JP2009528983A - 炎症及び免疫関連用途のための置換芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年1月25日出願の米国特許仮出願第60/762,169号、及び2006年1月25日出願の米国特許仮出願第60/762,168号の利益を主張し、これらの各出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
本発明は、生物活性化学化合物、すなわち、免疫抑制のため、又は、炎症状態及び免疫疾患の治療若しくは予防のための、ビフェニル及びピリジルフェニル誘導体に関する。
本発明は、CRACイオンチャネルの活性、並びにIL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐13、GM‐CSF、TNF‐α、及びIFNγの産生を阻害する特定のビフェニル及びフェニルピリジル誘導体を提供することによって、上述の要求を満たすものである。これらの化合物は、免疫抑制、並びに/又は、炎症状態及び免疫疾患の治療若しくは予防に対して特に有用である。
Aは、‐O‐、‐S‐、‐NR’11‐、‐CRa=CRb‐、‐N=CRa‐、‐CRa=N‐、又は‐N=N‐であり;
W1及びW2は、各々独立して、CRa又はNであり;
Yは、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Lは、リンカーであるが、ただし、共有結合、‐NRCH2‐、‐CH2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐OC(O)‐、‐C(O)O‐、‐C(S)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NRC(NR9)‐、又は‐C(NR9)NR‐ではなく;
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)‐R7、又は‐C(O)OR7であり;
R’1は、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるが、ただし、R’1は、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル、イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐1‐イル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、又はイミダゾ[4,5‐b]ピリジン‐3‐イル‐フェニルではなく;
Ra及びRbは、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐OR’5、‐SR’5、‐NR’6R’7、‐C(O)NR’6R’7、‐NR’5C(O)R’5、‐C(O)R’5、‐C(O)OR’5、‐OC(O)R’5、‐C(O)SR’5、‐SC(O)R’5、‐C(S)NR’6R’7、‐NR’5C(S)R’5、‐C(S)R’5、‐C(S)OR’5、‐OC(S)R’5、‐C(S)SR’5、‐SC(S)R’5、‐C(NR’8)NR’6R’7、‐NR’5C(NR’8)R’5、‐C(NR’8)R’5、‐C(NR’8)OR’5、‐OC(NR’8)R’5、‐C(NR’8)SR’5、‐SC(NR’8)R’5、‐OC(O)OR’5、‐OC(O)NR’6R’7、‐NR’5C(O)OR’5、‐NR’5C(O)NR’6R’7、‐SC(O)OR’5、‐SC(O)NR’6R’7、‐SC(O)SR’5、‐NR’5C(O)SR’5、‐OC(O)SR’5、‐OC(S)OR’5、‐OC(S)NR’6R’7、‐NR’5C(S)OR’5、‐NR’5C(S)NR’6R’7、‐SC(S)OR’5、‐SC(S)NR’6R’7、‐SC(S)SR’5、‐NR’5C(S)SR’5、‐OC(S)SR’5、‐OC(NR’8)OR’5、‐OC(NR’8)NR’6R’7、‐NR’5C(NR’8)OR’5、‐NR’5C(NR’8)NR’6R’7、‐SC(NR’8)OR’5、‐SC(NR’8)NR’6R’7、‐SC(NR’8)SR’5、‐NR’5C(NR’8)SR’5、又は‐OC(NR’8)SR’5であり;
R’5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R’6及びR’7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R’6及びR’7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R’8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR’5、-NR’6R’7、‐C(O)R’5、‐C(O)OR’5、又は‐C(O)NR’6R’7であり;
R’9及びR’10は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいアルキニルであるか;又は、
R’9及びR’10は、これらに結合する炭素原子と共に、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R9は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR7、-NR11R12、‐C(O)R7、‐C(O)OR7、又は‐C(O)R11R12であり;
R’11は、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐OR’5、‐SR’5、‐NR’6R’7、‐C(O)NR’6R’7、‐C(O)R’5、‐C(O)OR’5、‐C(O)SR’5、‐C(S)NR’6R’7、‐C(S)R’5、‐C(S)OR’5、‐C(S)SR’5、‐C(NR’8)NR’6R’7、‐C(NR’8)R’5、‐C(NR’8)OR’5、又は‐C(NR’8)SR’5であり;
R11及びR12は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
ただし、環Aはチアゾールでもチアジアゾールでもない。
(定義)
特にことわりのない限り、本明細書で用いる以下の用語は、次のように定義する。
Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981、に記載のものが挙げられる。
BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172‐178,949‐982(Manfred E.Wolff
ed.,5th ed)、に記載の方法など、公知の方法を用いて調製することができる。
Rosenthal,G.J.(1992).”Risk Assessment
in Immunotoxicology I:Sensitivity and Predictability of Immune Tests.”Fundam.Appl.Toxicol.,18,200‐210、に記載されている。別の特に有用なアッセイは、T細胞依存性免疫原に対する免疫反応の測定である(Dean,J.H.,House,R.V.,and
Luster,M.I.(2001).”Immunotoxicology:Effects
of,and Responses to,Drugs and Chemicals.”In Principles and Methods of Toxicology:
Fourth Edition(A.W.Hayes,Ed.),pp.1415‐1450,Taylor & Francis,Philadelphia,Pennsylvania)。
syndrome)、及びクローン病などの炎症性腸疾患;喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感神経性眼炎、及び眼内炎を含む目の炎症性疾患;歯肉炎、及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患;結核;ハンセン病;尿毒症の合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患;硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、並びにウイルス性若しくは自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患;自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性ループス、及びエリテマトーデス;全身性エリテマトーデス(SLE);並びに心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、粥状動脈硬化などの心臓の炎症性疾患、さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌を含む、著しい炎症要素を伴う種々のその他の疾患、が挙げられる。グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシー性ショック、又は、例えば炎症誘発性サイトカインに付随するショックなど、癌の化学療法によって引き起こされた炎症誘発性サイトカインへの反応であるショック、などに例示される身体の全身性炎症もあり得る。このようなショックは、例えば、癌の化学療法に用いられる化学療法薬によって誘発され得る。本明細書における「炎症性疾患の治療」とは、炎症性疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、炎症性疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に対して特に有用な化合物、並びに医薬組成物に関する。
又は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、ここで:
Aは、‐O‐、‐S‐、‐NR’11‐、‐CRa=CRb‐、‐N=CRa‐、‐CRa=N‐、又は‐N=N‐であり;
W1及びW2は、各々独立して、CRa又はNであり;
Yは、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Lは、リンカーであるが、ただし、共有結合、‐NRCH2‐、‐CH2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐OC(O)‐、‐C(O)O‐、‐C(S)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NRC(NR9)‐、又は‐C(NR9)NR‐ではなく;
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)‐R7、又は‐C(O)OR7であり;
R’1は、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるが、ただし、R’1は、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル、イミダゾ[4,5‐c]ピリジン‐1‐イル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、又はイミダゾ[4,5‐b]ピリジン‐3‐イル‐フェニルではなく;
Ra及びRbは、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐OR’5、‐SR’5、‐NR’6R’7、‐C(O)NR’6R’7、‐NR’5C(O)R’5、‐C(O)R’5、‐C(O)OR’5、‐OC(O)R’5、‐C(O)SR’5、‐SC(O)R’5、‐C(S)NR’6R’7、‐NR’5C(S)R’5、‐C(S)R’5、‐C(S)OR’5、‐OC(S)R’5、‐C(S)SR’5、‐SC(S)R’5、‐C(NR’8)NR’6R’7、‐NR’5C(NR’8)R’5、‐C(NR’8)R’5、‐C(NR’8)OR’5、‐OC(NR’8)R’5、‐C(NR’8)SR’5、‐SC(NR’8)R’5、‐OC(O)OR’5、‐OC(O)NR’6R’7、‐NR’5C(O)OR’5、‐NR’5C(O)NR’6R’7、‐SC(O)OR’5、‐SC(O)NR’6R’7、‐SC(O)SR’5、‐NR’5C(O)SR’5、‐OC(O)SR’5、‐OC(S)OR’5、‐OC(S)NR’6R’7、‐NR’5C(S)OR’5、‐NR’5C(S)NR’6R’7、‐SC(S)OR’5、‐SC(S)NR’6R’7、‐SC(S)SR’5、‐NR’5C(S)SR’5、‐OC(S)SR’5、‐OC(NR’8)OR’5、‐OC(NR’8)NR’6R’7、‐NR’5C(NR’8)OR’5、‐NR’5C(NR’8)NR’6R’7、‐SC(NR’8)OR’5、‐SC(NR’8)NR’6R’7、‐SC(NR’8)SR’5、‐NR’5C(NR’8)SR’5、又は‐OC(NR’8)SR’5であり;
R’5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R’6及びR’7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R’6及びR’7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R’8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR’5、-NR’6R’7、‐C(O)R’5、‐C(O)OR’5、又は‐C(O)NR’6R’7であり;
R’9及びR’10は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいアルキニルであるか;又は、
R’9及びR’10は、これらに結合する炭素原子と共に、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R9は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR7、-NR11R712、‐C(O)R7、‐C(O)OR7、又は‐C(O)R11R12であり;
R’11は、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐OR’5、‐SR’5、‐NR’6R’7、‐C(O)NR’6R’7、‐C(O)R’5、‐C(O)OR’5、‐C(O)SR’5、‐C(S)NR’6R’7、‐C(S)R’5、‐C(S)OR’5、‐C(S)SR’5、‐C(NR’8)NR’6R’7、‐C(NR’8)R’5、‐C(NR’8)OR’5、又は‐C(NR’8)SR’5であり;
R11及びR12は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
ただし、環Aはチアゾールでもチアジアゾールでもない。
Y’は、任意に置換されていてもよい単環式アリール、又は任意に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
X3及びX4は、各々独立して、CH、CZ1、又はNであるが、ただし、X3及びX4は、同時にNではなく;
L’は、‐NRS(O)2‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(NR)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRCH2NR‐、‐NRN=CR6‐、‐C(NR)‐、‐N=CH‐、‐CH=N‐、‐NR‐NR‐C(O)‐、又は‐CR6=NNR‐であり;
Z1及びZ2は、各々独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐C(O)NR1R2、‐NR4C(O)R5、ハロ、‐OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、‐C(O)R4、‐NR1R2、‐SR4、‐C(O)OR4、‐OC(O)R4、‐NR4C(O)NR1R2、‐OC(O)NR1R2、‐NR4C(O)OR5、‐S(O)pR4、又は‐S(O)pNR1R2であり;
Z3は、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR1R2、‐NR4C(O)R5、‐OR4、ハロアルコキシ、‐C(O)R4、‐NR1R2、‐SR4、‐C(O)OR4、‐OC(O)R4、‐NR4C(O)NR1R2、‐OC(O)NR1R2、‐NR4C(O)OR5、‐S(O)pR4、又は‐S(O)pNR1R2であり;
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)‐R7、又は‐C(O)OR7であり;
R1及びR2は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル;又は、
R1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6は、存在する各々の場合は、‐H又はアルキルであり;
R7は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;及び、
pは0、1、又は2である。
X’3及びX’4は、各々独立して、CH、又はNであるが、ただし、X’3及びX’4は、同時にNではなく;
L’’は、‐NRS(O)2‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(NR)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRCH2NR‐、‐NRN=CR6‐、‐C(NR)‐、‐CR6=NNR‐、‐N=CH‐、‐CH=N‐、‐NR‐NR‐C(O)‐、‐CH=CH‐、又は‐C≡C‐であり;
Z’3は、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR1R2、‐NR4C(O)R5、‐C(O)R4、‐NR1R2、‐SR4、‐C(O)OR4、‐NR4C(O)NR1R2、‐OC(O)NR1R2、‐NR4C(O)OR5、‐S(O)pR4、又は‐S(O)pNR1R2であり;及び、
R4は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである。
Z2及びZ5は、各々独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐C(O)NR1R2、‐NR4C(O)R5、ハロ、‐OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、‐C(O)R4、‐NR1R2、‐SR4、‐C(O)OR4、‐OC(O)R4、‐NR4C(O)NR1R2、‐OC(O)NR1R2、‐NR4C(O)OR5、‐S(O)pR4、又は‐S(O)pNR1R2であり;
R1及びR2は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル;又は、
R1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;及び、
pは、0、1、又は2である。
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)R7、又は‐C(O)OR7であり;
R6は、存在する各々の場合は、‐H、又はアルキルであり;及び、
R7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである。一つの局面では、Rは‐Hである。一つの局面では、Lは‐N=CH‐である。一つの局面では、Lは‐NH‐NH‐C(O)‐である。
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)R7、又は‐C(O)OR7であり;
R6は、存在する各々の場合は、‐H、又はアルキルであり;及び、
R7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである。一つの局面では、Rは‐Hである。
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)R7、又は‐C(O)OR7であり;及び、
R7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである。一つの局面では、Rは‐Hである。
Lは‐N(H)‐であり;
Yは、1乃至2個の置換基で置換されたフェニルであって、ここで、この1乃至2個の置換基は、各々独立して、低級アルキル又はハロであり;
環Aはフェニルであり;
Z2はハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;及び、
Z5は、オキサゾール‐2‐イル、オキサゾール‐5‐イル、チアゾール‐2‐イル、チアゾール‐5‐イル、[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル、‐C(O)OCH2CH2CH3、‐C(O)OCH2CH3、又は‐C(O)OCH3である。
2,6‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
2‐{4’‐[2‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐ビニル]‐6‐メチル‐ビフェニル‐3‐イル}‐オキサゾール;
(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐フェニル‐アミン;
1‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
2,3‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,3‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,4‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,5‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
2,3‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
2,4‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
2,5‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,3‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,4‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,5‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐フェニル‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(3‐メチル‐ピリジン‐4‐イル)‐尿素;
1‐(2‐フルオロ‐フェニル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐ピリジン‐3‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(3‐メチル‐ピリジン‐2‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(2‐メチル‐ピリジン‐3‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(5‐メチル‐ピリダジン‐4‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(5‐メチル‐ピリミジン‐4‐イル)‐尿素;
1‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
1‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
1‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐[1,3,4]チアジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ 尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐クロロ‐5’‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
6‐メチル‐4’‐(3‐フェニル‐ウレイド)‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐(3‐o‐トリル‐ウレイド)‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(3‐メチル‐ピリジン‐4‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
4’‐[3‐(2‐フルオロ‐フェニル)‐ウレイド]‐6‐メチル‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4‐メチル‐ピリジン‐3‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(3‐メチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(2‐メチル‐ピリジン‐3‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(5‐メチル‐ピリダジン‐4‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(5‐メチル‐ピリミジン‐4‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐チオウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐チオウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸エチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐チオウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸プロピルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸エチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸プロピルエステル;
6‐クロロ‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐クロロ‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1 ,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐クロロ‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1 ,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
N‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンジリデン)‐N’‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ヒドラジン;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンジリデン)‐ヒドラジン;
N‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンジリデン)‐N’‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ヒドラジン;
N‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンジリデン)‐N’‐(2’‐メチル‐5’‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ヒドラジン;
N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(3‐メチル‐チオフェン‐2‐イルメチレン)‐ヒドラジン;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(3‐メチル‐チオフェン‐2‐イルメチレン)‐ヒドラジン;
N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(3‐メチル‐チオフェン‐2‐イルメチレン)‐ヒドラジン;
N‐(2’‐メチル‐5’‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(3‐メチル‐チオフェン‐2‐イルメチレン)‐ヒドラジン;
5‐(2‐クロロ‐5‐トリフルオロメチル‐フェニル)‐チオフェン‐2‐スルホン酸(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐アミド;
1‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
1‐(2,6‐ジフルオロフェニル)‐3‐(4‐(5‐(イソオキサゾール‐5‐イル)‐3‐メチルチオフェン‐2‐イル)フェニル)尿素;
1‐(2,6‐ジフルオロフェニル)‐3‐(4‐(3‐メチル‐5‐(オキサゾール‐5‐イル)チオフェン‐2‐イル)フェニル)尿素;
1‐(3‐フルオロピリジン‐4‐イル)‐3‐(4‐(3‐メチル‐5‐(オキサゾール‐5‐イル)チオフェン‐2‐イル)フェニル)尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐(オキサゾール‐2‐イル)ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(5‐メチルピリミジン‐4‐イル)尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐(オキサゾール‐2‐イル)ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチルピリミジン‐5‐イル)尿素;
(E)‐N‐(2,6‐ジフルオロベンジリデン)‐2’‐メチル‐5’‐(オキサゾール‐2‐イル)ビフェニル‐4‐アミン;若しくは、
4’‐(2‐(2,6‐ジフルオロベンゾイル)ヒドラジニル)‐6‐メチルビフェニル‐3‐カルボン酸メチル;
又は、これらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグから成る群より選択される化合物に関する。
抗原に反応することによるTリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存する。Tリンパ球内でのカルシウムイオン振動は、T細胞抗原受容体の刺激によって引き起こされ、ストア‐作動性Ca2+遊離活性化Ca2+(CRAC)チャネルを通してのカルシウムイオン流入が関与している。CRACイオンチャネルの分子構造は明らかではないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴は分かっている。従って、CRACイオンチャネルの阻害の測定は、ICRAC電流を測定することによって行なうことができる。T細胞中でのカルシウムイオン振動は、T細胞の活性化にとって重要であるいくつかの転写因子(例:NFAT、Oct/Oap、及びNFκB)の活性化と結び付けられている(全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、Lewis,Biochemical
Society Transactions(2003),31:925‐929)。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、CRACイオンチャネルの作用を阻害するため、免疫細胞の活性化を阻害するものと考えられる。
本発明によると、有効量の、式(I)乃至(III)のいずれか一つ若しくは表1の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、式(I)乃至(III)のいずれか一つ若しくは表1の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物が、免疫抑制が必要な患者、又は炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療又は予防が必要な患者に投与される。そのような患者は、治療未経験であってもよく、又は従来の治療に対して部分的に反応したか若しくはまったく反応しないという経験をしていてもよい。
本発明の医薬組成物及び剤形は、1種類以上の有効成分を相対量含有し、任意の医薬組成物又は剤形を用いて、免疫抑制、又は炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防が可能なように製剤される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式(I)乃至(III)のいずれか一つ、若しくは表1の化合物、又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を含み、1種類以上の追加的な活性薬剤を任意に組み合わせてもよい。
Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PA、を参照のこと。
T.Carstensen(1995)Drug Stability:Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,379‐80、を参照のこと。実際には、水と熱がある化合物の分解を加速させる。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、及び使用の最中には、水分及び/又は湿気に遭遇することがよくあることから、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤(例:咀嚼錠)、カプレット、カプセル、及び液体(例:矯味剤入りシロップ)などだがこれらに限定されない、個々の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって作製することができる。一般的には、Remington’s
Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PA、を参照のこと。
RC‐581、AVICEL‐PH‐105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus
Hook、PA、より入手可能)として市販されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一つの具体的なバインダーとしては、AVICEL
RC‐581として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分量の賦形剤としては、AVICEL‐PH‐103J及びStarch
1500LMが挙げられる。
potassium)、ナトリウムスターチグリコレート、じゃがいもデンプン若しくはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Co.of Baltimore,MD、の製造による)、合成シリカの凝集エアロゾル(coagulated aerosol)(Degussa Co.of Plano,TX、より市販)、CAB‐O‐SIL(Cabot Co.of Boston,MA、より市販の熱分解法による二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、用いる場合は、通常、それを混合する医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用する。
本発明の有効成分は、当業者に公知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載のものが挙げられ、これらの各々は参照することで本明細書に組み入れられる。このような剤形を用いて、1種類以上の有効成分を徐放又は制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するにあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどだがこれらに限定されない経口投与に適する単位剤形を包含する。
非経口剤形は、これらに限定されるものではないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含む種々の経路で患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対しておきる患者の自己免疫能を回避するため、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用にすぐに使用できる溶液、薬理学的に許容される媒体中に溶解又は懸濁してすぐに注射用にできる乾燥製剤、注射用にすぐに使用できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知のその他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA、及び、Introduction
to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia、を参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄薬として、又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に適用して特定の期間着用し、所望の量の有効成分を浸透させることができる、「貯蔵型(reservoir type)」又は「マトリックス型(matrix type)」のパッチが挙げられる。
grade)(ポビドン(Povidone)、ポリビドン(Polyvidone));尿素;並びに、Tween80(ポリソルベート80)及びSpan60(ソルビタンモノステアレート)などの種々の水溶性又は不溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫抑制、又は炎症状態及び免疫疾患の治療若しくは予防を、これらを必要とする患者に対して行なう方法は、本発明の化合物が投与されたその患者に対して、さらに有効量の1種類以上のその他の活性薬剤を投与することを含むことができる。このような活性薬剤としては、免疫抑制、又は炎症状態若しくは免疫疾患に従来から使用されているものを挙げることができる。これらのその他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与された場合に、他の有効性を提供するものであってもよい。例えば、その他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、及びこれらの適切な混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような併用療法において、本発明の化合物及びその他の薬剤は共に、従来の方法によって対象(例:ヒト、男性又は女性)に投与される。これらの薬剤は単一の剤形で又は別々の剤形で投与することができる。その他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に公知である。また、その他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者が行なう範囲内である
A.Insel,Analgesic‐Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in
the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics 617‐57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed.1996)、及び、Glen
R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti‐Inflammatory Drugs in Remington:The Science
and Practice of Pharmacy Vol II 1196‐1221(A.R.Gennaro eds.,19th ed.1995)、を参照のこと。
& Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(2001)651‐57,10th ed.、を参照のこと。
本発明の化合物は、研究ツールとして(例えば、その他のCRAC阻害剤として考えられるもの、又はIL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐13、GM‐CSF、TNF‐α及び/若しくはINF‐γの阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして)使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及びその他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
(実験の理論的根拠)
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物がCRACイオンチャネルを阻害し、それによりIL‐2の産生、並びに炎症反応及び免疫反応に関与するその他の重要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこのような特性を実証するものである。
以下で使用する試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、USA)などの市販業者から入手可能である。1H−NMR及び13C−NMRスペクトルは、Varian
300MHz NMR spectrometerを用いて記録した。重要なピークを、以下の順で列挙する:δ(ppm):化学シフト、多重性(s:一重項;d:二重項;t:三重項;q:四重項;m:多重線;br
s:ブロード一重項)、ヘルツ(Hz)を単位とするカップリング定数、及び陽子数。
本発明の代表的な典型化合物の合成
化合物1:2,6‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐(オキサゾール‐2‐イル)ビフェニル‐4‐イル)ベンゼンスルホンアミド
1H‐NMR(CDCl3)δ7.9(m、2H)、7.68(s、1H)、7.3(d、1H、J=8)、7.2(m、3H)、6.8(d、2H、J=8)、3.7(br、2H)、2.34(s、3H)ppm;C16H14N2Oに対するESMS計算値:250.1;実測値:251.1(M+H+)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.92‐7.82(m、2H)、7.68(s、1H)、7.55‐7.48(m、1H)、7.37‐6.98(m、9H)、2.22(s、3H);ESMS計算値(C22H16F2N2O3S):426.1;実測値:427.3(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.95(s、1H)、7.92(d、J=2.1Hz、1H)、7.70‐7.36(m、5H)、7.28‐7.17(m、5H)、6.96‐6.90(m、2H)、2.35(s、3H);ESMS計算値(C24H17F2NO):373.1;実測値:374.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.90(s、1H)、7.55(s、1H)、7.52(d、J=2.1Hz、1H)、7.34‐7.23(m、5H)、7.17‐7.12(m、4H)、7.00‐6.95(m、2H)、5.86(s、1H)、2.34(s、1H);ESMS計算値(C22H18N2O):326.1;実測値:327.1(M+H)。
11の溶液(25mg、0.01mmol)に、2,6‐ジフルオロフェニル‐イソシアネート(16mg、0.1mmol)を添加した。室温で10分間攪拌すると、白色の析出物が出現した。2時間後、この溶液をろ過し、得られた白色固体をDCMで洗浄して、化合物6の精製物を得た。
1H NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ9.04(s、1H)、8.41(s、1H)、8.17(s、1H)、7.68(s、1H)、7.60‐7.11(m、10H)、2.23(s、3H);ESMS計算値(C23H17F2N3O2):405.1;実測値:406.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.94‐7.87(m、3H)、7.69(d、J=0.3Hz、1H)、7.36‐7.17(m、8H)、6.96‐6.91(m、2H)、2.34(s、3H);ESMS計算値(C23H17F2N3O):389.1;実測値:390.3(M+H)。
1H NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ2.27(s、3H)、7.02(t、1H、J=8)、7.27‐7.32(m、4H)、7.42(d、1H、J=8)、7.51(d、2H、J=8)、7.73(s、1H)、7.81(d、1H、J=8)、8.05(d、1H、J=7)、8.14(s、1H)、8.50(s、1H)、9.09(s、1H)ppm;ESMS計算値(C23H17F2N3O2):405.1;実測値:406.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ11.88(s、1H)、9.27(s、1H)、8.78(s、1H)、8.42(s、1H)、8.20(s、1H)、7.87‐7.69(m、4H)、7.47‐7.36(m、4H)、2.30(s、3H)、2.23(s、3H);ESMS計算値(C22H19N5O2):385.2;実測値:386.3(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.11(s、1H)、8.71(s、1H)、8.64(s、1H)、7.88‐7.82(m、3H)、7.68(s、1H)、7.32‐7.13(m、6H)、2.31(s、3H)、2.20(s、3H);ESMS計算値(C22H19N5O2):385.2;実測値:386.3(M+H)。
1H‐NMR(CD3OD)δ(ppm)、7.3(s、1H)、7.97‐6.81(m、11H)、4.42(s、2H)、2.32(s、3H);C23H16F2N2Oに対するESMS計算値:374.1;実測値:375.2(M+H)+。
1HNMR(CD3Cl)δ(ppm)、7.82‐6.61(m、10H)、3.83(s、3H)、2.18(s、3H);C22H18F2N2O3に対するESMS計算値:396.1;実測値:397.2(M+H)+。
(IL‐2産生の阻害)
ジャーカット細胞を96ウェルプレート(1% FBS培地中、1ウェルあたり50万個の細胞)に播種し、次に、本発明の試験化合物を種々の濃度で添加した。10分後、細胞をPHA(最終濃度2.5μg/ml)によって活性化し、CO2条件下で37℃にて20時間インキュベートした。最終体積は200μLであった。インキュベートの後、細胞を遠心分離し、その上清を回収して、IL‐2産生のアッセイの前に−70℃で保存した。市販のELISAキット(IL‐2 Eli‐pair、Diaclone
Research、Besancon、フランス)を用いてIL‐2の産生を検出し、そこから用量反応曲線を作成した。非刺激のコントロールに対して、刺激後の最大IL‐2産生の50%が阻害される濃度をIC50値とし、算出した。
RBL細胞、ジャーカット細胞、及び一次T細胞におけるICRAC電流の阻害に関するパッチクランプ試験
一般に、ホールセルパッチクランプ方法を用いて、ICRACを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を調べる。このような実験においては、パッチした細胞に対するベースライン測定を行う。次に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎかけ(又は吹き付け)、ICRACに対する化合物の効果を測定する。ICRACを調節(例:阻害)する化合物は、本発明において、CRACイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
(細胞)
ラットの好塩基球性白血病細胞(RBL‐2H3)を、95%空気/5%CO2の雰囲気下、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM培地で増殖させる。細胞は、使用する1〜3日前にカバーガラス上に播種する。
個々の細胞の膜電流を、パッチクランプ技術のホールセルコンフィグレーションを使用して、EPC10(HEKA
Electronik、Lambrecht、ドイツ)により記録する。電極(抵抗2〜5MΩ)は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管(Sutter
Instruments、Novato、Ca)から作製する。記録は室温にて行う。
細胞内ピペット液は、Cs‐グルタミン酸塩
120mM;CsCl 20mM、CsBAPTA 10mM;CsHEPES 10mM、NaCl 8mM;MgCl2 1mM;IP3 0.02mMを含有し、pHはCsOHにより7.4に調整する。実験を行なうまでは、溶液を氷上で保存し、遮光しておく。
細胞外液は、NaCl 138mM;NaHEPES 10mM;CsCl
10mM;CaCl2 10mM;グルコース 5.5mM;KCl 5.4mM;KH2PO4 0.4mM;Na2HPO4・H2O
0.3mMを含有し、NaOHによりpH=7.4に調整する。
各試験化合物は、10mMのストック溶液からDMSOを用いて希釈列を調製する。最終DMSO濃度は常に0.1%に維持する。
ICRAC電流を、−100mVから+100mVまでの電圧のランピングの下、50ミリ秒のプロトコルを使用して2秒毎にモニターする。試験ランピング間の膜電位は0mVに保持する。通常の実験においては、内向き電流のピークは、50〜100秒以内に出現するであろう。ICRAC電流が安定したところで、細胞外液中の試験化合物を細胞に注ぎかける。試験の最後に、保持されているICRAC電流をコントロール化合物(SKF96365、10μM)で試験し、電流の阻害が依然として可能であることを確認する。
MATLABを用いたオフライン解析において、−80mVのランプ電圧での内向き電流の振幅を測定することにより、ICRAC電流レベルを求める。各濃度におけるICRAC電流の阻害は、同一の細胞からの実験当初のピーク振幅を用いて算出する。各化合物のIC50値及びヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒル方程式に当てはめることによって推定する。
(細胞)
ジャーカットT細胞をカバーガラス上で増殖させ、記録用チャンバーに移し、以下の組成の標準修飾リンゲル液中に保持する:NaCl
145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、グルコース 10mM、HEPES‐NaOH
10mM、pH7.2。
細胞外液は、10mMのCaNaR、11.5mMのグルコース、及び種々の濃度の試験化合物を含有する。
標準の細胞内ピペット液は、Cs‐グルタミン酸塩
145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mMを含有し、pHはCsOHにより7.2に調整する。この溶液に、10mM
Cs‐BAPTAと4.3〜5.3mM CaCl2との混合物を添加し、[Ca2+]iが100〜150nMの安定レベルとなるように緩衝させる。
パッチクランプ試験は、密にシール形成されたホールセルコンフィグレーション内において、21〜25℃で行う。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム(EPC‐9、HEKA、Lambrecht、ドイツ)により、高分解能での電流記録を得る。Sylgard(登録商標)でコーティングしたパッチピペットの標準細胞内液の充填後の抵抗値は、2〜4MΩである。ホールセルコンフィグレーションの確立後すぐに、50msの長さで−100乃至+100mVの範囲にわたるランプ電圧を、300乃至400秒間、0.5Hzの周期で、保持電位である0mVから供給する。全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が10mVになるように較正する。電流を2.3kHzでフィルタリングし、100μs間隔でデジタル化する。容量性電流及び直列抵抗を測定し、EPC‐9の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正する。
ICRACの活性化の前の最初のランピング(通常1乃至3)を2kHzでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリーク減算(leak‐subtraction)に使用する。低分解能での内向き電流の一時的な発生を、−80mV又は任意の電圧での電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から抽出する。
(一次T細胞の調製)
一次T細胞は、ヒト全血サンプルから調製し、2mlの全血に100μLのRosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮混合物を添加することによって得られる。この混合物を室温で20分間インキュベートし、次に2%FBSを含む同体積のPBSで希釈する。この混合物をRosetteSep(登録商標)DM‐L濃縮培地(density medium)上に積層し、続いて室温にて1200gで20分間遠心分離する。濃縮されたT細胞を、血漿/濃縮培地界面からに回収し、次に2%FBSを含むPBSで2回洗浄し、RBL細胞について記載の手順に従ってパッチクランプ試験に使用する。
一次ヒトPBMC内での複数のサイトカインの阻害
末梢血単核細胞(PBMCs)を、本発明の化合物、又は公知のサイトカイン産生阻害剤であるサイクロスポリンA(CsA)の種々の濃度での存在下、フィトヘマグルチニン(PHA)によって刺激する。市販のヒトELISAアッセイキット(Cell
Science,Inc.)を使用し、製造元の説明書に従って、サイトカイン産生の測定を行う。
(RBL細胞における脱顆粒の阻害)
(手順):
アッセイを実施する前日に、96ウェルプレート中でコンフルーエントな状態まで増殖させたRBL細胞を37℃で少なくとも2時間インキュベートする。各ウェルの培地を、2μLg/mlの抗DNP IgEを含む100μLの新鮮な培地に交換する。
(T細胞における走化性の阻害)
(T細胞の単離):
ヘパリン処置した全血(ブタ2、ヒト1)のアリコット20mlを、Ficoll
Hypaqueによる密度勾配遠心にかける。末梢血単核細胞(PBMCs)がリンパ球及び単球を含むことを示すバフィーコート層を一回洗浄し、12mlの不完全RPMI1640培地中に再懸濁した後、ゼラチンコートしたT75培養フラスコ中に37℃で1時間静置する。単球が除去された末梢血リンパ球(PBLs)であることを示す付着しない細胞を完全RPMI培地中に再懸濁し、活性ナイロンウールを疎に充填して加温培地で平衡化したカラム中に静置する。37℃で1時間静置した後、追加培地でカラムを洗浄することで付着しないT細胞集団を溶出する。このT細胞調製物を遠心分離し、5mlの不完全RPMI培地中で再懸濁し、血球計数器を用いて細胞計数を行う。
各T細胞調製物のアリコットをCalcien
AM(TefLabs)で標識し、1.83mMのCaCl2及び0.8mMのMgCl2を含むpH7.4のHEPES緩衝ハンクス平衡塩類溶液(HHBSS)中、2.4×106/mlの濃度で懸濁させる。次に、0、20nM、200nM、若しくは2000nMの化合物1を含む、又は20nMのEDTAを含むHHBSSを等容量添加し、細胞を37℃で30分間インキュベートする。この細胞懸濁液(60,000細胞)の50μlのアリコットを、HHBSS中の10ng/mlのMIP‐1αを含むウェル上に付着させたNeuroprobe
ChemoTx 96ウェルケモタキシスユニット(chemotaxis unit)の膜上(細孔サイズ5μm)に配置する。T細胞を37℃で2時間移動させ、その後、膜の頂端部の細胞をふき取る。次に、ケモタキシスユニットをCytoFlour
4000(PerSeptive BioSystems)に設置し、各ウェルの蛍光を測定する(励起及び発光波長は、それぞれ450及び530nm)。各ウェルの移動細胞数の測定は、膜を付着させる前にケモタキシスユニットの下部ウェルに配置した、標識細胞の二倍段階希釈系の蛍光を測定することで検量線を作成し、これに基づいて行う。
Claims (104)
- 式(I):
で表される化合物であって、ここで:
Aは、‐O‐、‐S‐、‐NR’11‐、‐CRa=CRb‐、‐N=CRa‐、‐CRa=N‐、又は‐N=N‐であり;
W1及びW2は、各々独立して、CRa又はNであり;
Yは、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Lは、リンカーであるが、ただし、共有結合、‐NRCH2‐、‐CH2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐OC(O)‐、‐C(O)O‐、‐C(S)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NRC(NR9)‐、又は‐C(NR9)NR‐ではなく;
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)‐R7、又は‐C(O)OR7であり;
R’1は、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるが、ただし、R’1は、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル、イミダゾ[4,5‐c]ピリド‐1‐イル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、又はイミダゾ[4,5‐b]ピリド‐3‐イル‐フェニルではなく;
Ra及びRbは、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐OR’5、‐SR’5、‐NR’6R’7、‐C(O)NR’6R’7、‐NR’5C(O)R’5、‐C(O)R’5、‐C(O)OR’5、‐OC(O)R’5、‐C(O)SR’5、‐SC(O)R’5、‐C(S)NR’6R’7、‐NR’5C(S)R’5、‐C(S)R’5、‐C(S)OR’5、‐OC(S)R’5、‐C(S)SR’5、‐SC(S)R’5、‐C(NR’8)NR’6R’7、‐NR’5C(NR’8)R’5、‐C(NR’8)R’5、‐C(NR’8)OR’5、‐OC(NR’8)R’5、‐C(NR’8)SR’5、‐SC(NR’8)R’5、‐OC(O)OR’5、‐OC(O)NR’6R’7、‐NR’5C(O)OR’5、‐NR’5C(O)NR’6R’7、‐SC(O)OR’5、‐SC(O)NR’6R’7、‐SC(O)SR’5、‐NR’5C(O)SR’5、‐OC(O)SR’5、‐OC(S)OR’5、‐OC(S)NR’6R’7、‐NR’5C(S)OR’5、‐NR’5C(S)NR’6R’7、‐SC(S)OR’5、‐SC(S)NR’6R’7、‐SC(S)SR’5、‐NR’5C(S)SR’5、‐OC(S)SR’5、‐OC(NR’8)OR’5、‐OC(NR’8)NR’6R’7、‐NR’5C(NR’8)OR’5、‐NR’5C(NR’8)NR’6R’7、‐SC(NR’8)OR’5、‐SC(NR’8)NR’6R’7、‐SC(NR’8)SR’5、‐NR’5C(NR’8)SR’5、又は‐OC(NR’8)SR’5であり;
R’5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R’6及びR’7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R’6及びR’7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R’8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR’5、-NR’6R’7、‐C(O)R’5、‐C(O)OR’5、又は‐C(O)NR’6R’7であり;
R’9及びR’10は、各々独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいアルキニルであるか;又は、
R’9及びR’10は、これらに結合する炭素原子と共に、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
R9は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR7、-NR11R12、‐C(O)R7、‐C(O)OR7、又は‐C(O)R11R12であり;
R’11は、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐OR’5、‐SR’5、‐NR’6R’7、‐C(O)NR’6R’7、‐C(O)R’5、‐C(O)OR’5、‐C(O)SR’5、‐C(S)NR’6R’7、‐C(S)R’5、‐C(S)OR’5、‐C(S)SR’5、‐C(NR’8)NR’6R’7、‐C(NR’8)R’5、‐C(NR’8)OR’5、又は‐C(NR’8)SR’5であり;
R11及びR12は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
ただし、環Aはチアゾールでもチアジアゾールでもない、化合物、
又は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Yが置換されていない、請求項2に記載の化合物。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいピリジニルである、請求項2に記載の化合物。
- Yが、1乃至2個の置換基で置換されている、請求項4に記載の化合物。
- 前記1乃至2個の置換基が、各々独立して、低級アルキル、又はハロである、請求項5に記載の化合物。
- Yがジフルオロフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- Yが、任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項2に記載の化合物。
- Yが、任意に置換されていてもよいチオフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- Yが、任意に置換されていてもよいピリダジニルである、請求項2に記載の化合物。
- Yが、1個のメチル基で置換されている、請求項8、9、又は10のいずれか1項に記載の化合物。
- R’1が、任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R’1が、1乃至2個の置換基で置換されている、請求項12に記載の化合物。
- 前記1乃至2個の置換基が、各々独立して、‐C(O)OR4、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルであり;
R4は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである、請求項13に記載の化合物。 - R’1が、以下の式で表され:
ここで:
Z2及びZ5は、各々独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐C(O)NR1R2、‐NR4C(O)R5、ハロ、‐OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、‐C(O)R4、‐NR1R2、‐SR4、‐C(O)OR4、‐OC(O)R4、‐NR4C(O)NR1R2、‐OC(O)NR1R2、‐NR4C(O)OR5、‐S(O)pR4、又は‐S(O)pNR1R2であり;
R1及びR2は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル;又は、
R1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;及び、
pは、0、1、又は2である、請求項1に記載の化合物。 - Lが、‐NRS(O)2‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRCH2NR‐、‐NRN=CR6‐、‐C(NR)‐、‐CR6=NNR‐、‐N(R)‐、‐NR‐NR‐C(O)‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐CH=CH‐、又は‐C≡C‐であり;
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)R7、又は‐C(O)OR7であり;
R6は、存在する各々の場合は、‐H又はアルキルであり;及び、
R7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである、請求項1に記載の化合物。 - Rが‐Hである、請求項17に記載の化合物。
- Lが‐N(R)‐であり;
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)R7、又は‐C(O)OR7であり;及び、
R7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである、請求項15に記載の化合物。 - Rが‐Hである、請求項19に記載の化合物。
- Yが、1乃至2個の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、該1乃至2個の置換基が、各々独立して、低級アルキル又はハロであり;
環Aが、フェニルであり;
Z2が、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;
Z5が、オキサゾール‐2‐イル、オキサゾール‐5‐イル、チアゾール‐2‐イル、チアゾール‐5‐イル、[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル、‐C(O)OCH2CH2CH3、‐C(O)OCH2CH3、又は‐C(O)OCH3である、請求項20に記載の化合物。 - 式(II):
Y’は、任意に置換されていてもよい単環式アリール、又は任意に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
X3及びX4は、各々独立して、CH、CZ1、又はNであるが、ただし、X3及びX4は、同時にNではなく;
L’は、‐NRS(O)2‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(NR)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRCH2NR‐、‐NRN=CR6‐、‐C(NR)‐、‐N=CH‐、‐CH=N‐、‐NR‐NR‐C(O)‐、又は‐CR6=NNR‐であり;
Z1及びZ2は、各々独立して、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐C(O)NR1R2、‐NR4C(O)R5、ハロ、‐OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、‐C(O)R4、‐NR1R2、‐SR4、‐C(O)OR4、‐OC(O)R4、‐NR4C(O)NR1R2、‐OC(O)NR1R2、‐NR4C(O)OR5、‐S(O)pR4、又は‐S(O)pNR1R2であり;
Z3は、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR1R2、‐NR4C(O)R5、‐OR4、ハロアルコキシ、‐C(O)R4、‐NR1R2、‐SR4、‐C(O)OR4、‐OC(O)R4、‐NR4C(O)NR1R2、‐OC(O)NR1R2、‐NR4C(O)OR5、‐S(O)pR4、又は‐S(O)pNR1R2であり;
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)‐R7、又は‐C(O)OR7であり;
R1及びR2は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル;又は、
R1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6は、存在する各々の場合は、‐H又はアルキルであり;
R7は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;及び、
pは0、1、又は2である、化合物、
又は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Y’が、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルである、請求項22に記載の化合物。
- Y’が置換されていない、請求項23に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいピリジニルである、請求項23に記載の化合物。
- Y’が、1乃至2個の置換基で置換されている、請求項25に記載の化合物。
- 前記1乃至2個の置換基が、各々独立して、低級アルキル、又はハロである、請求項26に記載の化合物。
- Y’がジフルオロフェニルである、請求項27に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項23に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいチオフェニルである、請求項23に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいピリダジニルである、請求項23に記載の化合物。
- Y’が、1個のメチル基で置換されている、請求項29、30、又は31のいずれか1項に記載の化合物。
- L’が、‐NHS(O)2‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(NH)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐NHCH2NH‐、‐NHN=CR6‐、‐C(NH)‐、又は‐CR6=NNH‐である、請求項22に記載の化合物。
- L’が、‐NHS(O)2‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、又は‐NHN=CH‐である、請求項33に記載の化合物。
- Z3が、任意に置換されていてもよいフェニル、‐C(O)OR4、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチオフェニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項22に記載の化合物。
- Z3が、オキサゾール‐2‐イル、オキサゾール‐5‐イル、チアゾール‐2‐イル、チアゾール‐5‐イル、[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル、‐C(O)OCH2CH2CH3、‐C(O)OCH2CH3、又は‐C(O)OCH3である、請求項35に記載の化合物。
- Z3が、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、ハロ、又はアミノから成る群より選択される1個の置換基で置換されている、請求項35に記載の化合物。
- Z2が、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシである、請求項22に記載の化合物。
- Z1が低級アルキルである、請求項22に記載の化合物。
- X3がNである、請求項22に記載の化合物。
- X4がNである、請求項22に記載の化合物。
- X3及びX4が、各々独立して、CH又はCZ1である、請求項22に記載の化合物。
- X3及びX4が、各々CHである、請求項42に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルであり;
L’が、‐NHS(O)2‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、又は‐NHN=CH‐であり;
X3及びX4が、各々CHであり;
Z2が、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;及び、
Z3が、任意に置換されていてもよいフェニル、‐C(O)OR4、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項22に記載の化合物。 - Z3が、オキサゾール‐2‐イル、オキサゾール‐5‐イル、チアゾール‐2‐イル、チアゾール‐5‐イル、[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル、‐C(O)OCH2CH2CH3、‐C(O)OCH2CH3、又は‐C(O)OCH3である、請求項44に記載の化合物。
- L’が、‐NHS(O)2‐、又は‐NHC(O)NH‐である、請求項45に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいピリジニルである、請求項46に記載の化合物。
- Y’がジフルオロフェニルである、請求項47に記載の化合物。
- 式(III):
Y’は、任意に置換されていてもよい単環式アリール、又は任意に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
X’3及びX’4は、各々独立して、CH、又はNであるが、ただし、X’3及びX’4は、同時にNではなく;
L’’は、‐NRS(O)2‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(NR)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRCH2NR‐、‐NRN=CR6‐、‐C(NR)‐、‐CR6=NNR‐、‐N=CH‐、‐CH=N‐、‐NR‐NR‐C(O)‐、‐CH=CH‐、又は‐C≡C‐であり;
Z2は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐C(O)NR1R2、‐NR4C(O)R5、ハロ、‐OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、‐C(O)R4、‐NR1R2、‐SR4、‐C(O)OR4、‐OC(O)R4、‐NR4C(O)NR1R2、‐OC(O)NR1R2、‐NR4C(O)OR5、‐S(O)pR4、又は‐S(O)pNR1R2であり;
Z’3は、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR1R2、‐NR4C(O)R5、‐C(O)R4、‐NR1R2、‐SR4、‐C(O)OR4、‐NR4C(O)NR1R2、‐OC(O)NR1R2、‐NR4C(O)OR5、‐S(O)pR4、又は‐S(O)pNR1R2であり;
Rは、存在する各々の場合は、独立して、‐H、アルキル、‐C(O)‐R7、又は‐C(O)OR7であり;
R1及びR2は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル;又は、
R1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6は、存在する各々の場合は、‐H又はアルキルであり;
R7は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;及び、
pは0、1、又は2である、化合物、
又は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Y’が、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルである、請求項49に記載の化合物。
- Y’が置換されていない、請求項50に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいピリジニルである、請求項50に記載の化合物。
- Y’が、1乃至2個の置換基で置換されている、請求項52に記載の化合物。
- 前記1乃至2個の置換基が、各々独立して、低級アルキル、又はハロである、請求項53に記載の化合物。
- Y’がジフルオロフェニルである、請求項54に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項50に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいチオフェニルである、請求項50に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいピリダジニルである、請求項50に記載の化合物。
- Y’が、1個のメチル基で置換されている、請求項56、57、又は58のいずれか1項に記載の化合物。
- L’’が、‐NHS(O)2‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(NH)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐NHCH2NH‐、‐NHN=CR6‐、‐C(NH)‐、‐CR6=NNH‐、‐CH=CH‐、又は‐C≡C‐である、請求項49に記載の化合物。
- L’’が、‐NHS(O)2‐、‐NHC(O)NH‐、‐CH=CH‐、‐NHC(S)NH‐、又は‐NHN=CH‐である、請求項60に記載の化合物。
- Z’3が、任意に置換されていてもよいフェニル、‐C(O)OR4、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチオフェニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項49に記載の化合物。
- Z’3が、オキサゾール‐2‐イル、オキサゾール‐5‐イル、チアゾール‐2‐イル、チアゾール‐5‐イル、[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル、‐C(O)OCH2CH2CH3、‐C(O)OCH2CH3、又は‐C(O)OCH3である、請求項62に記載の化合物。
- Z’3が、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、ハロ、又はアミノから成る群より選択される1個の置換基で置換されている、請求項62に記載の化合物。
- Z2が、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシである、請求項49に記載の化合物。
- X3がNである、請求項49に記載の化合物。
- X4がNである、請求項49に記載の化合物。
- X3及びX4が、各々CHである、請求項49に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチオフェニルであり;
L’’が、‐NHS(O)2‐、‐NHC(O)NH‐、‐CH=CH‐、‐NHC(S)NH‐、又は‐NHN=CH‐であり;
X3及びX4が、各々CHであり;
Z2が、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;及び、
Z’3が、任意に置換されていてもよいフェニル、‐C(O)OR4、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項49に記載の化合物。 - Z’3が、オキサゾール‐2‐イル、オキサゾール‐5‐イル、チアゾール‐2‐イル、チアゾール‐5‐イル、[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル、‐C(O)OCH2CH2CH3、‐C(O)OCH2CH3、又は‐C(O)OCH3である、請求項69に記載の化合物。
- L’’が、‐NHS(O)2‐、又は‐NHC(O)NH‐である、請求項70に記載の化合物。
- Y’が、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいピリジニルである、請求項71に記載の化合物。
- Y’がジフルオロフェニルである、請求項72に記載の化合物。
- 前記化合物が、
2,6‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
2‐{4’‐[2‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐ビニル]‐6‐メチル‐ビフェニル‐3‐イル}‐オキサゾール;
(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐フェニル‐アミン;
1‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
2,3‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,3‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,4‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,5‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
2,3‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
2,4‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
2,5‐ジフルオロ‐N‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ベンゼンスルホンアミド;
3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐クロロ‐5’‐チアz−ル‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐ピリジン‐4‐スルホン酸(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐アミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,3‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,4‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐2,5‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホンアミド;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐フェニル‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(3‐メチル‐ピリジン‐4‐イル)‐尿素;
1‐(2‐フルオロ‐フェニル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐ピリジン‐3‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(3‐メチル‐ピリジン‐2‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(2‐メチル‐ピリジン‐3‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(5‐メチル‐ピリダジン‐4‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(5‐メチル‐ピリミジン‐4‐イル)‐尿素;
1‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
1‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐チアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
1‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐[1,3,4]チアジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ 尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
1‐(2’‐クロロ‐5’‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐尿素;
6‐メチル‐4’‐(3‐フェニル‐ウレイド)‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐(3‐o‐トリル‐ウレイド)‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(3‐メチル‐ピリジン‐4‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
4’‐[3‐(2‐フルオロ‐フェニル)‐ウレイド]‐6‐メチル‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4‐メチル‐ピリジン‐3‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(3‐メチル‐ピリジン‐2‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(2‐メチル‐ピリジン‐3‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(5‐メチル‐ピリダジン‐4‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(5‐メチル‐ピリミジン‐4‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐チオウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐チオウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸エチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐チオウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸プロピルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸エチルエステル;
6‐メチル‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸プロピルエステル;
6‐クロロ‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐クロロ‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1 ,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
6‐クロロ‐4’‐[3‐(4‐メチル‐[1 ,2,3]チアジアゾール‐5‐イル)‐ウレイド]‐ビフェニル‐3‐カルボン酸メチルエステル;
N‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンジリデン)‐N’‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ヒドラジン;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンジリデン)‐ヒドラジン;
N‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンジリデン)‐N’‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ヒドラジン;
N‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンジリデン)‐N’‐(2’‐メチル‐5’‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐ヒドラジン;
N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(3‐メチル‐チオフェン‐2‐イルメチレン)‐ヒドラジン;
N‐(2’‐クロロ‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(3‐メチル‐チオフェン‐2‐イルメチレン)‐ヒドラジン;
N‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐5‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(3‐メチル‐チオフェン‐2‐イルメチレン)‐ヒドラジン;
N’‐(2’‐メチル‐5’‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐N’‐(3‐メチル‐チオフェン‐2‐イルメチレン)‐ヒドラジン;
5‐(2‐クロロ‐5‐トリフルオロメチル‐フェニル)‐チオフェン‐2‐スルホン酸(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐アミド;
1‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐(2’‐メチル‐5’‐オキサゾール‐2‐イル‐ビフェニル‐4‐イル)‐尿素;
1‐(2,6‐ジフルオロフェニル)‐3‐(4‐(5‐(イソオキサゾール‐5‐イル)‐3‐メチルチオフェン‐2‐イル)フェニル)尿素;
1‐(2,6‐ジフルオロフェニル)‐3‐(4‐(3‐メチル‐5‐(オキサゾール‐5‐イル)チオフェン‐2‐イル)フェニル)尿素;
1‐(3‐フルオロピリジン‐4‐イル)‐3‐(4‐(3‐メチル‐5‐(オキサゾール‐5‐イル)チオフェン‐2‐イル)フェニル)尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐(オキサゾール‐2‐イル)ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(5‐メチルピリミジン‐4‐イル)尿素;
1‐(2’‐メチル‐5’‐(オキサゾール‐2‐イル)ビフェニル‐4‐イル)‐3‐(4‐メチルピリミジン‐5‐イル)尿素;
(E)‐N‐(2,6‐ジフルオロベンジリデン)‐2’‐メチル‐5’‐(オキサゾール‐2‐イル)ビフェニル‐4‐アミン;若しくは、
4’‐(2‐(2,6‐ジフルオロベンゾイル)ヒドラジニル)‐6‐メチルビフェニル‐3‐カルボン酸メチル;
又は、これらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬理学的に許容される担体、及び請求項1乃至74のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- さらに1種類以上の治療薬を含む、請求項75に記載の医薬組成物。
- 前記のさらなる治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症剤、及びこれらの適切な混合物から成る群より選択される、請求項76に記載の医薬組成物。
- 前記のさらなる治療薬が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びこれらの適切な混合物から成る群より選択される、請求項77に記載の医薬組成物。
- 免疫細胞の活性化を阻害する方法であって、該細胞へ請求項1乃至74のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 対象内での免疫細胞の活性化を、該対象へ前記化合物を投与することによって阻害する、請求項79に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項80に記載の方法。
- 細胞内でのサイトカイン産生を阻害する方法であって、該細胞へ請求項1乃至74のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 対象内でのサイトカイン産生を、該対象へ前記化合物を投与することによって阻害する、請求項82に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項83に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐13、GM‐CSF、INF‐γ、TNF‐α、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項83に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL‐2である、請求項85に記載の方法。
- 細胞内のイオンチャネルを調節する方法であって、該イオンチャネルが免疫細胞の活性化に関与しており、前記細胞へ請求項1乃至74のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記イオンチャネルが対象内にあり、該対象へ前記化合物を投与することによってこれを調節する、請求項87に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項88に記載の方法。
- 前記イオンチャネルがCa2+遊離活性化Ca2+チャネル(CRAC)である、請求項88に記載の方法。
- 抗原に反応することによるT細胞及び/又はB細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞へ請求項1乃至74のいずれか1項に記載の化合物を投与す
- 対象内におけるT細胞及び/又はB細胞の増殖を、該対象へ前記化合物を投与することによって阻害する、請求項91に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項92に記載の方法。
- 免疫疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、前記対象へ請求項1乃至74のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項94に記載の方法。
- 前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン‐バレー症、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、1型又は免疫媒介性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群、から成る群より選択される、請求項94に記載の方法。
- 炎症性疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、前記対象へ請求項1乃至74のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項97に記載の方法。
- 前記疾患が、移植片拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患;炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群(Barrett’s
syndrome)、クローン病;喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感神経性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯周炎;結核;ハンセン病;尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性若しくは自己免疫性脳炎;自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性ループス及びエリテマトーデス;全身性ループスエリテマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、粥状動脈硬化、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌、より選択される、請求項97に記載の方法。 - 免疫システムの抑制を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、前記対象へ請求項1乃至74のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項100に記載の方法。
- アレルギー性疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、前記対象へ請求項1乃至74のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項102に記載の方法。
- 前記疾患が、アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、副鼻腔炎、慢性中耳炎、反復性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、じん麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、又は食物アレルギーである、請求項102に記載の方法。
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