KR20040048407A - 3-데옥시플라보노이드에 의한 ｔ-림프구 활성화의 억제 및그의 관련 치료법 - Google Patents

3-데옥시플라보노이드에 의한 ｔ-림프구 활성화의 억제 및그의 관련 치료법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-데옥시플라보노이드 화합물, 및 T-세포 활성의 억제 및 질환 및 장애(예를 들어, 자가면역성 장애, 염증성 장애, 당뇨병, ALS, MS, 류마티스양 관절염 등)의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 경우, 루테올린 및(또는) 다른 3-데옥시플라보노이드 화합물의 효능 및(또는) 작용 시간은 그러한 화합물을 루틴, 루틴 동류물 및(또는) 루틴 유도체와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 또한, 몇몇 경우, 루테올린 또는 다른 3-데옥시플라보노이드의 제1 통과 대사는 그러한 화합물을 비경구 경로(예를 들어, 설하, 협측, 비강내, 주사 등)에 의해 투여함으로써 방지될 수 있다.

Description

3-데옥시플라보노이드에 의한 Ｔ-림프구 활성화의 억제 및 그의 관련 치료법 {Inhibition by 3-Deoxyflavonoids of T-Lymphocyte Activation and Therapies Related Thereto}
<관련 출원>
본 출원은 2002년 9월 6일에 출원된 미국 가출원 제60/317,666호 및 2002년 8월 30일에 출원된 "초회 통과 대사 (First Pass Metabolism)를 피하기 위한 3-데옥시플라비노이드의 경구 투여"라는 명칭의 미국 가출원 (일련 번호는 부여될 것임)에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 전체 기재내용은 본원에 참고로 포함된다.
플라보노이드는 식물 기원 식품에 어디에나 존재하는 폴리페놀성 화합물이다. 4000여종이 넘는 구조상 독특한 플라보노이드가 식물 원료에서 확인되었다 [Harborne et al., 1975 The Flavonoids, Academic Press, New York; Cody V, Middleton E, Harborne JB and Beretz A eds; Alan R. Liss, Inc, New York, 1986Plant Flavonoids in Biology nad Medicine, Part 1 and 2]. 플라보노이드는 차나 적포도주에서 뿐 아니라 과일, 야채, 너트, 열매, 약초, 향신료, 줄기, 꽃에 존재하며, 감귤류 과일 및 기타 식품 원료의 주요 성분이고, 보통 사람의 음식물로 소비된다.
본 발명에서 청구되지 않는 플라보놀은 가장 풍부한 천연 플라보노이드로, 가장 흔한 식용 과일, 야채 및 열매에서 이들의 함량은 건조 중량 1 kg 당 수백 mg까지 달할 수 있다. 초기의 추정은 플라보노이드의 일일 평균 흡수량이 총 약 1.0 g이며, 플라보놀과 플라본 부분이 115 mg이라는 것을 밝혔다. 최근, "7개국 연구 (Seven Countries Study)"는 플라보노이드의 일일 총 흡수량이 2.6 내지 68.2 mg으로 변할 수 있며, 케르세틴의 분율이 39 내지 100%라는 것을 밝혀내었다. 14개국으로부터 17명의 지원자에 대한 또 다른 연구에서는, 케르세틴 및 켐페롤의 평균 소비량이 대략 28 mg/일이라는 것을 알아내었다 [Makris and Rossiter, 2001 J. Agric. Food Chem., 49, 3216].
플라보노이드-함유 식물성 식품의 효과에 대한 조사는 대부분은 원료 그대로의 식물 조직에 대한 분석 데이터를 기초로 해 왔으므로, 이들은 사실상 단지 원료 상태에서의 식품에 대한 조성을 나타낼 뿐이다. 환경적인 변수 및 가공이 플라보노이드의 농도 및 생물학적 활성에 상당히 영향을 미칠 것인데, 이들 요인은 고려되지 않았다. 식물성 식품의 플라보노이드 조성에 대한 가정 및 공장에서 흔히 행하는 가공 실행의 영향에 관해 거의 드물게 행해진 최근의 조사 연구는 끓임, 튀김 및 전자 렌지 요리와 같은 가정에서 흔히 행하는 처리들이 양파 및 토마토에서의케르세틴 농도를 35 내지 82%까지 낮출 수 있다는 것을 보여준다. 더욱이, 블랜칭 (blanching)은 양파에서의 케르세틴 및 켐페롤의 양을 각각 39 및 64%로 감소시키며, 고구마에서의 미리세틴 및 케르세틴은 각각 19 및 50%로 되게 한다는 것을 알아내었다. 그럼에도 불구하고, 과일 및 야채 중 소량만이 원료 상태로 소비된다는 것을 고려하면 이러한 측면은 매우 중요하지만, 이들 중 대부분은 안전성, 품질 및 경제적인 이유로 인해 처리될 필요가 있다.
플라보노이드의 총 흡수량을 추정하는 것은 어려운 일인데, 이는 식품 성분에 대해 한정된 데이터만이 이용 가능하기 때문이다. 여러가지 종류의 식품용 식물에서 상이한 플라보노이드의 양을 정량하기 위한 몇몇 노력이 이루어져 왔다. 문헌 [Hertog et al. (1992) J Agric Food Chem 40: 2379-2383]에 따르면, 혼합 플라보노이드의 일일 평균 흡수량은 1987-88년도의 네덜란드 국립 식품 소비 조사단 (Dutch National Food Consumption Survey)으로부터의 데이터를 기초로 단지 23 mg/일이었다. 측정된 플라보노이드는 3-히드록시 플라본인 케르세틴, 켐페롤, 미리세틴 및 3-데옥시플라본인 아피게닌 및 루테올린이었다. 이들 5종의 항산화제 플라보노이드의 흡수량은 23 mg/일로, 이는 β-카로틴 (2-3 mg/일) 및 비타민 E (7-10 mg/일)와 같은 잘 알려져 있는 다른 항산화제의 흡수량을 초과하는 것이며, 비타민 C의 평균 흡수량 (70-100 mg/일)의 약 1/3이다. 23 mg/일이라는 양은 대개 아글리콘으로서 측정된 플라보놀과 플라본이었으며, 소비된 플라보노이드는 대부분 (16 mg/일) 케르세틴이었다. 그러나, 최근 증거는 플라보노이드-글리코시드가 사람에 의해 (아글리콘에 비해) 훨씬 더 용이하게 흡수됨을 지적하고 있다는 것이 강조되어야 한다 [Hollman 및 Katan, 1998 Arch Toxicol Suppl 20: 237-248 및 Absorption, metabolism, and bioavailability of flavonoids, in Flavonoids in Health and Disease (Rice-Evans CA and Packer L eds, 1998 pp 483-522, Marcel Dekker, Inc., New York)]. 더욱이, 그 양과 원료는 나라마다 상당히 다르며, 올리브유, 감귤류 과일 및 야채가 풍부한 지중해 연안의 음식물을 제외하고는 아마 대부분의 선진국에서는 체액 및 조직에서의 생리학적으로 유의한 농도를 제공할 수 있는 플라보노이드, 특히 3-데옥시플라보노이드가 풍부한 음식물이 부족할 것이다.
플라보노이드는 전형적인 페놀성 화합물이므로, 강한 금속 킬레이터 및 자유 라디칼 스캐빈저로 작용하며, 강력한 연쇄절단형 항산화제이다. 이들의 항산화제 성질로 인해 이들은 어느 정도 이로운 건강상의 효과를 갖는다. 플라보노이드는 주목할만한 다수의 생화학 및 생리학적 작용을 보이며, 이들 중 몇몇은 이러한 군의 화합물 중 특정 원이 포유류의 다양한 세포계 기능에 상당히 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 이들은 소염, 항산화, 항알레르기, 간보호, 항혈전, 항바이러스 및 항발암성 활성을 갖는 것으로 오랜동안 인식되어 왔다. 그러나, 림 (Rimm)과 그의 공동 연구자들은 [1996 Ann Intern Med 125: 384-389] 플라보노이드의 흡수량과 모든 관상 동맥 심질환과의 강력한 역의 관계가 있음을 밝혀내지는 못했다. 플라보놀 및 플라본의 흡수량은 모든 전향적 역학 조사에서는 아니지만 대부분에 있어서 수반되는 관상 동맥 질환과 역의 관계가 있었다.
역학 연구에서 낮은 암 발생률과 종종 연관이 있는 야채 및 과일이 음식물 플라보놀 및 플라본의 주요 원료는 아니므로, 이들은 암 예방 효과에 직접적인 원인은 아닐 것이며, 심혈관 질환에 대한 예방 효과 또한 결정적인 것은 아니다. 또한, 케르세틴인 플라보놀 (3-히드록시플라본)이 돌연변이유발 특성이 있고, 따라서 그의 글리코시드인 루틴은 케르세틴으로의 용이한 가수분해로 인해 유사하게 거동할 것으로 기대된다는 것이 문헌으로 확립되어 있다. 본 발명자들은 예기치 않게 플라보놀이 본 발명의 3-데옥시플라보노이드에 의해 미치는 것과 반대 효과를 가질 수 있으며, 3-데옥시플라보노이드의 치료적 이점을 방해할 수 있다는 것을 알게되었다.
식품에 존재하는 플라보노이드는 β-글루코시드로서 당에 결합되어 있으므로 비흡수성인 것으로 고려되었다. 그러나, 양파로부터 케르세틴 글리코시드에 대한 사람의 흡수율 (52%)은 네델란드 연구원들에 의해 밝혀진 순수한 아글리콘의 흡수율 (24%)보다 훨씬 나은 것으로 알려져 있다. 보다 최근의 분석 기술을 사용하여 케르세틴 아글리콘 64 mg과 동량의 케르세틴 글리코시드를 함유하는 튀긴 양파의 소화 후 혈장내 케르세틴 농도를 측정하였다 [Hollman et al., 1996 Free Radical Biol Med 21: 703-707]. 흡수 반감기가 0.87 시간으로 2.9 시간 후 196 ㎍/ml의 혈장내 최대 농도가 달성되었다. 분배 단계의 반감기는 3.8 시간, 제거 단계의 반감기는 16.8 시간이었다. 따라서, 입을 통해 음식물 (조리된 야채)의 케르세틴이 흡수되어 항산화제 및 기타 활성이 발휘될 수 있는 조직 및 혈장에 다다를 수 있다. 케르세틴에 해당하는 것이 아마도 다른 식물성 원료에 있는 다른 플라보노이드에도 해당될 것이다. 홀맨(Hallman) 및 카탄(Katan) [1998 Arch Toxicol Suppl 20: 237-248]은 사람에게 있어서 음식물 플라보놀의 생체이용율 및 건강상의 효과를 검토하였다. 이들은 양파에서의 케르세틴 글리코시드가 순수한 아글리콘에 비해 더 용이하게 흡수되었으며, 흡수된 케르세틴은 혈액에서 느리게 제거되었음을 알게되었는데, 이는 장-간 순환이 작동성일 수 있음을 다시 한번 시사하는 것이다. 관련 연구에서, 홀맨 등 [1995 FEBS Lett 418: 152-156]은 케르세틴-글루코스 콘쥬게이트가 보다 용이하게 흡수될 수 있다는 결론을 얻었으며, 글리코시드는 장의 당 흡수 경로를 통해 흡수될 수 있음을 제안하였다. 소화된 플라보노이드 글리코시드는 편재되어 있는 글리코시다제에 의해 아글리콘으로 신속히 대사물질로 변환되며, 약동학 파라미터들은 아글리콘의 불량한 용해도로 인해 극적으로 변화된다는 것이 종래 기술로부터 명백하다. 아글리콘의 경구 흡수 및 생체이용율은 질환 치료에 중요한 문제가 된다. 본 발명에 기재된 제제는 가용화제로도 작용하는 흡수 향상제를 이용하며, 아글리콘의 흡수를 용이하게 하여 이러한 문제점을 극복할 것으로 기대된다. 더욱이, 본 발명의 화학식 I의 많은 3-데옥시플라보노이드는 상응하는 아글리콘에 비해 수용해도를 상당히 증가시키도록 설계되었으며, 이들은 매우 개선된 약동학 프로파일을 나타낼 것으로 기대된다.
식물나 약초의 복합 성질은 도전해 볼만한 몇가지 특별한 문제를 제시한다. 식물은 전형적으로 다중 성분으로 구성되며, 이들 중 일부는 단독으로 또는 서로 조합하여 활성이 될 수 있다. 이러한 다중 활성물은 공통적인 구조 골격을 갖는다 하더라도 작용제 또는 길항제 활성을 나타낼 수 있다. 생활성 성분들을 동정하는 것은 생체이용율 문제를 해결하고, 용해, 생체이용율, 유효 성분, 균일성 및 안정성에 대한 의미있는 기준을 확립하는 데 절대적으로 중요하다.
식물의 활성-조성의 복잡한 관계는 제품 품질에 대한 제제화 및 처리 변수의 효과를 이해하고, 양호한 제작 실행을 확립하여 적합한 품질 및 성능 기준이 충족됨을 확신하는 것에 대한 독특한 문제를 제시한다 [Augsburger, 2001 in Examining the Science behind Nutraceuticals, AAPS Press]. 환경적인 변수 및 가공은 농도 및 생물학적 활성에 상당히 영향을 미칠 수 있다.
이 문제에 대한 또 다른 접근법 중 하나는 바람직하지 않거나 생물학적 활성이 없을 수 있는 원치않는 성분들을 제거하기 위해 가장 순수한 형태로 활성 성분을 동정 및 합성하는 것이다.
모든 관다발 식물에서 발견되는 이들 저분자량 물질은 공통의 3고리 핵을 기초로 하는 구조로 분류되는 페닐벤조-피론 (페닐크로몬)이다. 이들은 보통 치환기에 따라 플라바놀, 안토시아니딘, 플라본, 플라바논 및 칼콘으로 세분된다. 기본적인 플라본 및 플라바논 구조는 중앙에 헤테로시클릭 피론 고리를 통해 연결된 2개의 벤젠 고리 (A와 B)로 구성된다 (화학식 I). 본 발명의 3-데옥시플라보노이드 화합물은 특히 피란 고리의 탄소 원자 2와 3 사이에 이중 결합의 존재 (또는 부재), 및 중앙 피론 고리의 3-위치에서 히드록실기의 부재 (화학식 I)를 기초로 한다. 플라보노이드 구조에서, 페닐기는 보통 피론 고리의 2-위치에서 치환된다. 이소플라보노이드에서는 3-위치에서 치환되며, 게니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein)이 본 발명의 조성물에 포함된다.
당뇨와 자가면역성 질환은 세계 인구의 거의 10%가 동시에 앓고 있다. 자가면역성 질환은 세포 및 체액에 의해 매개되는 면역성의 이상 조절과 관련이 있으며, 흔히 자가항원으로 유도되는 비정상적이거나 증가된 T 세포, B 세포 및 대식세포 작동체 작용과 관련이 있다. 자가항원에 대한 이들 세포 성분의 활성화는 자기 면역 내성과 관련된 피드백 메카니즘의 파괴와 관련이 있는 것으로 생각된다. 자가면역성 질환에는 광범위한 임상 질환이 포함되며, 표적 기관은 다르다 하더라도 많은 유사성이 있다 [Ahmed et al., Am J, Path., 121:531 (1985)]. 또한, 이들 질병들은 모두 만성이고, 불충분하게 알려진 원인으로 인해 임상 증상이 완화 및 재발되는 경향이 있으며, 다른 기관들이 관여된다는 특징이 있다. 자가항체의 존재, II종 항원의 부적합한 발현, 대식세포의 활성화 및 표적 기관으로 T 세포의 침투가 본질적으로 모든 자가면역성 질환에서 발견되었지만, 질병 활성화를 일으키는 유발 메카니즘이나 질병의 진행에 대해서는 잘 알져져 있지 않다. 따라서, 이들 질병에 대한 치료법은 대개는 불만족스러우며, 혈장반출 및 면역내성을 유도하려는 시도 뿐 아니라 금 염, 메토트렉세이트, 항말라리아제, 글루코코르티코이드 (메틸프레드니솔론), 베타 인터페론 및 기타 면역억제제를 사용하는 것을 포함한다. 자가면역성 질환의 치료법은 과거 십년동안 그다지 개선되지 않았으며, 이 질병의 증상들을 치료하기 위해 주로 비스테로이드성 및 스테로이드성 소염제를 사용하는 것과 관련이 있다. 숙주에 대해 유도되는 특정 면역 반응을 억제시키는 것이 명백히 필요하지만, 글루코코르티코이드를 사용하는 일반화된 면역억제법은 부작용 프로파일 및 면역억제된 환자가 다른 전염성 및 비전염성 질병에 대해 보다 더 위험하게 되는 경향이 있다는 측면에서 주요한 장애를 갖는다.
질병의 진행이나 퇴보에서의 에스트로겐의 역할은 복잡하며 자가면역성 질환의 특성에 좌우되지만, 에스트로겐은 자가면역성 질환과 관련이 있는 것으로 보인다. 예를 들어, 에스트로겐은 전신성 루푸스를 악화시키면서 류마티스양 관절염을 경감시키는 효과를 갖는 것처럼 보인다 [Chander & Spector; Ann. Rheum. Dis. 50:139]. 에스트로겐은 T 세포 기능에 대해서는 억제 역할을 하지만, B 세포에 대해서는 면역자극 효과를 갖는 것으로 증명되었다. 따라서, 에스트로겐 유사 화합물은 T 세포 기능 억제에 의해 류마티스양 관절염, 다발성 경화증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군 및 하시모토 갑상선염을 비롯한 활성화된 T 세포와 관련된 질병에 있어서 이로운 것으로 입증되어야 한다 [Holmadahl, J. Autoimmun. 2:651 (1989)].
글루코코르티코이드 및 기타 면역억제용 의약, 예를 들면 시클로포스파미드 (CPA)는 전신성 홍반성 루푸스를 앓고 있는 환자의 생존에 결정적으로 중요하다. 아직까지는 특별한 완치제는 없다. 지금까지, 치료는 급성 악화를 예방 또는 극복하고, 재발을 피하는 데에 목표를 두었다. 이를 위해, 환자들은 글루코코르티코이드 및 기타 면역억제제로 치료되었지만, 이들 자체는 해로운 부작용이 있다.
혈관형성-의존성 질환들 (즉, 혈관 성장을 필요로 하거나 유도하는 질환들)은 의학적인 치료법을 찾고자 하는 모든 질병들의 상당한 부분을 차지한다. 예를 들어, 암은 미국에서 두번째로 주된 사망 원인이며, 전체 사망률 중 1/5을 넘게 차지한다. 간단히 말하자면, 암은 가장 전형적으로는 하나 이상의 종양을 형성시키는 세포 집단이 비제어적으로 분할되는 특징이 있다. 이러한 종양들은 또한 계속되는 종양 성장을 가능케 하는 여러 요인들을 제공하는 맥관 구조가 내부로 성장하는 특징이 있다. 과거에 비해서는 일반적으로 암이 보다 용이하게 진단되지만, 심지어 초기에 발견되더라도 많은 형태들은 여전히 치료가 불가능하다.
현재에는 암을 치료하기 위해 예를 들어 각종 수술을 비롯하여 여러가지 방법들이 이용되고 있다. 그러나, 수술만으로 치료한다면, 많은 환자들 (특히 유방암, 뇌암, 결장암 및 간암과 같은 특정한 종류의 암을 앓고 있는 환자들)은 암의 재발을 경험하게 될 것이다. 따라서, 많은 암들은 또한 수술 외에도 세포독성 화학치료 약물 (예, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-FU 등)을 사용하는 치료법 및(또는) 방사선 치료법을 병용해서 치료된다. 그러나, 이러한 방법이 갖는 한가지 어려운 점은 방사선 치료제 및 화학 치료제가 정상 조직에 독성이 있으며, 종종 생명을 위협하는 부작용을 일으킨다는 것이다. 더군다나, 이러한 방법들은 종종 실패율/관해율(remission rate)이 매우 높다.
혈관 신생 또는 혈관 형성은 새로운 동맥이 성장 및 발생하는 것이다. 이는 손상-복구를 비롯하여 혈관계의 정상적인 발달에 있어서 중요하다. 그러나, 당뇨병성 망막증, 신생혈관성 녹내장, 루마티스성 관절염, 건선 및 특정 암을 비롯한 비정상적인 혈관신생이 특징인 증상들이 있다. 예를 들어, 당뇨병성 망막증은 실명의 주된 원인이다. 당뇨병성 망막증은 단순성과 증식성의 2가지 종류가 있다. 증식성 망막증은 혈관 신생 및 반흔 형성의 특징이 있다. 증식성 망막증을 앓는 환자 중 약 1/2은 약 5년 내에 실명으로 진행된다. 상기 질병들의 치료에 유용한 항혈관신생제를 찾는 것이 요망될 것이다. 본 발명은 암, 및 또한 다른 비종양생성의 혈관생성-의존성 질환 치료에 적합한 조성물 및 방법을 제공하며, 또한 다른관련 잇점들을 제공한다.
자가면역성 질환에는 환자의 면역계가 환자 자신의 몸의 세포, 조식 및 기관을 표적으로 자신을 잘못 공격하는 광범위한 임상 질환이 포함된다. 하기는 각 질병에 의해 주로 침범되는 표적 기관에 대해 분류되는 자가면역 질병의 몇가지 예이다:
신경계: 다발성 경화증, 중증 근무력증, 길렝-바레와 같은 자가면역성 신경병증, 자가면역성 포도막염,
혈액: 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역성 혈소판 감소증,
혈관계: 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 베게너 육아종증과 같은 혈관염, 베체트 질환,
피부: 건선, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 백반증,
위장관: 크론 질환, 궤양성 결장염, 원발성 담즙성 간경화증, 자가면역성 간염,
내분비계: 유형-1 진성 당뇨병, 애디슨병, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 자가면역성 난소염 및 고환염,
다기관 및(또는) 근골격계: 류마티스양 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성 근염, 피부 근염, 강직성 척추염과 같은 척추관절증, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 간질성 방광염.
질환에 걸리는 특정 기관에 상관 없이, T-림프구가 자가면역성 질환의 발병 원인인 것으로 여겨진다. 이들 질병에 현재 이용되는 치료법은 대개 불만족스러우며, 전형적으로 글루코코르티코이드 (예, 메틸프레드니솔론, 프레드니손), 비스테로이드성 소염제, 금 염, 메토트렉세이트, 항말라리아제, 및 시클로스포린 및 FK-506과 같은 기타 면역억제제를 사용한다. 불행히도, 이들 T-세포 억제 약물은 유독성으로, 이들의 사용을 제한하는 간 및 신장 독성이 있다.
따라서, 자가면역 및 염증성 질환 치료를 위한 부가적인 면역억제제에 대한 연구는 제약 업계에서 상당한 관심을 끌고 있다. 인터페론-감마 및 종양 괴사 인자-알파와 같은 사이토킨이 자가면역성 질환의 병리생리학에서 중요한 역할을 하기 때문에, 이들의 생성, 분비 및(또는) 종말 기관 효과 (end-organ effect)를 억제하는 제제 개발에 많은 노력을 기울여 왔다.
이온 채널 조절제 (개방제 또는 차단제)를 사용하여 신경 및 심혈관 질환을 치료하는 것에 대한 탁월한 진행 기록이 있다. 일반적인 종류의 이온 채널 차단제는 졸증, 간질 및 부정맥 치료를 위한 주요 치료제이다. 이온 채널이 T-세포 면역 반응에서 주요한 역할을 하기 때문에, 이들 채널은 제약학적 면역조절에 있어 매력적인 표적이 될 수 있다.
칼륨 (K+) 채널은 신체의 모든 조직에서 발견되며, 세포 부피 및 삼투압 균형의 항상성 조절에서부터 신경 및 근육 세포에서의 전기 신호화의 조절, 신경 말단에서의 전달물질 및 내분비 세포에서의 호르몬 분비의 조절에 이르기까지 여러가지 역할을 담당한다. 이러한 다양한 기능들을 조정하기 위해, K+채널을 암호화하는 약 80개의 유전자가 있다. 모든 이온 채널 중에서 K+채널 상과는 단연 가장 다양하다. KATP채널은 인슐린 방출을 촉진하는 항당뇨제에 있어 중요한 표적이 된다 [Potassium Channels: Molecular Defects, Diseases, and Therapeutic Opportunities, Shieh C-C et al, 2000 Pharmacol Rev, 52, 557-583 및 여기에 인용된 참고문헌].
Ca++매개된 신호화 사건은 다양한 세포 유형의 생리 활성에 중요하다. Ca++-활성화 K+(KCa) 채널은 세포내 Ca++([Ca++]i)의 변화에 따른 반응으로 개방이 되므로, 흥분성 및 비흥분성 세포 모두에서 막 전위를 조절함으로써 Ca++신호화 케스케이드를 조절하는 데 있어 중요한 역할을 한다. 역사상, 이들 채널은 대칭적인 K+용액 중에서의 신호-채널 전도도를 기준으로 대-(BKCa), 중-(IKCa) 및 소-(SKCa) 전도도 (각각 100-250 pS, 11-40 pS 및 4-14 pS)로 분류해 왔다. 평활근 및 뉴우런에서 풍부하지만 다른 세포에도 존재하는 BKCa채널은 탈분극 뿐 아니라 높은 [Ca++]i에 의해 개방되며, 전갈 펩티드 카리브도톡신 (ChTX) 및 이베리오톡신에 의해 폐쇄된다.
SKCa채널은 200 내지 500 nM 범위에서의 활성화의 경우 [Ca++]i에 매우 민감하고 전압에 독립적이다. SKCa채널은 중추 신경계, 골격근 및 사람의 주르카트(Jurkat) T-세포에서 고도로 발현되며, 벌의 독으로부터의 펩티드인 아파민에 의해 그리고 전갈 펩티드인 실라톡신에 의해 차단된다. 신규한 아과내의 3개의 유전자(SKCa1-3)는 SKCa채널을 코딩한다.
SKCa채널과 달리 IKCa채널은 주로 조혈계, 결장, 폐, 태반 및 췌장의 조직을 포함하는 말초 조직에서 발현된다. 이들 채널은 ChTX 및 클로트리마졸에 의한 차단에 대한 그의 감도 및 아파민에 대한 그의 불감도에 의해 SKCa채널과 약리적으로 구별될 수 있다. SKCa및 IKCa채널 둘다는 전압에 독립적이고, [Ca++]i의 상승에 가파르게 민감성이다. IKCa1이라 불리는 적어도 하나의 유전자는 사람의 T-림프구 및 적혈구, 및 결장 상피에서 고유 IKCa채널을 코딩하는 것으로 입증되었다. 사람의 IKCa1은 SKCa1-3 유전자 생성물과 단지 약 40％ 동일성만을 공유하고, 연장된 K+채널 초유전자과(super-gene family) 내의 별개의 아과를 포함한다.
췌장의 베타 세포에서, 인슐린 분비는 KATP채널의 폐쇄에 대사적으로 결합된 혈당의 상승에 의해 촉발된다. KATP채널이 폐쇄디는 경우, 막 전위는 탈분극되어 전압 게이트(voltage-gated) Ca2+채널의 활성화 및 인슐린을 함유하는 과립의 조절된 세포외유출을 초래한다. 술포닐우레아 화합물, 예를 들어 글리메피리드는 유형 II 당뇨병을 치료하는데 사용되어 소도로부터 인슐린 방출을 증진시킨다. 이들 약물은 KATP채널을 차단함으로써 작동한다. 또한, 소도는 Kv1.7 채널을 발현하고,증가된 Kv1.7 mRNA 수준은 당뇨병 db/db 래트의 소도에서 검출된다(문헌(Kalman 등, 1998 J. Biol. Chem. 273: 5851). 또한, 최근의 연구는 소도에서 각종 KCa 채널을 확인하였고, SKCa3은 이식유전자 마우스에서 몇몇 환경하에 인슐린 분비를 조절하는 것으로 입증되었다(문헌(Tamarina 등, 2001 Biophysical Society Abstract 1472)). 또한, 이들 세포에서 칼슘 채널은 인슐린 분비에 요구된다. 3-데옥시플라보노이드 화합물은 하나 이상의 이들 채널을 표적화함으로써 혈당을 조절할 수 있다.
사람의 T-림프구에서 지배적인 전압 게이트 채널은 Kv1.3, 셰이커(Shaker) 관련 유전자에 의해 코딩된다. Kv1.3은 분자 및 생리적 수준에서 광범위하게 특성화되고, 주로 휴지 T-림프구의 휴지 막 전위를 유지함으로써 T-림프구 증식을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 이 채널의 고도의 특이적 펩티드 차단제, 예를 들어 마르가톡신 및 ShK-Dap22(문헌(Kalman 1998, J. Biol. Chem. 273: 32697))는 미토겐 유도된 활성화를 수행하는 정지 T-림프구의 능력을 억제한다. 사람의 T-림프구 활성화는 Kv1.3 전류에서 약 2배 증가로 수행되는 반면, KCa전류는 10 내지 25배로 상향 조절(upregulation)된다(문헌(Zweifach 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6295 및 Chandy 1993, Seminars in The Neurosciences 5:125)).
T-세포 활성화의 초기 단계는 개념적으로 전-Ca++및 후-Ca++사건으로 분리될 수 있다. T-세포 항원-수용체와 항원의 결합후, 티로신 키나제의 활성화 및 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트의 발생은 칼슘-방출 활성화 칼슘(CRAC) 채널을 통한Ca++의 유입 및 세포질 Ca++농도의 상승을 초래한다(문헌(Kerschbaum and Cahalan 1999 Science 283: 836 및 그에 인용된 문헌)). Ca++의 상승은 포스파타제 칼시네우린을 활성화시킨 후, 활성화된 T 세포(NF-AT)의 세포질 국소화된 핵 인자를 탈인산화하여 그를 핵에서 축적시켜 인터류킨-2 유전자의 촉진제 요소에 결합가능하게 한다. 단백질 키나제 C 및 래스(ras)의 활성화를 포함하는 병렬 사건과 함께, 유전자 전사는 림포킨 분비 및 림프구 증식을 초래한다. 일부 유전자는 오래 지속되는 Ca++신호를 요구하는 반면, 다른 유전자는 Ca++의 단지 일시적인 증가를 요구한다. 더욱이, 항원 제공 부위에서 T-세포의 Ca++부동화는 T-세포와 항원 제공 세포 사이의 상호작용을 강화하는 것을 돕고, 그에 의해 세포들 사이의 국소적 신호화를 용이하게 한다. 핵심 T 세포 사이토킨 IL-2의 제조는 양쪽 경로의 동시적 활성화를 요구하고, 이 때 Ca2+가 절대적으로 과정에 요구된다.
2종의 별개의 유형의 칼륨 채널(전압 게이트 Kv1.3 채널 및 중간 전도도 칼슘 활성화 칼륨 채널 IKCa1)은 저장-작동되는 Ca++채널을 통한 칼슘 유입의 추진력을 간접적으로 결정한다. 이러한 칼륨 채널이 개방되는 경우, K+의 생성된 유출물은 막을 과분극화하여 하류 활성화 사건에 절대적으로 요구되는 Ca++의 유입을 두드러지게 한다(문헌(Cahalan and Chandy 1997, Curr. Opin. Biotechnol. 8:749)). Kv1.3 및 IKCa1 채널의 차단제는 독립적으로 적용되는 경우 사람의 T-세포 활성화를 억제하고, 함께 적용되는 경우 보다 큰 억제성을 생성한다. K+채널 차단제에 의한 면역억제에 대한 메카니즘중 하나는 막 탈분극을 통한 것이고, 이는 T-세포 막에서 CRAC 채널을 통한 Ca++유입을 감소시키고, 따라서 사람의 T-세포 활성화 동안 칼슘 의존적 신호화 사건을 억제한다. 말초 조직에서의 그의 지배적인 발현과 함께, T-림프구 활성화에 잇따른 상향 조절은 IKCa1 채널을 신규한 면역억제제의 개발에 대한 매우 관심있는 목표로 만든다. IKCa1의 가장 특이적인 이용가능한 억제제인 아졸 항진균성 클로트리마졸은 최근에 T-림프구 증식을 효능있게 억제하는 것으로 입증되었다(문헌(Khanna 1999, J. Biol. Chem. 274: 1483822)). 그러나, 클로트리마졸은 또한 많은 포유류 시토크롬 P-450-매개된 반응의 효능있는 억제제이고 이상적인 치료 후보는 아니다. 1-[(2-클로로페닐)디페닐메틸]-1H-피라졸, 클로트리마졸의 트리아릴 메탄 유사체는 Kd가 20 내지 25 nM인 사람 T-림프구에서 클로닝된 고유 IKCa1 채널을 억제하는 것으로 입증되었고, 다른 이온 채널보다 200 내지 1500배 선택적이다(문헌(Wulff 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:8151)).
자가면역성 질환에 대한 현재 이용가능한 방식의 치료법과 관련된 단점의 경우, T-림프구의 활성화를 최소의 부작용으로 선택적으로 억제할 수 있는 신규한 면역억제성 약물의 개발에 대한 필요성이 남아 있다.
<발명의 요약>
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물의 T-림프구 억제량을 사람 또는 가축(veterinary) 환자에 투여함으로써 상기 환자에서 T-림프구의 활성화 또는 증식을 억제하는 방법이 제공된다.
식중, X는 O 및 S로부터 선택되고,
R1내지 R5및 R9내지 R12는 H, OH, 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl, 알킬, 아미노, NHMe, SH, Sme, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐, O-히드록시알킬, CF3, O-알킬, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-글리코시드, O-글루코로나이드, 및 O-CO-A-(CH2)n-NR'R"(이때, A는 페닐 또는 치환된 페닐이거나 또는 없고, n은 0 내지 5이고, R' 및 R"는 H, 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 및 디알킬아미노알킬, 및 카르복시알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 결합하여 O, S, NH 또는 N-알킬로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성할 수 있고, 질소에 인접한 메틸렌은 아미노알킬, 카르복시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환될 수 있음) 및 O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH(이때, m은 1 내지 4임)을 포함하는 O-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6및 R7은 H이거나, 결합되어 이중 결합을 형성할 수 있고,
R8은 H, 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl, 알킬, 아미노, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐 및 CF3로부터 선택된다. 더욱이, R1내지 R5및 R9내지 R12가 OH이고 인접 고리 탄소상에 존재하는 경우, 이들은 메틸렌(-O-CH2-O-) 또는 카르보닐(-O-CO-O-) 기를 통해 결합되어 시클릭 고리를 형성할 수 있다. 가장 바람직한 것은 6,7 및 7,8-메틸렌데옥시 및 3',4'-카르보닐옥시(시클릭 카르보네이트) 유도체이다.
그러한 방법은 T-림프구의 과도한 또는 탈선적인 활성을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 장애의 치료 목적을 위해 수행될 수 있다. 그러한 질환 및 장애는 자가면역성 장애, 당뇨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 류마티스양 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 이식 숙주 질환, 이식 거부, 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 자가면역성 애디슨 질환, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 베체트(Behcet) 질환, 수포성 유천포창, 심근병증, 복강 스프루우 피부염, 만성 피로 면역 기능장애 증후군(CFIDS), 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증, 처르그-스트라우스 증후군, 흉터성 유천포창, CREST 증후군, 한랭 응집 질환, 크론 질환, 원판상 루푸스, 필수 혼합 한랭글로불린혈증, 섬유근통-섬유근염, 그레이브스(Graves) 질환, 길랑-바레, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), IgA 신병증, 인슐린 의존성 당뇨병, 연소성 관절염, 편평 태선, 메니에르(Meniere) 질환, 혼합 연결 조직 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발 동맥염, 다발성 연골염, 다분비성 증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 다발성 근염-피부 근염, 1차 무감마글로불린혈증, 1차 담즙성 간경변, 건선, 레이노 현상, 라이터 증후군, 류마티스성 열, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군(1차 또는 2차), 스티프-만(Stiff-Man) 증후군, 다까야스 동맥염, 측두 동맥염/거세포성 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증, 베게너 육아종증 뿐만 아니라, 하기 본 발명의 상세한 설명에 나타낸 다양한 염증 및 다른 질환 및 장애를 포함하나 반드시 그에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따라, 상기 방법이 당뇨병의 치료 또는 환자의 혈당 수준을 안정화시키기 위해 수행되는 경우, 화합물은 루테올린(즉, X=O이고 R2, R3, R9, R11=OH인 화학식 I의 3',4',5,7-테트라히드록시플라본 화합물), 루테올린의 5 글루코시드, 루테올린의 7 글루코시드 또는 아피게닌을 제외한 화학식 I의 임의의 화합물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 상기 방법이 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료 또는 예방을 위해 수행되는 경우, 상기 방법은 루테올린 단독, 게니스테인 단독 또는 다이드제인 단독, 또는 루테올린, 게니스테인 및 다이드제인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 화합물의 가능한 조합물을 제외하고, 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 상기 화학식 I의 화합물을 유효량 투여함으로써 Kv1.3 채널과 같은 특정한 세포내 이온 채널을 통한 이온 플럭스를 억제하는 방법이 제공된다. 이들 화합물중에 예를 들어 치환된 3-데옥시플라보노이드가 포함된다. 화학식 I의 이들 화합물은 다른 제제, 예를 들어 다른 IKCa1 차단제, 예를 들어 클로트리마졸, 1-[(2-클로로페닐)디페닐메틸]-1H-피라졸, 2-클로로페닐 디페닐 시아노메탄 또는 시클로스포린 A 또는 TNF-α억제제 또는 다른 T-림프구 억제제, 예를 들어 레플루노미드, 그의 대사물 A-771726 [N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-시아노-2-케토프로필-카르복스아미드] 또는 N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-6-옥소시클로펜탄카르복스아미드 또는 N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시벤즈아미드와 조합하여 투여될 수 있고, 그러한 화합물의 치료 유효량을 포유류 환자에 투여함으로써 자가면역성 장애의 면역억제 치료 방법이 제공된다. Kv1.3 채널의 억제를 통해, 화학식 I의 화합물은 유형 I 및 유형 II 당뇨병에서 혈당 수준을 낮추고 안정화시킬 수 있고, 또한 홍반성 루푸스의 증상, 여러 기관에 영향을 주는 자가면역성 질환을 개선시킬 수 있다. 유형 I 당뇨병은 적어도 일부 환자에서 자가반응성 림프구가 췌장의 β-세포를 파괴하는 자가면역성 질환인 반면, 유형 II 당뇨병의 원인은 표적 종말 기관에 영향을 주는 부적절한 인슐린 생성 및 인슐린의 감소된 능력으로 인한 것이다. 이온 채널이 림프구 및 췌장의 β-세포 신호화에서 중요한 역할을 하기 때문에, 플라보노이드의 치료 효과의 적어도 일부는 이온 채널의 차단을 통해 발생할 수 있다는 것이 가장 있음직하다. 패치-클램프 실험을 사용하여, 본 발명자들은 사람의 T 림프구에서 유사분열생식(mitogenesis)을 조절하는 전압 게이트 K+채널인 Kv1.3이 상기 화학식 I의 화합물에 의해 차단될 수 있다는 것을 발견하였다. 사람에서 이들 플라보노이드의 비독성 특성은 현존하는의료 또는 치료법을 보완하거나 대체할 수 있는 기능성 식품으로서 관심있게 만든다.
또한, 본 발명에 따라, 상기 방법은 화학식 I에 따른 화합물을 바나듐 원소 또는 바나듐 함유 화합물(들)과 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 바나듐 화합물은 그의 인슐린 모방 효과에 대해 임상적으로 조사되고 있다. 바나데이트 및 퍼옥소바나듐 화합물의 마이크로몰 농도는 생체내 및 생체외 헥소스 흡수, 글루코스 산화 및 지방생성을 자극한다. 소듐 메타바나데이트 및 바나딜 술페이트가 인슐린 감도 및 공복 혈당 수준을 개선시키는 것을 입증하는 임상 시험은 당뇨병에서 보조 치료법에서 이들 제제의 사용을 제안하여 왔다. 바나듐 화합물 및 3-데옥시플라보노이드의 조합물이 첨가제 또는 아마도 상승적 방식으로 림프구 및 소도 세포와 상호작용할 수 있고, 그의 제안된 임상적 용도와 관련될 수 있고, 당뇨병 및 자가면역성 장애의 관리에 새로운 접근법을 얻는다.
또한, 본 발명에 따라, 루테올린과 같은 화학식 I의 특정 화합물은 경구적으로 투여되어 위장 점막을 통해 흡수되는 경우 초회 통과 대사가 일어나는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 그러한 화합물은 설하, 협측, 비강내, 경피 등과 같은 비경구 경로(즉, 화합물이 위 및(또는) 장의 점막 이외의 곳을 통해 실질적으로 흡수되는 경로)에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물의 그러한 비경구 투여는 화합물의 순환 혈액 수준을 증가시키고(거나) 화합물의 대사를 지연시켜 그의 효능을 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 루테올린 및 화학식 I의 다른 화합물의 적어도 일부의 효능 및(또는) 작용 기간은 루틴(Rutin), 또는 루틴의 동류물(congener) 또는 유도체를 화학식 I의 그러한 화합물(들)과 조합하여 투여함으로써 증진될 수 있다. 루틴 및(또는) 루틴의 동류물 또는 유도체의 상기 잠재적 효과는 하나 이상의 간 효소(예를 들어, 특정 시토크롬 P450 효소)의 억제로 인해 루테올린 또는 화학식 I의 다른 화합물의 대사적 불활성화를 늦추는 것일 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, a) 루테올린, 루테올린의 5(즉, R9)-글루코시드, 루테올린의 7(즉, R11)-글루코시드 및 아피게닌(즉, X=O이고 R3, R9, R11이 OH인 화학식 I의 4',5,7-트리히드록시플라본 화합물) 이외의 화학식 I의 화합물을 유효량 투여함으로써 당뇨병을 치료하거나 혈당 수준을 안정화시키는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라, 루테올린(즉, X=O이고 R2, R3, R9, R11이 OH인 화학식 I의 3',4',5,7-테트라히드록시플라본 화합물), 게니스테인(즉, 5,7-디히드록시-3-(4-히드록시페닐)-4H-1벤조피란-4-온 또는 4',5,7-트리히드록시이소플라본) 또는 다이드제인(7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-4H-1벤조피란-4-온 또는 4',7-디히드록시이소플라본) 이외의 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 사람 또는 가축 환자에 투여함으로써 상기 환자에서의 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 상기 화학식 I의 적어도 1종의 화합물의 치료 유효량을 포유류 환자에 투여함으로써, 사이토킨 분비를 억제하고(거나) 당뇨병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스양 관절염 및 간질성 방광염을 포함하는 자가면역성 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라, 하기 화학식 II의 물질의 신규한 조성물이 제공된다.
식중, X는 O 및 S로부터 선택되고,
i) X가 O인 경우,
R1, R4, R5및 R8은 H 또는 F이고,
R6및 R7은 결합하여 이중 결합을 형성하고,
R2및 R3은 H, OH, SH, 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl, 알킬, 아미노, NHMe, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐, O-히드록시알킬, CF3, O-알킬, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-글리코시드, O-글루코로나이드, 및 O-CO-A-(CH2)n-NR'R"(이때, A는 페닐 또는 치환된 페닐이거나 또는 없고, n은 0 내지 5이고, R' 및 R"는 H, 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 및 디알킬아미노알킬, 및 카르복시알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 결합하여 O, S, NH 또는 N-알킬로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성할 수 있고, 질소에 인접한 메틸렌은아미노알킬, 카르복시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환될 수 있음) 및 O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH(이때, m은 1 내지 4임)을 포함하는 O-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2및 R3이 OH 또는 아미노인 경우, 이들은 메틸렌 또는 카르보닐기를 통해 임의로 결합될 수 있고,
R9는 OH, 아미노, NHMe, SH 및 SMe로부터 선택되고,
R10과 R11또는 R11과 R12는 메틸렌디옥시(O-CH2-O) 또는 시클릭 카르보네이트(O-CO-O)이거나, R12는 H이고 R10, R11은 H, OH, 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl, 알킬, 아미노, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐, O-히드록시알킬, CF3, O-알킬, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-글리코시드, O-글루코로나이드, 및 O-CO-A-(CH2)n-NR'R"(이때, A는 페닐 또는 치환된 페닐이거나 또는 없고, n은 0 내지 5이고, R' 및 R"는 H, 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 및 디알킬아미노알킬, 및 카르복시알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 결합하여 O, S, NH 또는 N-알킬로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성할 수 있고, 질소에 인접한 메틸렌은 아미노알킬, 카르복시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환될 수 있음) 및 O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH(이때, m은 1 내지 4임)을 포함하는 O-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2및(또는) R3이 H, OH, OMe, Cl 또는 아미노인 경우, R9, R10및 R11은 동일하지 않고,
ii) X가 S인 경우,
R1내지 R5및 R9내지 R12는 H, OH, 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl, SH, SMe, 알킬, 아미노, NHMe, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐, O-히드록시알킬, CF3, O-알킬, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-글리코시드, O-글루코로나이드, 및 O-CO-A-(CH2)n-NR'R"(이때, A는 페닐 또는 치환된 페닐이거나 또는 없고, n은 0 내지 5이고, R' 및 R"는 H, 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 및 디알킬아미노알킬, 및 카르복시알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 결합하여 O, S, NH 또는 N-알킬로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성하고, 질소에 인접한 메틸렌은 아미노알킬, 카르복시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환될 수 있음) 및 O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH(이때, m은 1 내지 4임)을 포함하는 O-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6및 R7은 결합하여 이중 결합을 형성하고,
R8은 H 및 F로부터 선택되고,
R1내지 R5및 R9내지 R12가 OH, SH 또는 아미노이고 인접 고리 탄소상에 존재하는 경우, 이들은 메틸렌(-O-CH2-O-) 또는 카르보닐(-O-CO-O-, O-CO-NH- 또는 -S-CO-NH-) 기를 통해 결합하여 시클릭 고리를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물(화학식 I 및 II)을 제조하는데 사용될 수 있는 합성 반응 및 과정이 종래 기술에 공지되어 있고 당업계의 숙련자에의해 적용될 수 있다. 예로서, 히드록시 치환된 플라본은 할로아세틸 할라이드로 처리될 수 있고, 그 후 할로알킬 에스테르 생성물은 아민으로 처리되어 관심있는 O-아미노아실 유도체를 얻을 수 있다. 유사하게는, 카테콜 유도체는 염기의 존재하에 디에틸 카르보네이트 또는 에틸렌 카르보네이트로 처리되어 -O-CO-O- 관능기를 삽입할 수 있다.
본 발명은 일반적으로 의학 치료를 위한 화학 조성물, 제제 및 방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 포유류 환자에게서 자가면역성 장애 또는 염증성 질환의 면역억제 치료를 위한 특정 치환된 3-데옥시플라보노이드 화합물의 용도에 관한 것이다.
하기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하기 위한 것은 아니다.
본 발명은 활성제로서 Kv1.3 채널 억제제, 예를 들어 치환된 3-데옥시플라보노이드 화합물을 함유하는, 임의로 IKCa1 차단제, 예를 들어 클로트리마졸, 1-[(2-클로로페닐)디페닐메틸]-1H-피라졸, 2-클로로페닐 디페닐 시아노메탄 또는 시클로스포린 A 또는 TNF-α억제제 또는 다른 T-림프구 억제제, 예를 들어 레플루노미드, 그의 대사물 A-771726 [N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-시아노-2-케토프로필-카르복스아미드] 또는 N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-6-옥소시클로펜탄카르복스아미드 또는 N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시벤즈아미드를 함유하는 제약 제제를 포함하고, 그러한 화합물의 치료 유효량을 포유류 환자에 투여함으로써 자가면역성 장애의 면역억제 치료 방법이 제공된다.
더욱이, 본 발명은 이들 3-데옥시플라보노이드가 그의 생물학적 효과를 발휘하는 분자 표적의 세트를 이루는 이온 채널을 다룬다. 본 발명의 플라보노이드 화합물은 유형 I 및 유형 II 당뇨병에서 혈당 수준을 낮추고 안정화할 수 있고, 또한홍반성 루푸스의 증상, 여러 기관에 영향을 주는 자가면역성 질환을 개선시킬 수 있다. 유형 I 당뇨병은 자가반응성 림프구가 췌장의 β-세포를 파괴하는 자가면역성 질환인 반면, 유형 II 당뇨병의 원인은 표적 종말 기관에 영향을 주는 부적절한 인슐린 생성 및 인슐린의 감소된 능력으로 인한 것이다. 이온 채널이 림프구 및 췌장의 β-세포 신호화에서 중요한 역할을 하기 때문에, 플라보노이드의 치료 효과의 적어도 일부는 이온 채널의 차단을 통해 발생할 수 있다는 것이 가장 있음직하다. 패치-클램프 실험을 사용하여, 본 발명자들은 놀랍게도 사람의 T 림프구에서 유사분열생식을 조절하는 전압 게이트 K+채널인 Kv1.3이 이들 3-데옥시 플라보노이드(화학식 I)에 의해 차단될 수 있다는 것을 발견하였다. 사람에서 이들 플라보노이드의 비독성 특성은 현존하는 의료 또는 치료법을 보완하거나 대체할 수 있는 기능성 식품으로서 관심있게 만든다.
본 발명은 면역 시스템을 그의 치료를 필요로 하는 대상에서 억제하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 방법은 자가면역성 질환, 예를 들어 류마티스양 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, ALS, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 유형 I 및 II 진성 당뇨병, 신증후군, 스테로이드 의존성 및 스테로이드 저항 신증, 손바닥-발바닥 농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 베체트 증후군, 강직성 척추염, 다발성 근염, 섬유근염 등에 유용하다.
본 발명에 따라, 상기 화학식 I의 1종 이상의 화합물의 치료 유효량을 포유류 환자에 투여함으로써, T-림프구 활성을 억제하는 (그에 의해 사이토킨 분비를억제하고(거나) 당뇨병, ALS, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스양 관절염 및 간질성 방광염을 포함하는 자가면역성 장애 또는 발명의 요약에 기재된 임의의 다른 질환 또는 장애를 치료하는) 방법이 제공된다. 화학식 I의 하기 화합물이 현재 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직하다:
6,7 메틸렌디옥시-3',4',5-트리히드록시플라본
7,8 메틸렌디옥시-3',4',5-트리히드록시플라본
6,7-카르보닐옥시-3',4',5-트리히드록시플라본
3',4'-카르보닐옥시-5,7-디히드록시플라본
3',5,7-트리히드록시플라본-4'-포스페이트
3',5',7-트리히드록시-4'-(2-아미노-1-카르복시프로필옥시)플라본
5-히드록시-3',4',7-트리카르복시메틸옥시플라본
추가로, 화학식 I에서 페닐 치환체가 3 위치를 점유하는 이소플라보노이드는 본 발명에 포함된다. 특히, 조성물은 하나 이상의 3-데옥시플라보노이드 이외에 하나 이상의 이소플라본 및 더욱 구체적으로 게니스테인(즉, 5,7-디히드록시-3-(4-히드록시페닐)-4H-1벤조피란-4-온 또는 4',5,7-트리히드록시이소플라본) 및(또는) 다이드제인(즉, 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-4H-1벤조피란-4-온 또는 4',7-디히드록시이소플라본)을 함유할 수 있다.
당뇨병을 치료하는데 사용되는 경우, 상기 화학식 I의 화합물은 루테올린(즉, R2, R3, R9, R11이 OH인 경우(3',4',5,7-테트라히드록시플라본)) 또는 루테올린의 5-(R9) 글루코시드, 루테올린의 7-(R11) 글루코시드 또는 아피게닌(즉, R3, R9, R11이 OH인 경우(4',5,7-트리히드록시플라본))이 아닌 것이 바람직하다.
근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 화학식 I의 화합물은 루테올린 단독도 아니고, 제니스테인 단독도 아니며, 다이드제인 단독도 아닌 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 염증성, 증식성 및 과다증식성 피부 질환 및 면역 매개성 질환의 피부 소견 (예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 좌창, 원형탈모증 및 아테롬성 동맥경화증)을 치료하는 데 유용하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호흡기 질환, 예를 들어 유육종증, 폐섬유증, 특발성 간질폐렴 및 가역성 폐쇄기도 질환 (기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 먼지 천식을 비롯한 천식, 및 기관지염 등과 같은 증상)을 치료하는 데에 더 유용하다. 이 화합물은 또한 허혈과 연관된 간 손상을 치료하는 데 유용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 특정 안구 질환 (예를 들어, 각막결막염, 봄철결막염, 각막염, 포도막염, 각막백색반, 안천포창, 무렌 궤양 (Mooren's ulcer), 공막염, 그레이브스 안염 (Graves' ophtalmopathy) 및 교감성 안염 등)의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 화합물은 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론 질환), 신경계 질환 (길랑-바레 증후군, 메니에르명, 신경근병증 포함), 내분비 질환 (갑상선 과다증 및 바세도우병 (Basedow's disease) 포함), 혈액 질환 (순수 적혈구 무형성증, 무형성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 무과립구증 및 적혈구생성 결여증 포함), 골 질환 (골다공증 포함), 호흡기 질환 (유육종증, 특발성 간질 폐렴 포함), 피부 질환 (피부 근염, 보통백색피부증, 보통비늘증, 광알레르기 민감성 피부 T 세포 림프종 포함), 생식기 질환 (고환염, 음문염), 순환계 질환 (아테롬성 동맥경화증, 결절성 다발 동맥염, 혈관염, 뷰르거병 (Buerger's disease) 및 심근증 포함), 콜라겐 질환 (피부경화증, 대동맥염 증후군, 호산구성 근막염, 베그너 육아종증 (Wegener's granulomatosis), 쇼그렌 증후군, 치주 질환 포함), 신장 질환 (신장 증후군, 용혈요독 증후군, 굿파스튜어 증후군 (Goodpasture's syndrome) 포함) 및 근육퇴행위축증을 치료하는 데 유용하다. 이 화합물은 장염/알레르기 (예를 들어, 복강내 질환, 직장염, 궤양성 대장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론 질환 및 궤양성 대장염), 및 위장관과는 관계가 먼 징후 소견을 갖는 음식관련 알레르기성 질환 (예를 들어, 편두통, 비염 및 습진)을 비롯한 질환들을 치료하는 데 또한 유용하다. 또한, 본 발명은 점막 또는 혈관의 염증 (예를 들어, 류코트리엔 매개성 질환), 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 유발되는 혈관 손상, 허혈성 장 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 종양 세포의 다중약물에 대한 내성을 치료하는 데 유용할 것이다 (즉, 화학요법제의 활성 및(또는) 감도를 증가시킴).
본 발명의 화합물은 면역원성 질환 (예를 들어, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 경화증 및 경화성 담관염을 비롯한 만성 자가면역성 간 질환), 부분 간 절제, 급성 간 괴사 (독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증에 의해 유발되는 괴사), B형-바이러스 간염, 비-A형/비-B형 간염, 및 경화증과 같은 간 질환을 치료하고 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
유형 I 및 유형 II 당뇨병을 앓고 있는 지원자를 대상으로 한 일화성 연구를 통하여 화학식 I의 3-데옥시플라보노이드가 당뇨병 환자에게 필요한 인슐린의 양을 저하시키며, 다른 자가면역성 질환 치료에 부가적인 이로운 효과 (이온 채널의 차단에 근거함)를 나타낼 수 있다는 것이 드디어 밝혀졌다. 이러한 진행 중인 연구의 결과들은 화학식 I의 3-데옥시플라보노이드를 분말 또는 속용성 정제 형태로 경구 투여하는 경우, 난치성의 상승된 혈당량 수준 및 글리코실화된 헤모글로빈 (HbA1C) 양이 현저하게 감소하고, 매우 적은 양의 인슐린으로도 유형 I 당뇨병 환자의 혈당량 수준이 정상화되며, 증세가 악화된 당뇨병 환자에게서 나타나는 말초 신경병증과 같은 다른 증상이 감소된다는 것을 보여준다. 3-데옥시플라보노이드는 협측 및 설하 점막을 통해 최대량이 생체내에 흡수되는 것으로 여겨지고 있다. 상기 지원자의 일화성 연구 결과는 또한, 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증에서의 3-데옥시플라보노이드 효능을 시사하고 있다. 또한, 본 발명자들은 림프구 또는 췌장 칼륨 채널을 억제하는 것이 화학식 I의 3-데옥시플라보노이드에 대해 보고된 다양한 생물학적 활성 (진경 효과, 소염 효과, LDL 콜레스테롤 저하 효과, 항돌연변이원 효과 및 항암 효과를 포함)에 기여할 수 있다고 주장한다. 화학식 I에 포함되는 특정 화합물은 안전하고, 자연적으로 생성된 플라본이며, 이들은 기능성 식품으로 사용될 수도 있다.
특정 채널 또는 채널들의 조합을 표적화함으로써, 일차 및 이차 면역 반응 둘 모두가 독성이 없는 소분자에 의해 억제될 수 있다는 것이 주요 관심사이다. 또한 Kv1.3 채널들을 단독으로 차단하거나, 또는 IKCa1과 함께 차단함으로써 다발성 경화증 및 다른 자가면역성 질환에 대한 훨씬 더 효과적인 치료법을 제공할 수 있을 것이라고 생각된다.
상기 본문에서 본 발명이 특정 바람직한 실시양태와 관련지어 기술되어 있으며 많은 세부 사항들이 본 발명을 기술하기 위한 목적으로 일일이 나열되었지만, 본 발명에 대한 부가적인 실시양태가 가능하며 본원에 기술된 세부사항 중 일부를 본 발명의 기본 원리로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 매우 다양하게 변화시킬 수 있다는 것이 당업자에게 분명할 것이다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명을 상세히 기술하기 위해 일일이 나열되었으며, 이들이 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
실시예 1
팡거 (Fanger)의 문헌 [J. Biol. Chem. 276:12249]에 기술된 패치 클램프 방법을 이용하여 Kv1.3 채널 억제를 수행하였다. 하기 도 1에 도시된 바와 같이, 루테올린이 Kv1.3 채널의 전류를 대조군과 비교하여 20 μM 농도에서 대략 25 ％ 차단하며, 100 μM 농도에서는 100 ％ 차단한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 결과는 루테올린 및 관련된 3-데옥시플라보노이드가 Kv1.3 채널을 차단하는 데 효과적이며, 따라서 자가면역성 질환을 치료하는 데 효과적이라는 것을 명백하게 보여주고 있다.
실시예 2
T 림프구 세포독성에 대한 3-데옥시플라보노이드의 효과
종양 억제 단백질 p53으로부터 유래한 펩티트 항원 (aa 264-272, 264 펩티드로 언급함)에 특이적인 세포독성 T 림프구 세포주 (CTL - CTL264로 명명)를 표적으로 사용하여, 루테올린이 264 펩티드-펄싱된 T2 표적 세포에 대한 CTL 세포독성에 어떠한 효과를 미치는지를 시험하였다. T2 표적 세포를 264 펩티드로 2시간 동안 펄싱로 하고, 30분 동안 칼세인-AM으로 표지하고, 3회 세척하였다. T2 세포와 CTL264의 혼합물을 4시간 동안 인큐베이션하였다. 상층액 100 ㎕를 96-웰 편평바닥 마이크로타이터 (flat-bottom microtiter) 플레이트에 옮기고, 형광 (538nm)을 판독하여 세포 용해로 인해 방출된 칼세인의 양을 측정하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 루테올린이 264-펄싱 T2 표적 세포에 대한 CTL 세포독성을 농도에 의존적인 방식으로 유의하게 억제한다는 것을 밝혀내었다 (도 2).
실시예 3
세포독성 T 림프구에서 자발적으로 방출된 칼세인의 양은 RPMI-10 중에서 표적 세포를 배양하여 측정하였다. 칼세인의 최대 방출량은 트리톤 (Triton) X-10 중에서 표적 세포를 배양하여 측정하였다. 데이터는 3회 반복하여 측정한 값의 평균값으로 기록하였다. 도 3은 3-데옥시플라보노이드 루테올린 및 트리세틴에 의한 칼세인 방출 억제를 보여준다.
실시예 4
만성 유형 I (BBWor)의 당뇨병에 걸린 래트에서 루테올린 치료 효과를 조사하였다. 이 연구에서는, 당뇨병에 걸린 마른 수컷 래트들을 3개의 치료군에 무작위로 배정하였다 (3-4 마리의 래트/군). 각각의 군에 (1) 루테올린 3 mg을 위장내 투여하거나; (2) PZI 인슐린을 피하 주사 (0.9-1.2 mU/일)하거나; 또는 (3) 아무런 치료도 하지 않았다. 0시간에서부터 6시간까지 혈당량을 측정하였다. 데이터는 루테올린을 치료한 후의 시간에 대한 평균 혈당량으로 나타내었다.
인슐린을 1회 주사한 래트는 주사 후 6시간 이내에 혈당량 수준이 75 ％ 감소하였다 (415 mg/dl에서 112 mg/dl로 감소). 이러한 반응은 유형 1 (BBWor) 당뇨병에 걸린 래트 모델에서의 본 발명자들의 선행 연구 결과와 완전히 일치하였다. 보다 현저하게는, 당뇨병에 걸린 래트에 루테올린을 투여하면 6시간 째에 혈당량 수준이 31％ 감소하였다 (445 mg/dl/에서 307 mg/dl로 감소). 이와 비교하여, 대조군에서는 동일한 시간 간격 동안 고혈당 증상이 감소되지 않았다 (414 mg/dl에서 404 mg/dl로 변화). 따라서, 인슐린-의존성 당뇨병 (유형 I BBWor)에 걸린 래트에 루테올린 3 mg을 단일 투여하면 6시간 이내에 고혈당 증상을 31 ％만큼이나 감소시킬 수 있었다.
실시예 5
또한, 만성 유형 2 당뇨병에 걸린 래트에서 고혈당 증상을 감소시키는 루테올린의 효과를 평가하였다. 이 연구에서, 루테올린 투여량 및 치료 빈도는 비만 래트의 대사량이 증가함에 따라 이를 보충하기 위하여 증가시켰다. 우선, 기초 연구를 만성 유형 2 당뇨병에 걸린 9 마리의 래트 상에서 24시간 동안 수행하였다. 당뇨병에 걸린 래트를 24시간 동안 분석한 결과, 고혈당 증상이 유의하게 변화하는 현상은 관찰되지 않았다. 이들 동일한 래트들을 3개의 군에 무작위로 배정하고, 이들에게 루테올린 50 mg, 150 mg 및 250 mg을 24시간 동안 3회 (11AM, 2PM 및 8PM)에 걸쳐 투여하였다. 혈당량 분석은 2시간마다 측정하였다.
도 4는 유형 II 당뇨병에 걸린 래트에서의 루테올린 투여 효과를 나타낸다. 루테올린 50 mg (최소량)을 1일 3회 투여 (총 150 mg)한 래트는 치료 24시간 이내에 혈당량이 10.2 ％ 감소하였다. 이와 비교하여, 루테올린을 150 mg (중간투여량)씩 투여 (총 450 mg)한 래트는 혈당량이 22.9 ％ 감소하였다. 루테올린을 250 mg (최대량)씩 투여 (총 750 mg)한 세번째 실험군의 래트는 27.7 ％의 최대 혈당량 수준 감소를 나타내었다. 흥미롭게도, 루테올린을 중간투여량으로 투여한 래트 중 한 마리에서 치료 18시간 이내에 혈당량이 52 ％ 감소하는 것이 관찰되었다 (777 mg/dl에서 372 mg/dl로 감소). 불행히도, 이 동물은 약물을 투여하는 동안 식도가 우연하게 관통되어 24시간 시점 전 어떤 시간에 죽었다. 이러한 결과는 유형 2 당뇨병에 걸린 래트에 루테올린을 투여하면 24시간에 고혈당증이 10-28 ％ 현저하게 감소함을 증명하였으며, 이러한 관찰 결과는 루테올린의 투여량에 의존한다는 것을 증명하였다.
실시예 6
이 실시예에서는, 루테올린 투여량을 2 주 동안의 연장된 치료 기간에 걸쳐 실시예 5의 유형 II BBZDR 래트의 동일한 군에 루테올린 50 mg을 1일 3회 투여하는 것으로 표준화하였다. 이러한 방법 상의 변화로 인하여 혈당량이 더 많이 감소하였다. 데이터는 각각의 래트에 대해 각각의 개별적인 치료전 수준에 대한 혈당량 수준 % 변화율로 나타내었다.
도 5에서, 비만 유형 II (BBZDR) 당뇨병에 걸린 래트에 루테올린 50 mg을 2 주 동안 1일 3회 투여하면 거의 모든 래트의 혈당량 수준이 감소하였다 (3번 래트는 제외, 감소 범위 : 36 내지 54 ％). 부검시 식도루관이 발견된 3번 래트는 혈당량이 9.3 ％ 증가되었으며, 상기 식도루관 아마도 효과적인 투여 및 치료에 대한 반응을 억제하였을 것이다. 전반적으로, 유형 2 당뇨병 래트에 루테올린을 투여한 결과, 혈당량 수준이 평균 41.1％ 감소하였다 (660 mg/dl에서 389 mg/dl로 감소).
실시예 7
유형 I 당뇨병에 대한 항체를 가진 7세 남자아이에게, 이 아이가 2세가 된 후부터 계속 예방 인슐린 (NPH 2 단위, 매일 밤)을 투여하였다. 인슐린을 투여한지 7 년 4 개월이 되었을 때, 아이에게서 혈당량이 260 mg/dl에 이르는 징후가 나타났고, 이 때부터 혈당량 조절을 위해 매일 밤 4 단위의 NPH를 투여하기 시작하였다. 인슐린 치료를 시작한지 대략 45일 후에, 환자에게 인슐린 대신 루테올린 분말 (75 ％ 루테올린, 25 ％ 루틴) 75 내지 150 mg을 1일 4회 설하 투여하였다. 평균 혈당량을 대략 105 mg/dl으로 유지하기 위해 인슐린을 투여할 필요는 없었다. 루테올린 분말 (75 ％ 루테올린, 25 ％ 루틴)을 투여한지 대략 20일 후에, 지속적으로 혈당을 조절하고 글루코스 내성을 개선시키면서 루테올린 분말 (75 ％ 루테올린, 25 ％ 루틴)의 투여량을 점차적으로 25 mg까지 감소시켜 1일 4회 투여하였다. 환자의 혈액을 수집하여 간 기능, 지질, 글리코실화된 헤모글로빈 (HbA1c)을 비롯한 포괄적인 대사 효소들을 분석하였다. 모든 효소 시스템은 정상이었으며, HbA1c는 8.0이었다. 루테올린 분말 (75 ％ 루테올린, 25 ％ 루틴) 25 mg을 1일 4회 투여한지 90일 후에, 아이에게서 125 mg/dl 이상의 혈당 농도가 관찰되지 않았으며, 이 아이의 평균 혈당 농도는 95 mg/dl이고 HbA1c는 6.3이었다. 루테올린 분말 (75 ％ 루테올린, 25 ％ 루틴) 치료 및 혈당 농도를 도 6에 도시하였다.
실시예 8
유형 II 당뇨병을 앓고 있는 69세의 백인 남성에게 글루코트롤 (Glusotrol) XL 10 mg을 1일 2회, 악토스 (Actos) 45 mg을 1일 1회, 글루코파지 (Glucophage) 1000 mg을 1일 2회 투약하였다. 1년 동안의 그의 평균 혈당량은 대략 170 mg/dl이었다. 투약하기 전 1 년 동안의 그의 혈당량 데이터를 도 7에 도시하였다. 이 환자에게 실시예 12에 기재된 조성물을 1일 3회 투여하였다. 환자의 혈당은 도 8에 도시한 바와 같이 주기적으로 측정하였다. 데이터는 대략 60일 동안에 걸친 일관된 혈당량 감소를 보여준다 (현재 당업계에서 사용되는 처방약을 사용하여 달성되지는 않음).
실시예 9
다발성 경화증의 15 년 병력을 가진 65.8 kg 체중의 47세 백인 여성은 눈과사지에 극심한 통증을 호소하는 급성 발병 환자였다. 이 환자에게 베타 인터페론을 그녀의 의사가 지시한대로 투약하였다. 환자에게 루테올린 분말 (45 ％ 루테올린, 55 ％ 루틴) 100 mg을 1일 4회 설하 투여하였다. 이 대상체에서 단기간 내에, 빠르게 설하 및 협측 흡수시켰을 때와 일치하는 신경병증 증상의 변화가 나타났다. 투약 후 24시간 이내에 그녀의 증상은 대략 50 ％ 감소하였고, 14일 동안 루테올린 분말 (45 ％ 루테올린, 55 ％ 루틴)을 지속적으로 1일 4회 투여한 결과 72시간 이내에 질환 증상이 제거되었다. 루테올린 분말 (45 ％ 루테올린, 55 ％ 루틴)의 투여를 중단하였을 때, 대상체는 5일 이내에 다발성 경화증 증상이 재발하는 것을 경험하였다. 다시, 이 여성 환자에게 루테올린 분말 (45 ％ 루테올린, 55 ％ 루틴) 250 mg을 하루 동안 1일 4회 투여하고, 그 이후로 하루에 루테올린 분말 (45 ％ 루테올린, 55 ％ 루틴) 100 mg 씩을 지속적으로 투여한 결과, 30일 동안 지속되던 MS 증상이 감소되는 것이 관찰되었다.
실시예 10
심각한 자동차 사고에 의해 유도된 섬유조직염을 10 년 동안 앓아 온 32세의 백인 남성을 소염제 및 진통제로 치료하는 방법은 성공하지 못하였다. 이 환자가 육체 노동시 겪는 관절 통증은 그의 인내력을 넘어섰으며, 그는 종종 심각한 통증 없이는 움직일 수가 없어 단지 누워 휴식을 취하는 상태였다. 이 대상체에게 루테올린 분말 (75 ％ 루테올린, 25 ％ 루틴) 50 mg을 1일 3회 투여한 결과, 그의 증상이 2 주 이내에 현저하게 감소되는 것이 관찰되었으며, 그는 일에 복귀할 수 있게 되었다. 그는 더 이상 진통제를 필요로 하지 않게 되었고, 증상이 재발하는 경우도 발생하지 않았다.
실시예 11
하기 조성은 자가면역성 질환의 완화를 위한 통상적인 제제를 나타낸다. 각각의 질환에 대하여 이 조성은 달라질 수 있으며 고정된 것으로 해석되지 않는다.
β-카로틴 6000 IU
레티닐 팔미테이트 6000 IU
아스코르브산 375 mg
아스코르빌 팔미테이트 25 mg
콜레칼시페롤 (Cholecalciferol) 400 IU
TPGS 500 mg
피토나디온 (Phytonadione) 150 mcg
티아민 15 mg
리보플라빈 15 mg
니아신 15 mg
니아신아미드 1450 mg
피리독신 HCl 22.5 mg
피리독살-5-포스페이트 2.5 mg
엽산 800 mcg
시아노코발라민 (Cyanocobalamin) 60 mcg
비오틴 3 mg
판토텐산 100 mg
칼슘 200 mg
요오드 (KI) 150 mcg
마그네슘 500 mg
아연 15 mg
셀레늄 300 mcg
구리 2 mg
망간 5 mg
크로뮴 피콜리네이트 400 mcg
몰리브덴 100 mcg
붕소 3 mg
실리카 10 mg
바나딜 술페이트 5 mg
콜린 비타르트레이트 50 mg
농축 시트루스 바이오플라보노이드 500 mg
(Citrus Bioflavonoid Conc.)
리포산 50 mg
루테인 3 mg
3-데옥시플라보노이드 25 mg
리코펜 (Lycopene) 2 mg
N-아세틸 시스테인 200 mg
타우린 500 mg
4-카르복시-2-티아졸리돈 100 mg
PEG-400 25 mg
실시예 12
경구 투여용 정제 조성물은 하기 성분을 포함하여 제조되었다.
비타민 C (아스코르브산 및 칼슘 아스코르베이트) 65 mg
비타민 D (콜레칼시페놀) 50 IU
비타민 E (δ-α 토코페릴 아세테이트) 5 IU
니아신 (니아신아미드) 10 mg
비오틴 100 mcg
칼슘 (탄산칼슘) 160 mg
크로뮴 (크로뮴 폴리니코티네이트) 100 mcg
바나듐 (바나딜 술페이트) 10 mcg
3-데옥시플라보노이드 25 mg
(50 ％ 루테올린, 50 ％ 루틴)
미정질 셀룰로오스 35 mg
크로스카멜로오스 나트륨 7 mg
스테아르산 10.5 mg
마그네슘 스테아레이트 3.2 mg
이산화규소 1.8 mg
오파드리 (Opadry) NS Y-40-19133 3.5 mg
본 발명이 구체적인 실시양태를 참고로 하여 기재되었지만, 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 본 발명을 다양하게 변화시킬 수 있으며 균등물로 대체할 수 있다는 것을 당업자는 이해하여야 한다. 또한 많은 변형이 이루어져 본 발명의 범위내에 속하면서 특정 상황, 물질, 물질의 조성물, 방법 및(또는) 방법의 단계 또는 단계들이 개조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항과, 동시에 이러한 청구항들이 보유하는 있는 균등한 전범위를 참고하여 결정되어야 한다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식중, X는 O 및 S로부터 선택되고,
    i) X가 O인 경우,
    R1, R4, R5및 R8은 H 또는 F이고,
    R6및 R7은 결합하여 이중 결합을 형성하고,
    R2및 R3은 H, OH, SH, 할로겐, 알킬, 아미노, HNMe, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐, O-히드록시알킬, CF3, O-알킬, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-글리코시드, O-글루코로나이드, 및 O-CO-A-(CH2)n-NR'R"(이때, A는 페닐 또는 치환된 페닐이거나 또는 없고, n은 0 내지 5이고, R' 및 R"는 H, 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 및 디알킬아미노알킬, 및 카르복시알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 결합하여 O, S, NH 또는 N-알킬로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성할 수 있고, 질소에 인접한 메틸렌은 아미노알킬, 카르복시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환될 수 있음) 및 O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH(이때, m은 1 내지 4임)을 포함하는 O-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2및 R3이 OH, SH 또는 아미노인 경우, 이들은 메틸렌 또는 카르보닐기를 통해 임의로 결합될 수 있고,
    R9는 OH, 아미노, NHMe, SH 및 SMe로부터 선택되고,
    R10과 R11또는 R11과 R12는 메틸렌디옥시(O-CH2-O) 또는 시클릭 카르보네이트(O-CO-O)이거나, R12는 H이고 R10, R11은 H, OH, 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl, 알킬, 아미노, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐, O-히드록시알킬, CF3, O-알킬, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-글리코시드, O-글루코로나이드, 및 O-CO-A-(CH2)n-NR'R"(이때, A는 페닐 또는 치환된 페닐이거나 또는 없고, n은 0 내지 5이고, R' 및 R"는 H, 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 및 디알킬아미노알킬, 및 카르복시알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 결합하여 O, S, NH 또는 N-알킬로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성할 수 있고, 질소에 인접한 메틸렌은 아미노알킬, 카르복시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환될 수 있음) 및 O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH(이때, m은 1 내지 4임)을 포함하는 O-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2및(또는) R3이 H, OH, OMe, Cl 또는 아미노인 경우, R9, R10및 R11은 동일하지 않고,
    ii) X가 S인 경우,
    R1내지 R5및 R9내지 R12는 H, OH, 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl, SH, SMe, 알킬, 아미노, NHMe, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐, O-히드록시알킬, CF3, O-알킬, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-글리코시드, O-글루코로나이드, 및 O-CO-A-(CH2)n-NR'R"(이때, A는 페닐 또는 치환된 페닐이거나 또는 없고, n은 0 내지 5이고, R' 및 R"는 H, 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 및 디알킬아미노알킬, 및 카르복시알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 결합하여 O, S, NH 또는 N-알킬로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성하고, 질소에 인접한 메틸렌은 아미노알킬, 카르복시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환될 수 있음) 및 O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH(이때, m은 1 내지 4임)을 포함하는 O-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R6및 R7은 결합하여 이중 결합을 형성하고,
    R8은 H 및 F로부터 선택되고,
    R1내지 R5및 R9내지 R12가 OH 및(또는) 아미노이고 인접 고리 탄소상에 존재하는 경우, 이들은 메틸렌(-O-CH2-O-) 또는 카르보닐(-O-CO-O-, -O-CO-NH- 또는 -S-CO-NH-) 기를 통해 결합하여 시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R10및 R12가 OH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 5-히드록시-3',4',7-트리카르복시메틸옥시플라본인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 6,7-메틸렌디옥시-3',4',5-트리히드록시플라본인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 7,8-메틸렌디옥시-3',4',5-트리히드록시플라본인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 6,7-카르보닐옥시-3',4',5-트리히드록시플라본인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 3',4'-카르보닐옥시-5,7-디히드록시플라본인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 3',5,7-트리히드록시플라본-4'-포스페이트인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 3',5,7-트리히드록시-4'-(2-아미노-1-카르복시프로필옥시)플라본인 화합물.
  10. 하기 화학식 I의 화합물을 T-림프구 활성을 억제하는데 효과적인 양으로 사람 또는 가축(veterinary) 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 T-림프구 활성을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    식중, X는 O 및 S로부터 선택되고,
    R1내지 R5및 R9내지 R12는 H, OH, SH, Sme, 할로겐, 알킬, 아미노, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐, O-히드록시알킬, CF3, O-알킬, O-SO3H, O-SO2H, O-PO3H, O-글리코시드, O-글루코로나이드, 및 O-CO-A-(CH2)n-NR'R"(이때, A는 페닐 또는 치환된 페닐이거나 또는 없고, n은 0 내지 5이고, R' 및 R"는 H, 저급 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 및 디알킬아미노알킬, 및 카르복시알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 결합하여 O, S, NH 또는 N-알킬로 임의로 치환된 시클릭 고리를 형성할 수 있고, 질소에 인접한 메틸렌은 아미노알킬, 카르복시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환될 수 있음) 및 O-CO-NH-(CH2)m-CH-(NH2)COOH(이때, m은 1 내지 4임)을 포함하는 O-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R6및 R7은 H이거나, 결합되어 이중 결합을 형성할 수 있고,
    R8은 H, 할로겐, 알킬, 아미노, 시아노, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 알콕시카르보닐 및 CF3로부터 선택되고, 또한, R1내지 R5및 R9내지 R12가 OH, SH 또는 아미노이고 인접 고리 탄소상에 존재하는 경우, 이들은 메틸렌(-O-CH2-O-) 또는 카르보닐(-O-CO-O-, -O-CO-NH- 또는 -S-CO-NH-) 기를 통해 결합되어 시클릭 고리를 형성할 수 있다. 가장 바람직한 것은 6,7 및 7,8-메틸렌데옥시 및 3',4'-카르보닐옥시(시클릭 카르보네이트) 유도체이다.
  11. 제10항에 있어서, 당뇨병을 치료하거나 환자의 혈당 수준을 안정화시키기 위해 수행하며, 화합물이 루테올린, 루테올린의 5 글루코시드, 루테올린의 7 글루코시드 및 아피게닌이 아닌 방법.
  12. 제10항에 있어서, 근위축성 측삭 경화증을 치료하기 위해 수행하며, 화합물이 루테올린, 게니스테인 및 다이드제인이 아닌 방법.
  13. 제10항에 있어서, 근위축성 측삭 경화증을 치료하기 위해 수행하며, 제10항에 기재된 화학식의 화합물을 또다른 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 화합물을 루틴(Rutin), 루틴 동류물(congener) 또는 루틴 유도체와 조합하여 투여하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, a) 제10항의 화합물 및 b) 루틴, 루틴 동류물 또는 루틴 유도체를 약 50％/50％의 중량비로 투여하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, a) 제10항의 화합물 및 b) 루틴, 루틴 동류물 또는 루틴 유도체를 약 75％/25％의 중량비로 투여하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, a) 제10항의 화합물 및 b) 루틴, 루틴 동류물 또는 루틴 유도체를 약 50％/50％ 내지 약 75％/25％의 중량비로 투여하는 방법.
  18. 제10항에 있어서, 제10항의 화합물이 위 및(또는) 장의 점막을 통해 흡수되는 경우 초회 통과 대사가 일어나고, 제10항의 화합물을 위 및(또는) 장의 점막 이외의 경로에 의해 실질적으로 흡수되도록 투여하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 화합물을 환자의 설하 점막을 통해 실질적으로 흡수되도록 투여하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 화합물을 환자의 협측 점막을 통해 실질적으로 흡수되도록투여하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 화합물을 환자의 직장 점막을 통해 실질적으로 흡수되도록 투여하는 방법.
  22. 제18항에 있어서, 화합물을 환자의 비강 점막을 통해 실질적으로 흡수되도록 투여하는 방법.
  23. 제18항에 있어서, 화합물을 환자의 설하 점막을 통해 실질적으로 흡수되도록 투여하는 방법.
  24. 제18항에 있어서, 화합물을 환자의 피부를 통해 실질적으로 흡수되도록 투여하는 방법.
  25. 제18항에 있어서, 화합물을 주사에 의해 투여하는 방법.
  26. 제10항에 있어서, R10및 R12가 OH인 방법.
  27. 제10항에 있어서, 화합물이 6,7-메틸렌디옥시-3',4',5-트리히드록시플라본인방법.
  28. 제10항에 있어서, 화합물이 7,8-메틸렌디옥시-3',4',5-트리히드록시플라본인 방법.
  29. 제10항에 있어서, 화합물이 6,7-카르보닐옥시-3',4',5-트리히드록시플라본인 방법.
  30. 제10항에 있어서, 화합물이 3',4'-카르보닐옥시-5,7-디히드록시플라본인 방법.
  31. 제10항에 있어서, 화합물이 3',5,7-트리히드록시플라본-4'-포스페이트인 방법.
  32. 제10항에 있어서, 화합물이 3',5,7-트리히드록시-4'-(2-아미노-1-카르복시프로필옥시)플라본인 방법.
  33. 제10항에 있어서, 화합물이 5-히드록시-3',4',7-트리카르복시메틸옥시플라본인 방법.
  34. 제10항에 있어서, 화합물이 루테올린인 방법.
  35. 제10항에 있어서, 화합물이 루테올린이고, 루테올린의 효능 또는 작용 시간을 증진시키는데 효과적인 양으로 루틴, 루틴의 동류물 또는 루틴 유사체를 환자에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  36. 제10항에 있어서, 화합물을 게니스테인(5,7-디히드록시-3-(4-히드록시페닐)-4H-1벤조피란-4-온 또는 4',5,7-트리히드록시이소플라본)과 조합하여 투여하는 방법.
  37. 제10항에 있어서, 화합물을 다이드제인(7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-4H-1벤조피란-4-온 또는 4',7-디히드록시이소플라본)과 조합하여 투여하는 방법.
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