TR201809739T4 - Toll benzeri reseptör 9 antagonistleri olarak (+)-morfinanlar ve bunların terapötik amaçlı kullanımları. - Google Patents

Toll benzeri reseptör 9 antagonistleri olarak (+)-morfinanlar ve bunların terapötik amaçlı kullanımları. Download PDF

Info

Publication number
TR201809739T4
TR201809739T4 TR2018/09739T TR201809739T TR201809739T4 TR 201809739 T4 TR201809739 T4 TR 201809739T4 TR 2018/09739 T TR2018/09739 T TR 2018/09739T TR 201809739 T TR201809739 T TR 201809739T TR 201809739 T4 TR201809739 T4 TR 201809739T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
tlr9
cancer
pain
disease
compound
Prior art date
Application number
TR2018/09739T
Other languages
English (en)
Inventor
N Trawick Bobby
W Berberich David
Original Assignee
Mallinckrodt Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mallinckrodt Llc filed Critical Mallinckrodt Llc
Publication of TR201809739T4 publication Critical patent/TR201809739T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Mevcut buluşla Toll benzeri reseptör 9 (TLR9) antagonist etkinliğine sahip (+)-morfinanları ve aynı zamanda bu (+)-morfinanların TLR9 aktivasyonunu inhibe edip etmediğinin belirlenmesi yoluyla terapötik olarak etkili olabilecek (+)-morfinanların tespit edilmesine yönelik bir yöntem sağlanmaktadır. Ayrıca travmatik ağrı, nöropatik ağrı, inflamatuvar bozukluklar, asetaminofen toksisitesi, otoimmün hastalıklar, nörodejeneratif bozukluklar ve kanser gibi rahatsızlıkları tedavi etmeye yönelik olarak TLR9 antagonist etkinliğine sahip (+)-morfinanların kullanıldığı yöntemler sağlanmaktadır.

Description

TARIFNAME TOLL BENZERI RESEPTÖR 9 ANTAGONISTLERI OLARAK (+)-MORFINANLAR VE BUNLARIN TERAPÖTIK AMAÇLI KULLANIMLARI BULUsUN ALANI Mevcut bulus, genel olarak inflamasyon, agri veya diger bozukluklarin tedavisine yönelik bilesikler ve yöntemler ile ilgilidir. Bulus özellikle, Toll benzeri reseptör 9 (TLR9) antagonist etkinligini içeren (+)-morfinan bilesikler ve bu bilesiklerin agri ve inflamasyon ile iliskili rahatsizliklarin tedavi edilmesinde kullanilmalarina yönelik yöntemler ile BULUSUN ARKAPLANI Aktive edilmis glial hücreler, Çesitli hastalik durumlarinin gelisimine ve korunmasina neden olmaktadir. Özellikle ilgi çekici olan aktive edilmis glial hücrelerin, kronik ve akut agri, inflamatuvar bozukluklar, otoimmün bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar ve kanser alanlarinda negatif etkisidir. Glial hücrelerinin dogustan gelen bagisiklik sisteminde yüksek fonksiyonel öneme sahip yüksek ölçüde korunmus transmembran proteinlerinden olusan bir aile olan çok sayida Toll benzeri reseptörü (TLR) eksprese ettigi gösterilmistir. TLR'ler, bakteriyel hücre duvarlarindan lipopolisakkarit (LPS) gibi patojenle iliskili moleküler paternler (PAMP), virüslerin metillenmemis CpG içeren DNA'si ve çok çesitli ilave mikrobiyal bilesenler tarafindan aktive edilmektedir. Merkezi sinir sistemindeki TLR'lerin aktivasyonunun, istilaci patojenlere karsi ilk savunma hattinin bir parçasi olarak koruyucu pro- inflamatuvar sinyalleme kaskadlarini baslattigi bilinmektedir.
Ek olarak, morfin veya diger opioid-reseptör agonistlerinin kronik uygulamasinin, glial hücreleri aktive ettigi ve opioidin agri giderici etkilerine karsi proinflamatuar faktörlerin salinmasina neden oldugu bildirilmistir. Aktive edilmis glial hücrelerin, nöropatik agri gibi kronik agri durumlarinin tahrik edilmesinde de rol oynadigi gösterilmistir. Glial hücrelerin agridaki yeni tanimlanan bu rolleri göz önüne alindiginda, bir agri kontrolü araci olarak glial hücre aktivasyonunu hedefleyen klinik olarak yararli ajanlarin gelistirilmesine ihtiyaç duyulmaktadir. WOZOO9/059048 sayili yayin 4,5-epksimorfinanlar ve bunun türevleri açiklanmaktadir. Mahmood V.d.
Gastroenterology, Elsevier, vol. l34, no. 4, 1 Nisan 2008, s. A- 752 referansli yayin, asetaminofen kaynakli hepatotoksisitenin azaltilmasinda TLR9 antagonistlerin kullanimi ile ilgilidir. WO eksprese eden kanser hücrelerinin invazivligini azaltmaya sayili yayin, TLR9 antagonist bilesiklerine ve bunlarin terapötik veya profilaktik kullanimina iliskindir.
MEVCUT BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, Toll benzeri reseptör 9'un (TLR9) aktivasyonunu inhibe eden ve sonuç olarak glial hücre aktivasyonunu bloke eden (+)-morfinan bilesiklerini saglamaktadir. Bu nedenle bulusa ait bilesikler travmatik agri, nöropatik agri, inflamatuvar bozukluklar, asetaminofen toksisitesi, otoimmün hastaliklar, nörodejeneratif bozukluklar ve kanser gibi durumlari tedavi etmek için kullanilabilmektedir. bir bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu kapsamaktadir.
Mevcut bulusa ait diger bir yön, TLR9 aktivasyonunu inhibe etmeye yönelik bir yöntem saglamaktadir. Söz konusu yöntem, TLR9 seçilen bir bilesik veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile in vitro temas ettirilmesini içermektedir.
Bulusun diger yönleri ve özellikleri asagida açiklanmaktadir.
SEKILLERIN AÇIKLAMASI Sekil 1'de Toll benzeri reseptör (TLR) antagonist taramalarini sunulmaktadir. Her panel, belirli bir TLR'nin sonuçlarini sunmaktadir. Her bir tedavi durumu için çiftler halinde test edilen bir salgilanan alkalin fosfataz raportör sisteminin 650 nm'lik optik yogunluktaki (OD) etkinligi grafige dökülmüstür.
Tüm ajanlar 10 mM'de test edilmistir. (A), TLRZ'nin 108 hücre/ml oraninda HKLM ile uyarildigi TLR2 antagonist taramasini sunmaktadir. (B), TLR3'ün 1 ug/ml oraninda poly(1:C) ile uyarildigi TLR3 antagonist taramasini sunmaktadir. (C), TLR4'ün 100 ug/ml oraninda LPS ile uyarildigi TLR4 antagonist taramasini sunmaktadir. (D), TLRS'in 100 ug/ml oraninda Flagellin ile uyarildigi TLR5 antagonist taramasini sunmaktadir. (E), TLR7'nin 1 ug/ml oraninda CL097 ile uyarildigi TLR7 antagonist taramasini sunmaktadir. (F), TLR8'in 1 ug/ml oraninda CLO75 ile uyarildigi TLR8 antagonist taramasini sunmaktadir. (G), TLR9'un 100 ng/ml oraninda CpG ODN 2006 ile uyarildigi TLR9 antagonist taramasini sunmaktadir.
Sekil 2, siçanlarda mekanik allodin üzerinde (+)-naloksonun analjezik etkilerini gösterir. Her bir tedavi grubu için 14. günde üç zaman noktasindaki %50 allodin esigi grafige dökülmüstür. Sütunlar ortalama +/- SEM'i temsil etmektedir.
(A)'da sol (etkilenen) pençeye iliskin veriler sunulmaktadir.
(B)'de sag (etkilenmeyen) pençeye iliskin veriler sunulmaktadir.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Belirli (+)-morfinanlarin TLR9 aktivasyonunu ve sonuç olarak glial hücrelerin aktivasyonunu bloke ettigi kesfedilmistir.
Dolayisiyla, agri ve inflamasyon ile iliskili diger rahatsizliklarin yani sira agriyi tedavi etmek için TLR9 antagonist aktivitesini içeren (+)-morfinanlar kullanilabilmektedir. TLR9 aktivasyonunun inhibisyonunun travmatik agri, nöropatik agri, inflamatuvar bozukluklar, asetaminofen toksisitesi, otoimmün bozukluklar, nörodejeneratif bozukluklar ve kanser gibi rahatsizliklarin tedavisinde terapötik olarak etkili olabilecek (+)-morfinani tanimlamak için bir tarama araci olarak kullanilabilecegi de kesfedilmistir.
Dolayisiyla nevcut bulus, TLR9 antagonist etkinligini içeren (+)-morfinanlari ve TLR9'un aktivasyonunu inhibe etmeye yönelik yöntemleri saglamaktadir. (n TLR9 Antagonist Etkinligini Içeren (+)-Mbrfinan1ar w) Formül (I) içeren bilesikler Mevcut bulusun bir yönü, TLR9 antagonist etkinligini içeren (+)- morfinanlarin saglanmasidir. Söz konusu (+)-morfinan, formül (I), (II) veya (III) formülleri ile temsil edilen bir bilesiktir- Formül (I), asagidaki yapilardan birine sahip bir bilesiktir: Tablo A. Formül (1) Bilesikleri Adw Yapim Ad wap: i-3 / i-4 9..._ m) Formül (II) bilesikleri Formül (+)-morfinan bilesikleri veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu asagidaki yapilara sahiptir: Tablo B. Formül Bilesikleri EAN 'W ' alpha or beta H ' alpha or beta Adi Yapisi Adi Yapim ”-15 O II-îEi MeO \ B! ”-19 MeO \ ii-20 MOV` HC- w P.1e)\N V H ' alpha or beta ”:25 HeO ii-2e ”'28 MÜQ \ ”-29 MOD \ ”`30 Mnûw Yap si Adi yapisi ”-31 hic-:DW ”-37 MEGA ”-41 MeOW ”'42 MEOA W MeAN'V H ' aloha ar bela ”'46 MeOW ”-48 MeO \ HOJV ` a pha or beta ”-51 MeOW ”-53 MeO \ HO'V' alpha cr beta ”-55 Me0^ HO V ' a pha or beta ”-59 ii-60 ?MCA Adi Yap. si Ad` Yapisi M& u ° alpha or beta ”'90 HO' ii-91 HCO ,n ii-92 Ha, (2 I '“ - . _1 *- ii.93 man_ ”-94 H-,COW A i Yapßi Hdl Wâpßi ||~99 ”COW Ilo 100 p'1eo\/\ MJ 7\“/ neo/sv/ (c)Formül (III) bilesikleri Formül (III) ile temsil edilen TLR9 antagonist aktivitesine sahip olan bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, asagidaki formüllerden seçilmektedir: Tablo C. Formül (III) Bilesikleri Adi iYIGFHSI Ad| 'rap Sl (d)farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar Formül (I), (II) veya (III)'e ait bilesikler, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olarak saglanabilmektedir. "Farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" terimi, bir alkali metal tuzu veya bir serbest asitin veya bir serbest bazin ilave tuzunu olusturmak için yaygin olarak kullanilan bir tuzu belirtmektedir. Tuzun farmasötik olarak kabul edilebilir olmasi kosuluyla niteligi, degisebilmektedir. Mevcut bulusa ait bilesiklerin uygun farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilaveli tuzlari, bir inorganik asit veya bir organik asitten hazirlanabilmektedir. Bu tür inorganik asitlerin örnekleri hidroklorik, hidrobromik, hidroiyodik, nitrik, karbonik, sülfürik ve fosforik asittir.
Uygun organik asitler alifatik, sikloalifatik, aromatik, alifatik, heterosiklik, karboksilik ve sülfonik sinif organik asitler, örnegin formik, asetik, propionik, süksinik, glikolik, glikonik, laktik, malik, tartarik, sitrik, askorbik, glukuronik, maleik, fumarik, pirüvik, aspartik, glutamik, benzoik, antranilik, mesilik, 4-hidroksibenzoik, fenilasetik, mandelik, embonik (pamoik), metansülfonik, etansülfonik, benzensülfonik, pantotenik, 2-hidroksietansülfonik, tolüensülfonik, sülfanilik, sikloheksilaminosülfonik, stearik, algenik, hidroksibutirik, salisilik, galaktarik ve galaktüronik asit arasindan seçilebilmektedir. Mevcut bulusa. ait bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir baz ilaveli tuzlar alüminyum, kalsiyum, lityum, magnezyum, potasyum, sodyum ve çinkodan yapilan metalik tuzlari veya N, N'-dibenziletilendiamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin- (N-metilglukamin) ve prokainden yapilan organik tuzlari içermektedir. Bu tuzlarin tüm, karsilik gelen bilesikten, örnegin uygun asit veya bazin bulusa ait bilesiklerin herhangi biri ile tepkimeye sokulmasi suretiyle geleneksel yollarla hazirlanabilmektedir. (9 stereokimya Formül (I), (II) veya (III)'e ait bilesiklerin her biri, polarize isigin dönüsüne göre bir (+) oryantasyonuna sahiptir. Daha spesifik olarak her kiral karbon, bir R veya bir S konfigürasyonuna sahiptir. Teknikte uzman bir kisi tarafindan takdir edilecegi üzere belirli bir bilesik için R veya S konfigürasyonu, belirli Formül, yani (I), (II) veya (III) ve bilesigin ornatma paternine bagli olarak degisecektir.
UU TLR9 Antagonistlerinin Terapötik Amaçli Kullanimlari Ayrica, bir denekte bir rahatsizligin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir. Genel olarak yöntem, denege tek basina veya en az bir ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde TLR9 antagonist etkinligini içeren en az bir (+)- morfinan verilmesini içermektedir. Genel olarak bilesik, Formül (I), (II), (III) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan seçilir. Çesitli bozukluklar veya hastalik durumlari, bulusun bilesikleri ile tedavi edilebilmektedir.
Tedavi edilebilecek uygun bozukluklar ve hastaliklar arasinda agri rahatsizliklari, inflamatuvar bozukluklar, asetaminofen toksisitesi, otoimmün hastaliklar, nörodejeneratif bozukluklar ve kanser yer almaktadir.
Tedavi edilecek denek, belirtilen rahatsizliklardan birine sahip herhangi bir kisi olabilir. Alternatif olarak tedavi edilecek olan denek, rahatsizliga yönelik tedaviye ihtiyaç duyabilir. Diger bir deyisle denege söz konusu rahatsizlik teshisi konulmustur veya denek rahatsizligi gelistirme riski altindadir. Denege, iyi bilinen tanisal veya klinik testler kullanilarak söz konusu rahatsizlik teshisi konulabilir. Ayrica teknikte uzman kisiler, farkli hastalik veya bozukluklari teshis etmek için farkli tanisal veya klinik testlerin kullanilmasini takdir ederler. Tanisal araçlar arasinda, sinirlandirma olmaksizin fizik muayene, hasta öyküsü, tarama testleri, laboratuar testleri, moleküler testler, genomik testler, görüntüleme araçlari, fiziksel testler ve zihinsel testleri bulunmaktadir. Agri algisi oldukça sübjektif olabileceginden, McGill Agri Anketi gibi araçlar agrinin niteligini (örnegin keskin, saplanma, sikisma vb.) degerlendirmek için kullanilabilir ve agri siddeti 0 ila 10 arasinda degisen sayisal bir ölçek kullanilarak ölçülebilir. Yetkili teshis uzmanlari, diger agri göstergelerine asinadir.
Genel olarak söz konusu denek, bir insan olacaktir. Bununla birlikte diger memeli denekler kullanilabilir. Uygun memeli denekler` arasinda kediler` ve köpekler gibi evcil hayvanlar; inekler, domuzlar, atlar, koyunlar ve keçiler gibi çiftlik hayvanlari; hayvanat bahçesi hayvanlari ve insan olmayan primatlar ve kemirgenler gibi arastirma hayvanlari bulunmaktadir. (a) rahatsizliklar m agri rahatsizliklari Formül (I), (II), (III) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bilesik, agrinin tedavisine yönelik tek basina veya en az bir ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Burada kullanilan "agri" terimi, zararli bir uyaranla gerçek veya algilanan doku hasari ile iliskili hos olmayan duyusal ve duygusal deneyimi belirtmektedir. Söz konusu agri akut veya kronik agri olabilir. Örnegin agri, nöral olmayan dokuda meydana gelen hasardan kaynaklanan travmatik veya inflamatuvar agri olabilir. Travmatik veya Inflamatuvar agrilarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda araknoidit, artrit, sirt agrisi, yanik agrisi, merkezi agri sendromu, kanser agrisi, bas agrilari (migren, küme ve gerilim tipi bas agrilari dahil); bas ve yüz agrisi, kas agrisi (fibromiyalji dahil), miyofasiyal agri sendromlari; refleks sempatik distrofi sendromu, tekrarlayan stres yaralanmalari, siyatik, zona ve diger cilt bozukluklari, spor yaralanmalari, spinal stenoz, cerrahi agri, temporomandibular bozukluklar, travma ve/veya vasküler hastalik veya yaralanma bulunmaktadir.
Alternatif olarak söz konusu agri, merkezi veya periferal sinir sisteminin yaralanmasina veya iltihaplanmasina bagli nöropatik agri olabilir. Nöropatik agri, vücudun herhangi bir yerinde meydana gelebilir ve siklikla, etkilenen kisi için tahrip edici bir sekilde sicak, yanma hissi olarak tanimlanir. Nöropatik agri akut veya kronik olabilir; travma, cerrahi prosedürler, artrit, AIDS, yanik yaralanmalari, serebral veya lomber omurga hastaligi, fibromiyalji, post-iskemik agri, tümörler, Viral nevraljiler gibi sinirleri etkileyen hastaliklardan (diyabet gibi) kaynaklanabilir veya kemoterapi ilaçlarinin sinirleri etkilemesi nedeniyle kanser tedavisinin bir sonucu olabilir.
Birçok nöropatik agri rahatsizliklari arasinda (diyabetle ortaya çikan vasküler problemlere sekonder sinir hasarindan kaynaklanan) diyabetik nöropati; yaralanmayi takip edebilen refleks sempatik distrofi sendromu; bir uzvun cerrahi olarak çikarilmasindan kaynaklanan hayalet uzuv ve ampütasyon sonrasi agri; bir zona salgindan sonra ortaya çikabilecek postherpetik nevralji ve beyin veya omuriliginde meydana gelen travma sonucu ortaya çikan kompleks bölgesel agri sendromu veya merkezi agri sendromu bulunmaktadir.
Nöropatik agrinin karakteristik semptomlari arasinda hiperestezi (dogal bir uyarana karsi yüksek duyarlilik); allodini (dokunsal uyaranlara karsi yaygin hassasiyet veya asiri duyarlilik); hiperaljezi (agriya karsi anormal duyarlilik); kendiliginden yanan agri ve/veya hayalet agri (var olmayan bir agrinin algilanmasi) bulunmaktadir. Hiperestezi, örnegin akustik, serebral, gustatuvar, kassal, olfaktör, onelrik, optik veya dokunsal uyaranlar gibi duyusal uyaranlara karsi olagandisi yüksek veya degismis bir duyarliligi içermektedir. Örnek olarak normalde agrisiz bir dokunsal uyarandan kaynaklanan aci verici bir` his verilebilir. .Allodini, Örnegin normal cilde zararli olmayan bir uyaran dahil olmak üzere bu uyaranlar için agri esiginin düsmesine bagli olarak isi veya temasla tetiklenen, yogun, hos olmayan ve aci verici bir uyaran algisini içermektedir. Hiperaljezi, yine agri esiginin düsmesine ve böylece anormal derecede yüksek agri hissine dayanan isitsel veya kassal uyaricilar dahil olmak üzer eçesitli uyaranlarin asiri algilanmasini içermektedir. Hayalet agri, var olmayan bir uzuvdaki agri algisi, örnegin ampüte edilmis bir uzuvda algilanan agriyi, diger` bir` deyisle hayalet uzuv sendromunu içermektedir. (m inflamatuvar bozukluklar Formül (I), (II), (III) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir denekte bulunan inflamasyonun tedavisine yönelik olarak tek basina veya en az bir ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Örnegin söz konusu inflamatuvar bozukluk, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, romatoid artrit, spondiloartropatiler, gut artriti, osteoartrit, sistemik lupus eritematozus veya juvenil artriti dahil olmak üzere artrit olabilir. Bazi uygulamalarda söz konusu inflamasyon astim, alerjik rinit, sinüs hastaliklari, bronsit, tüberküloz, akut pankreatit, sepsis, bulasici hastaliklar, menstürel kramplar, prematüre dogum, tendinit, bursit, psöriyazis, egzema, atopik dermatit, ürtiker, dermatit, kontakt dermatit ve yanik gibi deri ile ilgili rahatsizliklar ile iliskili olabilir ya da katarakt cerrahisi ve refraktif cerrahi gibi oftalmik cerrahi dahil olmak üzere postoperatif inflamasyondan olabilir. Enflamatuvar bozukluk inflamatuvar bagirsak hastaligi, Crohn hastaligi, gastrit, huzursuz bagirsak sendromu, kronik kolesistit veya ülseratif kolit gibi bir gastrointestinal rahatsizlik olabilir. Söz konusu inflamasyon; vasküler hastaliklar, migren bas agrilari, periarteritis nodoza, tiroidit, aplastik anemi, Hodgkin hastaligi, sklerodoma, romatizmal atesi, tip I diyabet, myastenia gravis dahil olmak üzere nöromüsküler bileske hastaligi, multipl skleroz dahil olmak üzere beyaz madde hastaligi, sarkoidoz, nefrotik sendrom, Behçet sendromu, polimiyozit, gingivit, nefrit, asiri duyarlilik, yaralanma sonrasi olusan sisme, miyokardiyal iskemi, alerjik rinit, solunum sikintisi sendromu, sistemik inflamatuvar yanit sendromu (SIRS), kansere bagli iltihaplanma, tümöre bagli anjiyogenezin azalmasi, endotoksin sok sendromu ve ateroskleroz gibi hastaliklarla iliskili olabilir. Söz konusu inflamatuvar bozukluk retinitis, retinopati, üveit, oküler fotofobi veya göz dokusunda bulunan akut yara gibi bir oftalmik hastalik ile iliskili olabilir. Söz konusu inflamasyon viral enfeksiyonlar veya kistik fibroz, kronik obstrüktif akciger hastaligi veya akut solunum sikintisi sendromu ile iliskili bir pulmoner inflamasyon olabilir. Inflamatuvar bozukluk ayni zamanda doku reddi, graft versus host hastaliklar, gecikmis tip hipersensitivitenin yani sira Alzheimer, Parkinson ve multipl skleroz gibi MSS hastaliklarinin immün aracili ve inflamatuvar elementleri ile de iliskili olabilir. um asetaminofen toksisitesi Formül (I), (II), (III) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, asetaminofen toksisiteyi (diger bir deyisle parasetamol etkinlik) tedavi etmek için tek basina veya baska en az bir terapötik ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Yüksek seviyelerde asetaminofen, karacigerde (asetaminofen kaynakli hepatotoksisite) veya böbrekte (asetaminofenin kaynakli nefrotoksisite) hasara neden olabilir.
Asetaminofen toksisitesi, akut asetaminofen doz asimi veya kronik asetaminofen doz asimindan kaynaklanabilir. Toksisitenin meydana geldigi sindirilen asetaminofen miktari, kronik etanol kullanimi, yetersiz beslenme veya beslenme durumunun azalmasi, açlik veya dehidrasyon ile birlikte viral hastalik veya asetaminofen netabolize eden enzim sistemleri ile etkilesime giren bazi farmasötik ajanlarin kullanimiyla azaltilabilir.
Asetaminofen ile indüklenen hepatotoksisite, hücresel oksidatif hasar, mitokondriyal disfonksiyon ve ardindan meydana gelen inflamatuvar bir yanit ile kendini gösterebilir. Hücresel hasar, yüksek serum alanin transaminaz (ALT) veya serum aspartat transaminaz (AST) seviyeleri ile, inflamatuvar yanit ise yüksek pro-interlökin (IL)-l beta transkript seviyeleri ile izlenebilir. Asetaminofen ile indüklenen hepatotoksisite, ayni zamanda hepatosellüler hasara, ölüme ve sentrilobüler (zon III) karaciger nekrozuna neden olabilir. Benzer enzimatik tepkimeler böbrekte ortaya çikar ve bir dereceye kadar ekstrahepatik organ disfonksiyonuna neden olabilir. ÜW otoimmün bozukluklar Formül (I), (II), (III) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, otoimmün bir hastalik veya bozuklugun tedavi edilmesi için tek basina veya baska en az bir terapötik ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Otoimmün bozukluk, birçok doku veya organin etkilendigi veya hasar gördügü Lupus gibi sistemik bir bozukluk olabilir. Alternatif olarak söz konusu otoimmün bozukluk, tek bir organ veya dokunun hasar gördügü veya etkilendigi tip I diabetes mellitus gibi lokal bir bozukluk olabilir. Otoimmün bozukluklarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM), Addison hastaligi, alopesi areata, antifosfolipid antikor sendromu (APS), otoimmün hemolitik anemi, otoimmün hepatit, otoimmün iç kulak hastaligi, büllöz pemfigoid, çölyak hastaligi, Chagas hastaligi, kronik obstrüktif pulmoner hastaligi, Crohn hastaligi, dermatomiyozit, diabetes mellitus tip 1, endometriozis, Goodpasture sendromu, Graves hastaligi, Guillain- Barre sendromu (GBS), Hashimoto tiroiditi, hidradenitis suppurativa, Kawasaki hastaligi, IgA nefropati, idiyopatik trombositopenik purpura, interstisyel sistit, lupus eritematozus (Lupus), karisik bag dokusu hastaligi, morfea, multipl skleroz, miyastenia gravis, narkolepsi, nöromiyotoni, pemfigus vulgaris, pernisiyöz anemi, psöriyazis, psoriatik artrit, polimiyalji romatika, polimiyozit, primer biliyer siroz, romatoid artrit ve juvenil romatoid artrit, sizofreni, skleroderma, sklerozan kolanjit, Sjogren sendromu, kati insan sendromu, temporal arterit/dev hücreli arterit, ülseratif kolit, vaskülit, vitiligo ve Wegener granülomatozu bulunmaktadir.
Formül (I), (II), (III) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, nörodejeneratif bir bozuklugun tedavi edilmesi için tek basina veya baska en az bir terapötik ajan ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Nörodejeneratif bozukluklarin sinirlayici olmayan. örnekleri arasinda adrenal lökodistrofi, yasla ile iliskili bozukluklar ve demans, alkolizm, Alexander hastaligi, Alper hastaligi, Alzheimer hastaligi, amiyotrofik lateral skleroz (Lou Gehrig Hastaligi), ataksi telanjiyektazi, Batten hastaligi (Spielmeyer-Vogt- Sjogren-Batten hastaligi olarak da bilinir), sigir süngerimsi ensefalopatisi (BSB), kanavan hastaligi, serebral palsi, Cockayne sendromu, kortikobazal dejenerasyon (CBD), Creutzfeldt- Jakob hastaligi, ölümcül ailesel uykusuzluk hastaligi, frontotemporal lob dejenerasyonu, frontal temporal demans (FTD), Huntington hastaligi, HIV` ile iliskili demans, Kennedy hastaligi, Krabbe hastaligi, Lewy Vücut hastaligi, nöroborrelyoz, Machado-Joseph hastaligi (spinoserebellar ataksi tip 3), multipl sistem atrofisi, multipl skleroz, narkolepsi, Niemann Pick hastaligi, Parkinson hastaligi, Pelizaeus- Merzbacher hastaligi , Pick hastaligi, primer lateral skleroz, progresif supranükleer palsi (PSP), psikotik bozukluklar, Refsum hastaligi, Sandhoff hastaligi, Schilder hastaligi, sizoafektif bozukluk, sizofreni, inme, pernisiyöz anemiye sekonder olarak spinal kordun subakut kombine dejenerasyonu, spinoserebellar ataksi, spinal musküler atrofi, Steele-Richardson-Olszewski hastaligi, Tabes dorsalis ve toksik ensefalopati bulunmaktadir.
(W)kanserler Formül (I), (II), (III)'e ait bilesik veya. bunun. farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir neoplazmin veya bir kanserin tedavi etmek için kullanilan kemoterapötik bir ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Söz konusu neoplazm, kötü veya iyi huylu olabilir; söz konusu kanser primer veya metastatik olabilir; söz konusu neoplazma veya kanser erken evresinde veya geç evresinde olabilir. Tedavi edilebilen neoplazma veya kanserlerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda akut lenfoblastik lösemi, akut miyeloid lösemi, adrenokortikal karsinom, AIDS ile iliskili kanserler, AIDS ile iliskili lenfoma, anal kanser, apandis kanseri, astrositomlar (çocukluk çagi serebellari veya serebral), bazal hücreli karsinom, safra kanali kanseri, mesane kanseri, kemik kanseri, beyin sapi gliyomu, beyin tümörleri (serebellar astrositom, serebral astrositom/kötücül gliyom, ependimoma, medülloblastom, supratentoriyal primitif nöroektodermal tümörler, görsel yolal ve hipotalamik gliyomlar), meme kanseri, bronsiyal adenomlar/karsinoidler , Burkitt lenfoma, karsinoid, tümörler (çocukluk çagi, gastrointestinal), primeri bilinmeyen karsinom, merkezi sinir sistemi lenfomasi (primer), serebellar astrositom, serebral astrositom/kötücül gliyom, serviks kanseri, çocukluk çagi kanserleri, kronik lenfositik lösemi, kronik miyelojenöz lösemi, kronik miyeloproliferatif bozukluklar, kolon kanseri, kutanöz T hücreli lenfoma, küçük yuvarlak hücreli desmoplastik tümör, endometrial kanser, ependimoma, özofagus kanseri, Ewing ailesine mensup tümörlerden Ewing sarkomu, ekstrakraniyal germ hücreli tümör (çocukluk çagi), ekstragonadal germ hücreli tümör, ekstrahepatik safra kanali kanseri, göz kanserleri (göz içi melanomu, retinoblastoma), safra kesesi kanseri, gastrik (mide) kanseri, gastrointestinal karsinoid tümörü, gastrointestinal stromal tümörü, germ hücreli tümörler (çocukluk çagi ekstrakraniyal, ekstragonadal, yumurtalik), gestasyonel trofoblastik tümör, gliyomlar (yetiskin, çocukluk çagi beyin sapi, çocukluk çagi astrositomu, çocukluk çagi görsel yolagi ve hipotalamik) mide karsinoid, tüylü hücreli lösemi, bas ve boyun kanseri, hepatosellüler (karaciger) kanseri, Hodgkin lenfoma, yutakalti kanseri, hipotalamik ve görsel yolal gliyomu (çocukluk çagi), intraoküler melanom, islet hücreli karsinomu, Kaposi sarkomu, böbrek kanseri (renal hücreli kanser), larenks kanseri, lösemi (akut lenfoblastik, akut Hdyeloid, kronik lenfositik, kronik miyeloid, tüylü hücre), dudak ve agiz boslugu kanseri, karaciger kanseri (primer), akciger kanserleri (küçük olmayan hücreler, küçük hücreler), lenfomalar (AIDS ile iliskili, Burkitt, kutanöz T hücreli, Hodgkin, non-Hodgkin, primer merkezi sinir sistemi), makroglobulinemi (Waldenstrom), kemik/osteosarkom kötücül fibroz histiyositoma, medulloblastom (çocukluk çagi), melanom, intraoküler melanom, Merkel hücreli karsinom, mezotelyomalar (yetiskin kötücül, çocukluk çagi), okült primerli metastatik skuamöz boyun kanseri, agiz kanseri, multipl endokrin neoplazi sendromu (çocukluk çagi), multipl miyelom/plazma hücreli neoplazm, mikozis fungoides, miyelodisplastik sendromlar, miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastaliklar, miyelojenöz lösemi (kronik), miyeloid lösemiler (yetiskin akut, çocukluk çagi akut), multipl miyelom, miyeloproliferatif hastaliklar (kronik), nazal kavite ve paranazal sinüs kanseri, nazofarenks karsinomu, nöroblastoma, non-Hodgkin lenfoma, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, agiz kanseri, orofaringeal kanser, kemigin osteosarkom/kötücül fibroz histiyositom, yumurtalik kanseri, yumurtalik epitelyal kanseri (yüzey epitelyal stromal tümörü), yumurtalik germ hücreli tümörü, yumurtalik düsük kötücül potansiyel tümörü, pankreatik kanser, pankreas kanseri (islet hücresi), paranazal sinüs ve nazal kavite kanseri, paratiroid kanseri, penil kanser, farinjiyal kanser, feokromositom, pineal astrositom, pineal germinoma, pineoblastoma ve supratentoryal primitif nöroektodermal tümörler (çocukluk çagi), hipofiz bezi adenomu, plazma hücre neoplazisi, plöropulmoner blastoma, primer merkezi sinir sistemi lenfomasi, prostat kanseri, rektal kanser, renal hücreli karsinom (böbrek kanseri), renal pelvis ve üreter transizyonel hücre kanseri, retinoblastoma, rabdomiyosarkom (çocukluk çagi), tükürük bezi kanseri, sarkom (Ewing ailesine mensup tümörler, Kaposi, yumusak doku, uterin), Sezary sendromu, cilt kanserleri (nonmelanom, melanom), cilt karsinom (Merkel hücresi), küçük hücreli akciger kanseri, ince bagirsak kanseri, yumusak, doku sarkomu, yassi hücreli karsinom, yassi gizli primerli yassi boyun kanseri (metastatik), mide kanseri, supratentoryal primitif nöroektodermal tümör (çocukluk çagi), T hücreli lenfoma (kutanöz), testis kanseri, bogaz kanseri, timoma (çocukluk çagi), timoma ve timik karsinom, tiroid kanseri, tiroid kanseri (Çocukluk çagi), renal pelvis ve üreter transizyonel hücre kanseri, trofoblastik. tümör (gestasyonel), bilinmeyen› primer bölge (eriskin, çocukluk çagi), üreter ve renal pelvis transizyonel hücre kanseri, üretral kanser, rahim kanseri (endometrial), uterin sarkom, vajinal kanser, görsel yolak ve hipotalamik gliyom (çocukluk çagi), vulvar kanseri, Waldenstrom makroglobulinemi ve Wilms tümörü (çocukluk çagi). (b) tedavi formülasyonlari (1) en az bir (+)-morfinan TLR9 antagonisti içeren formülasyonlar Tedavi yöntemi, denege TLR9 antagonist etkinligini içeren en az bir (+)-morfinan verilmesini içerebilir. Genel olarak TLR9 antagonisti, Formül (I), (II), (III) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, yukarida yer alan (I)(d) bölümünde ayrintili olarak açiklanmaktadir.
Mevcut bulusun bilesikleri, farmasötik bilesimler halinde formüle edilebilir ve terapötik olarak etkili bir dozun verilebilecegi bir dizi farkli vasita ile uygulanabilir. Bu tür bilesimler, arzu edilen sekilde konvansiyonel toksik olmayan farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, adjuvan ve araçlar içeren dozaj birim formülasyonlar halinde oral, parenteral olarak, sprey ile inhilasyon yoluyla, rektal, intradermal, intratekal, transdermal veya topikal olarak uygulanabilir.
Topikal uygulama, ayni zamanda transdermal plasterler veya iyontoforez cihazlar gibi transdermal uygulamalarin kullanimini içerebilir. Terapötik ajanlarin formülasyonu, örnegin Gennaro, A. R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (18. baski, 1995) ve Liberman, H. A. ve Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York, N.Y. (1980) referansli yayinlarda ele alinmistir.
Oral uygulamaya yönelik müstahzarlar genellikle etken farmasötik bilesene ek olarak inert eksipiyanlar içermektedir. Oral müstahzarlar, jelatin kapsüllerin içine konulabilir veya tablet halinde sikistirilabilir. Bu tür müstahzarlarda kullanilan ortak eksipiyanlar arasinda mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metilselüloz, nisasta, laktoz, sukroz, glikoz, manitol, sorbitol, dibazik kalsiyum fosfat veya kalsiyum karbonat gibi farmasötik olarak uyumlu dolgu maddeleri/seyrelticiler; alginik asit, karboksimetilselüloz, mikrokristalin selüloz, jelatin, zamk tragakant veya polivinilpirolidon gibi baglayici ajanlar; aljinik asit, selüloz, nisasta veya polivinilpirolidon gibi parçalayici ajanlar; kalsiyum stearat, magnezyum stearat, talk, silika veya sodyum stearil fumarat gibi kayganlastiricilar; kolloidal silikon dioksit gibi yapismayi önleyiciler; sakaroz veya sakarin gibi tatlandirici ajanlar; nane, metil salisilat veya narenciye aromasi gibi aroma verici ajanlar; renklendirici ajanlar ve antioksidanlar (örnegin A vitamini, C vitamini, E vitamini veya retinil palmitat), sitrik asit veya sodyum sitrat gibi koruyucular bulunmaktadir. Oral müstahzarlar ayni zamanda sulu süspansiyon, eliksir veya surup olarak uygulanabilir.
Bunlar için etken bilesen, çesitli tatlandirici veya aroma verici ajanlar, renklendirici ajanlar ve arzu edildigi taktirde emülsifiye edici ve/veya süspanse edici maddeler ve ayni zamanda su, etanol, gliserin gibi seyrelticiler ve bunlarin kombinasyonlari ile birlestirilebilir.
Parenteral uygulamada (subkütan, intradermal, intravenöz, intramüsküler ve intraperitoneal uygulamalar dahil) müstahzar, sulu veya yag bazli bir çözelti olabilir. Sulu çözeltiler su gibi bir steril seyreltici, tuzlu su çözeltisi, gliserol gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir poliol, propilen glikol veya diger sentetik çözücüler; benzil alkol, metil paraben, klorobütanol, fenol ve timerosal gibi bir antibakteriyel ve/veya antifungal ajan; askorbik asit veya sodyum bisülfit gibi bir antioksidan; etetilendiamintetraasetik asit gibi bir kenetleme ajani; asetat, sitrat veya fosfat gibi bir tampon ve/veya sodyum klorür, dekstroz gibi tonisite ayarlanmasi için bir ajan veya manitol veya sorbitol gibi bir polialkol içerebilir. Sulu çözeltinin pH degeri, hidroklorik asit veya sodyum hidroksit gibi asitler veya bazlarla ayarlanabilir. Yag bazli çözeltiler veya süspansiyonlar ayrica susam, yer fistigi, zeytin yagi veya mineral yag içerebilir.
Topikal (örnegin transdermal veya transmukozal) uygulamada nüfuz edilecek bariyere uygun penetranlar müstahzarda genellikle bulunmaktadir. Transmukozal uygulama burun spreyleri, aerosol Spreyler, tabletler veya fitiller kullanilarak gerçeklestirilebilir ve transdermal uygulama teknikte genel olarak bilinen merhemler, jeller, flasterler veya kremler yoluyla gerçeklestirilebilir.
Denege verilen ajan miktari, ajanin türüne, denege ve söz konusu uygulama sekline bagli olarak degisebilir ve degisecektir.
Teknikte uzman kisiler, dozajlarin Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Onuncu Baski (2001), Ek yayinlarin kilavuzlugunda belirlenebilecegini takdir edeceklerdir. (ii) kombinasyon formülasyonlar Tedavi yöntemi, en az bir (+)-morfin TLR9 antagonisti ve en az bir baska terapötik ajan içeren bir kombinasyon formülasyonunun denege verilmesini içerebilir. Genel olarak TLR9 antagonisti, Formül (I), (II), (III) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Kombinasyon formülasyonunun birden fazla ilave terapötik ajan içermesi durumunda, terapötik maddelerin asagida belirtilen siniflardan birine mensup olabilecegi veya terapötik ajanlarin asagida yer alan farkli siniflara mensup olabilecegi öngörülmektedir.
Formül (I), (II), (III)'e ait bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, analjezik bir ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Söz konusu analjezik, bir (- )-opioid analjezik olabilir. Alternatif olarak söz konusu analjezik, non-opiyoid. bir analjezik. olabilir. Uygun opioid analjeziklerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda buprenorfin, butorfanol, kodein, dihidrokodein, dihidromorfin, etorfin, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, levoptanol, meperidin, metadon, morfin, nalbufine, norkodin, normorfin, oksikodon, oksimorfon, pentazosin ve propoksifen bulunmaktadir.
Bir opioid analjezik içeren bazi kombinasyonlarda kombinasyon formülasyonundaki opioid analjezigin konsantrasyonu veya dozu subanaljezik olabilir. Uygun nonopioid analjezik örnekleri arasinda asetilsalisilik asit, asetaminofen (parasetamol), ibuprofen, ketoprofen, indometasin, diflunisol, naproksen, ketorolak, diklofenak, tolmetin, sulindak, fenasetin, piroksikam ve mefamanik asit bulunmaktadir. Söz konusu analjezik, bir opiyat analjezik ve bir nonopioid analjezik kombinasyonunu içerebilir. Örnegin asetaminofen; kodein, hidrokodon, oksikodon, propoksifen veya baska bir opioid analjezik ile birlestirilebilir. Söz konusu kombinasyon, Formül (I), (Il) veya (III)' ait bir bilesik ve asetaminofen içerebilir. Böyle bir kombinasyonda bulunan asetaminofen konsantrasyonu hali hazirda mevcut asetaminofen kombinasyon formülasyonlarindan daha düsük olabilir.
Formül (I), (II), (III)'e ait bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, anti inflamatuvar bir ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Söz konusu anti inflamatuvar ajan, dogal olarak olusan hidrokortizon (kortizol) gibi bir glukokortikoid steroid veya prednizon, prednizolon, metilprednolon, deksametazon, betametazon, triamsinolon, beklometazon, fludrokortiyonlar, deoksikortikosteron, alklometazon, fluosinonid, aldosteron gibi sentetik glukokortikoidler ve bunlarin türevleri olabilir. Alternatif olarak söz konusu anti inflamatuvar ajan, non-steroital anti inflamatuvar ajan (NSAID) olabilir. Uygun NSAID'lerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda asetilsalisilik asit (aspirin), selekoksib, kolin magnezyum salisilat, Cox-2 inhibitörleri, diklofenak, diflunisal, etodolak, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indometasin, ketoprofen, ketorolak, meklofenamat, mefenamat, nabumeton, naproksen, oksaprozin, fenilbutazon, piroksikam, salsalat, sulindak, tolmetin, valdecoksib ve zomepira bulunmaktadir.
Formül (I), (II), (III)'e ait bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, antibiyotik bir ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Uygun antibiyotik ajanlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda örnegin; amikasin, gentamisin, kanamisin, neomisin, netilmisin, streptomisin ve tobramisin gibi aminoglikozidler; lorakarbef gibi bir karbesephem; certapenem, imipenem ve neropenem gibi karbapenemler; sefadroksil sefazolin, sefaleksin, sefaklor, sefamandol, sefaleksin, sefoksitin, sefprozil, sefuroksim, sefiksim, sefdinir, sefditoren, sefoperazon, sefotaksim, sefipoksoksim, seftazidim, seftibuten, seftizoksim ve seftriakson gibi sefalosporinler; azitromisin, klaritromisin, diritromisin, eritromisin ve troleandomisin gibi makrolidler; monobaktam, amoksisilin, ampisilin, karbenisilin, koksasilin, diklooksasilin, nafsilin, oksasilin, penisilin G, penisilin V, piperasilin ve tikarsilin gibi penisilinler; basitrasin, kolistin ve polymiksin B «gibi polipeptitler; siprofloksasin, enoksasin, gatifloksasin, levofloksasin, lomefloksasin, moksifloksasin, norfloksasin, ofloksasin ve trovafloksasin gibi kinolonlar; mafenid, sulfasetamid, sulfametizol, sulfasalazin, sulfisoksazol ve trimetoprim-sulfametoksazol gibi sülfonamidler; demeklosiklin, doksisiklin, minosiklin ve oksetrasiklin tetrasiklinler ve ketokonazol, amoksisilin, sefaleksin, mikonazol, ekonazol, asiklovir ve nelfinavir gibi bir antimikrobiyal ajan bulunmaktadir. Formül (I), (II), (Ill)'e ait bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, asetaminofen toksisitesini tedavi etmek için kullanilan bir ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir.
Uygun ajanlar arasinda asetilsistein (N-asetilsistein olarak da adlandirilir), glutatyon ve aktiflestirilmis odun kömürü bulunmaktadir.
Formül (I), (II), (III)'e ait bilesik veya. bunun. farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, otoimmün terapötik bir ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Uygun otoimmün terapötik ajanlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda, azatioprin, klorambusil, siklofosfamid, siklosporin, mikofenolat veya metotreksat gibi immünosupresanlar; prednizon gibi kortikosteroidler; psoriyazis tedavi ajani alefasept; etanersept, infliksimab veya adalimumab gibi TNF blokerleri; abatacept 'veya ritaximab gibi beyaz kan hücresi blokerleri; leprosi ilaci klofazimin ve vorinostat gibi kemoterapötik ajanlar bulunmaktadir.
Formül (I), (II), (III)'e ait bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, nörodejeneratif bozukluk terapötik bir ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Tipik olarak söz konusu nörodejeneratif bozukluk terapötik ajani, tedavi edilecek spesifik nörodejeneratif bozukluga göre uyarlanir. Parkinson hastaliginin tedavisi için uygun terapötik maddeler arasinda sinirlama olmaksizin levadopa (L-DOPA); karbidopa gibi bir dekarboksilaz inhibitörü; bromokriptin, pergolid, ropinirol veya pramipeksol gibi dogrudan hareket eden bir dopamin agonisti; amantadin gibi bir dopamin alim inhibitörü; triheksifenidil veya benzotropin mesilat gibi bir antikolinerjik; L-deprenil gibi bir monoamin oksidaz B inhibitörü; tolkapon gibi bir katekol-O-metiltransferaz inhibitörü, sferamin ve bunlarin kombinasyonlari bulunmaktadir.
Alzheimer hastaliginin tedavisi için uygun terapötik ajanlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda donepezil, rivastigmin ve galantamin gibi kolinesteraz inhibitörleri; memantin gibi NMDA reseptör antagonistleri ve tramiprozat, tarenflubil ve fenserin gibi Alzheimer spesifik ajanlari bulunmaktadir. Huntington hastaligini tedavi etmek için kullanilan hedeflenen terapötik maddeler arasinda sinirlama olmaksizin tetrabenazin ve ksenazin bulunmaktadir. Amiyotrofik lateral sklerozu (ALS) tedavi etmek için hedeflenen terapötik ajanlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda riluzol ve mekasermin rinfabat bulunmaktadir.
Formül (I), (II), (III)'e ait bilesik veya. bunun. farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, kemoterapotik bir ajan ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Söz konusu kemoterapötik ajan, genel olarak hizla bölünen hücreleri etkileyen bir sitotoksik ajan veya kanser hücrelerinin deregüle proteinlerini etkileyen hedeflenmis bir terapötik ajan olabilir. Örnegin söz konusu kemoterapötik ajan, bir alkilleyici ajan, bir anti- metabolit, bir anti-tümör antibiyotik, bir anti-sitokeletal ajan, bir topoizomeraz inhibitörü, bir anti-hormonal ajan, hedeflenmis bir terapötik ajan veya bunlarin bir kombinasyonu olabilir. Alkilleyici ajanlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda altretamin, benzodopa, busulfan, karboplatin, karbokon, karmustin, klorambusil, klornafazin, kolofosfamid, klorozotosin, sisplatin, siklosfosfamid, dakarbazin (DTIC), estramustin, fotemustin, ifosfamid, improsulfan, lomustin, mekloretamin, mekloretamin oksit hidroklorür, melfalan, meturedopa, nimustin, novembichin, fenesterin, piposülfan, prednimustin, ranimustin; temozolomid, tiotepa, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiyofosforamid, trimetilolomelamin, trofosfamid, urasil mustard ve üredopa bulunmaktadir. Uygun anti-metabolitler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, aminopterin, ansitabin, azasitidin, 6- azauridin, kapesitabin, karmofur, sitarabin veya sitozin arabinosid (Ara-C), dideoksiüridin, denopterin, doksifluridin, enositabin, floksuridin, fludarabin, 5-florourasil (5-FU), gemsitabin, lökovorin (folinik asit), 6-merkaptopurin, metotreksat, pemetreksed, pteropterin, tiamiprin, trimetreksat ve tioguanin bulunmaktadir. Uygun anti-tümör antibiyotiklerin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda aklasinomisin, aktinomisin, adriamisin, authramisin, azaserin, bleomisin, kaktinomisin, kalikeamisin, karabisin, kaminomisin, karzinofilin, kromomisinler, daktinomisin, daunorubisin, detorubisin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin, doksorubisin, epirubisin, esorubisin, idarubisin, marsellomisin, mitomisin, mikofenolik asit, nogalamisin, olivomisin, peplomisin, potfiromisin, puromisin, quelamisin, rodorubisin, streptonigrin, streptozosin, tüberidin, ubenimeks, zinostatin ve zorubisin bulunmaktadir. Uygun anti-sitokeletal ajanlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda kolikinler, dosetaksel, makromisin, paklitaksel (taksol), Vinblastin, vinkristin, vindesin ve vinorelbin bulunmaktadir. Uygun topoizomeraz inhibitörleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, amsakrin, etoposid (VP-16), irinotekan, RFS 2000, teniposid ve topotekan bulunmaktadir. Uygun anti-hormonal ajanlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda aminoglutetimid, aromataz inhibitörü 4(5)-imidazoller, bikalutamid, finasterid, flutamid, goserelin, 4-hidroksitomoksifen, keoksifen, löprolid, LYll70l8, mitotan, nilutamid, onapriston, raloksifen, tamoksifen, toremifen ve trilostan bulunmaktadir. Hedeflenmis terapötik ajanlarin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda alemtuzumab, bevacizumab, kapesitabin, setuksimab, gemtuzumab, heregulin, rituksimab, trastuzumab gibi bir monoklonal antikor; imatinib mesilat gibi bir tirozin kinaz inhibitörü ve eritropoietin gibi büyümeyi inhibe eden bir polipeptid, interlökinler (örnegin IL- l, IL-2, IL-3, IL-6), lösemiyi inhibe eden faktör, interferonlar, trombopoietin, TNF-a, CD3O ligandi, 4-lBB ligandi ve Apo-l ligandi bulunmaktadir.
Teknikte uzman kisiler, yukarida belirtilen ajanlarin herhangi birinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin, asitlerinin veya türevlerinin, kombinasyon formülasyonlarina dahil edilebilecegini takdir edecektir. Kombinasyon formülasyonunun uygulanma sekli, ajanlara ve tedavi edilecek rahatsizliga bagli olarak degisebilir ve degisecektir. Uygun uygulama sekilleri, yukarida yer alan (11) (b) (i) bölümünde ayrintili olarak açiklanmistir.
(III) TLR9 Aktivasyonunu Inhibe Etmeye Yönelik Yöntemler Mevcut bulusun bir baska yönü, TLR9'un aktivasyonunu inhibe etmeye yönelik yöntemler saglamaktadir. Genel olarak söz konusu yöntem TLR9 eksprese eden bir hücrenin Formül (1), (11), (111) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile in vitro temas ettirilmesini içermektedir. SÖZ konusu gruptan seçilen bir bilesik ile in vitro temas ettirilmesini içermektedir.
Ad Yapisi Hd Yapisi HOIY' alpha or beta ”-76 II-Tß Adi Yapßi Adi Yaps TLR9'un aktivasyonunu inhibe etme yöntemi in vitro olarak gerçeklestirilir. Dolayisiyla TLR9 eksprese eden hücre, yukarida açiklandigi gibi bir denege yerlestirilebilir. Tercih edilen uygulamalarda söz konusu hücre, bir glial hücre, bir mikroglial hücre veya bir astrosit olabilir. Örnek niteligindeki bir uygulamada söz konusu hücre, merkezi sinir sisteminde yer alan glial bir hücredir.
Agri ve inflamasyon ile iliskili durumlari tedavi etmek için terapötik olarak etkili olabilen Formül (I), (II) veya (III) 'ün bir bilesiginin tanimlanmasina yönelik bir yöntem de tarif edilmektedir. Uygun rahatsizlar arasinda travmatik veya nöropatik agri, bir inflamatuvar bozukluk, asetaminofen toksisitesi, bir otoimmün bozukluk, bir nörodejeneratif bozukluk ve kanser bulunmaktadir. Söz konusu yöntem, bilesigin TLR9 aktivasyonunu inhibe edip etmediginin belirlenmesini içermektedir. Formül (I), (II), (III) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun TLR9 aktivasyonunu inhibe edip etmedigini belirlemek için söz konusu yöntem, TLR9 eksprese eden bir hücrenin, bir aktivasyon ligandi ve ilgili bilesik ile temas ettirilmesini içerir ve burada TLR9 aktivasyonu, hücrenin sadece aktivasyon ligandi ile temas ettirildigi bir kontrol rahatsizligi ile kiyaslandiginda söz konusu bilesik varliginda azalma gösterir. Tipik olarak ilgi konusu bilesik ile temas ettirilen TLR9 eksprese eden hücre in vitro hücredir. Tipik olarak TLR9 eksprese eden hücre, kararli bir hücre hattindan olacaktir. Uygun parental hücrelerinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda HEK293, CHO, BHK, NSO, HDMEC, NHEK ve NHDF hücreleri bulunmaktadir. Hücre hatti HEK293 olabilir. Hücreler, teknikte uzman kisilerce iyi bilinen standart prosedürler kullanilarak TLR9'u eksprese edecek sekilde tasarlanabilir. TLR9, memeli kökenli, tercihen. insan kökenli olabilir.
TLR9'u aktive etmek için kullanilan aktivasyon ligandi, metillenmis DNA, metillenmemis DNA, bir CpG oligodeoksi- nükleotit veya bir oligodeoksinükleotid olabilir. Aktivasyon ligandi CpG oligodeoksinükleotid (ODN) 2006 olabilir. etkinliginin ölçülmesiyle izlenebilir, burada raportörün etkinligi, intraselüler sinyal molekülleri veya NF-kB veya IRF3 gibi indükleyiciler üreterek TLR9 sinyaline aracilik eden bir adaptör proteinin veya kinazin aktivasyonuna baglanir. Uygun raportörün sinirlayici olmayan örnekleri arasinda lusiferaz, alkalin fosfataz ve GFP veya diger floresan proteinleri bulunmaktadir. Raportörün aktivasyonu lüminesan, flüoresan, absorbans veya optik yogunluk yoluyla izlenebilir. Raportör, NF- kB tarafindan indüklenen alkali fosfataz (SEAP) ile salgilanir ve SEAP aktivasyonu spektrofotometrik olarak izlenir.
Genel olarak, TLR9 antagonist etkinligini içeren (+)-morfinan, TLR9'un aktivasyonunu en az yaklasik %10 oraninda azaltabilir.
Söz konusu (+)-morfinan, TLR9 aktivasyonunu yaklasik %10 ila yaklasik %90 veya yaklasik %90 ila yaklasik %99 oraninda azaltabilir. (+)-morfinanin optimal inhibitör konsantrasyonunu (veya IC& degerini) belirlemek için de kullanilabilir. Optimal inhibitör konsantrasyonun belirlenecegi sekilde TLR9 antagonist etkinligini içeren (+)-morfinan konsantrasyonunun degistirildigi bir doz-tepki egrisi olusturulabilir.
TANIMLAR Burada açiklanan bilesikler asimetrik merkezlere sahip olabilir.
Asimetrik olarak ornatilmis bir atom içeren mevcut bulusa ait bilesikler, optik olarak aktif veya rasemik formda izole edilebilmektedir. Spesifik stereokimya veya izomerik form spesifik olarak belirtilmedikçe, bir yapinin tüm kiral, diastereomerik, rasemik formlari ve tüm geometrik izomerik formlari kast edilmektedir.
Burada tek basina veya baska bir grubun parçasi olarak kullanildigi sekliyle “açil” terimi, organik bir karboksilik asit COOH grubundan hidroksi grubunun çikarilmasi ile olusan parça anlamina gelmektedir, örnegin RC(O)-, burada R, Rh EUO-, RHÜN- veya RÃS-'dir, R1, hidrokarbil, hetero ornatilmis hidrokarbil veya heterosiklodur ve R& hidrojen, hidrokarbil veya ornatilmis hidrokarbildir.
Burada tek basina veya baska bir grubun parçasi olarak kullanildigi sekliyle “açiloksi” terimi, yukarida açiklandigi sekilde bir oksijen baglantisi (O) araciligiyla baglanmis bir acil grubu anlamina gelmektedir, örnegin RC(O)O- burada R, Burada kullanildigi sekliyle "alkil" terimi, ana zincirde bir ila sekiz karbon atomu ve en fazla 20 karbon atomu içeren tercihen daha düsük alkil olan gruplari tarif etmektedir. Düz veya dalli Zincirli veya siklik olabilirler ve netil, etil, propil, izopropil, bütil ve hekzil içermektedirler.
Burada kullanildigi sekliyle "alkenil" terimi, ana zincirde iki ila sekiz karbon atomu ve en fazla 20 karbon atomu içeren tercihen daha düsük alkenil olan gruplari tarif etmektedir. Düz veya dalli Zincirli veya siklik olabilirler ve etenil, propenil, izopropenil, bütenil, izobütenil ve hekzenil içermektedirler.
Burada kullanildigi sekliyle "alkinil" terimi, ana zincirde iki ila sekiz karbon atomu ve en fazla 20 karbon atomu içeren tercihen daha düsük alkinil olan gruplari tarif etmektedir. Düz veya dalli zincirli veya siklik olabilirler ve etinil, propinil, bütinil, izobütinil ve hekzinil içermektedirler.
Burada tek basina veya baska bir grubun parçasi olarak kullanildigi sekliyle “aromatik” terimi, istege bagli olarak ornatilmis, delokalize elektronlar içeren homo- veya heterosiklik konjuge planar halka veya halka sistemi anlamina gelir. Bu aromatik gruplar, halka kisminda 5 ila 14 atom içeren tercihen monosiklik (örn. furan veya benzen), bisiklik veya trisiklik gruplardir. "Aromatik" terimi, asagida tanimlanan Burada tek basina veya baska bir grubun parçasi olarak kullanildigi sekliyle “aril” veya “Ar” terimleri, fenil, bifenil, naftil, ornatilmis fenil, ornatilmis bifenil veya ornatilmis naftil gibi istege bagli olarak ornatilmis homosiklik aromatik gruplar, tercihen halka kisminda 6 ila 10 karbon içeren monosiklik veya bisiklik gruplar anlamina gelmektedir.
Burada kullanilan “karbosiklo” ve “karbosiklik” terimleri tek basina veya baska bir grubun parçasi olarak, içindeki tüm atomlarin karbon oldugu, tercihen her birinde 5 veya 6 atomunun bulundugu, tercihe göre ornatilmis aromatik veya aromatik olmayan hamosiklik halka veya halka sistemini belirtmektedir. Örnek niteligindeki ornatiklar arasinda asagidaki gruplardan bir veya daha fazlasi bulunmaktadir: hidrokarbil, ornatilmis hidrokarbil, alkil, alkoksi, açil, asiloksi, alkenil, alkenoksi, aril, ariloksi, amino, amido, asetal, karbamil, karbosiklo, siyano, ester, eter, halojen, heterosiklo, hidroksi, keto, ketal, fosfo, nitro ve tiyo.
Burada tek baslarina veya baska bir grubun parçasi olarak kullanildigi sekliyle "halojen" veya "halo" terimleri, klor, brom, flor ve iyodu ifade etmektedir.
Burada tek basina veya baska bir grubun parçasi olarak kullanildigi sekliyle "heteroaromatik" terimi, en az bir halkada en az bir heteroatoma ve her bir halkada tercihen 5 veya 6 atoma sahip istege bagli olarak ornatilmis aromatik gruplar anlamina gelir. Heteroaromatik grubu halkada tercihen 1 veya 2 oksijen atomuna ve/veya 1 ila 4 nitrojen atomuna sahiptir ve molekülün geri kalanina bir karbon araciligiyla› baglanmaktadir. Örnek niteligindeki gruplar arasinda füril, benzofüril, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, benzoksazolil, benzoksadiazolil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil, karbazolil, purinil, kinolinil, izokinolinil ve imidazopiridil bulunmaktadir. Örnek niteligindeki ornatiklar arasinda asagidaki gruplardan bir veya daha fazlasi bulunmaktadir: hidrokarbil, ornatilmis hidrokarbil, alkil, alkoksi, acil, asiloksi, alkenil, alkenoksi, aril, ariloksi, amino, amido, asetal, karbamil, karbosiklo, siyano, ester, eter, halojen, heterosiklo, hidroksi, keto, ketal, fosfo, nitro ve tiyo.
Burada tek baslarina veya baska bir grubun parçasi olarak kullanildigi sekliyle "heterosiklo" veya "heterosiklik" terimleri, en az bir halkada en az bir heteroatoma ve tercihen her bir halkada 5 veya 6 atoma sahip olan istege bagli olarak ornatilmis, tamamen doymus veya doymamis, monosiklik veya bisiklik, aromatik veya aromatik olmayan gruplar anlamina gelmektedir. Heterosiklo grubu halkada tercihen 1 veya 2 oksijen atomuna ve/veya 1 ila 4 nitrojen atomuna sahiptir ve molekülün geri kalanina bir karbon veya heteroatom araciligiyla baglanmaktadir. Örnek niteligindeki heterosiklo gruplar yukarida açiklanan sekilde heteroaromatikleri içermektedir. Örnek niteligindeki ornatiklar arasinda asagidaki gruplardan bir veya daha fazlasi bulunmaktadir: hidrokarbil, ornatilmis hidrokarbil, alkil, alkoksi, açil, asiloksi, alkenil, alkenoksi, aril, ariloksi, amino, amido, asetal, karbamil, karbosiklo, siyano, ester, eter, halojen, heterosiklo, hidroksi, keto, ketal, fosfo, nitro ve tiyo.
Burada kullanildigi sekliyle "hidrokarbon" ve "hidrokarbil" terimleri, yalnizca karbon ve hidrojen elementlerinden olusan organik bilesikleri veya radikalleri tarif etmektedir. Bu parçalar, alkil, alkenil, alkinil ve aril parçalarini içermektedir. Bu parçalar arasinda ayrica, alkaril, alkenaril ve alkinaril gibi diger alifatik veya siklik hidrokarbon gruplari ile ornatilmis alkil, alkenil, alkinil ve aril parçalari da bulunmaktadir. Aksi belirtilmedikçe, bu parçalar tercihen 1 ila karbon atomu içermektedir.
Burada açiklanan "ornatilmis hidrokarbil" parçalari, karbonun disinda en az bir atom ile ornatilmis hidrokarbil parçalaridir, bunlar arasinda bir karbon zinciri atomunun, nitrojen, oksijen, silikon, fosfor, bor veya bir halojen atomu gibi bir hetero atom ile ornatildigi parçalar ve karbon zincirinin ilave ornatiklar içerdigi parçalar bulunmaktadir- Bu ornatiklar arasinda alkil, alkoksi, açil, asiloksi, alkenil, alkenoksi, aril, ariloksi, amino, amido, asetal, karbamil, karbosiklo, siyano, ester, eter, halojen, heterosiklo, hidroksi, keto, ketal, fosfo, nitro ve tiyo bulunmaktadir.
Burada kullanilan “tedavi etme” terimi, hastaligin veya bozuklugun semptomlarinin inhibe edilmesi veya iyilestirilmesi, hastaligin veya bozuklugun ilerlemesinin tersine çevrilmesi, inhibe edilmesi ve yavaslatilmasi ve/veya hastaligin veya bozuklugun engellenmesi veya geciktirilmesini belirtmektedir.
Burada kullanildigi haliyle "tedavi" terimi, aksi belirtilmedikçe tedavi etme eylemini ifade eder, "tedavi etmek" terimi hemen yukarida tanimlandigi gibidir.
Mevcut bulusa veya bunun tercih edilen uygulamasina/uygulamalarina ait elementleri tanitirken, "bir" ve oldugu anlamina gelmektedir. "Içerme", "arasinda bulunma" ve listelenen elementlerin disinda ilave elementler olabilecegi anlamina gelmektedir. ÖRNEKLER Asagidaki örnekler, mevcut bulusa ait çesitli uygulamalari göstermektedir. Örnek 1: Toll Benzeri Reseptör Taramasi TLR 2, 3, 4, 5, 7, 8 ve 9'un stimülasyonu, ilgili reseptörlerini eksprese etmek üzere tasarlanmis HEK293 hücrelerindeki transkripsiyon faktörü NF-KB'nin aktivasyonun degerlendirilmesiyle tespit edilir. TLR stimülasyonunun degerlendirilmesi, NF-KB ile indüklenebilir salgilanmis alkalin fosfataz (SEAP) raportör sisteminin kullanimina dayanmaktadir ve burada SEAP raportörü, NF-KB ile indüklenebilir bir promotörün kontrolü altindadir. Böylece TLR'lerin aktivasyonun derecesi, üretilen SEAP raportörünün miktarinin ölçülmesiyle dolayli yoldan spektrofotometrik olarak nicellestirilebilmektedir.
Genel prosedür. Uygun TLR eksprese eden hücreler, 96 kuyucuklu içine yerlestirilmistir. Hücreler uygun pozitif kontrol ligandi ile uyarilmistir veya herhangi bir ligand eklenmemistir (negatif kontrol). Pozitif kontrol ligandlari asagidaki sekildedir: HKLM, TLRZ'yi uyarmak üzere kullanilmistir; poly(I:C), TLR3'ü uyarmak üzere kullanilmistir; LPS, TLR4'ü uyarmak üzere kullanilmistir; Flagellin, TLR5'i uyarmak üzere kullanilmistir; CLO97, TLR7'yi uyarmak üzere kullanilmistir; CLO75, TLR8'i uyarmak üzere kullanilmistir; Cpf oligodeoksinükleotid (ODN) 2006, TLR9'u uyarmak üzere kullanilmistir. (+)-Morfinanlarin TLR aktivasyonunu engelleyip engellemedigini test etmek için hücreler, pozitif kontrol ligandinin ilave edilmesinden önce 30 dakika boyunca bir antagonist ile önceden muamele edilmistir.
Bunun için 20 mL'lik stok test bilesik çözeltisi (HzO içinde , 200 mL'lik toplam hacmi elde etmek üzere ilave edilmistir.
Test edilen antagonistler, (+)-nalokson, (+)-naltrekson, sinomenin ve dihidrosi-nomenindir ve her birinin nihai konsantrasyonu 10 mM'dir. Bir COz inkübatörü içinde 37°C'de 16- saatlik bir inkübasyon süresinin ardindan 20 mL'lik hücre kültürü süpernatantina 180 mL'lik QUANTI-BlueTM Media (InvivoGen, San Diego, CA) ilave edilmistir* ve elde edilen çözeltiler, üreticinin talimatlarina uygun olarak 1 ila 3 saat daha 37°C'de inkübe edilmistir. Numunelerin OD'leri daha sonra Beckman Coulter AD 34OC Absorbans Detektörü üzerinde 650 nm'de okunmustur.
Bulgular. Antagonist tarama deneylerinin sonuçlari, Tablo 1 ve Sekil 1'de sunulmustur. Her bir antagonist, TLR'nin etkinligini inhibe etmistir. Bununla birlikte en büyük inhibisyon, TLR9 ile gözlemlenmistir (bkz. Sekil 1G). Bu veriler, (+)-morfinanlarin primer hedefinin TLR9 oldugunu göstermektedir.
Tablo 1. Antagonist Taramasi Toii Benzeri Reseptörlerde Ortalama Inhibisyon Yüzdesi Örnek 2: (+)-Mbrfinan Kütüphanesinin TLR9 Taramasi Salgilanmis alkalin fosfataz raportörü,transkripsiyon faktörü NF-KB ile indüklenebilir bir promotörün kontrolü altindadir. 100'den fazla (+)-morfinan bilesiginden olusan bir kütüphane, TLR9 antagonist etkinligi için TLR9 eksprese eden HEK293 hücrelerinde NF-KB aktivasyonun degerlendirilmesiyle taranmistir. Bu raportör geni, TLR yoluyla NF-KB aktivasyonuna dayanarak sinyallemenin izlenmesini saglamaktadir.
Her bir kuyucukta 50.000 hücre bulunan 96 kuyucuklu bir plakada (, 20 mL'lik her bir numune bilesigi, üçlü halinde kuyucuklara eklenmistir ve ardindan 37°C'de ve %5 CO'da 30 dakikalik bir inkübasyon gerçeklestirilmistir. 30 dakikalik inkübasyonun ardindan 20 mL'lik aktivatör ODN2006, her bir kuyucuga ilave edilmistir. Kuyucuklara eklenen ortam, NF-KB ile indüklenen SEAP ekspresyonunun tespit edilmesi için tasarlanmistir. 16-20 saatlik bir inkübasyon periyodundan sonra, 650 nm'de OD, bir Beckman Coulter AD 340C Absorbans Detektörü üzerinde okunmustur. Deneylerin sonuçlari Tablo 2'de gösterilmektedir. Tüm bilesikler, 10 mM ve 100 nM'lik konsantrasyonlarda test edilmistir.
Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu CD 650 5% CD 650 95 Bilesik ID Kimyasal yapi sd) (ortalama) sd) (ortalama) FM 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu i i _ (ortalama ± Inhibisyon* (ortalama ± Inhibisyon* Bilesik ID Kimyasal yapi sd) (ortalama) sd) (ortalama) iiM 100 :M Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu CD 650 nmInhibis onOD 650 % Bilesik ID Kimyasal yapi 5d) sd) (ortalama) (ortalama) M 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu Bilesik ID Kimyasal yapi sd) (ortalama) sd) (ortalama) M 100 :M Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu Bilesik ID Kimyasal yapi sd) (ortalama) sd) (ortalama) 1.1M 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu 3119S1k ID Kimyasal YaPi sd) (ortalama) sd) (ortalama) iiM 100 nM H3CO .
Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu CD 650 nm 535 CD 650 nm % Bilesik ID Kimyasal yapi sd) (ortalama) sd) (ortalama) iiM 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu CD 650 nm 35 CD 650 nm % i i ' (ortalama ± Inhibisyon* (ortalama ± Inhibisyon* Bilesik ID Kimyasal yapi sd) (ortalama) sd) (ortalama) iiM 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu CD 650 nm 35 CD 650 nm % Bilesik ID Kimyasal YaPi sd) (ortalama) sd) (ortalama) iiM 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu Bilesik ID Kimyasal yapi sd) * sd) (ortalama) Inri-:i1:m:i\ iiM 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu CD 650 ml % 00 650 ml ss + Inhibisyon* (ortalama ±Inhibisyon* Bilesik ID Kimyasal yapi (ortalama - Sd) (ortalama) sd) (ortalama) 1.1M 100 ::M Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu Bilesik ID Kimyasal yapi sd) sd) Inhibisyon (ortalama) (ortalama) pM 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu CD 650 nm. . 1 CD 650 nm. . s (ortalama ± * (ortalama ±* Bilesik ID Kimyasal yapi sd) sd) (ortalama (ortalama) ) pM 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu 00 650 ud CD 650 nm 35 % Bilesik ID Kimyasal YaPi sd) (ortalama) sd) (ortalama) pM 100 nM Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu CD 650 nm CD 650 nm % Bilesik ID Kimyasal YaPi sd) (ortalama) sd) (ortalama) iiM 100 nM H3CO 0 +1300 N H3CO 0 ”300 O lsomer2 Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu Bilesik ID Kimyasal YaPi sd) (ortalama) sd) (ortalama) iiM 100 M Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu 00 650 nm % 0:› 650 nmJ % Bil-@Sik ID Kimyasal yapi sd) (ortalama) ± sd) (ortalama) iiM 100 ::M Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu Bilesik ID Kimyasal yapi sd) sd) (ortalama) (ortalama) pM 100 nM 11-12 Tablo 2. TLR9 Inhibisyonu i i _ (ortalama ±Inhibisyon*(ortalama :tInhibisyon* Bilesik ID Kimyasal yapi sd) (ortalama) sd) (ortalama) pM 100 nM * Kontrol (aktivatörsüz) : ; Aktivatör Bu tarama deneyi, en büyük TLR9 antagonist etkinligini gösteren (+)-morfinan bilesiklerini tanimlamistir. 100 nM kadar düsük bir konsantrasyonda bile bazi bilesikler TLR9'u %90'inin üzerinde inhibe etmistir. Örnek 3: (+)-Naloksonun Mekanik Allodini Üzerindeki Etkisinin Analjezik Degerlendirilmesi Nöropatik agri, ABD nüfusunun yaklasik %1'ini etkilemektedir ve üstesinden gelinmesi son derece zordur. Agri genellikle kronik, siddetlidir ve geleneksel analjezik ilaçlara yanit vermemektedir. Neyse ki nöropatik agri için en yaygin olarak kullanilan hayvan modellerinden biri, hastalarin yasadigi aciyi iyi bir sekilde taklit etmektedir. Kronik konstriksiyon hasari (CCI) veya Bennett modeli olarak adlandirilan bu modelde bir siçanin siyatik siniri etrafinda gevsek bir sekilde baglanmis birbirine yakin konumlandirilmis dört ligatür, sinir demiyelinizasyonuna yol açmaktadir ve uzun süreli pençe kaldirma ve ligasyona ugramis pençenin yalanmasi seklinde spontan agriya neden olmaktadir. Sinir hasarli uzuvda indüklenen agri, zararsiz taktil stimülasyona verilen yanitlari test etmek için pençenin plantar yüzeyine uygulanan Von Frey filamentleri kullanilarak ölçülebilir. Bu yükseltilmis mekanik allodininin baslangici oldukça hizlidir ve 2-3 ay boyunca devam eder.
Bu örnekte, CCI ligasyonu, üç siçan grubunda sol siyatik sinir üzerinde gerçeklestirilmistir. Mekanik allodin üzerindeki Von Frey testi, test ajanin analjezik etkinligini belirlemek için 14. günde her iki pençede gerçeklestirilmistir. Test, dozlama öncesinde ve dozlamadan 30 ve 90 dakika sonra gerçeklestirilmistir.
Hayvanlar. Toplam otuz dört (34) erkek Sprague-Dawley siçani, Harlan Sprague-Dawley sirketinden siparis edilmistir. Söz konusu hayvanlar spesifik patojen içermeyen hayvanlardi ve geldiklerinde yaklasik 175-200 gram agirligindaydi. Her bir hayvan üzerinde tüylere, ekstremitelere ve postür ve hareketlerde anormal bulgulara yönelik degerlendirmeyi içeren bir görsel saglik kontrolü gerçeklestirilmistir. Hayvanlar, tek tek makbuzda kendilerine atanan münferit kulak etiketleri ile tanimlanmistir. Hayvanlar tek tek seffaf polikarbonat plastik kafeslerde muhafaza edilmistir ve Enrich-o-cobs yataklar ile desteklenmislerdir. Çalisma numarasi, hayvan numarasi, atanan tedavi, tür/irk ve cinsiyetin yer aldigi kafes kartlari kafeslerine yapistirilmistir. Hayvanlar, deney prosedürlerinin baslamasindan 5 gün önce ortama alistirilmistir. Çalisma süresince hayvanlarin yerlestirildigi oda sayisi çalisma kayitlarinda detayli olarak yer almaktadir. Sicaklik, %30-70 nispi nem ile l8-26°C'de (64-79°F) tutulmustur. Sicaklik ve nem gözlenmistir ve günlük minimum ve maksimum degerler kaydedilmistir.
Tedavi gruplari. Hayvanlar, ameliyattan önce Ölçülen referans degeri Von Frey verilerine dayanarak tedavi gruplarina ayrilmistir. Her bir grup için mekanik allodini skorlari, ortalama degerlerin ve standart sapmanin homojenlik varsayimini karsiladigindan emin olmak için gözden geçirilmistir. Tablo 3'te tedavi gruplari sunulmaktadir. Söz konusu çalismada otuz bir (31) hayvan kullanilmistir. Baslangiçta otuz (30) hayvan tedavi gruplarina ayrilmistir ve kalan dört (4) hayvan yedek olarak tutulmustur. Ameliyat sirasinda ölen bir hayvanin yerini almak için bir yedek hayvan kullanilmistir. Vücut agirliklari geldikten bir gün sonra, ameliyattan önce ve daha sonra haftalik olarak ölçülmüstür. 14. günde nihai davranis testlerinden sonra, hayvanlara karbondioksit asfiksasyon yoluyla ötenazi uygulanmistir. Nekropsi uygulanmamis, doku toplanmamistir.
Tablo 3. Tedavi Gruplari Grup Açiklama Deney Yol/Frekans Doz mg/kg#/Grup 1 Bennett Araç SC O 10 2 Bennett Gabapentin IP lOO mg/kg 10 3 Bennett (+)- SC 66,7 10 Ameliyat. Tüm ameliyatlar aseptik kosullar altinda gerçeklestirilmistir. Ameliyattan önce tüm siçanlara inhale Izofluran anestezi kullanilarak sedasyon yapilmistir. Sol bacak tiras edilip hazirlanmistir. Yaygin siyatik sinir, künt diseksiyonla kasin (biceps femoris) ayrilmasiyla orta uyluktaki yapiskan dokudan açiga çikarilmis ve serbest birakilmistir.
Yapiskan dokudan siyatik sinirin trifurkasyonuna proksimal yaklasik.7 mm sinir serbest birakilmistir. Yaklasik.1 mm aralikli dört adet ligat, 6,0 kromik katgüt kullanilarak sinir etrafinda gevsek bir sekilde baglanmistir. Dikislerin her biri siyatik sinir etrafinda kare bir dügüm› atilarakr gevsekr bir sekilde baglanmistir. Maruziyet alaninin etrafindaki kasta kisa bir segirme, istenen konstriksiyon derecesinin bir göstergesiydi.
Söz konusu alan daha sonra uygun dikis malzemesi kullanilarak kapatilmistir. Operasyon sonrasi bakini ve gözlemler` hayvanin bilinci yerine gelene kadar devam ettirilmistir. Hayvanlar, (istenmeyen cerrahi hasarlardan kaynakli) sürtünme için ameliyat sonrasi 1. ve 3. günlerde ve hastalik ve genel saglik belirtileri için günlük olarak gözlemlenmistir. Davranis testi. Hayvanlar nöropatik agrinin degerlendirmesi için bir dizi davranis testine tabi tutulmustur. Bir Von Frey testi, mekanik allodin üzerinde randomizasyon için bir referans degeri elde etmek için ameliyat öncesi ve daha sonra Tablo 4'e uygun olarak ameliyati takiben 14. günde (test nesnesi etkililigi) her iki arka pençede gerçeklestirilmistir.
Tablo 4. Davranissal Test Takvimi Gün Zaman noktasi Referans degeri O (randomizasyon amaçli) 14 Doz öncesi 14 Doz sonrasi 30. dakika 14 Doz sonrasi 90. dakika Mßkanik allodin. Hayvanlar, ameliyattan önce iki kez allodin aparatina alistirilmistir. Bu, siçanlarin test cihazlarina alismalarini ve aparati tanimalarini saglamistir` ve böylece siçanlar test sirasinda sakin kalabilmislerdir. Mekanik allodin testi, analjezik bilesiklerin anti-nosiseptif özelliklerini degerlendirmek için kullanilmistir. Hayvanlar ilk olarak test odasina alistirilmis, böylece agri esikleri degerlendirilmek için yeterince sakin kalabilmislerdir. Tedavi gruplarina kör bir teknisyen, çapi gittikçe artan bir dizi kademeli naylon filamenti (Von Frey filamentleri) kullanilarak siçanin arka pençelerinin her ikisi üzerinde de hafif bir basinç uygulanmistir. Filamentler, bükülene kadar pençenin ventral yüzeyine dik olarak bastirilmis ve agrili olarak kabul edilecek düzeye geldiginde pençesini geri çekerek tepki vermistir.
Allodin esigi, bir psikofizik test ölçegi kullanilarak her bir siçanin pençesini çekme kuvvetini kesin olarak saglayan Chaplan belirlenmistir. Hem sol hem de sag arka pençe her bir zaman noktasinda test edilmistir. Test sirasi, ipsilateral (etkilenmis) uzuv ve ardindan kontralateral uzuv seklindeydi.
Iki uzvun test edilmesi arasinda yaklasik 20 dakika vardi.
Dozlama. 14. günde Grup 1 ve 3'te yer alan hayvanlara Tablo 3'e uygun olarak SC enjeksiyon ile araç ya da (+)-nalokson-HC1 verilmistir. Söz konusu hayvanlara 1 mL/kg doz uygulanmistir. 14. günde Grup 2'de yer alan hayvanlara Tablo 3'e uygun olarak 1 mL/kg doz uygulanmistir.
Istatistikler. Allodin verileri gruplar, pençeler ve zaman noktalari açisindan 3 x 2 ANOVA ile karsilastirilmistir. Anlamli verilerin (p <0.05) olusmasi durumunda tek tek grup farkliliklarini belirlemek için Bonferroni post-hoc testi uygulanmistir.
Bulgularn Mekanik allodin testi, ameliyat öncesi (referans degeri) ve ameliyat sonrasi doz öncesi 14. günde ve dozlamadan ve 90 dakika sonra gerçeklestirilmistir. Referans degeri verileri sekillerdeki verilere dahil edilmemistir, ancak tüm hayvanlar maksimum 17 g'lik skora ulasmis ve söz konusu testte kullanilan en yüksek filament kuvvetine karsi herhangi bir hassasiyet göstermemistir. Doz öncesi 14. günde 17 g'lik bir skorla yanit vermeye devam eden bazi hayvanlar olmustur. Bu, ameliyatin hayvanlar içindeki bu alt kümede nöropatik agriya neden olmada etkili olmadigini göstermistir ve bu nedenle veri setinden çikarilmistir ve istatistiksel analizlerde sayilmamistir. Nihai numune boyutlari ve allodin verileri, sol pençe (etkilenen pençe) için Sekil 2A'da, sag pençe (etkilenmeyen pençe) için Sekil 2B'de sunulmustur.
Sekil 2A'da yer alan veriler, ameliyat öncesi referans degeri verilerine göre üç grup içinde sol pençede anlamli bir allodine isaret etmektedir (tedavi için p<0,01, zaman için p<0,001).
Dozlamadan sonra. 30. ve 90. dakikalarda, Gabapentin. ve (+)- naloksonun her ikisi de allodini anlamli ölçüde azaltmada etkili olmustur. Sag pençe verileri Sekil 2B'de yer almaktadir ve bu veriler modelde beklendigi gibi sag pençede allodini olmadigini ortaya koymaktadir. 90. dakikadaki zaman noktasinda yapilan mekanik allodin testi için araç grubunda gözlemlenen esikten daha yüksek bir esik sergileyen Gabapentin grubu haricinde gruplar veya zaman noktalari arasinda anlamli bir fark görülmemistir. Gabapentin'in periferik olarak uygulandigi ve iki tarafli olarak güçlü bir analjezik etkiye sahip oldugu göz önüne alindiginda bu sasirtici degildir.
Sonuçlar. Bu çalisma, ameliyat sonrasi 14. günde test edildiginde nöropatik agriya ulasan hayvanlarin sol pençesinde allodini azaltmak için test ajani, (+)-naloksonun etkinligini incelemistir. Sonuçlar, pozitif kontrol Gabapentin'in sonuçlarina benzer sekilde, test edilen her iki zaman noktasinda (+)-nalokson ile anlamli analjezinin elde edildigini göstermistir. Bu nedenle (+)-nalokson~HCl, 66,7 mg/kg'lik bir doz kullanilarak 14. günde doz sonrasi 30 ve 90 dakikalik bir zaman içinde nöropatik agriyi tersine çevirmek için etkili bir analjeziktir. Örnek 4: Asetaminofen ile Indüklenen HePatotoksisiteyi Inhibe Etmede/Azaltmada (+)-Mbrfinanlarin Degerlendirilmesi Asetaminofen ile indüklenen karaciger hasari, akut karaciger yetmezligi nedeniyle en sik ölüm nedenidir. Bir (+)-morfinan ile uygulanan tedavi, asetaminofen (APAP) ile indüklenen akut karaciger hasarini azaltabilir veya önleyebilir. APAP'nin toksik bir dozuna maruz kaldiktan sonra karaciger hasarini azaltmak için. burada açiklanan (+)-morfinan. bilesiklerinin etkililigi APAP ile indüklenen toksisite fare modelinde test edilebilmektedir.
Bu yüzden APAP ile indüklenen karaciger toksisitesi, 8-lO haftalik erkek C57BL/6 farelerinde, tek bir intraperitonal enjeksiyon (ip) seklinde 500 mg/Kg'lik bir doz PBS içinde APAP ile indüklenebilir (Imaeda v.d. (2009) J. Clin. Invest. ll9(2):305-3l4). (+)-Morfinan, APAP enjeksiyonu ile ayni zamanda, tek bir enjeksiyon seklinde (sübkütan (sc) veya ip) 10- 60 mg/Kg olarak verilebilir. Bu deney modelinde, (+)- morfinanlarin karaciger toksisitesini azaltma kabiliyeti asagidaki gruplarda test edilebilir; 1)Sifir APAP ve PES (n=5) m Sifir APAP ve (+)-morfinan (n=5) M APAP ve (+)-morfinan (n=25) Enjeksiyondan 12 saat sonra tüm fareler sakrifiye edilebilir ve toplanan veriler sunlardir: a) H&E boyama ile karaciger histolojisi, b) serum ALT (alanin transaminaz) ve/veya c) Pro- seviyeleri. Grup 3'ün ciddi karaciger hasari gösterecegi tahmin edilmektedir. Bununla birlikte Grup 4'te karaciger hasari önemli ölçüde azalabilir ve bu, (+)-morfinanin karacigeri, toksik bir doz APAP ile indüklenen hasara karsi korudugunu gösterir. Örnek 5: AIA Modeli Kullanilarak Inflamasyonu Inhibe Etme/Azaltmada (+)-Morfinanlarin Degerlendirilmesi (+)-Morfinanlarin anti inflamatuvar etkileri, model hayvan sistemlerinde test edilebilmektedir. Örnegin; Adjuvan ile Indüklenen Artirit (AIA) Lewis siçan modeli, T lenfosit ve makrofaj hücresel infiltrat ile karakterize edilen bir hastalik olan romatoid artrit için iyi bir hayvan modelidir.
Erkek Lewis siçanlara (7 haftalik; ~ 200 g), sübkütan olarak kuyruk kökünden Incomplete Freund's Adjuvant içindeki 0,1 ml Mycobacterium butyricum ile enjekte edilebilmektedir. Siçanlar, asagida belirtilen sekilde kontrol ve tedavi gruplarina ayrilabilir (~lO siçan/grup). Hayvanlar, mikobakterinin enjekte edildigi günden baslayarak ve 4 hafta boyunca günde iki kez tedavi edilebilmektedir. m Prednizolon (pozitif kontrol) 4,5 mg/kg, ip, BID Siçanlar, test süresince haftada iki kez tartilabilir. Ikinci haftadan baslayarak siçanlar haftada iki üç kez AIA'ya iliskin klinik belirti için gözlemlenebilir. Bunun için dört pençenin hepsi muayene edilmistir ve maksimum› 16 puanlik bir ölçek kullanilarak puanlanmistir. 0 = inflamasyon belirtisi yok l= orta siddette kizariklik, hafif sislik, esnek eklem 2= orta siddette kizariklik, orta siddette sislik, esnek eklem 3= kizariklik, belirgin sislik ve pençede bükülme, birlesmeye baslayan eklem; pençeyi kullanmada veya üzerine agirlik vermede çekingenlik 4: kizariklik, ciddi sislik ve pençede bükülme, tamamen birlesmis eklem; pençeyi kullanmada veya üzerine agirlik vermede isteksizlik Dört haftalik çalismanin sonunda hayvanlar ötenazi edilebilir, sitokin profili için kan/serum örnekleri toplanabilir ve ayak bilegi eklemleriyle birlikte pençeler histoloji için korunabilir. Örnek 6: EAE Modeli Kullanilarak Inflamasyonu Inhibe Etme/Azaltmada (+)-Morfinanlarin Degerlendirilmesi (+)-Morfinanlarin inflamasyonu azaltmadaki etkililigi de EAE ( Experimental Autoimmune Encephalomyelitis: Deneysel Otoimmun Ensefalomyelit) Lewis siçan modelinde test edilebilmektedir.
Bunun için disi Lewis siçanlarina (7 haftalik; ~ 200 g), arka pençelerin her bir ana yumusak kismina bir guinea pig omuriligi emülsiyonunun içinde 0,05 ml Mikobakteriyum tuberkülosis enjekte edilmistir. Siçanlar, asagida belirtilen sekilde kontrol ve tedavi gruplarina ayrilabilir (~10 siçan/grup). Hayvanlar, mikobakterinin enjekte edildigi günden baslayarak günde iki kez tedavi edilebilmektedir. 0 Araç: 2,5 ml/kg %20 HBC m Prednizolon (pozitif kontrol) 4,5 mg/kg, ip, BID a (+)-morfinan 5-20 mg/kg, sc, BID Siçanlar haftada iki kez tartilabilir ve ikinci haftadan baslayarak, EAE'ya iliskin klinik belirtiler için asagida Verilen skorlama sistemi kullanilarak haftada iki üç kez gözlemlenebilir. Puanlarda sinirda olan siçanlara örnegin 3,5 gibi bir yarim puan verilebilir. Can çekisen siçanlar ötanazi edilecektir.
EAE Semptomlar 0 Normal 1 Sarkik kuyruk 2 Bir veya her iki arka uzuvda inkomplet paraliz (zayiflik, 3 Bir veya her iki arka uzuvda komplet paraliz (uzuvlar 4 Her iki arka uzuvda komplet paraliz (siçanin arka yarisi Arka uzuvlarda komplet paraliz ve bir veya her iki ön Örnek 7: Ksenogreft Tümör Tedavisinde Kemoterapötik Ajan ile Kombinasyon Halindeki (+)-Morfinanlarin Degerlendirilmesi (+)-Morfinanlarin kemoterapötik ajanlarin etkililigini arttirip artirmadigini tespit etmek için asagidaki deney yapilabilir. Disi tüysüz farelere (Hsd: Athymic Nude-Foxnl nu/nu; 5-6 haftalik) sag omuz bölgesinden insan tümör hücrelerini eksprese eden EGFR sübkütan olarak enjekte edilebilmektedir. Fareler, asagidaki tedavi gruplarina ayrilabilir (~10 siçan/grup): 1) Araç: salin 2) Cisplatin 6 mg/kg, iv, günde 3 defa 3) Cisplatin 6 mg/kg iv ve (+)-morfinan 20 mg/kg, 50, günde 3 4) EGFR inhibitörü, iv, günde 3 defa ) EGFR inhibitörü iv ve (+)-morfinan 20 mg/kg, sc, günde 3 Tümörler için palpasyon implantasyondan 7 gün sonra baslayabilir. Tümörler haftada 3 kez gözlemlenip ölçülebilir.
Kaliper ölçümleri, genislik (küçük ölçü) x uzunluk (küçük Ölçü) seklinde mm cinsindendir. Vücut agirligi, deneyin 1. gününde (hücre implantasyonunun gerçeklestirildigi gün) ve nekropsiye kadar haftada bir kez kaydedilebilir. Kemirgen tümörler için NIH ötenazi yönergeleri takip edilecektir (örnegin tümör çapinin 20 mm'yi geçtigi; tümörün ülserli bir tümör oldugu; tümörün hayvanin yeme, içme, bosaltma, nefes alma veya yürüme kabiliyetini ciddi sekilde kisitladigi veya hayvanin çok zayifladigi ve/veya çalisma öncesinde sahip oldugu agirliginin
TR2018/09739T 2009-07-16 2010-07-16 Toll benzeri reseptör 9 antagonistleri olarak (+)-morfinanlar ve bunların terapötik amaçlı kullanımları. TR201809739T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22601509P 2009-07-16 2009-07-16
US28687709P 2009-12-16 2009-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809739T4 true TR201809739T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=42847568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09739T TR201809739T4 (tr) 2009-07-16 2010-07-16 Toll benzeri reseptör 9 antagonistleri olarak (+)-morfinanlar ve bunların terapötik amaçlı kullanımları.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20110015219A1 (tr)
EP (1) EP2453895B1 (tr)
JP (1) JP5864417B2 (tr)
AU (1) AU2010273253B2 (tr)
CA (1) CA2768236C (tr)
DK (1) DK2453895T3 (tr)
ES (1) ES2674018T3 (tr)
NO (1) NO2453895T3 (tr)
PL (1) PL2453895T3 (tr)
TR (1) TR201809739T4 (tr)
WO (1) WO2011009015A1 (tr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5688974B2 (ja) * 2007-12-17 2015-03-25 マリンクロッド エルエルシー （＋）−オピエートの生成のためのプロセスおよび化合物
EP2222643B1 (en) * 2007-12-17 2019-03-20 SpecGx LLC Sinomenine derivatives and processes for their synthesis
US10363251B2 (en) 2009-07-16 2019-07-30 Mallinckrodt Llc (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
JP5911484B2 (ja) 2010-07-16 2016-04-27 マリンクロッド エルエルシー トール様受容体９のアンタゴニストとしての（＋）−モルフィナンおよびその治療的使用
GB201014026D0 (en) * 2010-08-20 2010-10-06 Ucl Business Plc Treatment
EP2671585B1 (en) * 2011-01-31 2016-07-13 Toray Industries, Inc. (-)-17-(cyclopropylmethyl)-3,14ß-dihydroxy-4,5a-epoxy-6ß-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan for use in treating or preventing cancer cachexia
CN105749294A (zh) 2011-10-26 2016-07-13 凯姆制药公司 氢吗啡酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物、其前药、制备和使用方法
CN102617470A (zh) * 2012-03-07 2012-08-01 江苏大学 青藤碱4-羟基醚化和酯化衍生物、制备方法及用途
CN103387579A (zh) * 2012-05-08 2013-11-13 长沙理工大学 4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮的合成
CN103387539A (zh) * 2012-05-08 2013-11-13 长沙理工大学 4-苄氧基-17-乙酰基吗啡喃-6-酮的合成
JP6159417B2 (ja) * 2012-12-28 2017-07-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 置換モルフィナンおよびその使用
GB201308440D0 (en) * 2013-05-10 2013-06-19 Dalgleish Angus Therapeutic
US9127009B2 (en) 2013-11-18 2015-09-08 Mallinckrodt Llc Preparation of normorphinans
EP3077398B1 (en) 2013-12-05 2020-03-11 The University of Bath Novel opioid compounds and their uses
JP5972486B1 (ja) * 2014-09-05 2016-08-17 古河電気工業株式会社 銅箔、銅張積層板、および基板
JP6462877B2 (ja) 2014-12-02 2019-01-30 ケムファーム・インコーポレーテッド オキシモルホンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体、プロドラッグ、その製造法及び使用
WO2016100113A2 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Conjugates for assays for oxycodone and oxymorphone
US9757372B2 (en) * 2015-03-25 2017-09-12 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. Toll-like receptor 4 antagonists and use in autoimmune liver diseases
WO2017097974A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Dsm Ip Assets B.V. Vitamin formulation
CN108699032B (zh) 2015-12-17 2022-07-22 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
EP3490983B1 (en) 2016-07-30 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as tlr7, tlr8 or tlr9 inhibitors
EP4198031A1 (en) 2016-08-08 2023-06-21 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
MA46188A (fr) 2016-09-09 2019-07-17 Bristol Myers Squibb Co Composés indole substitués par pyridyle
JP2020504127A (ja) * 2017-01-05 2020-02-06 タイワンジェ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドＴａｉｗａｎｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． モルフィナン誘導体と自己免疫、炎症または感染に関連する障害の治療に用いるモルフィナン誘導体含有組成物
WO2019020732A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS FOR DETERMINING WHETHER A PATIENT SUFFERING FROM RHABDOMYOLYSIS REACHES A RESPONSE WITH AN ANTAGONIST TLR9
JP7266576B2 (ja) 2017-08-04 2023-04-28 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル置換のインドール化合物
CN107337672B (zh) * 2017-08-04 2019-05-28 北京师范大学 一类青藤碱衍生物及其制备方法与应用
CN107325097B (zh) * 2017-08-04 2019-05-28 北京师范大学 青藤碱衍生物及其制备方法与应用
KR102651947B1 (ko) 2017-08-04 2024-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tlr7/8/9의 억제제로서 유용한 치환된 인돌 화합물
CN111448190B (zh) 2017-11-14 2023-09-26 百时美施贵宝公司 取代的吲哚化合物
EP3728252B1 (en) 2017-12-18 2023-08-09 Bristol-Myers Squibb Company 4-azaindole compounds
EP3728253B1 (en) 2017-12-19 2024-03-27 Bristol-Myers Squibb Company 6-azaindole compounds
AU2018392316B2 (en) 2017-12-19 2022-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as TLR inhibitors
CA3085590A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
ES2965182T3 (es) 2017-12-20 2024-04-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con arilo y heteroarilo
CA3085937A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Diazaindole compounds
MX2020005513A (es) 2017-12-20 2020-09-03 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de amino indol utiles como inhibidores de receptores tipo toll (tlr).
US11845759B2 (en) 2018-02-23 2023-12-19 Rhodes Technologies Opioid compounds and uses thereof
WO2020205735A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Humanwell Pharmaceutical US Novel morphinans useful for treating medical disorders
CN115260098A (zh) * 2022-06-09 2022-11-01 澳门科技大学 Abcb5抑制剂在制备多耐药性类风湿性关节炎治疗药物中的应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3438989A (en) * 1967-03-10 1969-04-15 Warner Lambert Pharmaceutical Process for the production of ( ) dihydrothebainone
US4556712A (en) * 1981-05-20 1985-12-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Preparation and racemization of chiral 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4521601A (en) * 1981-05-20 1985-06-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Practical total synthesis unnatural enantiomers of opium-derived morphinans
US5668285A (en) * 1986-10-31 1997-09-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
PT95069B (pt) * 1989-08-24 1997-10-31 Searle & Co Processo para a preparacao de (+)-isomeros de derivados de endoetano/endoetanoepoximofinano, uteis como agentes anti-tussicos
EP0663401B1 (en) * 1993-07-23 2000-06-07 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
GB2392670A (en) * 2002-09-03 2004-03-10 Stylacats Ltd (+)-Morphine production
WO2007127624A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-08 The Uab Research Foundation Reducing cancer cell invasion using an inhibitor of toll like receptor signaling
CN101066948B (zh) * 2007-05-30 2012-01-04 广东工业大学 青藤碱催化氢化还原制备氢化青藤碱的方法
CA2693436A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Christopher W. Grote Preparation of n-alkylated opiates by reductive amination
JP2010536787A (ja) * 2007-08-15 2010-12-02 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレータ
US20110251229A1 (en) * 2007-10-30 2011-10-13 The Regents Of The University Of Colorado (+)-opioids and methods of use
JP5688974B2 (ja) * 2007-12-17 2015-03-25 マリンクロッド エルエルシー （＋）−オピエートの生成のためのプロセスおよび化合物
AU2008338968A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of buprenorphine and derivatives of buprenorphine
CN101265266B (zh) * 2008-04-23 2011-12-14 南京大学 青藤碱衍生物及其制备方法和应用
EP2331508B1 (en) * 2008-09-03 2014-11-12 Mallinckrodt LLC Substituted berbines and processes for their synthesis
WO2010039209A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Mallinckrodt Inc. Processes for the synthesis of tertiary amines
KR20100090155A (ko) * 2009-02-05 2010-08-13 엘지전자 주식회사 이동 단말기 및 그의 프레즌스 정보 처리방법
WO2010096791A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Mallinckrodt Inc. (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
EP2398806A1 (en) * 2009-02-23 2011-12-28 Mallinckrodt LLC (+)-morphinanium n-oxides and processes for their production
EP2440562B1 (en) * 2009-06-11 2016-08-10 Mallinckrodt LLC Preparation of 6-alpha-amino n-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer
US8829020B2 (en) * 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
JP5911484B2 (ja) * 2010-07-16 2016-04-27 マリンクロッド エルエルシー トール様受容体９のアンタゴニストとしての（＋）−モルフィナンおよびその治療的使用

Also Published As

Publication number Publication date
PL2453895T3 (pl) 2018-10-31
EP2453895A1 (en) 2012-05-23
JP2012533561A (ja) 2012-12-27
US20110015219A1 (en) 2011-01-20
NO2453895T3 (tr) 2018-10-20
CA2768236C (en) 2018-05-22
DK2453895T3 (en) 2018-08-27
AU2010273253A1 (en) 2012-02-09
WO2011009015A1 (en) 2011-01-20
AU2010273253B2 (en) 2015-03-12
CA2768236A1 (en) 2011-01-20
EP2453895B1 (en) 2018-05-23
JP5864417B2 (ja) 2016-02-17
ES2674018T3 (es) 2018-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809739T4 (tr) Toll benzeri reseptör 9 antagonistleri olarak (+)-morfinanlar ve bunların terapötik amaçlı kullanımları.
US11142502B2 (en) (+)-morphinans as antagonists of Toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
US5256669A (en) Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
HRP20030202A2 (en) A method of analgesia
EP1845989A1 (en) Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction
AU2015324914B2 (en) Alpha-aminoamide derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
US10363251B2 (en) (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
JP2016504366A (ja) 炎症および癌の治療に用いられるインドール化合物
Huang et al. Concurrent bullatine A enhances morphine antinociception and inhibits morphine antinociceptive tolerance by indirect activation of spinal κ-opioid receptors
Morjaria et al. Novel antitussive strategies
Belozertseva et al. Effects of NMDA receptor channel blockers, dizocilpine and memantine, on the development of opiate analgesic tolerance induced by repeated morphine exposures or social defeats in mice
EP2007388B1 (en) Opiopathies
US20150328173A1 (en) Using Palmitoylethanolamide in Combination with Opioids
WO2022052996A1 (zh) 原人参二醇类化合物在治疗疼痛和成瘾物质躯体依赖、精神依赖和成瘾的用途
JP2012528081A (ja) 急性疼痛及び慢性疼痛の治療におけるテロシノブファギンの鎮痛剤としての使用、テロシノブファギンを含む薬学的組成物及びその使用
JP6134703B2 (ja) ジスキネジーの治療方法
JP6134703B6 (ja) ジスキネジーの治療方法