CN111978330B - 黄烷醇-脂肪醇杂合体及其药物组合物与其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供结构式(I)所示19个新的黄烷醇‑脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanolsA–S，1～19)，及其制备方法和其药物组合物及其应用，涉及药物技术领域。本发明的化合物对PTP1B和α‑葡萄糖苷酶具有明显的抑制活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备PTP1B和α‑葡萄糖苷酶抑制剂药物、降血糖药物或保健食品。
Description
技术领域：
本发明属于药物技术领域。具体地，涉及19个新的黄烷醇-脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanols A–S，1～19)，及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。
背景技术：
2型糖尿病是一种以不合适的餐后高血糖为特点的慢性代谢性疾病，由机体内胰腺β细胞功能障碍和胰岛素抵抗产生。2017年全球已有超过4亿人患2型糖尿病，而到2045年此数字预计会达到6亿人。临床用于治疗2型糖尿病的方法主要包括外源注射胰岛素以及口服降血糖药物。根据作用方式的不同可以把常用的口服降血糖药物分为双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂和钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂。其中，一些合成的α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，被认为是非常具有潜力的抗糖尿病药物，但是会带来肝毒性和胃肠道不良症状等副作用。PTP1B是胰岛素转导信号通路的关键负调控蛋白，其过表达或活性增强会抑制胰岛素信号通路的传导，引起胰岛素抵抗。因此PTP1B抑制剂具有潜在的降血糖作用。然而现有PTP1B抑制剂因其对TCPTP的低选择性以及较差的膜透性等原因尚未能开发成药物。因此，寻找具有α-葡萄糖苷酶和PTP1B双重抑制活性的化合物对开发抗糖尿病口服药物具有重要价值。
草果(Amomum tsao-ko Crevost et Lemaire)系姜科豆蔻属植物，为多年生草本，主要分布在中国的西南地区和亚洲的其它地区。作为做古老的香料之一，草果的干燥果实在亚洲地区被广泛的使用。在传统中药中，草果的干燥果实还被用来治疗脾胃失调、咽喉感染和肝脓肿等疾病。草果中的化学成分多为二苯基庚烷类、单萜类、双环壬烷类以及酚类，具有广泛的生物活性。在我们前期的工作中发现，草果的干燥果实的50％乙醇提取物可以抑制PTP1B和α-葡萄糖苷酶的活性，活性导向分离得到19个结构新新且具有PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制活性的黄烷醇-脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanols A–S，1～19)。迄今为止，现有技术无草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanols A–S，1～19)的报道，也没有化合物1～19及其药物组合物作为PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制剂的报道，及在制备降血糖药物中的应用报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的黄烷醇-脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanols A–S，1～19)，及其制备方法和应用，药物组合物及其应用，该类化合物具有显著的PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制活性。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
结构式(I)所示的黄烷醇-脂肪醇杂合体化合物草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanolsA–S，1～19)：
本发明提供了上述化合物1～19的制备方法，草果的干燥果实，粉碎，用50％乙醇(100L)回流提取三次，每次2h，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩得到乙酸乙酯萃取部分，然后将乙酸乙酯萃取部分(Fr.A)经硅胶柱层析，以甲醇-氯仿(0:100、5:95、10:90、20:80和40:60，v/v)为洗脱剂梯度洗脱得到Fr.A-1～Fr.A-7七个流分；流分Fr.A-6经MCI CHP 20P gel柱层析(甲醇-水，40:60、60:40、80:20和100:0)得到四个亚流分Fr.A-6-1～Fr.A-6-4；Fr.A-6-2经硅胶柱层析(MeOH-CHCl3，2:98)得到三个亚流分Fr.A-6-2-1～Fr.A-6-2-3；Fr.A-6-2-2经Sephadex LH-20(甲醇-氯仿，50:50)、硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)和半制备高效液相(MeCN-H2O,40:60,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物5,14,16和17；Fr.A-6-2-3经过反复的硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)、Sephadex LH-20CC(MeOH-CHCl3,50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,35:65,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物1,3,7,8,9,11和13。Fr.A-6-3经硅胶柱层析(MeOH-CHCl3，2:98)得到三个亚流分Fr.A-6-3-1～Fr.A-6-3-3；Fr.A-6-3-1经Sephadex LH-20(甲醇-氯仿，50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,35:65,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物4,6和12,15；Fr.A-6-3-2经硅胶柱层析(acetone-CHCl3,40:60；MeOH-CHCl3,10:90)、Sephadex LH-20(甲醇-氯仿，50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,40:60,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物2,10,18和19。
本发明提供了上述技术方案所述化合物1～19在制备PTP1B抑制剂药物中的应用。
本发明提供了上述技术方案所述化合物1～19在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。
本发明提供了上述化合物1～19在制备降血糖药物中的应用。
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述技术方案所述化合物1～19中的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。
本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备PTP1B抑制剂药物中的应用。
本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。
本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备降血糖药物中的应用。
本发明提供的一类黄烷醇-脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanols A–S，1～19)，对PTP1B和α-葡萄糖苷酶具有明显的抑制活性，能够用于制备降血糖药物中。
本发明提供的化合物在制药中的应用时，对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。
当所述化合物1～19中的至少一种用于制备PTP1B抑制剂药物时，本发明优选将所述化合物1～19直接使用，或以药物组合物的形式使用。
当所述化合物1～19中的至少一种用于制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物时，本发明优选将所述化合物1～19直接使用，或以药物组合物的形式使用。
当所述化合物1～19中的至少一种用于制备降血糖药物时，本发明优选将所述化合物1～19直接使用，或以药物组合物的形式使用。
本发明提供的药物组合物包括所述化合物中的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。在本发明中，所述药学上可接受的载体或赋型剂优选为固体、半固体或液体稀释剂，填料以及药物制品辅剂。本发明对所述药学上可接受的载体或赋型剂没有特殊的限定，选用本领域熟知的、对人和动物无毒且惰性的药学上可接受的载体和/或赋型剂即可。
本发明对所述药物组合物的制备方法没有特殊的限定，直接将化合物1～19中的至少一种与药学上可接受的载体或赋型剂混合即可，本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程能够得到药物组合物即可。
本发明提供的药物组合物在制药中的应用时，对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。
在本发明中，当所述药物组合物用于制备PTP1B抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂或降血糖药物时，所述组合物在药物中的含量优选为0.1～99％；在所述药物组合物中，所述化合物1～19中的至少一种在药物组合物中的含量优选为0.5～90％。本发明的药物组合物优选以单位体重服用量的形式使用。在本发明中，所制备的药物优选可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
附图说明：
图1为本发明化合物1～19的结构式。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明的实质，下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明化合物A–S(tsaokoflavanols A–S，1～19)，其制备方法、结构鉴定、药理作用，但并不以此试验例和实施例来限定本发明。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1：
化合物1～19的制备：
草果的干燥果实，粉碎，用50％乙醇(100L)回流提取三次，每次2h，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩得到乙酸乙酯萃取部分，然后将乙酸乙酯萃取部分(Fr.A)经硅胶柱层析，以甲醇-氯仿(0:100、5:95、10:90、20:80和40:60，v/v)为洗脱剂梯度洗脱得到Fr.A-1～Fr.A-7七个流分；流分Fr.A-6经MCI CHP20P gel柱层析(甲醇-水，40:60、60:40、80:20和100:0)得到四个亚流分Fr.A-6-1～Fr.A-6-4；Fr.A-6-2经硅胶柱层析(MeOH-CHCl3，2:98)得到三个亚流分Fr.A-6-2-1～Fr.A-6-2-3；Fr.A-6-2-2经Sephadex LH-20(甲醇-氯仿，50:50)、硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)和半制备高效液相(MeCN-H2O,40:60,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物5,14,16和17；Fr.A-6-2-3经过反复的硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)、SephadexLH-20CC(MeOH-CHCl3,50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,35:65,3.0mL/min，AgilentXDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物1,3,7,8,9,11和13。Fr.A-6-3经硅胶柱层析(MeOH-CHCl3，2:98)得到三个亚流分Fr.A-6-3-1～Fr.A-6-3-3；Fr.A-6-3-1经Sephadex LH-20(甲醇-氯仿，50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,35:65,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物4,6和12,15；Fr.A-6-3-2经硅胶柱层析(acetone-CHCl3,40:60；MeOH-CHCl3,10:90)、Sephadex LH-20(甲醇-氯仿，50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,40:60,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物2,10,18和19。
化合物1～19的波谱数据：
旋光由Jasco model 1020旋光仪(Horiba，Tokyo，Japan)测定；红外光谱(IR)采用KBr压片法，由Bio-Rad FTS-135型红外光谱仪(Hercules,California,USA)测定；紫外光谱由UV-2401PC型紫外光谱仪(Shimadzu,Kyoto,Japan)测定；ECD谱由Applied Photophysics圆二色谱仪(Agilent,Santa Clara,United States)测定；核磁共振谱(1D和2D NMR)用AV800或Avance III-600型超导核磁共振仪(Bruker,Bremerhaven,Germany)测定，以氘代甲醇作为溶剂；高分辨质谱(HRMS)用LCMS-IT-TOF型质谱仪(Shimadzu,Kyoto,Japan)测定；薄层色谱硅胶、柱层析硅胶(200-300目)购自青岛美高及青岛海洋化工集团有限公司，葡聚糖凝胶LH-20(Sephadex LH-20)购自Amersham Bioscience(瑞典)。CHP20P MCI凝胶购自Mitsubishi Chemical Corporation(Tokyo,Japan)。
草果黄烷醇A(1)
分子式：C23H28O7
分子量：416
性状：白色粉末
HRESIMS m/z:417.1902[M+H]+(calcd.for C23H29O7,417.1908)；
UV(MeOH)λmax(logε):227(3.32),280(2.61)nm；
IR(KBr)vmax:3423,1623,1523,1446,1282,and 1108cm–1；
ECD(c 0.12mM,MeOH)λmax(Δε):211(+9.08),227(+2.97),277(+0.09)nm；+87.5(c,0.18,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和2。
草果黄烷醇B(2)
分子式：C25H32O7
分子量：444
性状：白色粉末
HRESIMS m/z:445.2213[M+H]+(calcd.for C25H33O7,445.2221)；
UV(MeOH)λmax(logε):228(3.39),282(2.70)nm；
IR(KBr)νmax:3422,1623,1526,1445,1282,and 1110cm–1；
ECD(c 0.09mM,MeOH)λmax(Δε):210(+9.20),228(+2.84),280(+0.14)nm；+92.0(c,0.18,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和2。
草果黄烷醇C(3)
分子式：C25H32O7
分子量：444
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 445.2209[M+H]+(calcd.for C25H33O7,445.2221)；
UV(MeOH)λmax(logε):227(3.20),281(2.38)nm；
IR(KBr)vmax:3427,1625,1507,1445,1282,and 1109cm–1；
ECD(c 0.18mM,MeOH)λmax(Δε):210(+12.00),230(+2.81),281(+0.81)nm；+50.0(c,0.16,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和2。
草果黄烷醇D(4)
分子式：C25H30O8
分子量：458
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 457.1879[M-H]-(calcd.for C25H29O8,457.1868)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.36),280(2.67)nm；
IR(KBr)vmax:3441,1623,1545,1518,1448,1282,1121,and 1066cm–1；
ECD(c 0.09mM,MeOH)λmax(Δε):210(+5.94)and 230(+1.43)nm；
+44.8(c,0.12,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和2。
草果素黄烷醇(5)
分子式：C27H32O9
分子量：500
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 499.1983[M-H]-(calcd.for C27H31O9,499.1974)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.36),280(2.67)nm；
IR(KBr)vmax:3440,1712,1622,1516,1448,1384,1265,and 1114cm–1；
ECD(c 0.10mM,MeOH)λmax(Δε):210(+4.86)and 230(+1.24)nm；
+29.3(c,0.10,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和2。
草果黄烷醇F(6)
分子式：C27H36O7
分子量：472
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 473.2532[M+H]+(calcd.for C27H37O7,473.2534)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.34),281(2.53)nm；
IR(KBr)vmax:3420,1618,1523,1444,1282,and 1111cm–1；
ECD(c 0.10mM,MeOH)λmax(Δε):210(+7.83),228(+2.32),281(+0.11)nm；
+76.1(c,0.15,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和3。
草果黄烷醇G(7)
分子式：C23H28O7
分子量：416
性状：白色粉末
HRESIMS m/z:415.1760[M-H]-(calcd.for C23H27O7,415.1762)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.07),281(2.38)nm；
IR(KBr)vmax:3439,1631,1592,1449,1384,1261,1112,and 1085cm–1；
ECD(c 0.24mM,MeOH)λmax(Δε):214(+0.58),235(–0.42),286(–0.18)and 396(–0.72)nm；
-8.6(c,0.22,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和3。
草果黄烷醇H(8)
分子式：C23H28O7
分子量：416
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 417.1920[M+H]+(calcd.for C23H29O7,417.1908)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.28),281(2.21)nm；
IR(KBr)vmax:3423,1627,1524,1508,1450,1438,1288,1107,and 1061cm–1；
ECD(c 0.12mM,MeOH)λmax(Δε):214(–3.10)and 230(–1.64)nm；
-22.2(c,0.12,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和3。
草果黄烷醇I(9)
分子式：C23H28O7
分子量：416
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 417.1906[M+H]+(calcd.for C23H29O7,417.1908)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(2.97),282(2.28)nm；
IR(KBr)vmax:3441,1632,1453,1384,1263,1086,and 1047cm–1；
ECD(c 0.31mM,MeOH)λmax(Δε):210(+2.55),230(+1.01),280(–0.20),345(+0.38),396(–1.09)nm；
+4.1(c,0.35,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和3。
草果黄烷醇J(10)
分子式：C25H32O7
分子量：444
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 445.2236[M+H]+(calcd.for C25H33O7,445.2221)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.38),282(2.69)nm；
IR(KBr)vmax:3425,1621,1525,1445,1284,1114,and 1076cm–1；
ECD(c 0.11mM,MeOH)λmax(Δε):213(+1.61),240(+0.26),283(–0.68)and 397(–0.90)nm；+18.4(c,0.17,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和3。
草果黄烷醇K(11)
分子式：C25H32O7
分子量：444
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 445.2215[M+H]+(calcd.for C25H33O7,445.2221)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.26),281(2.52)nm；
IR(KBr)vmax:3411,1629,1618,1524,1507,1450,1437,1309,1271,1110,and1062cm–1；ECD(c 0.14mM,MeOH)λmax(Δε):212(–4.41)and 231(–2.17)nm；
-31.3(c,0.12,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和4。
草果黄烷醇L(12)
分子式：C25H32O7
分子量：444
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 445.2202[M+H]+(calcd.for C25H33O7,445.2221)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.33),281(2.65)nm；
IR(KBr)vmax:3425,1620,1528,1516,1444,1113,and 1088cm–1；
ECD(c 0.14mM,MeOH)λmax(Δε):208(–2.53)and 228(–1.15)nm；
-14.8(c,0.12,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和4。
草果黄烷醇M(13)
分子式：C25H32O7
分子量：444
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 445.2222[M+H]+(calcd.for C25H33O7,445.2221)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.35),281(2.62)nm；
IR(KBr)vmax:3425,1622,1522,1508,1446,1285,1108,and 1058cm–1；
ECD(c 0.09mM,MeOH)λmax(Δε):209(–6.93),230(–1.60)and 278(–0.33)nm；-47.6(c,0.14,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和4。
草果黄烷醇N(14)
分子式：C25H30O8
分子量：458
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 457.1868[M-H]-(calcd.for C25H29O8,457.1868)；UV(MeOH)λmax(logε):230(3.25),281(2.66)nm；
IR(KBr)vmax:3425,1623,1518,1449,1384,1280,and 1115cm–1；ECD(c 0.17mM,MeOH)λmax(Δε):211(+0.88)and 235(–0.22)nm；-7.1(c,0.10,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和4。
草果黄烷醇O(15)
分子式：C25H30O8
分子量：458
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 457.1874[M-H]-(calcd.for C25H29O8,457.1868)；UV(MeOH)λmax(logε):230(3.28),281(2.67)nm；
IR(KBr)vmax:3439,1630,1519,1446,1384,1282,and 1112cm–1；ECD(c 0.15mM,MeOH)λmax(Δε):210(–3.03)and 232(–0.97)nm；-34.0(c,0.10,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和4。
草果黄烷醇P(16)
分子式：C27H32O9
分子量：500
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 499.1960[M-H]-(calcd.for C27H31O9,499.1974)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.34),281(2.65)nm；
IR(KBr)vmax:3442,1708,1623,1516,1451,1384,1264,and 1114cm–1；ECD(c0.10mM,MeOH)λmax(Δε):215(–0.61)and 235(–0.54)nm；
-2.5(c,0.12,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和5。
草果黄烷醇Q(17)
分子式：C27H32O9
分子量：500
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 499.1963[M-H]-(calcd.for C27H31O9,499.1974)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.41),281(2.76)nm；
IR(KBr)vmax:3441,1706,1624,1516,1450,1380,1263,and 1113cm–1；ECD(c0.10mM,MeOH)λmax(Δε):210(–1.06)and 233(–0.27)nm；
-10.2(c,0.11,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和5。
草果黄烷醇R(18)
分子式：C27H36O7
分子量：472
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 473.2525[M+H]+(calcd.for C27H37O7,473.2534)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.61),282(2.95)nm；
IR(KBr)vmax:3424,1623,1523,1506,1448,1283,1110,and 1059cm–1；ECD(c0.06mM,MeOH)λmax(Δε):213(–3.60)and 227(–2.00)nm；
-36.5(c,0.20,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和5。
草果黄烷醇S(19)
分子式：C27H36O7
分子量：472
性状：白色粉末
HRESIMS m/z 473.2524[M+H]+(calcd.for C27H37O7,473.2534)；
UV(MeOH)λmax(logε):230(3.28),282(2.66)nm；
IR(KBr)vmax:3440,3430,1622,1518,1446,1283,and 1110cm–1；
ECD(c 0.15mM,MeOH)λmax(Δε):209(–5.05)and 230(–1.30)nm；
-29.3(c,0.12,MeOH)；
1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1和5。
表2.化合物1～5的1H NMR数据
表3.化合物6～10的1H NMR数据
表4.化合物11～15的1H NMR数据
表5.化合物16～19的1H NMR数据
实施例2：
PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制活性。
1 材料和方法
1.1 材料
α-葡萄糖苷酶(Sigma Aldrich,St.Louis,MO,USA)；磷酸盐缓冲液(≥99％，美仑生物，大连)；对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖(≥99％，源叶生物，上海)；阿卡波糖(≥98％，拜耳医药，北京)；PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶)购自Sino Biological(Wayne,PA,USA)；苏拉明钠购自ACROS(New Jersey USA)
1.2仪器
Flex Station 3台式多功能酶标仪(Bio-RAD 680,美国)；分析天平(AG135，Metler Toledo，中国)；恒温箱(DHP-9082，上海)。
1.3实验过程
PTP1B抑制活性是根据本发明人先前的研究进行的。简言之，工作缓冲液(workingbuffer，WB)是由3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS,722.02mg)、二硫苏糖醇(DTT,30mg)、EDTA(25.7mg)、牛血清蛋白(BSA，200mg)和NaCl(12.1g)溶于100mL超纯水配制而成。溶解在1mL超纯水中p-硝基苯基磷酸盐(p-NPP，31mg)作为底物。将70μL WB、10μL PTP1B酶(5mg/L)和10μL溶解在DMSO中的待测样品依次添加到96孔板中，在37℃下孵育15min后，通过加入10μL100mM p-NPP引发反应，之后孵育30min。在反应混合物中加入100μL0.1M Na2CO3溶液终止反应，用酶标仪在405nm处测定吸光值，记录结果。阴性对照用DMSO代替待测溶液，阳性为苏拉明钠，其他方法相同。PTP1B抑制率计算公式为抑制率(％)＝(△酶－△样/△酶－△阴)×100％。利用Graphpad prism 5软件对实验结果进行分析。
α-葡萄糖苷酶抑制活性测试采用文献报道的方法进行了轻微改良。阿卡波糖为阳性对照，硝基苯基-α-葡萄糖(PNPG)作为底物。将20μL溶解在磷酸盐缓冲液(PB，pH＝7)中的0.2U/mLα-葡萄糖苷酶和30μL溶解在MeOH-PB(50:50)中的待测样品依次加入到96孔板中。实验的空白用相同的方法，只是将PB代替α-葡萄糖苷酶。混合液在37℃恒温箱中孵育5分钟后，将底物20μL 5.0mM PNPG依次加到96孔板引发反应，反应混合物在37℃恒温箱中孵育15分钟后，通过加入40μL 0.1M Na2CO3终止反应。用酶标仪在405nm处测定吸光值，记录结果。阴性对照用PB代替待测溶液，其他方法相同。α-葡萄糖苷酶抑制率计算公式为：抑制率(％)＝(△酶－△样/△酶－△阴)×100％。利用Graphpad prism 5软件对实验结果进行分析。
1.4实验过程
2.结果：
2.1PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制活性。
对分离得到的化合物1-6,8,10-13,15,16和19评价了其体外的PTP1B和TCPTP抑制活性。当测试浓度为400μM时，除了4之外的所有化合物均对PTP1B具有显著抑制活性(>80％)且对TCPTP显示较弱活性。量效关系研究表明化合物6,10-12和19的IC50值分别在56.4-80.4μM之间，化合物2,3,8,13和15的IC50值分别在101.0-155.9μM之间，均优于阳性苏拉明钠(IC50值为200.5μM)。
对分离得到的所有化合物的α-葡萄糖苷酶抑制活性进行了测试。如表6所示，化合物1,2,6,11和18对α-葡萄糖苷酶表现出极为明显的抑制活性，IC50值在5.2到9.0μM之间，其他化合物也表现出显著的抑制活性(IC50值：10.4-108.5μM)，均优于阳性阿卡波糖(IC50,180.0μM)。
表6.化合物1-19的α-葡萄糖苷酶、PTP1B和TCPTP抑制活性(IC50±SD,μM)a
a IC50从三次独立的实验中得到.
由上述可知，化合物1～19对PTP1B和α-葡萄糖苷酶显示显著抑制活性，具有降血糖作用。制剂实施例1～19：
在以下制剂实施例中，选择常规试剂，并按照现有常规方法进行制剂制备，本实施例仅仅体现本发明所述化合物1～19中的至少一种能够制备成不同的制剂，对具体试剂和操作不作具体限定：
1.将实施例1制备的化合物1～19中的至少一种，用DMSO溶解后，按常规方法加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液，所述注射液的浓度为0.5～5mg/mL。
2.将实施例1制备的化合物1～19中的至少一种，用DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使其溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封，得粉针剂。
3.将实施例1制备的化合物1～19中的至少一种，按其与赋形剂质量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
4.将实施例1制备的化合物1～19中的至少一种，按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
5.将实施例1制备的化合物1～19中的至少一种，按常规口服液制备方法制成口服液。
6.将实施例1制备的化合物1～19中的至少一种，按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
7.将实施例1制备的化合物1～19中的至少一种，按其与赋形剂质量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
8.将实施例1制备的化合物1～19中的至少一种，按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂，制成颗粒剂。
由以上实施例可知，本发明提供了一种黄烷醇-脂肪醇杂合体及其制备方法和应用，药物组合物及其应用。本发明提供的黄烷醇-脂肪醇杂合体，主要包括19种新颖结构的化合物，该类化合物对PTP1B和α-葡萄糖苷酶具有明显的抑制活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备PTP1B抑制剂药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂药物、降血糖药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.如下结构式所示的黄烷醇-脂肪醇杂合体化合物1～19，
2.权利要求1所述化合物1～19的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：草果的干燥果实，粉碎，用50％乙醇(100L)回流提取三次，每次2h，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩得到乙酸乙酯萃取部分，然后将乙酸乙酯萃取部分(Fr.A)经硅胶柱层析，以甲醇-氯仿(0:100、5:95、10:90、20:80和40:60，v/v)为洗脱剂梯度洗脱得到Fr.A-1～Fr.A-7七个流分；流分Fr.A-6经MCI CHP 20P gel柱层析(甲醇-水，40:60、60:40、80:20和100:0)得到四个亚流分Fr.A-6-1～Fr.A-6-4；Fr.A-6-2经硅胶柱层析(MeOH-CHCl3，2:98)得到三个亚流分Fr.A-6-2-1～Fr.A-6-2-3；Fr.A-6-2-2经Sephadex LH-20(甲醇-氯仿，50:50)、硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)和半制备高效液相(MeCN-H2O,40:60,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物5,14,16和17；Fr.A-6-2-3经过反复的硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)、Sephadex LH-20CC(MeOH-CHCl3,50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,35:65,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物1,3,7,8,9,11和13；Fr.A-6-3经硅胶柱层析(MeOH-CHCl3，2:98)得到三个亚流分Fr.A-6-3-1～Fr.A-6-3-3；Fr.A-6-3-1经Sephadex LH-20(甲醇-氯仿，50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,35:65,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物4,6和12,15；Fr.A-6-3-2经硅胶柱层析(acetone-CHCl3,40:60；MeOH-CHCl3,10:90)、Sephadex LH-20(甲醇-氯仿，50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,40:60,3.0mL/min，Agilent XDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物2,10,18和19。
3.权利要求1所述化合物1～19在制备PTP1B抑制剂药物中的应用。
4.权利要求1所述化合物1～19在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。
5.权利要求1所述化合物1～19在制备降血糖药物中的应用。
6.包含权利要求1所述化合物1～19至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂的药物组合物。
7.权利要求6所述的药物组合物在制备PTP1B抑制剂药物中的应用。
8.权利要求6所述的药物组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。
9.权利要求6所述的药物组合物在制备降血糖药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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