MXPA04002077A - Inhibicion por 3-doxiflavonoides de actividad de t-linfocitos y terapias relacionadas. - Google Patents

Inhibicion por 3-doxiflavonoides de actividad de t-linfocitos y terapias relacionadas.

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Abstract

Compuestos 3-deoxiflavonoides y metodos para inhibir actividad de celulas T y tratar enfermedades y desordenes (por ejemplo desordenes autoimmunes, desordenes inflamatorios, diabetes, ALS, MS, arthritis reumatoide, etc.) En algunos casos la eficacia y/o duracion de accion de luteolina y/u otros compuestos 3-deoxiflavonoides puede ser incrementada al administrar dichos compuestos junto con Rutina, un congenere de Rutina y/o un derivado de Rutina. Tambien, en algunos casos, puede evitarse metabolismo de primer paso de luteolina u otros 3-deoxiflavonoides al administrar dichos compuestos por rutas parenterales (e.g. sublingual, bucal, intranasal, inyeccion, etc) .

Description

INHIBICIÓN POR 3-DEOXIFLAVONOIDES DE ACTIVACIÓN DE T- LINFOCITOS Y TERAPIAS RELACIONADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a composiciones químicas, a preparaciones y métodos para tratamiento médico y más particularmente al uso de ciertos compuestos 3-deoxiflavonoides substituidos para tratamiento inmunosupresivo de desórdenes autoinmunes o enfermedades inflamatorias en pacientes mamíferos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los flavonoides son compuestos polifenólicos que ocurren en forma ubicua en alimentos de origen en plantas. Más de 4000 flavonoides únicos estructuralmente se han identificados en fuentes de plantas (Harborne y colaboradores, 1975, The Flavonoids (Los Flavonoides), Academic Press, New York; Cody V, Middleton E, Harborne JB y Beretz A. eds; Alan R. Liss, Inc, New York, 1986, Píant flavonoids ¡n Biology and Medicine (Flavonoides de Plantas en Biología y Medicina), partes 1 y 2). Los flavonoides se encuentran en frutas, vegetales, nueces, semillas, hierbas, especies, tallos, flores, así como en té y vino rojo y son componentes prominentes de frutos cítricos y otras fuentes alimenticias y se consumen regularmente en la dieta humana. Los flavonoles que no se reclaman en esta invención, son los flavonoides de origen natural más abundantes y su contenido en la mayoría de las frutas comestibles comunes, vegetales y semillas, puede alcanzar hasta varios cientos de mg kg"1 de peso fresco. Los primeros estimados mostraron que la absorción promedio diaria del total de flavonoides es de aproximadamente .0 g con 1 15 mg que es la parte de flavonoles y flavonas. Recientemente, el "Estudio de Siete Países" (Seven Countries Study) reveló que la absorción de flavonoides diaria total puede variar de 2.6 a 68.2 mg, con el por ciento de quercetina que es 39 a 100%. En otro estudio de 17 voluntarios en 14 países, el consumo promedio de quercetina y kaempferol, se encontró que es aproximadamente 28 mg/día (Makris y Rossiter, 2001 ; J. Agrie. Food Chem., 49, 32 6). Las investigaciones de los efectos de alimentos de plantas que contienen flavonoides se han basado, en una gran proporción, en datos analíticos de tejidos de plantas crudas y, de esta manera, actualmente representan la composición de elementos sólo en su estado crudo. Procesamiento y variables ambientales pueden afectar en una proporción significante las concentraciones y actividades biológicas de flavonoides, y estos factores no se han tomado en consideración. Los más recientes estudios de investigación en el impacto de las prácticas de procesamiento domésticas e industriales comunes en la composición de flavonoides de alimentos de plantas, muestran que procesos domésticos comunes tales como ebullición, freír y procesamiento en microondas, pueden reducir las concentraciones de quercetina en cebollas y tomates de 35 a 82%. Aún más, el blanqueo se ha encontrado que reduce los niveles de quercetina y canferol (kaempferol) en cebollas en 39 y 64%, respectivamente y mircetína y quercetina en hojas de camote en 19 y 50%, respectivamente. Sin embargo, este aspecto es de gran importancia considerando que sólo una pequeña cantidad de frutas y vegetales se consumen en su estado en crudo, mientras que la mayoría de ellos requieren ser procesados por razones de seguridad, calidad y economía. Un estimado de la absorción de flavonoides total es difícil, debido a que sólo están disponibles datos limitados en los contenidos de alimentos. Ha habido varios esfuerzos por cuantificar las cantidades de diferentes flavonoides en plantas de alimentos surtidos. De acuerdo con Hertog y colaboradores (1992) J. Agrie. Food Chem. 40: 2379-2383, la absorción diaria promedio de flavonoides mixtos fue sólo 23 mg/día con base en datos de la Investigación Nacional de Consumo de Alimentos en Holanda de 1967 a 1988. Los flavonoides medidos fueron las 3-hidroxiflavonas, quercetina, canferol, miricetina y las 3-dioxiflavonas, apigenina y gluteonina. La absorción de estos cinco flavonoides antioxidantes fue de 23 mg/día, que excede la absorción de otros antioxidantes familiares tales como beta-caroteno (2 a 3 mg/día) y vitamina E 7 a 10 mg/día (y es aproximadamente un tercio la absorción promedio de vitamina C (70 a 100 mg/día). La cantidad de 23 mg/día fue primordialmente flavonoles y flavonas medidas como agliconas y el más consumido flavonoide (16 mg/día) fue quercetina. Sin embargo, habrá de resaltarse que reciente evidencia indica que flavonoide-glicósidos son mucho más fácilmente absorbidos (que las agliconas) por los humanos (Hollman y Katan, 998, Arch Toxico! Suppl. 20: 237-248 y Absorption, Metabolism, and Bioavailability of Flavonoids, en: Flavonoids in Health and Disease (Absorción, metabolismo y biodisponibilidad de flavonoides, en Flavonoides en la salud y enfermedad)(R\ce-E\/ans CA y Packer L. eds, 1998 pp 483-522, Marcel Dekker, Inc., New York). Aún más, tanto la cantidad como la fuente varían apreciablemente en diferentes países y excepto por la dieta mediterránea, que es rica en aceite de oliva, frutos cítricos y verdes, es muy probable que la mayoría de los países desarrollados carecen de dietas ricas en los flavonoides y particularmente 3-deoxiflavonoides que pueden proporcionar concentraciones farmacológicamente significantes en fluidos y tejidos corporales. Los flavonoides típicamente son compuestos fenólicos y por lo tanto actúan como quelantes de metal potentes y depuradores de radicales libres y son poderosos antioxidantes que rompen cadenas. Tienen efectos benéficos en la salud, parcialmente debido a estas propiedades antioxidantes. Los flavonoides exhiben un conjunto notable de acciones bioquímicas y farmacológicas, algunas de las cuales sugieren que ciertos miembros de este grupo de compuestos puedan afectar significativamente la función de diversos sistemas celulares de mamíferos. Por mucho tiempo se ha reconocido que poseen actividades anti-inflamatorlas, antioxidantes, antialérgícas, hepato-protectoras, antítrombóticas, antivirales y anticarcinogénicas. Sin embargo, Rimm y colaboradores (1996 Ann Intern Med 125: 384-389), no encontraron una asociación inversa fuerte entre absorción de flavonoides y enfermedad cardiaca coronaria total. La absorción de flavonoles y flavonas estuvo asociada inversamente con enfermedad cardiaca coronaria subsecuente en la mayoría pero no en todos los estudios epidemiológicos prospecto. Los vegetales y las frutas a menudo asociados con bajos porcentajes de cáncer en estudios epimediológicos no son la fuente principal de flavonoles y flavonas de dieta y por lo tanto no pueden ser directamente responsables por el efecto protector contra el cáncer; tampoco es concluyente un efecto protector contra enfermedad cardio vascular. Además, también se ha establecido en la literatura que la quercetina, un flavonol (3- hidroxiflavona) tiene propiedades mutagénicas y, por lo tanto, su glicósido rutina, se espera que se comporte en forma similar debido a la fácil hidrólisis de quercetina. Los inventores han encontrado inesperadamente que los flavonoles pueden tener un efecto adverso al ejercido por 3-deoxiflavonoides de esta invención y pueden contraatacar los beneficios terapéuticos de estos últimos. Los flavonoides presentes en alimentos se consideraron no absorbibles debido a que se ligan a azúcares como beta-glicósidos. Sin embargo, se conoce que la absorción humana de quercetina-glicósidos de las cebollas (52%) es bastante mejor que aglicona pura (24%) como se ilustró por los investigadores en Holanda. Utilizando técnicas analíticas más recientes, se midieron concentraciones de quercetina en plasma después de ingerir cebollas fritas que contienen quercetina glicósidos equivalentes a 64 mg de quercetina aglicona (Hollman y colaboradores, 1996, Free Radical Biol Med 21 : 703-707). Se lograron niveles pico en plasma de 196 pg/ml después de 2.9 horas con una vida media de absorción de 0.87 h. La vida media en fase de distribución fue 3.8 h y la vida media en fase de eliminación fue 16.8 h. De esta manera, puede absorberse quercetina de dieta oral (vegetales cocidos) y alcanzar los tejidos y plasma en donde pueden ejercerse actividades antioxidantes y otras. Lo que es cierto para la quercetina es muy probablemente cierto también para otros flavonoides en otras fuentes vegetales. Hollman y Katan (1998 Archtoxicol Suppl 20 : 237-248) revisaron la biodisponibilidad y efectos en la salud de flavonoides de dieta en humanos. Encontraron que la quercetina glicósidos de las cebollas se absorbieron más fácilmente que la aglicona pura; la quercetina absorbida se eliminó lentamente de la sangre, sugiriendo de nuevo que la circulación enterohepática puede ser operativa. En estudios relacionados, Hollman y colaboradores (1995 FEBS Lett. 418 : 152-156) concluyó que el conjugado de quercetina-glucosa fue más fácilmente absorbible; se hizo la sugerencia que los glicósidos pueden ser absorbidos mediante la ruta de absorción de azúcar intestinal. Es aparente de la técnica previa que los flavonoides glicósidos ingeridos se metabolizan rápidamente en agliconas por glicosidasas ubicuas y los parámetros faramacocinéticos cambian dramáticamente debido a la deficiente solubilidad de las agliconas. La absorción oral y la biodisponibilidad de las agliconas se vuelven un aspecto crítico para el tratamiento de desórdenes terapéuticos. Las formulaciones descritas en esta invención utilizan mejoradores de absorción, que también actúan como agentes solubilizantes y se espera que faciliten la absorción de la aglicona para superar este problema. Aún más, muchas de los 3-dioxiflavonoides de la fórmula I de esta invención, se han diseñado para incrementar su solubilidad en agua significativamente frente a las agliconas correspondientes y esto se anticipa que muestra perfiles farmacocinéticos enormemente mejorados. La naturaleza compleja de los productos botánicos o herbales presenta algunos retos especiales. Los productos botánicos típicamente consisten de múltiples componentes, alguno de los cuales pueden ser activos individualmente o en combinación entre sí. Estas entidades activas múltiples pueden exhibir actividad agonista o antagonista, aunque tienen una estructura principal común. Identificar los componentes bioactivos es absolutamente crítico para resolver la cuestión de biodisponibilidad y establecer normas significantes para disolución, biodisponibilidad, contenido de potencia, uniformidad y estabilidad. La relación de composición-actividad compleja de los productos botánicos presenta un reto único para comprender el efecto de formulación y variables de proceso en la calidad del producto y establecer buenas prácticas de producción para asegurar que las normas de desempeño y calidad apropiadas se satisfagan (Augsburger, 2001 , en: Examining the Science behind Nutraceuticals (Examen de la Ciencia tras los Nutracéuticos), AAPS Press). Las variables y el procesamiento ambientales pueden afectar en una proporción significante la concentración y actividad biológica. Uno de los enfoques alternos a este problema es identificar y sintetizar el principio activo en su forma más pura para evitar los componentes indeseados que pueden tener actividades indeseables o no biológicas. Estas sustancias de bajo peso molecular encontradas en todas las plantas vasculares son fenilbenzopironas (fenilcromonas) con un surtido e estructuras basadas en un núcleo común de tres anillos. Usualmente se sub-dividen de acuerdo con substituyentes en: flavanoles, antociamidas, flavonas, flavanonas y chalconas. La estructura flavona y flavanona básica está constituida por dos anillos de benceno (A y B) enlazados a través de un anillo pirana heterocíclico a la mitad (Fórmula I). Los compuestos 3-deoxiflavanoides de esta invención se basan particularmente en la presencia (o ausencia) de un doble enlace entre los átomos de carbono 2 y 3 del anillo pirano y la ausencia de grupo hidroxilo en la posición 3 del anillo pirana medio (Fórmula I). En la estructura flavonoide, un grupo fenol usualmente está substituido en la posición 2 del anillo pirana en isoflavonoides, la substitución es en la posición 3 y se incluyen genisteína y daidzeína en la composición de esta invención. La diabetes y los desórdenes autoinmunes en conjunto, afectan casi al 10% de la población global. Las enfermedades autoinmunes involucran regulación aberrante de inmunidad mediada humoral y celular y frecuentemente se asocian con funciones efectoras de macrófago y de células B, células T mejoradas o anormales dirigidas hacia autoantígenos. La activación de estos componentes celulares hacia autoantígenos se considera relacionada a la ruptura en los mecanismos de retroalimentación asociados con la autotolerancia. Enfermedades autoinmunes abarcan un espectro íntegro de entidades químicas y a pesar de las diferencias en el órgano objetivo tienen muchas similaridades (Ahmed y colaboradores, Am. J. Path. , 121 : 531 (1985)). Además, todas estas enfermedades se caracterizan por su cronicidad, la tendencia de recaída clínica y "repentinas exacerbaciones" por razones difícilmente comprendidas, y la participación de otros órganos. Mientras que la presencia de auto anticuerpos, expresión inapropiada de antígenos clase II, activación de macrófagos e infiltración de células T al órgano objetivo, se han descrito esencialmente en todas las enfermedades autoinmunes, no se comprende bien ninguno de los mecanismos de disparo que resultan en activación de la enfermedad ni el avance de la enfermedad. De acuerdo con esto, la terapia para estas enfermedades es substancialmente insatisfactoria e involucra el uso de sales de oro, metotrexato, antimalarios, glucocorticoides (metilprednisolona) beta interferona y otros inmunosupresores así como plasmaferésis e intentos para inducir la tolerancia. El tratamiento de enfermedades autoinmunes no ha mejorado significativamente en la última década y primordialmente se asocia con el uso de agentes anti-inflamatorios no esteroidales y esteroidales para tratar los síntomas de la enfermedad. Claramente, mientras que es necesaria la supresión de la inmunorespuesta específica dirigida contra el anfitrión, la inmunosupresión generalizada como con los glucocorticoides tiene mayores riesgos en términos del perfil de efectos secundarios y la propensidad del paciente inmunosuprimido para estar con gran riesgo por otras enfermedades infecciosas y no infecciosas. Los estrógenos parecen estar involucrados con enfermedades autoinmunes aunque el papel en el avance o regresión de la enfermedad es complejo y depende de la naturaleza de la enfermedad autoinmune. El estrógeno por ejemplo, parece tener un efecto o mejorador en artritis reumatoide mientras que tiene un efecto exacerbante en lupus sistémico (Chander & Spector ; Ann. Rheum. Dis. 50: 139). Se ha demostrado que el estrógeno tiene un papel de supresión en la función de células T, y sin embargo, un efecto inmunoestimulatorio en células B. Por lo tanto, los compuestos tipo estrógeno deberán demostrar ser benéficos en enfermedades asociadas con células T activadas, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Guillan Barre y tiroiditis de Hashimoto a través de la inhibición de la función de células T (Holmadahl, J. Autoimmun. 2: 651 (1989). Los glucocorticoides y otros medicamentos inmunosupresores, por Ejemplo la ciclofosfamida (CPA), son de importancia crucial para la supervivencia con lupus eritematoso sistémico. Sin embargo no hay agente curativo específico. A la fecha, la terapia se ha dirigido a evitar o superar exacerbación aguda y evitar recurrencia. Para este propósito, se han tratado a los pacientes con glucocortocoides y otros inmunosupresores, pero estos mismos tienen efectos secundarios nocivos. Las enfermedades dependientes de angiogenésis (es decir, aquellas enfermedades que requieren o inducen crecimiento vascular), representan una porción significante de todas las enfermedades para las cuales se busca tratamiento médico. Por ejemplo, el cáncer es la segunda causa principal de muerte en los E.U.A., y representa más de un quinto de la mortalidad total. Brevemente, el cáncer se caracteriza por la división no controlada de una población de células que, en forma más típica, conduce a la formación de uno o más tumores. Estos tumores también se caracterizan por el crecimiento hacia dentro de vasculatura que proporciona diversos factores que permiten el crecimiento continuo del tumor. Aunque el cáncer en general se diagnostica más fácilmente que en el pasado, hay muchas formas que aún son incurables, incluso si se detectan a tiempo. Una variedad de métodos actualmente se utilizan para tratar cáncer, incluyendo, por ejemplo, diversos procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, si se trata sólo con cirugía, muchos pacientes (particularmente aquellos con ciertos tipos de cáncer tales como de mama, cerebro, colon y cáncer hepático), experimentarán recurrencia al cáncer. Por lo tanto, además de cirugía también se tratan muchos cánceres con una combinación de terapias que involucran drogas quimioterapéuticas citotóxicas (por propio cuerpo del paciente. Los siguientes son algunos Ejemplos de enfermedades autoinmunes, categorizadas con respecto al órgano objetivo que se afecta principalmente en cada enfermedad: Sistema Nervioso: Esclerosis múltiple Miastenia gravis Neuropatías autoinmunes tales como Guillain-Barré Uveitis autoinmune Sangre: Anemia hemolítica autoinmune Anemia perniciosa Trombocitotenia autoinmune Vascular: Artritis temporal Síndrome anti-fosfolípidos Vasculitidas tales como granulomatosis de Wegener Enfermedad de Behcet Piel: Psoriasis Dermatitis herpetiforme Penfigus vulgaris Vitíligo Tracto gastrointestinal: Enfermedad de Crohn Colitis ulcerativa Cirrosis biliar primaria Hepatitis autoinmune Endocrino: Diabetes mellitus tipo 1 Enfermedad de Addison Enfermedad de Grave Tiroiditis de Hashimoto Ooforitis y orquitis autoinmune Órganos múltiples y/o sistema músculo esquelético: Artritis reumatoide Lupus sistémico eritematoso Escleroderma Poliomiocitis Dermatomiocitis Espóndiloartropatías tales como espondilitis anquilosante Síndrome de Sjógren Cistitis intersticial Independientemente del o los órganos particulares afectados, se considera que los linfocitos T contribuyen al desarrollo de enfermedades autoinmunes. Las terapias actualmente disponibles para esas enfermedades substanciaimente son insatisfactorias y típicamente involucran el uso de glucocorticoides (por Ejemplo Metilprednisolona, prednisona) agentes anti inflamatorios no esferoidales, sales de oro, metotrexato, antimalarios y otros inmunosupresores tales como ciclosforina y FK-506. Desafortunadamente, estas drogas que inhiben las células T son tóxicas con las toxicidades de hígado y renales que limitan su uso. De esta manera, la búsqueda por agentes inmunosupresores adicionales para el tratamiento de desórdenes autoinmunes e inflamatorios, ocupa considerable atención en la industria farmacéutica. Ya que las citocinas tales como gama ¡nterferona y factor alfa de necrosis de tumor, juegan un papel crítico en la patofisiología de desórdenes autoinmunes, se ha invertido mucho esfuerzo en el desarrollo de agentes que suprimen su producción, secreción y/o efecto en órgano final. Hay un registro excelente para tratar desórdenes nerviosos y cardiovasculares con moduladores de canal de ión, ya sea los que abren o bloqueadores. LOs bloqueadores de canal de ión como una clase general, representan los agentes terapéuticos principales para el tratamiento de ataque, epilepsia y arritmia. Ya que los canales de iones juegan un papel principal en la respuesta inmune de células T, estos canales pueden representar blancos atractivos para inmunomodulación farmacéutica. Los canales de potasio (K+) se encuentran en todos los tejidos del cuerpo y juegan una multiplicidad de papeles en el rango de regulación homeostática de volumen celular y balance osmótico, para modular la señalización eléctrica en células de nervios y músculos, para regular la secreción de transmisores entre terminales de nervios y hormonas en células endocrinas. Para mediar estas diversas funciones, hay aproximadamente 80 genes que codifican los canales K+ . Entre todos los canales de ión, el canal de la super familia de K+ es por mucho, la más diversa. El canal KATP es un objetivo importante para agentes antidiabéticos que promueven la liberación de insulina (Potassium Channels: Molecular Defects, Diseases, and Therapeutic Opportunities (Canales de potasio: defectos moleculares, enfermedades y oportunidades terapéuticas), Shieh C-C y colaboradores, 2000, Pharmacol Rev, 52,557-583 y las referencias ahí citadas). Los eventos de señalización mediados por Ca++ son centrales para la actividad fisiológica de diversos tipos de células. La apertura en respuesta a cambios en Ca++ intracelular ([Ca++]¡), canales Ca++ -K+ activados (Kca) juegan un papel importante para modular la cascada de señalización de Ca++ al regular el potencial de membrana tanto en células excitables como no excitables. Históricamente, estos canales se han clasificado como canales de gran conductancia -(BKca)> intermedia -(IKca) y pequeña-(SKca) con base en su conductancia de canal sencillo (100-250 @pS, 1 1-40 pS y 4-14 pS respectivamente) en soluciones simétricas de K÷. Los canales BKCa, abundantes en músculo liso y en neuronas, pero también presentes en otras células, son abiertos por [Ca++]¡ elevados, así como despolarizacíón, y se bloquean por los péptidos escorpión caribdotoxina (ChTX) e iberiotoxina. Los canales SKCa son altamente sensibles a [Ca++]¡, con activación en el rango de 200- 500 nM, y son independientes del voltaje. Los canales SKca son altamente expresados en el sistema nervioso central, en los músculos esqueléticos y en las células T Jurkat humanas y se bloquean por apamina, un péptido de veneno de abejas, y por el péptido de escorpión, la cilatoxina. Tres genes (SKCa1-3) dentro de una sub-familia novedosa, codifican los canales SKCa. Los canales IKCa, a diferencia de los canales SKCa, se expresan predominantemente en tejidos periféricos incluyendo aquellos del sistema hematopoyético, colon, pulmón, placenta y páncreas. Estos canales pueden ser distinguidos farmacológicamente de los canales SKca por su sensibilidad para bloquear por ChTX y clotrimazol, y por su insensibilidad a la apamina. Ambos canales SKca e IKca son independientes del voltaje y escalonadamente sensibles a un aumento en [Ca++]¡. Al menos un gen, denominado IKCal , se ha mostrado que codifica el canal IKca nativo en el linfocito T humano y eritrocitos y el epitelio colónico. El IKCal humano comparte sólo aproximadamente 40% de identidad con los productos de gen SKCa1-3 y comprende una sub-familia distinta dentro de la super familia genética extensa de canal K+ más extendida. En células beta pancreáticas, la secreción de insulina es disparada por un aumento en la glucosa en la sangre, acoplado metabólicamente con el cierre de canales KATP. Cuando se cierran los canales KATP, se despolariza el potencial de membrana, resultando en activación de canales Ca2+ con compuerta de voltaje controlado y exocitosis regulada de gránulos que contienen insulina. Los compuestos de sulfonilurea tales como glimepiride se utilizan para tratar la diabetes tipo II para mejorar la liberación de insulina de las isletas. Estas drogas trabajan al bloquear canales KATP- Las isletas también expresan el canal Kv1.7, y niveles de mRNA de Kv1.7 son detectados en las isletas de ratas db/db diabéticas (Kalman y colaboradores, 1998, J. Biol. Chem. 273: 5851). Recientes estudios también han identificado una variedad de canales KCa en isletas, y se ha mostrado que SKCa3 modula la secreción de insulina bajo ciertas circunstancias en ratones transgénicos (Tamarina y colaboradores, 2001 , Biophysical Society Abstract, 1472). En estas células también se requieren los canales de calcio para la secreción de insulina. Los compuestos 3-deoxiflavonoides pueden modular el azúcar en la sangre al hacer blanco en uno o más de estos canales. El canal de voltaje controlado predominante en linfocitos T humanos está codificado por Kv1.3, un gen Shaker relacionado. El gen Kv1.3 se ha caracterizado extensamente a nivel molecular y fisiológico y juega un papel vital para controlar la proliferación de linfocitos T, primordialmente al mantener el potencial de membrana restante de los linfocitos T restantes. Los bloqueadores péptidos altamente específicos de este canal tales como Margatoxina y ShK-Dap22 (Kalman, 1998, J. Biol. Chem. 273: 32697), inhiben la capacidad de linfocitos T estáticos a someterse a activación inducida por mitógeno. La activación de linfocitos T humanos es acompañada por un incremento del doble de las corrientes Kv1.3, mientras que las corrientes Kca se regulan en forma ascendente 10 a 25 veces (Zweifach, 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. Usa 90: 6295; y Chandy, 1993, Seminars in the Neurosciences (Seminarios en Neurociencias) 5: 125). Las primeras etapas de activación de células T pueden estar separadas conceptualmente en eventos pre-Ca++ y post-Ca++. Después del acoplamiento de antígenos con el receptor-antígeno de células T, la activación de tirosina cinasas y la generación de inositol 1 , 4, 5-trifosfato lleva al influjo de Ca++ a través de canales de Liberación de Calcio de Calcio Activado (CRAC = Calcium-Release Activated Calcium) y el aumento de concentración de Ca++ citoplásmico (Kerschbaum y Cahalan, 1999, Science 283: 836 y las referencias ahí citadas). El aumento en Ca++ activa la fosfatasa calcineurina, y luego desfosforila en un factor nuclear localizado citoplásmicamente de células T activadas (nf-at) permitiendo que se acumule en el núcleo y ligue en un elemento promotor del gen interleucina- 2. Junto con eventos paralelos que involucran la activación de proteína cinasa C y ras, la transcripción de gen lleva a secreción de linfocina y a proliferación de linfocitos. Algunos genes requieren señales Ca++ de larga duración, mientras que otros requieren sólo un aumento transitorio de Ca++. Además, la inmovilización de Ca++ de las células T en el sitio de presentación de antígeno, ayuda a cementar la interacción entre células T y la célula que presenta el antígeno y, de esta manera, facilita la señalización local entre las células. La producción de la citocina de células T clave IL-2 requiere la activación simultánea de ambas rutas, con Ca2+ que se requiere absolutamente para el proceso. Dos tipos distintos de canales de potasio (el canal Kv1.3 con voltaje controlado y el canal de potasio activado por calcio con conductancia intermedia, IKCal) determinan indirectamente la fuerza de impulso de entrada de calcio a través del canal Ca++ operado en tienda. Cuando estos canales de potasio se abren, el flujo resultante de K+ hiperpolariza la membrana, que a su vez acentúa la entrada de Ca++, lo que se requiere absolutamente para eventos de activación corriente abajo (Cahalan y Chandy, 1997, Curr. Opin. Biotechnol. 8: 749). Bloqueadores de los canales Kv1.3 e IKCal suprimen la activación de células T humanas, cuando se aplican independientemente y producen mayor supresión cuando se aplican en conjunto. Un mecanismo para la inmunosupresión por bloqueadores de canal K+ es mediante despolarización de membranas, que reduce la entrada de Ca++ a través de canales CRAC en la membrana de células T, que a su vez lleva a supresión de eventos de señalización dependientes de calcio durante la activación de células T humanas. En conjunto con su expresión predominante en tejido periférico, la regulación por aumento al inicio de la activación de linfocitos T hace a los canales IKCal un objetivo extremadamente atractivo para el desarrollo de agentes inmunosupresores novedosos. El inhibidor disponible más específico de IKCal, el antimicótico azol clotrimazol, recientemente se ha mostrado que inhibe en forma potente la proliferación de linfocitos T (Hanna 1999, J. Biol. Chem. 274: 1483822). Sin embargo, el clotrimazol también es un inhibidor potente de muchas reacciones mediadas p-450 del citócromo mamífero y no es un candidato terapéutico ideal. El 1-[(2-clorofenil) difenilmetil]-1W-pirazol, un análogo triaril metano de clotrimazol, se ha mostrado que inhibe el canal IKCal nativo y clonado en linfocitos T humanos con una IKCal de 20 a 25 n , y es 200 a 1500 veces selectivo sobre otros canales de ión (Wulff, 2000, Proc. Nati. Acad. Sel USA 97: 8151). Dadas las desventajas asociadas con los modos actualmente disponibles de terapia para desórdenes autoinmunes, queda la necesidad por el desarrollo de nuevas drogas ¡nmunosupresoras, que sean capaces de inhibir selectivamente la activación de linfocitos T con mínimos efectos secundarios. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para inhibir la activación o proliferación de linfocitos T en humanos o pacientes veterinarios al administrar al paciente una cantidad inhibidora de linfocitos T de un compuesto de la Fórmula General I, como sigue X se elige de O y S; Ri a R5 y Rg a R12 se eligen de H, OH, halógenos tales como F o Cl, alquilo, amino, NHMe, SH, Sme, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, O-hidroxialquilo, CF3, O-alquilo, O-SO3H, 0-S02H, O-PO3H, O-Glicósido, 0-glucorónido y O-aminoácido, incluyendo 0-CO-A-(CH2)n-NR'R", en donde A es feniio, feniio substituido o ausente; n es O a 5; R' y R" se eligen de H, alquilo inferior, hidroxialquilo, aminoalquilo, mono y dialquilaminoalquilo, carboxialquilo o R' y R" pueden combinarse para formar un anillo cíclico, opcionalmente substituido con una O, S, NH o N-alquilo y el metileno adyacente al nitrógeno puede estar substituido opcionalmente con un grupo amino alquilo, carboxi o carboxialquilo y 0-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH, en donde m es 1 a 4; ¦ R6 y R7 son H o pueden combinarse para formar un doble enlace; Rs se elige de H, halógeno tal como F o Cl, alquilo, amino, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo y CF3. Además, cuando a R5 y R9 a R-|2 son OH y están presentes en carbonos de anillo adyacentes, entonces pueden combinarse a través de un grupo metileno (-0-CH2-0-) o un carbonilo (-0-C0-0-) para formar un anillo cíclico. Se prefieren más derivados 6, 7 y 7, 8-metilendioxi y 3',4'-carboníloxi (carbonato cíclico).
Estos métodos pueden llevarse a cabo para el propósito de tratar cualquier enfermedad o desorden caracterizados por actividad efectiva o aberrante de linfocitos T. Estas enfermedades y desórdenes incluyen pero no necesariamente están limitadas a desórdenes autoinmunes, diabetes, esclerosis lateral amilotrópica (ALS = amilotropic lateral sclerosis), artritis reumatoide, lupus sistémico eritematosis (SLE = Systemic Lupus Erithematosis), enfermedad de injerto-hospedero, rechazo de injerto, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de antifosfolípidos, enfermedad autoinmune de Addison, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de Behcet, penfigoide bulosa, cardiomiopatía, dermatitis psilosis abdominal, síndrome de disfunción inmune por fatiga crónica (CFIDS = Chronic Fatigue Immune Dysfunction Syndrome), polineuropatía desmielinante inflamatoria crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, síndrome C EST, enfermedad de aglutinina en frío, enfermedad de Crohn, lupus discoide, crioglobulinemia mezclada esencial, fibromialgia-fibromiositis, enfermedad de Grave, Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopenia idiopática (ITP = Idiophatic Thrombocytopena Purpura), nefropatia IgA, diabetes dependiente de insulina, artritis juvenil, lichen planus, enfermedad de Méniére, enfermedad de tejido conectivo mixto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, pemfigus vulgaris, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policondritis, síndromes poliglandulares, polimialgia reumática, polimiositis y dermatomiositis, y Agamma globulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, psoriasis, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, fiebre reumática, sarcoidosis, escleroderma, síndrome de Sjógren (primario o secundario), síndrome de hombre rígido, arteritis de Takayasu, arteritis de células gliales/temporal, colitis ulcerativa, uveitis, vasculitis, vitíligo, granulomatosis de Wegener, etc. Así como las diversas enfermedades inflamatorias y otras enfermedades y desórdenes establecidos en la descripción detallada de la invención descrita a continuación. Aún más, de acuerdo con la invención, cuando el método anterior se lleva a cabo para el propósito de tratar diabetes o estabilizar los niveles de glucosa en la sangre del paciente, el compuesto puede comprender cualquier compuesto de la Fórmula General I excepto por luteolina (es decir, el compuesto 3', 4', 5, 7-tetrahidroxiflavona de la Fórmula General I en donde X=0 y en donde R2, R3, R9, Rn OH), el 5 glucósido de luteolina, el 7 glucósido de luteolina, o apigenina. Aún más, de acuerdo con la invención, cuando el método anterior se lleva a cabo con el propósito de tratar o evitar esclerosis lateral amilotrópica (ALS), el método puede comprender la administración de uno o más compuestos de la Fórmula General I excepto por luteolina sola, genisteína sola, o daidzeína sola o las posibles combinaciones de dos o más compuestos seleccionados del grupo de luteolina, genisteína y daidzeína. Aún más, de acuerdo con la invención, se proporcionan métodos para inhibir flujo de iones a través de ciertos canales de iones intracelulares tales como el canal Kv1.3 al administrar cantidades efectivas de los compuestos de la Fórmula General I anterior. Entre estos compuestos se incluyen, por ejemplo, 3-deoxiflavonoides substituidos. Estos compuestos de la Fórmula general I pueden administrarse en combinación con otros agentes tales como otros bloqueadores IKCal tales como clotrimazol, 1-[(2-clorofenil) difenilmetil]-1 - -pirazol, 2-clorofenil difenil cianometano o ciclosporina A o inhibidores de TNF-alfa u otros inhibidores de linfocito T tal como leflunomida, su metabolito A-771726 [N-(4-trifluorometilfenil)-1-ciano-2-cetopropilo-carboxamida] o N-[4-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-6-oxoc¡clopentancarboxamida o N-[4-(trifluorometil) fenil]-2-hidroxibenzamida y métodos para tratamiento inmunosupresivo de desórdenes autoinmunes, al administrar cantidades terapéuticamente efectivas de estos compuestos a pacientes mamíferos. A través de inhibición del canal de inhibición Kv1.3 los compuestos de la Fórmula General I pueden reducir y estabilizar niveles de glucosa en la sangre en diabéticos tipo I y tipo II y también pueden mejorar síntomas de lupus eritematoso, una enfermedad autoinmune que afecta varios órganos. Diabetes tipo I cuando menos en algunos pacientes es una enfermedad autoinmune en donde los linfocitos autoreactivos destruyen células beta pancreáticas, mientras que la etiología de la diabetes tipo II se debe a una inadecuada producción de insulina y la capacidad disminuida de insulina para afectar los órganos objetivo finales. Ya que los canales de ión juegan un papel crítico en los linfocitos y en la señalización de células beta pancreáticas, es muy probable que al menos algunos de los efectos terapéuticos de los flavonoides puedan surgir a través del bloqueo de canales de ión. Utilizando experimentos de registro de zona de membrana, el solicitante ha descubierto que Kv1.3, un canal K+ de voltaje controlado que regula la mitogénesis en linfocitos T humanos, puede ser bloqueado por los compuestos de la Fórmula General I anterior. La naturaleza no tóxica de estos flavonoides en humanos, los hace atractivos como nutracéuticos (nutraceuticals) que pueden complementar o reemplazar medicamentos y terapias existentes. Aún más, de acuerdo con la invención, el método anterior puede comprender la administración de un compuesto de acuerdo con la Fórmula General I, en combinación con nandio elemental o uno o varios compuestos que contienen vanadio. Los compuestos de vanadio se investigan clínicamente por sus efectos miméticos de insulina. Concentraciones micro molares de compuestos vanadato y peroxovanadio estimulan la absorción de hexosa, oxidación de glucosa y lipogenésis in vivo e in vitro. Pruebas clínicas que demuestran que metavanadato de sodio y vanadiisulfato mejoran la sensibilidad de insulina y reducir los niveles de glucosa en la sangre, han llevado a sugerencias para utilizar estos agentes en terapia auxiliar en diabetes. Es probable que una combinación de compuestos de vanadio y los 3-deoxiflavonoides, puedan interactuar con linfocitos y células de isleta en un aditivo o probablemente una forma sinergística, y pueden tener relevancia para su aplicación clínica propuesta y producir nuevos enfoques a la administración de la diabetes y desórdenes autoinmunes. Aún más de acuerdo con la presente invención, ciertos compuestos de la Fórmula General I, tales como luteolina, se conoce que se someten a metabolismo de primer paso, cuando se administran oralmente y absorben mediante la mucosa gastrointestinal. Por lo tanto, estos compuestos pueden administrarse por una ruta parenteral (es decir una ruta por la cual el compuesto se absorbe substancialmente a través de algo diferente de la mucosa gástrica y/o intestinal, tal como sublingual, bucal, intranasal, transdérmica, etc). La administración parenteral de estos compuestos puede incrementar los niveles circulantes en la sangre de los compuestos y/o retardar el metabolismo de los compuestos para, de esta manera, incrementar su eficacia. Aún más de acuerdo con la presente invención, la eficacia y/o duración de acción de luteolina y al menos algunos de los otros compuestos de la Fórmula General I, pueden mejorarse al administrar rutina o un congénere o derivado de rutina, en combinación con estos compuestos de la Fórmula General I. Este efecto potenciador de rutina y/o congéneres o derivados de rutina, puede deberse a inhibición de una o más enzimas de hígado (por ejemplo ciertas enzimas citócromo P450) de esta manera disminuyendo la inactivación metabólica de la luteolina u otro compuesto de la Fórmula General I. Aún más de acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para tratar diabetes o estabilizar niveles de glucosa en la sangre al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula General I diferente a (a) luteolina, el 5 (es decir Rg glucósido de luteolina, el 7 (es decir R glucósido de luteolina y apigenina (es decir, el compuesto 4', 5, 7-trihidroxiflavona de la Fórmula General I en donde X=0 y R3, R9, RH son OH). Aún más, de acuerdo con la presente invención se proporciona un método para tratar esclerosis lateral amilotrópica (ALS) en un paciente humano o veterinario, al administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula General I diferente a luteolina (es decir el compuesto 3', 4', 5, 7-tetrahidroxiflavona de la Fórmula General I en donde X=0 y en donde R2, R3, 9, R11 =OH), genisteína (es decir, 5,7-dihldroxi-3-(4-hidrox¡fenil) — 4H-1-benzopiran-4-ona o 4', 5, 7-trihidroxiisoflavona) o daidzeina (7-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-4H-1-benzop¡ran-4-ona o 4', 7- dihidroxiisoflavona). De acuerdo con la invención, se proporciona un método para inhibir secreción de citocina y/o para tratar desórdenes autoinmunes Incluyendo diabetes, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide y cistitis intersticial, al administrar a un paciente mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto que tiene la fórmula estructural General I anterior. Aún más, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan composiciones de materia novedosas de la Fórmula General II, como sigue: R2 en donde X se elige de O y S; y i) cuando X es 0, R-i, R4l R5 y Rs son H ó F; Rsy R7 se combinan para formar un doble enlace; R2 y R3| se eligen de H, OH, SH, halógenos tales como F o Cl, alquilo, amino, NHMe, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, O-hidroxialquilo, CF3, realquilo, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-glicósido, O-glucorónido y O-aminoácido, incluyendo 0-CO-A-(CH2)n-NR'R", en donde A es fenilo, fenilo substituido o ausente; n es de 0 a 5; R' y R" se eligen de H, alquilo inferior, hidroxialquilo, aminoalquilo, mono y dialquilaminoalquilo, carboxialquilo o R' y R" pueden combinarse para formar un anillo cíclico, opcionalmente substituido con un O, S, NH o N-alquilo, y el metileno adyacente al nitrógeno puede estar opcionalmente substituido con un grupo amino alquilo, carboxi o carboxialquilo 0-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH, en donde m es 1 a 4; y cuando R2, y R3 son OH o amino, pueden combinarse opcionalmente a través de un grupo metileno o carbonilo; R9 es seleccionado de OH, amino, NHMe, SH, ó SMe; y R10 y R11 ó R y R12 son metilendioxi (0-CH2-0), o un carbonato cíclico (O-CO-O), o R12 es H y R-io y n se eligen de H, OH, halógeno tal como F o Cl, alquilo, amino, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, O-hidroxialquilo, CF3, O- Alquilo, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-glicósido, O-glucoronido y 0- Aminoácido, incluyendo 0-CO-A-(CH2)n-NR'R", en donde A es fenilo, fenilo substituido o está ausente; n es O a 5; R' y R" se eligen de H, alquilo inferior, hidroxialquilo, aminoalquilo, mono y dialquilaminoalquilo, carboxialquilo o R' y R" pueden combinarse para formar un anillo cíclico, opcionalmente substituido con un O, S, NH o N-alquilo y en donde el metileno adyacente al nitrógeno puede estar substituido opcionalmente con un grupo amino alquilo carboxi o carboxialquilo y 0-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH, en donde m es 1 a 4; con la condición de que cuando R2 y/o R3 son H, OH, OMe, Cl, o amino, entonces R9, R10 y Rn no son los mismos, i) cuando X es S, R-i a R5 y R9 a R12 se eligen de H, OH, halógeno tales como F o Cl, SH, SMe, alquilo, amino, NH e, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, O-hidroxialquilo, CF3, O-alquilo, 0-S033H, O-S02H, O-PO3H, O-glicósido, O-glucorónido y O-aminoácido, incluyendo O-CO-A-(CH2)n-NR'R", en donde A es fenilo, fenilo substituido o está ausente; en donde n es 0 a 5; en donde R' y R" se eligen de H, alquilo inferior, hidroxialquilo, aminoalquilo, mono y dialquilaminoalquilo, carboxialquilo o en donde R' y R" pueden combinarse para formar un anillo cíclico, el anillo cíclico está opcionalmente substituido con un O, S, NH o N-alquilo y en donde el metileno adyacente al nitrógeno puede estar substituido opcionalmente con un grupo amino alquilo carboxi o carboxialquilo y O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH en donde m es 1 a 4; R6 y R7 se combinan para formar un doble enlace; R8 se selecciona de H o F; y, cuando R-? a R5 y R9 a R-12 son OH, SH o amino, y están presentes en carbonos de anillo adyacentes, pueden combinarse a través de un grupo metileno (-O-CH2-O-) o carbonilo (-O-CO-O-, O-CO-NH- o -S-CO-NH-) para formar un anillo cíclico. Aún más, de acuerdo con la presente invención, las reacciones y procedimientos sintéticos que pueden emplearse para preparar compuestos de esta invención (Fórmulas Generales I y II), se conocen en la técnica previa y pueden aplicarse por cualquier persona con destreza en la especialidad. Como un ejemplo, una flavona hidroxi substituida puede tratarse con un haloacetil haluro y el producto haloalquil éster luego tratarse con una amina para obtener el derivado O-aminoacilo de interés. Similarmente, un derivado catecol puede tratarse con dietil carbonato o etilen carbonato en la presencia de una base para insertar la funcionalidad -O-CO-0-. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La descripción detallada y los ejemplos siguientes se proporcionan con el propósito de establecer ejemplos de la presente invención y no limitar su alcance en forma alguna. La presente invención incluye preparaciones farmacéuticas que inhibidores de canal Kv1.3, por ejemplo compuestos 3-dioxiflavonoides substituidos como agentes activos, exclusivamente contienen bloqueadores IKCal tales como clotrimazol, 1-[(2-clorofenil)difeniImet¡l]-1H-pirazoI, 2-clorofenil difenil cianometano o ciclosporina A o inhibidores de TNF-alfa u otros inhibidores de linfocitos T tales como leflunomida, su metabolito A-771726 [N-(4-trifluorometilfenil)-1-ciano-2-cetopropil-carboxamida] o N-[4-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-6-oxociclopentanecarboxamida o N-[4-(trifluorometil) fenil]-2-hidroxibenzamida y métodos para tratamiento inmunosupresivo de desórdenes autoinmunes al administrar cantidades terapéuticamente efectivas de estos compuestos a pacientes mamíferos. Además, la invención trata con canales de iones que constituyen un conjunto de objetivos moleculares, a través de los cuales estos 3-dioxiflavonoides ejercen sus efectos biológicos. Los compuestos flavonoides de esta invención pueden reducir y estabilizar niveles de glucosa en la sangre en diabéticos de tipo I y tipo II y también pueden mejorar los síntomas de lupus eritematoso, una enfermedad autoinmune que afecta varios órganos. La diabetes tipo I es una enfermedad autoinmune en donde los linfocitos autoreactivos destruyen células beta pancreáticas, mientras que la etiología de la diabetes tipo II se debe a una inadecuada producción de insulina y la disminuida capacidad de la insulina para afectar sus órgano objetivo finales. Ya que los canales de ión juegan un papel crítico en los linfocitos y la señalización de células beta pancreáticas, es muy probable que al menos algunos de los efectos terapéuticos de los flavonoides puedan surgir a través del bloqueo de canales de ión. Utilizando experimentos de registro de zona de membrana, ahora hemos descubierto sorprendentemente que Kv1.3 un canal K+ con voltaje controlado que regula la mitogenésis en linfocitos T humanos, pueden bloquearse por estos 3-dioxiflavonoides (Fórmula I). La naturaleza no tóxica de estos flavonoides en humanos los hace atractivos como nutracéuticos que pueden complementar o reemplazar medicamentos y terapias existentes. La presente invención se dirige a un método para suprimir el sistema inmune en un sujeto que requiere este tratamiento. Específicamente, el método de esta invención es útil en enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, ALS, esclerosis múltiple, miastemia gravis, diabetes melitus tipo I y II, síndrome nefrótico, nefrosis dependiente de esferoides y resistente a esteroides, pustulosis palmar-plantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, síndrome de Behcet, espondilitis anquilosante, poliomisitis, fibromiositis, etc. De acuerdo con la invención, se proporciona un método para inhibir actividad de linfocitos T (y de esta manera inhibir la secreción de citocina y/o tratar desórdenes autoinmunes, incluyendo diabetes, ALS, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, y cistitis intersticial o cualquiera de las otras enfermedades o desórdenes enlistados en el Compendio de la Invención, anterior) al administrar a un paciente mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos, un compuesto que tiene la Fórmula Estructural General I como se ilustró anteriormente. Los siguientes compuestos de la Fórmula General I se prefieren actualmente para utilizar en el método de la presente invención: 6.7 metilenediox¡-3',4',5-trihidroxiflavona 7.8 metilenedioxi-3',4',5-tr¡hidroxiflavona 6, 7-carboniloxi-3',4,,5-tr¡hidroxiflavona 3',4'-carboniloxi-5,7-dihidroxiflavona S'.SJ-trihidroxiflavona-^-fosfato 3,,5,7-trihidroxi-4,-(2-amino-1-carboxipropiloxi) flavona 5-h¡droxi-3',4',7-tr¡carboximetiloxiflavona Adicionalmente se incluyen en la invención los isoflavonoides, en donde el substituyente fenilo en la Fórmula I ocupa la posición 3. Particularmente, las composiciones pueden contener, además de uno o más 3 deoxiflavonoides, una o más isoflavonas y más específicamente genisteína (es decir, 5,7-dihidroxi-3- (4-hidroxifenil) — 4H-1 benzop¡rano-4-ona o 4', 5, 7-trihidroxiisoflavona) y/o daidzeína (es decir, 7-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-4H-1benzopirano-4-ona ó 4',7-dihidroxiisoflavona. Cuando se utiliza para tratar diabetes, es preferible que los compuestos de la Fórmula General I anterior no sean luteolina (es decir, en donde R2, R3, R9 a Rn son OH (3', 4', 5, 7-tetrahidroxiflavona)) o el 5-( R9) glucósido de luteolina, o el 7-(Rn) glucósido de luteolina o apigenina (es decir, en donde R3, Rg, Rn son OH (4',5,7- trihidroxiflavona).
Cuando se utiliza para tratar esclerosis lateral amilotrófica (ALS), es preferible que los compuestos de la Fórmula General I anterior no sean luteolina sola, genisteína sola o daidzeína sola. Los compuestos de esta invención también son útiles para tratar enfermedades inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas de la piel y manifestaciones cutáneas de enfermedades inmunológicamente mediadas tales como psoriasis, artritis psoriática, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, Lichen planus, penfigus, penfibus buloso, epidermolisis bulosa, angiodermas, vasculilides, eritemas, eosinofilias cutáneas, acné, alopecia areata, y arteriosclerosis. Los compuestos de la invención además son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, por Ejemplo sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, y enfermedades de vías respiratorias obstructivas reversibles, incluyendo condiciones tales como asma, incluyendo asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, y asma de polvo, bronquitis y semejantes. Los compuestos también pueden ser útiles para tratar lesión hepática asociada con isquemia. Los compuestos también pueden ser indicados en ciertas enfermedades de los ojos tales como queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, queratitis, uveitis, leucoma córneo, penfigus ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, oftalmía simpática y semejantes. Los compuestos también son útiles para tratar enfermedades de intestino inflamatorio, (por ejemplo enfermedad de Crohn), desórdenes neurológicos (incluyendo síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Meniere, radiculopatía), enfermedades endocrinas (incluyendo hipertiroidismo y enfermedad de Basedow), enfermedades hematológicas (incluyendo aplasia de glóbulos rojos puros, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis y aneritroplastia), enfermedades de los huesos (incluyendo osteoporosis), enfermedades respiratorias, (incluyendo sarcoidosis, neumonía intersticial idiopática), enfermedades de la piel (incluyendo dermatomiositis, leucoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, sensibilidad fotoalérgica y linfoma de células T cutáneas), genitales (orquitis, vulvitis), enfermedades circulatorias (incluyendo arteriesclerosis, poliarteritis nodosa, vasculitis, enfermedad de Buerger y miocardosis), desórdenes de colágeno (incluyendo escleroderma, síndrome de aortitis, fascitis eosinofílica, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, enfermedades periodontaíes), enfermedades del riñon (incluyendo síndrome nefrótico, síndrome hemolítico-urémico, síndrome de Goodpasture), y distrofia muscular. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades incluyendo alergias/inflamatorias intestinales tales como enfermedad celíaca, proctitis, colitis ulcerativa, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis. Enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa y enfermedades alérgicas relacionadas con alimentos, que tienen manifestaciones sintomáticas remotas del tracto gastrointestinal, por ejemplo migraña, rinitis y eczema. Además, la invención puede emplearse para tratar, evitar o tratar la inflamación de mucosa o vasos sanguíneos (tales como enfermedades mediadas por leucotrienos), úlceras gástricas, daño vascular provocado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades de intestino isquémico. Además, la invención será útil para tratar resistencia a múltiples drogas de células de tumor (es decir, mejorar la actividad y/o sensibilidad de agentes quimioterapéuticos). Los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades hepáticas, tales como enfermedades inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades crónicas autoinmunes del hígado, incluyendo hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis aguda del hígado (por ejemplo Necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia), hepatitis de virus B, hepatitis, no-a/no-B, cirrosis. Ahora se ha mostrado a través de estudios anecdóticos en voluntarios de diabetes tipo I y tipo II que los 3-deoxiflavonoides de la Fórmula I reducen los requerimientos de insulina en diabéticos y pueden tener efectos benéficos adicionales en otros desórdenes autoinmunes, con base en bloqueo de canales de iones. Los resultados de estos estudios progresivos han mostrado reducciones dramáticas en niveles de glucosa en la sangre elevados y recalcitrantes y hemoglobina glicosilada (HDA-IC), normalización de niveles de glucosa en la sangre tipo I significativamente con menos insulina y reducción de otros síntomas tales como neuropatía periférica en diabetes avanzada, cuando se administran oralmente como un polvo o como una tableta de rápida disolución. Se considera que la bioabsorción máxima de 3-deoxiflavonoide se lleva a cabo a través de la mucosa bucal y sublingual. Estudios anecdóticos con voluntarios han sugerido eficacia en lupus eritematoso y esclerosis múltiple. Además, también reclamamos que la inhibición de linfocitos o canales de potasio / pancreáticos puede contribuir a las diversas actividades biológicas reportadas para 3-deoxiflavonoides de la Fórmula I, que incluye efectos espasmolíticos, anti-inflamatorios, reducción de colesterol LDL, anti-mutagénicos y anti-carcinogénicos. Ciertos compuestos abarcados por la Fórmula I son flavonas seguras, de origen natural y estas pueden emplearse como neutracéuticos. Es de interés fundamental que al hacer blanco en canales particulares o combinaciones de canales, pueden inhibirse tanto inmuno-respuestas primarias como secundarias por pequeñas moléculas sin toxicidad. Además, se entiende que el bloqueo de canales Kv1.3, solo o en combinación con IKCal , puede proporcionar un modo aún más efectivo de terapia para esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes. Mientras que en la especificación anterior esta invención se ha descrito con relación a ciertas modalidades preferidas de las mismas, muchos detalles se han establecido para propósitos de ilustración, será aparente para aquellos con destreza en la especialidad que la invención es susceptible a modalidades adicionales y que ciertos de los detalles aquí descritos pueden variarse considerablemente sin apartarse de los principios básicos de la invención. Los siguientes ejemplos específicos se establecen en detalle para ilustrar la invención y no habrá de considerarse que limiten la invención en forma alguna. Ejemplo 1 Inhibición de canal Kv1.3 se realizó utilizando el método de registro de zona de membrana descrito por Fanger (2000), J. Biol. Chem. 276: 12249. Se encontró que la luteolina bloquea la corriente de canal Kv1.3 a aproximadamente 25% a concentración de 20 µ? y 00% a concentración de 100 µ? contra control como se ilustra a continuación en la Figura 1. Los resultados claramente muestran que la luteolina y 3-deoxiflavonoides relacionados son efectivos para bloquear canales Kv1.3 y, por lo tanto, efectivos para tratar enfermedades autoinmunes. Ejemplo 2 Efecto de 3-deoxtflavonoide en la citotoxicidad de Hnfocitos T. Una línea de linfocitos T citotóxicos (CTL-designada CTL264) específica para un antígeno péptido (aa 264-272, referido como el péptído 264) derivada de la proteína supresora de tumor p53 se utilizó como un objetivo para probar si la luteolina tuvo algún efecto en citoxicidad CTL contra células objetivo T2 pulsadas-péptido 264. Células objetivo T2 se pulsaron con péptido 264 por dos horas y se etiquetaron con calceína-AM por 30 minutos y se lavaron 3 veces. Mezclas de células T2 y CTL264 se incubaron por 4 horas. 100 pl_ de sobrenadantes se transfirieron a placas de micro titulación con fondo plano de 96 pozos para leer fluorescencia (538 nm) para medir liberación de calceína debido a lisis celular. Sorprendentemente, encontramos que la luteolina inhibió significativamente citotoxicidad CTL contra células objetivo 12 pulsadas-264 en una forma dependiente de concentración (Figura 2). Ejemplo 3 La liberación de calceína espontánea en linfocitos T citotóxicos, se determinó por incubación de blancos u objetivos en RPMI-10. La liberación de calceína máxima se determinó por incubación de objetivo en Tritón X-100. Datos se reportan como el promedio de determinaciones en triplicado. La Figura 3 muestra la inhibición de liberación de calceína por los 3-deoxiflavonoides luteolina y tricetina. Ejemplo 4 Se examinó el efecto del tratamiento con luteolina en ratas diabéticas crónicas tipo I (BBWor). En este estudio, ratas diabéticas macho flacas se asignaron aleatoriamente a 3 grupos de tratamiento (3-4 ratas/grupo). Cada grupo recibió cualquiera de: (1) dosis de 3 mg de luteolina intragástricamente; (2) una inyección sub-cutánea de insulina PZl (0.9-1.2 mU/día); o (3) sin tratamiento. La glucosa en la sangre se evaluó en un tiempo de 0 a 6 horas. Los datos se expresaron como glucosa en la sangre promedio respecto a tiempo post-tratamiento. Las ratas que recibieron una sola inyección de insulina mostraron un decremento de 75% en niveles de glucosa en la sangre (415 a 112 mg/dl) en 6 horas de inyección. Esta respuesta fue totalmente consistente con nuestro trabajo previo en el modelo de rata tipo I (BBWor). Más bien notable, las ratas diabéticas que recibieron luteolina mostraron una disminución del 31% en niveles de glucosa en la sangre (445 a 307 mg/dl) en 6 horas. En comparación, no hubo reducción en el estado hiperglicémico en el grupo de control en el mismo intervalo (414 a 404 mg/dl). De esta manera, una sola dosis de 3 mg de luteolina fue capaz de reducir la hiperglicemia en 6 horas tanto como el 31% en ratas diabéticas dependientes de insulina (tipo I BBWor). Ejemplo 5 La luteolina también se evaluó por su efecto para reducir hiperglicemia en ratas diabéticas tipo 2 crónicas. En este estudio, la dosis y frecuencia del tratamiento de luteolina se incrementó para compensar el metabolismo mejorado de la rata obesa. Primero, un estudio de línea base de 24 horas, se realizó en 9 ratas crónicas tipo 2. No se observó cambio significante en hiperglicemia durante este periodo de 24 horas de análisis en las ratas diabéticas. Estas mismas ratas se asignaron aleatoriamente a tres grupos y se les dieron dosis de 50, 150 y 250 mg de luteolina durante un periodo de 24 horas (11 am, 2 pm y 8 pm). El análisis de glucosa en la sangre se evaluó cada 2 horas. La Figura 4 muestra los efectos de las dosis de luteolina en ratas diabéticas tipo II. Las ratas que recibieron la dosis más baja 50 mg tres veces al día (150 mg total) mostraron un decremento de 10.2% en niveles de glucosa en la sangre dentro del periodo de 24 horas de tratamiento. En comparación, las ratas tratadas con una dosis intermedia de 150 mg (450 mg en total) mostraron una disminución de 22.9% en glucosa en la sangre. Las ratas en el tercer grupo que recibieron la dosis más alta de 250 mg (750 mg en total) mostraron el cambio más grande en glucosa, un decremento de 27.7%. De manera interesante, la dosis intermedia suministrada a una rata redujo su glucosa en la sangre 52% (777 a 372 mg/dl) a 18 horas de su tratamiento. Desafortunadamente, ese animal murió un tiempo antes del punto en tiempo de 24 horas, como resultado de una perforación accidental del esófago durante la administración de la droga. Estos resultados demostraron que el tratamiento con luteolina redujo marcadamente la hiperglicemia en las ratas diabéticas tipo 2, del 10 al 28%, durante un periodo de 24 horas, y que estas observaciones fueron dependientes de la dosis.
Ejemplo 6 En este Ejemplo, la dosis de luteolina se normalizó a 50 mg tres veces por día en el mismo grupo de ratas tipo II BBZDR del Ejemplo 5 durante un periodo prolongado de tratamiento de dos semanas. Este cambio en protocolo resultó en mayor reducción en flujos en la sangre. Los datos se expresaron por cada rata individual como un cambio porcentual en nivel de glucosa en la sangre respecto a cada nivel de pre-tratamiento individual. En la Figura 5, casi todas las ratas diabéticas obesas tipo II (BBZDR) tratadas con 50 mg (tres veces por día) por dos semanas, mostraron disminuidos niveles de glucosa en la sangre (rango: 36% a 54%), excluyendo una rata (#3). Una fístula esofágica descubierta en la necropsia en la rata #3, mostró un incremento de 9.3% de glucosa en la sangre, probablemente impidió efectiva dosificación y respuesta a tratamiento. En total, los niveles de glucosa en la sangre se redujeron un promedio de 41.1% (660 a 389 mg/dl) en las ratas diabéticas tipo 2. Ejemplo 7 A un varón de 7 años de edad con anticuerpos de diabetes tipo I, se le administraba insulina profiláctica (dos unidades NPH cada noche) desde que tenía dos años de edad. A la edad de 7 años y cuatro meses, el niño se volvió sintómatico con glucosa en la sangre de 260 mg/dl y empezó a tomar 4 unidades de NPH cada noche para controlar la glucosa en la sangre. Después de aproximadamente 45 días de terapia con la insulina, al paciente se le dieron 75-150 mg de polvo de luteolina (75% luteolina, 25% rutina) sublingualmente cuatro veces al día en lugar de insulina. No se requirió insulina para mantener un promedio de glucosa en la sangre de aproximadamente 105 mg/dl. Después de aproximadamente 20 días de tratamiento con polvo de luteolina (75% luteolina, 25% rutina), la dosis de polvo de luteolina (75% luteolina, 25%» rutina) se redujo progresivamente a 25 mg de polvo (75% luteolina, 25% rutina) cuatro veces al día con control de glucosa en la sangre continuo y mejora en tolerancia de glucosa. La sangre del paciente se recolectó y analizó para enzimas metabóiicas detalladas incluyendo función del hígado, lípidos, y hemoglobina glicada (HbA1c). Todas los sistemas de enzimas fueron normales y el HbA1 c fue 8.0. Después de 90 días de tratamiento de luteolina a 25 mg de polvo (75% luteolina, 25% rutina) cuatro veces al día, el niño no observó concentraciones de glucosa en la sangre sobre 125 mg/dl con una concentración de glucosa en la sangre promedio de 95 mg/dl y un HbA1 c de 6.3. El tratamiento con luteolina (75% luteolina, 25% rutina) y las concentraciones de glucosa en la sangre se ilustran en la Figura 6. Ejemplo 8 Un hombre caucásico de 69 años de edad, con diabetes tipo II, fue medicado con Glucotrol XL 2x/día 10mg, Actos 45 mg 1/día, Glucophage 1000 mg 2x/día. Su promedio de glucosa en la sangre por más de un año fue de aproximadamente 170 mg/dl. Sus datos de glucosa en la sangre por el año previo se ilustran en la Figura 7. Al paciente se le suministró una composición descrita en el Ejemplo 12, tres veces por día. La glucosa en la sangre del paciente se midió periódicamente como se ilustra en la Figura 8. Los datos muestran una caída consistente en glucosa en la sangre durante un periodo de aproximadamente 60 días, que no se logra utilizando medicamentos del estado-de-la-técnica. Ejemplo 9 Una mujer caucásica de 47 años de edad, 65.83 kg (145 libras), con una historia de 15 años de esclerosis múltiple, con manifestaciones agudas de extremo dolor en los ojos y las extremidades. La paciente fue medicada con beta interferona como se fue instruido por su médico. A la paciente se le suministraron 100 miligramos de polvo de luteolina (45% luteolina, 55% rutina) sublingualmente cuatro veces por día. El sujeto notó cambios en sus síntomas de neuropatía en un corto periodo de tiempo, que es consistente con la rápida absorción sublingual o bucal. En 24 horas sus síntomas se redujeron en aproximadamente 50% y en 72 horas estaba libre de síntomas por la duración de su tratamiento de 14 días con 100 mg de polvo de luteolina (45% luteolina, 55% rutina) cuatro veces al día. Al retirar la luteolina (45% luteolina, 55% rutina), el sujeto a experimentó una recaída de síntomas de esclerosis múltiple en 5 días. Luego se le trató con 250 mg de polvo de luteolina (45% luteolina, 55% rutina) cuatro veces al día por un día y 100 mg de polvo de luteolina (45% luteolina, 55% rutina) por día continuamente después y observó una disminución de los síntomas MS que continuó por 30 días. Ejemplo 10 Un hombre caucásico de 32 años de edad con historial de 10 años de fibromialgia inducida por un severo accidente automovilístico, fue tratado sin éxito con compuestos anti-inflamatorios y analgésicos. El dolor de las articulaciones excedió su tolerancia al trabajo físico y a menudo se tenía que quedar en cama incapaz: de moverse sin dolor severo. Al sujeto se le dieron 50 miligramos de luteolina en polvo (75% luteolina, 25% rutina) tres veces al día y se observó que en dos semanas sus síntomas se redujeron dramáticamente y fue capaz de regresar al trabajo. No requirió más medicamento para el dolor y no ha experimentado el retorno de los síntomas. Ejemplo 11 La siguiente composición ilustra una formulación típica para aliviar desórdenes autoinmunes. La composición por cada desorden puede variar y no habrá de considerarse como fija. Beta-caroteno 6000 IU Retinil palmitato 6000 IU Ácido ascórbico 375 mg Ascorbil palmitato 25 mg Colecalciferol 400 IU TPGS 500 mg Fitonadiona 150 mcg Tiamina 15 mg Riboflavina 15 mg Niacina 15 mg Niacinamida 1450 mg Piridoxina HCI 22.5 mg Piridoxal-5-fosfato 2.5 mg Ácido fólico 800 mg Cianocobalamina 60 mcg Biotina 3 mg Ácido pantotén ico 100 mg Yodo (KI) 150 mcg Magnesio 500 mg Zinc 15 mg Selenio 300 mcg Cobre 2 mg Manganeso 5 mg Picolinato de cromo 400 mcg Moiibdeno 100 mcg Boro 3 mg Sílice 10 mg Vanadil sulfato 5 mg Bitartrato de colina 50 mg Concentración de bioflavonoide cítrico 500 mg Ácido lipoico 50 mg Luteína 3 mg 3-deoxiflavonoide 25 mg Licopeno 2 mg N-acetil cisteína 200 mg Taurina 500 mg 4-carboxi-2-tiazolidona 100 mg PEG-400 25 mg Ejemplo 12 Se preparó una composición de tableta para administración oral, que comprende los siguientes ingredientes: Vitamina C (como ácido ascórbico y ascorbato de calcio) 65 mg Vitamina D (como colecalciferol) 50 IU Vitamin E (como di-alfa tocoferil acetato) 5 IU Niacina (como niacinamida) 10 mg Biotina 100 mcg Calcio (como carbonato de calcio) 160 mg Cromo (como polinicotinato de cromo) 00 mcg Vanadio (como sulfato de vanadilo) 10 mcg 3-deoxiflavonoide (50% luteolina, 50% rutina) 25 mg Celulosa microcristalina 35 mg Croscarmelosa sodio 7 mg Ácido esteárico 10.5 mg Estereato de magnesio 3.2 mg Dióxido de silicio 1.8 mg Opadry NS Y-40-19133 3.5 mg Mientras que la presente invención se ha descrito con referencia a sus modalidades específicas, habrá de entenderse por aquellos con destreza en la especialidad que pueden realizarse diversos cambios y pueden substituirse con equivalentes sin apartarse del alcance de la invención. Además, pueden realizarse muchas modificaciones para adaptar a una situación particular, material, composición de materia, proceso y/o etapa o etapas de proceso, mientras que permanezca dentro del alcance de la presente invención. De acuerdo con esto, el alcance de la invención, por lo tanto, deberá determinarse con referencia a las reivindicaciones anexas, junto con el rango completo de equivalencias a las cuales tienen derecho las reivindicaciones.

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula: en donde: X se elige de O y S; y i) cuando X es O, R-?, R4, R5 y R8 son H o F; R6 y R7 se combinan para formar un doble enlace; R2 y R3 se eligen de H, OH, SH, halógeno, alquilo, amino, HNMe, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, O-hidroxialquilo, CF3, O-alquilo, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-glicósido, O-glucorónido y O-aminoácido, incluyendo O-CO-A-(CH2)n-NR'R", en donde A es fenilo, fenilo substituido o está ausente; n es 0 a 5; R' y R" se eligen de H, alquilo inferior, hidroxialquilo, aminoalquilo, mono y dialquilaminoalquilo, carboxialquilo o R' y R" pueden combinarse para formar un anillo cíclico, opcionalmente substituido con O, S, NH o N-alquilo, y el metileno adyacente al nitrógeno, puede estar opcionalmente substituido con un grupo amino alquilo, grupo carboxi o carboxialquilo y 0-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH, en donde m es 1 a 4; y cuando R2 y R3 son OH, SH o amino, pueden combinarse opcionalmente a través de un grupo metileno o carbonilo; R9 se elige de OH, amino, NHMe, SH, o SMe; y R10 y R11 0 R11 y R12 son metilendioxi (0-CH2-0), o un carbonato cíclico (0-CO-0), o R12 es H y R10, Rn se eligen de H, OH, halógeno tal como F o Cl, alquilo, amino, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, O-hidroxialquilo, CF3, O-Alquilo, 0-S03H, 0-S02H, O-PO3H, O-glicósido, 0-glucorónido y O-Aminoácido, incluyendo 0-C0-A-(CH2)n-NR'R", en donde A es fenilo, fenilo substituido o está ausente; n es O a 5; R' y R" se eligen de H, alquilo inferior, hidroxialquilo, aminoalquilo, mono- y dialquilaminoalquilo, carboxialquilo o R' y R" pueden combinarse para formar un anillo cíclico, opcionalmente substituido con un O, S, NH o N-alquilo y en donde el metileno adyacente al nitrógeno puede estar substituido opcionalmente con un grupo amino alquilo, carboxi o carboxialquilo y 0-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH, en donde m es 1 a 4; con la condición de que cuando R2 y/o R3 son H, OH, O e, Cl, o amino luego Rg, R10, y R11 no son los mismos; ii) cuando X es S, R1 a R5 y R9 a R 2 se eligen de H, OH, halógenos tales como F o Cl, SH, S e, alquilo, amino, NHMe, clano, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, O-hidroxialquilo, CF3, O-alquilo, 0-S03H, O-S02H, 0-P03H, O-glicosido, O-glucorónido y O-aminoácido, incluyendo 0-C0-A-(CH2)n-CR'R", en donde A es fenilo, fenilo substituido o está ausente; en donde n es O a 5; en donde R' y R" se eligen de H, alquilo inferior, hidroxialquilo, aminoalquilo, mono- y dialquilaminoalquilo, carboxialquilo o en donde R' y R" pueden combinarse para formar un anillo cíclico, el anillo cíclico está opcionalmente substituido con un O, S, NH o N-alquilo y en donde el metileno adyacente al nitrógeno puede estar substituido opcionalmente con un grupo amino alquilo carboxi o carboxialquilo y O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH en donde m es 1 a 4; R6 y R7 se combinan para formar un doble enlace; R8 se elige de H o F; y cuando R1 a R5 y R9 a R 2 son OH, SH o amino, y están presentes en átomos de carbono de anillo adyacentes, entonces pueden combinarse a través de un grupo metileno (O- CH2-0-) o un carbonilo(-0-CO-0-, -0-CO-NH- o S-CO-NH-) para formar un anillo cíclico.
  2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R10 y Rn son OH.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es -hidroxi-3', 4', 7-tricarboximetiloxiflavona.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 6,7metilendioxi-3',4',5-trih¡droxiflavona.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es 7,8-metilendioxi-3',4',5-trihidroxiflavona.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es ej-carboniloxi-S'^S-trihidroxiflavona.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es 3',4'-carboniloxi-5,7-dihidroxiflavona.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es 3',5,7trihidroxifIavona-4'-fosfato.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es 3\5,7-trihidroxi-4'-(2-amino-1-carboxipropiloxi)flavona.
  10. 10. Un método para inhibir actividad de linfocitos T en un paciente humano o veterinario, el método comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva para inhibir la actividad de linfocitos T un compuesto de la Fórmula: R2 en donde, X se elige de 0 y S; Ri a R5 y Rg a R12 se eligen de H, OH, SH, Sme, halógeno, alquilo, amino, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo, O-hidroxialquilo, CF3, O-alquilo, O-SO3H, 0-S02H, O-PO3H, O-glicósido, O-glucorónido y O-aminoácido, incluyendo 0-CO-A-(CH2)n-NR'R", en donde A es fenilo, fenilo substituido o está ausente; n es 0 a 5; R' y R" se eligen de H, alquilo inferior, hidroxialquilo, aminoalquilo, mono y dialquilaminoalquilo, carboxialquilo o R' y R" pueden combinarse para formar un anillo cíclico, opcionalmente substituido con un O, S, NH o N-alquilo y el metileno adyacente al nitrógeno puede estar substituido opcionalmente con un grupo amino alquilo, carboxi o carboxialquilo y 0-CO-NH-(CH2)m-CH-(??2)????, en donde m es 1 a 4; R6 y R7 son H o pueden combinarse para formar un doble enlace; Rs se elige de H, halógeno, alquilo, amino, ciano, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxicarbonilo y CF3, además, cuando R1 a R5 y Rg a R12 son OH, SH o amino y están presentes en anillos adyacentes de carbono, luego pueden combinarse a través de un grupo metileno (-0-CH2-0-) o un carbonilo (-O-CO-O-) para formar un anillo cíclico, se prefieren derivados 6,7-y 7,8-metilendixi y 3',4'-carbonilox¡ (carbonatos cíclicos).
  11. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el método se lleva a cabo con el propósito de tratar diabetes o estabilizar los niveles de glucosa en la sangre del paciente y en donde el compuesto no es luteolina 5-glucósido de gluteolina, el 7 glucósido de gluteolina o apigenina.
  12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el método se lleva a cabo para el propósito de tratar esclerosis lateral aminotrópica, en donde el compuesto no es gluteolina, genisteína, o daidzeína.
  13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el método se lleva a cabo con el propósito de tratar esclerosis lateral amiotrópica en donde el método comprende la etapa de administrar un compuesto de la Fórmula establecida en la reivindicación 10 en combinación con otro compuesto.
  14. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con Rutina, un congénere de Rutina o un derivado de Rutina.
  15. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque a) el compuesto de la reivindicación 10 y (b) la Rutina, congénere de Rutina o derivados de Rutina, se administran en una proporción en peso de aproximadamente 50%/50%.
  16. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque a) el compuesto de la reivindicación 10 y (b) la Rutina, congénere de Rutina o derivado de Rutina, se administran en una proporción en peso de aproximadamente 75%/25%.
  17. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque a) el compuesto de la reivindicación 10 y (b) la Rutina, congéneres de Rutina o derivados de Rutina, se administran en una proporción en peso de aproximadamente 50%/50% a aproximadamente 75%/25%.
  18. 18. Método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el compuesto de la reivindicación 10 se somete a metabolismo de primer paso cuando se absorbe a través de la mucosa gástrica y/o intestinal y en donde el compuesto de la reivindicación 10 se administra para ser absorbido substancialmente por una ruta diferente de a través de la mucosa gástrica y/o intestinal.
  19. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto se administra para ser absorbido substancialmente mediante la mucosa sublingual del paciente.
  20. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto se administra para ser absorbido substancialmente mediante la mucosa bucal del paciente.
  21. 21. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto se administra para ser absorbido substancialmente mediante la mucosa rectal del paciente.
  22. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto se administra para ser absorbido substancialmente mediante la mucosa nasal del paciente.
  23. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto se administra para ser absorbido substancialmente mediante la mucosa sublingual del paciente.
  24. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto se administra para ser absorbido substancialmente a través de la piel del paciente.
  25. 25. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto se administra por inyección.
  26. 26. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R 0 y R12 son OH.
  27. 27. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 6,7 metilendioxi-3',4',5-trihidroxiflavona.
  28. 28. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 7,8 metilendioxi-3',4',5-trihidroxiflavona.
  29. 29. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 6,7-carboniloxi-3',4',5-trihidroxiflavona.
  30. 30. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 3',4'-carboniloxi-5,7-dihidroxiflavona.
  31. 31. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 3',5,7-trihidroxiflavona-4'-fosfato.
  32. 32. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 3',5,7-trihidrox¡-4'-(2-amino-1-carboxipropiloxi)flavona.
  33. 33. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 5-hidroxi-3\4',7- tricarboximetiloxiflavona.
  34. 34. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es luteolina.
  35. 35. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es el luteolina y en donde el método además comprende administrar al paciente Rutina, un congénere de Rutina o un análogo de Rutina en una cantidad que sea efectiva para mejorar la eficacia o duración de acción de la luteolina.
  36. 36. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con genisteína (5,7-dihidrox¡-3-(4-hidroxifenil) — 4H-1benzopirano-4-ona o 4', 5, 7-trihidroxiisoflavona).
  37. 37. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con daidzeína (7-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-4h-1 enzopirano-4-ona o 4',7-dihidroxiisoflavona).
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