702.4。
LCMS(ESI)Rt=3.68分:[M+1]+に対する計算値702.3, 実測値702.4。
中間体A−34(115mg,0.394mmol)及び中間体B−6(130mg,0.512mmol)をDMF(6mL)に溶解させ、それに、N,N−ジイソプロピルアミン(0.21mL.1.18mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU,299mg,0.787mmol)を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。水(15mL)を添加し、その水溶液をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10%EtOAc−CH2Cl)で精製して、ベージュ色の固体を得た。これを、エーテルを用いて摩砕して、白色の固体を得た。その白色の固体を水で洗浄し、次いで、エタノールで洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、乾燥させて、N−[6−(4−フェニル−1−ピペリジニル)−3−ピリジニル]−2−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−4−(トリフルオロメチル)−5−オキサゾールカルボキサミド(280)を白色の固体として得た(110mg,53%収率)。
1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δ 10.00(s,1H),8.35(s,1H),7.75(d,1H,J=7Hz),7.30(m,2H),7.25(m,2H),7.20(t,1H,J=6.5Hz),6.95(d,1H,J=9.5Hz),4.40(d,2H,J=13Hz),4.00(m,1H),3.05(s,3H),2.85(t,2H,J=12.5Hz),2.75(t,1H,J=12Hz),1.85(m,4H),1.50−1.75(m,7H),1.40(q,2H,J=13Hz),1.15(q,1H,J=12.5Hz);
MS(M+1):528。
MS(M+1):528。
化合物281は、中間体A−35及びB−6を出発物質として使用して、化合物280に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.00(s,1H),8.35(s,1H),7.75(d,1H,J=9Hz),7.30(m,2H),7.25(m,2H),7.20(t,1H,J=6.5Hz),6.90(d,1H,J=9Hz),4.65(t,1H,J=8Hz),4.40(d,2H,J=13Hz),3.05(s,3H),2.85(t,2H,J=12.5Hz),2.75(t,1H,J=12Hz),1.85(m,4H),1.65(m,8H);
MS(M+1):514。
MS(M+1):514。
化合物282は、中間体A−37及びB−6を出発物質として使用して、化合物280に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,1H,J=2.5Hz),8.05(dd,1H,J=2.5,9Hz),7.80(s,1H),7.35(t,2H,J=8Hz),7.25(m,3H),6.75(d,1H,J=9Hz),4.45(d,2H,J=12.5Hz),3.90(m,1H),3.00(td,2H,J=13,2.5Hz),2.80(t,1H,J=12.5Hz),2.20(m,2H),1.95(d,2H,J=12Hz),1.80(m,4H),1.65(m,4H),1.50(m,1H),1.40(m,1H);
MS(M+1):531。
MS(M+1):531。
化合物283は、A−37及びB−10を出発物質として使用して、化合物280に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,1H,J=2.5Hz),8.05(dd,1H,J=3,9Hz),7.80(s,1H),6.70(d,1H,J=9Hz),5.15(m,1H),3.90(m,1H),3.55(m,8H),2.20(m,2H),1.55−1.95(m,13H),1.50(m,2H),1.40(m,1H);
MS(M+1):568。
MS(M+1):568。
シクロヘキサノール(0.140g,1.44mmol)をTHF(5.0mL)に溶解させた溶液に、室温で、水素化ナトリウム(油中60重量%,0.029g,0.72mmol)を添加した後、10分間撹拌した。次いで、その反応混合物を−78℃まで冷却し、THF(2mL)に溶解させた中間体A−40を添加した。その反応混合物を5時間撹拌し、その間に、温度を室温までゆっくりと上昇させた。溶媒を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2中の0−30%EtOAc 勾配)で精製して、2−(シクロヘキシルオキシ)−N−(6−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド(284)を黄色の固体として得た(0.043g,23%収率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(d,1H,J=2.8Hz),8.05(dd,1H,J=9.2,2.8Hz),7.73(br s,1H),7.38−7.32(m,2H),7.28−7.22(m,3H),6.74(d,1H,J=9.1Hz),5.06(m,1H),4.44(m,2H),2.96(m,2H),2.78(m,1H),2.16−2.06(m,2H),2.02−1.94(m,2H),1.88−1.58(m,8H),1.56−1.44(m,2H);
LCMS(ESI)Rt=3.99分;[M+1]+に対する計算値515.2, 実測値515.3。
LCMS(ESI)Rt=3.99分;[M+1]+に対する計算値515.2, 実測値515.3。
化合物285は、中間体A−41及びシクロヘキサノールを出発物質として使用して、化合物284に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,1H,J=2.8Hz),8.06(dd,1H,J=9.1,2.6Hz),7.74(br s,1H),6.68(d,1H,J=9.1Hz),5.16(m,1H),5.04(m,1H),3.64−3.48(m,8H),2.14−2.06(m,2H),1.89−1.56(m,14H),1.50−1.42(m,2H);
LCMS(ESI)Rt=3.98分;[M+1]+に対する計算値552.2, 実測値552.3。
LCMS(ESI)Rt=3.98分;[M+1]+に対する計算値552.2, 実測値552.3。
実施例286
4−(5−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチル(286)
4−(5−(2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)オキサゾール−5−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチル(286)
化合物286は、中間体A−41及び2−インダノールを出発物質として使用して、化合物284に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(d,1H,J=2.6Hz),8.04(dd,1H,J=9.1,2.7Hz),7.69(br s,1H),7.34−7.24(m,4H),6.66(d,1H,J=9.1Hz),5.83(m,1H),5.16(m,1H),3.62−3.46(m,10H),3.31(m,2H),1.92−1.82(m,2H),1.78−1.68(m,4H),1.66−1.56(m,2H);
LCMS(ESI)Rt=4.09分;[M+1]+に対する計算値586.2, 実測値586.3。
LCMS(ESI)Rt=4.09分;[M+1]+に対する計算値586.2, 実測値586.3。
化合物287は、中間体A−41及びシクロペンタンメタノールを出発物質として使用して、化合物284に関する一般的な方法によって調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(d,1H,J=2.4Hz),8.07(dd,1H,J=9.2,2.5Hz),7.23(br s,1H),6.68(d,1H,J=9.1Hz),5.17(m,1H),4.45(d,2H,J=9.1Hz),3.64−3.52(m,8H),2.45(m,1H),1.92−1.84(m,4H),1.80−1.56(m,10H),1.42−1.32(m,2H);
LCMS(ESI)Rt=4.13分:[M+1]+に対する計算値552.2, 実測値552.3。
LCMS(ESI)Rt=4.13分:[M+1]+に対する計算値552.2, 実測値552.3。
アッセイ
本発明化合物のDGAT阻害活性を測定するための有用なアッセイについて、以下に記載する。
本発明化合物のDGAT阻害活性を測定するための有用なアッセイについて、以下に記載する。
DGAT1阻害薬を確認するためのインビトロアッセイは、ミクロソームとして調製されたSf9昆虫細胞の中で発現させたヒトDGAT1酵素を使用する。組み合わされた基質1,2−ジオレオイル−sn−グリセロール、及び[14C]−パルミトイル−CoAを添加することによって当該反応を開始させ、被験化合物及びミクロソームの膜と一緒に室温で2時間インキュベートする。そのアッセイは、1%のBrij−35及び1%の3−コラミドプロピルジメチル−アンモニオ−1−プロパンスルホネートを含むアッセイ緩衝液の中の0.5mgの小麦胚細胞凝集素ビーズを添加することによって停止させる。プレートを、TopSealで密閉し、18時間インキュベートして、当該放射性トリグリセリド生成物が前記ビーズに接近できるようにする。プレートは、TopCount機器で読み取る。
〔式中、A及びBは、それぞれ、当該曲線の下端及び上端(最大阻害及び最小阻害)であり、Xは、濃度の対数である〕
を利用するGraphPad Prismにおいて、S字状の用量−反応にデータをカーブフィッティングすることによって求めた。
を利用するGraphPad Prismにおいて、S字状の用量−反応にデータをカーブフィッティングすることによって求めた。
本発明の例示的な数種類の化合物についてのIC50値が、下記表に示されている。ここで、Aは「IC50=1〜10nM」を意味し、Bは「IC50=11〜100nM」を意味し、Cは「IC50=101〜500nM」を意味する。
本発明は、実施例において開示されている特定の実施形態によって限定されることはなく、実施例は、本発明の小数の態様についての例証であることが意図されている。また、機能的に同等である全ての実施形態は、本発明の範囲内に包含される。実際、本明細書中において示されている変更及び記載されている変更に加えて、本発明についてのさまざまな変更は、当業者には明らかであり、そのような変更は、添付されている「特許請求の範囲」の範囲内に入ることが意図されている。
Claims (15)
- 式Iで表される化合物又はその製薬上許容される塩:
各Aは、独立して、C(R3)及びNから選択され;又は、代替的に、部分構造:
Xは、独立して、C(R3)、N、N(R4)、O及びSから選択され(但し、2つ以上のXがS又はOであることはなく、及び、少なくも1のX又は1のYはN、O又はSである);
Yは、独立して、C及びNから選択され;
Zは、独立して、結合、O又はNR4であり;
R1は、O、S及びNからなる群から選択される同一であるか又は異なっていてもよい1〜4個のヘテロ原子を含むを含むヘテロシクロアルキルから選択され[ここで、該ヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されており、その際、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−ORc、=O、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、−S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、−P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、=NORc、−N3、−NO2及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される];
又は、代替的に、該ヘテロシクロアルキルは、アリールと縮合することができ[ここで、該アリールは、置換されていないなくてもよく、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されていてもよく、その際、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、−S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、−P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、−N3、−NO2及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される];
又は、代替的に、該ヘテロシクロアルキルは、アリールと縮合することができ[ここで、該ヘテロシクロアルキルとアリールは、それぞれ、置換されていないなくてもよく、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されていてもよく、その際、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−ORc、=O、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、=NORc、−N3、−NO2及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される];
R3は、H、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、O−アルキル、O−ハロアルキル、O−シクロアルキル、S−アルキル、S−ハロアルキル、CN、CF3、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、N−アルキル、N−ハロアルキル、NH2及びN−シクロアルキルの群から選択され;
R4は、H、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールの群から選択され;
R5は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールの群から選択され;及び、
R10は、
(i)1〜3個の環N原子を有する4員〜8員のヘテロシクリル環、又は、
(ii)1〜3個の環N原子を有する二環式ヘテロシクリル環、又は、
(iii)アリール基、又は、
(iv)ヘテロアリール基
のいずれかであり、
ここで、R10における該アリール基又はヘテロアリール基は、置換されていないか、又は、同一であるか若しくは異なっていてもよい1以上のG部分構造で場合により独立して置換されており(ここで、各G部分構造は、以下に示されている群から独立して選択される)、
及び、さらに、
ここで、R10における該ヘテロシクリル環は、置換されていないか、又は、該ヘテロシクリル環上の(i)環N原子若しくは(ii)環炭素原子のいずれかにおいて、同一であるか若しくは異なっていてもよい1以上のG部分構造で場合により置換されており(ここで、各G部分構造は、以下のものからなる群から独立して選択される):
(a) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−NRaRb〔但し、R20が水素である場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではなく、及び、Gがオキソ基として存在している場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環であることができる〕;
(b) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−O−R5〔但し、R20が水素である場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(c) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−OH〔但し、R20が水素である場合、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(d) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−Ra;
(e) 〜〜〜−(CHR20)n−S(O2)−Ra;
(f) 〜〜〜−(CHR20)n−S(O2)−(CH2)n−Ra;
(g) 〜〜〜−(CHR20)n−S(O2)−NRaRb;
(h) 〜〜〜−(CHR20)n−Ra;
(i) 〜〜〜−(CHR20)n−O−Ra;
(j) 〜〜〜−NH−C(O)−O−Ra〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(k) 〜〜〜−NH−C(O)−Ra〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(l) 〜〜〜−NH−C(O)−NRaRb〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(m) 〜〜〜−(CHR20)n−C(O)−NH−NH−C(O)−Ra;
(n) 〜〜〜−O−P(O)−(Ra)2〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(o) 〜〜〜−O−CH(Ra)2〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(p) オキソ基〔Cにおいてのみ可、Nにおいては不可〕;
(q) 〜〜〜−C(O)−(CHR20)n−C(O)−O−Ra;
(r) 〜〜〜−C(O)−(CHR20)n−Ra;
(s) スピロシクリル基;
(t) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)−N(Rb)−Ra〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(u) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)−OR5〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(v) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)OH〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(w) 〜〜〜−C(O)−(シクロアルキル)−C(O)OHの生物学的等価体〔但し、R10は5員又は6員のヘテロシクリル環ではない〕;
(x) 〜〜〜−C(O)−(アリール)−C(O)OH;及び、
(y) 〜〜〜−C(O)−(ヘテロアリール)−C(O)OH;
ここで、 Raは、以下のものからなる群から選択され:
水素、ヒドロキシ、CN、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、(アリール)アルキル−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル−、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル−、スピロシクリル又は二環式ヘテロシクリル〔ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、それぞれ、置換されていないか、又は、同一であるか若しくは異なっている1以上の部分構造で場合により独立して置換されており、その際、各部分構造は、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、CN、NO2、CF3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、N−アルキル、N−ハロアルキル及びN−シクロアルキル;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−SF5、−OSF5、−Si(Rc)3、−SRc、−S(O)N(Rc)(Rd)、−CH(Rc)(Rd)、−S(O)2N(Rc)(Rd)、−C(=NORc)Rd、−P(O)(ORc)(ORd)、−N(Rc)(Rd)、−アルキル−N(Rc)(Rd)、−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)Rd、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−Rc;−CH2N(Rc)(Rd)、−N(Rc)S(O)Rd、−N(Rc)S(O)2Rd、−CH2−N(Rc)S(O)2Rd、−N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb)、−N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−CH2−N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb)、−N(Rc)C(O)ORd、−CH2−N(Rc)C(O)ORd、−S(O)Rc、=NORc、−N3及び−S(O)2Rcからなる群から独立して選択され、ここで、各Rb、Rc及びRdは、独立して選択される〕;
Rbは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
Rcは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
Rdは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
ここで、Rb、Rc及びRdにおける該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、それぞれ、置換されていなくてもよく、又は、ハロ、OH、NH2、CF3、CN、Oアルキル、NHアルキル、N(アルキル)2及びSi(アルキル)3から独立して選択される1〜2の置換基で場合により独立して置換されていてもよく;
R20は、H、−OH、ハロ又は−CF3であり;
mは、1〜3であり;
nは、0〜3である〕。 - 有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項2に記載の少なくとも1つの化合物又はその製薬上許容される塩、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 患者における心臓血管疾患、代謝性障害、肥満、肥満関連障害、脂質異常症、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常又は空腹時血糖異常を治療する方法であって、当該患者に有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 患者における心臓血管疾患、代謝性障害、肥満、肥満関連障害、脂質異常症、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常又は空腹時血糖異常を治療する方法であって、当該患者に有効量の請求項2に記載の少なくとも1つの化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 治療対象の疾患が糖尿病である、請求項5に記載の方法。
- 前記糖尿病がII型糖尿病である、請求項6に記載の方法。
- 治療対象の疾患が肥満である、請求項5に記載の方法。
- 治療対象の疾患が代謝性障害である、請求項5に記載の方法。
- 前記患者に有効量の少なくとも1つの付加的な治療薬を投与することをさらに含み、ここで、該付加的な治療薬が抗糖尿病薬又は抗肥満薬から選択される、請求項5に記載の方法。
- 治療対象の疾患が糖尿病である、請求項11に記載の方法。
- 前記糖尿病がII型糖尿病である、請求項12に記載の方法。
- 治療対象の疾患が代謝性障害である、請求項6に記載の方法。
- 前記患者に有効量の少なくとも1つの付加的な治療薬を投与することをさらに含み、ここで、該付加的な治療薬が抗糖尿病薬又は抗肥満薬から選択される、請求項6に記載の方法。
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