JPH08104628A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤Info
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- JPH08104628A JPH08104628A JP26626494A JP26626494A JPH08104628A JP H08104628 A JPH08104628 A JP H08104628A JP 26626494 A JP26626494 A JP 26626494A JP 26626494 A JP26626494 A JP 26626494A JP H08104628 A JPH08104628 A JP H08104628A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌細胞の
転移または歯肉炎等の予防・治療剤であるマトリックス
メタロプロテアーゼ阻害剤を提供する。 【構成】 フラボン類またはアントシアニジンを有効成
分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤。フラボン類は、例えば式 【化１】 で表され、アントシアニジンは、例えば式 【化２】 で表される。式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ
6 およびＲ7 は、各々独立して、水素原子または水酸基
である。
転移または歯肉炎等の予防・治療剤であるマトリックス
メタロプロテアーゼ阻害剤を提供する。 【構成】 フラボン類またはアントシアニジンを有効成
分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤。フラボン類は、例えば式 【化１】 で表され、アントシアニジンは、例えば式 【化２】 で表される。式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ
6 およびＲ7 は、各々独立して、水素原子または水酸基
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】 本発明は、新規なマトリックス
メタロプロテアーゼ阻害剤に関する。さらに詳しくは、
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼによる細胞
外マトリックスの分解によってひきおこされる変形性関
節症や慢性関節リウマチ等の関節疾患、癌細胞の転移、
歯肉炎等の治療および予防に有用である新規なマトリッ
クスメタロプロテアーゼ阻害剤に関する。
メタロプロテアーゼ阻害剤に関する。さらに詳しくは、
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼによる細胞
外マトリックスの分解によってひきおこされる変形性関
節症や慢性関節リウマチ等の関節疾患、癌細胞の転移、
歯肉炎等の治療および予防に有用である新規なマトリッ
クスメタロプロテアーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳動物の結合組織はコラーゲンやプロ
テオグリカンなどを成分とする細胞外マトリックスによ
り構成されている。細胞外マトリックスの代謝は、これ
を分解する酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ
と、その生体内阻害因子であるＴＩＭＰ（tissue inhib
itor of metalloproteinases）とのバランスにより主に
調節されている。マトリックスメタロプロテアーゼと生
体内阻害因子とのバランスが崩れ、マトリックスメタロ
プロテアーゼが過剰の状態になると、細胞外マトリック
スの分解が亢進する。変形性関節症や慢性関節リウマチ
などの関節疾患、癌細胞の転移、歯肉炎等では病態の進
行と種々のマトリックスメタロプロテアーゼ活性の上昇
とが相関していることが知られている。例えば、変形性
関節症および慢性関節リウマチではストロメライシンが
（J. Martel-Pelletier ら, Arthritis Rheum. 27, 305
-312, 1984; D.D. Deanら, J. Clin. Invest. 84, 678
-685, 1989）、癌細胞の転移ではゼラチナーゼが（L.
A. Liottaら, Nature 284, 67-68, 1980 ）、歯肉炎で
はコラゲナーゼが（K. Suomalainenら, Oral. Microbio
l. Immunol. 6, 24-29, 1991）、それぞれ病態の進行と
密接に関わっていることが知られている。従って、マト
リックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、変形性関節症お
よび慢性関節リウマチ等の関節疾患、癌細胞の転移、歯
肉炎等の治療または予防剤として有用である。
テオグリカンなどを成分とする細胞外マトリックスによ
り構成されている。細胞外マトリックスの代謝は、これ
を分解する酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ
と、その生体内阻害因子であるＴＩＭＰ（tissue inhib
itor of metalloproteinases）とのバランスにより主に
調節されている。マトリックスメタロプロテアーゼと生
体内阻害因子とのバランスが崩れ、マトリックスメタロ
プロテアーゼが過剰の状態になると、細胞外マトリック
スの分解が亢進する。変形性関節症や慢性関節リウマチ
などの関節疾患、癌細胞の転移、歯肉炎等では病態の進
行と種々のマトリックスメタロプロテアーゼ活性の上昇
とが相関していることが知られている。例えば、変形性
関節症および慢性関節リウマチではストロメライシンが
（J. Martel-Pelletier ら, Arthritis Rheum. 27, 305
-312, 1984; D.D. Deanら, J. Clin. Invest. 84, 678
-685, 1989）、癌細胞の転移ではゼラチナーゼが（L.
A. Liottaら, Nature 284, 67-68, 1980 ）、歯肉炎で
はコラゲナーゼが（K. Suomalainenら, Oral. Microbio
l. Immunol. 6, 24-29, 1991）、それぞれ病態の進行と
密接に関わっていることが知られている。従って、マト
リックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、変形性関節症お
よび慢性関節リウマチ等の関節疾患、癌細胞の転移、歯
肉炎等の治療または予防剤として有用である。
【０００３】マトリックスメタロプロテアーゼとして
は、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、ゼラチナーゼＡおよ
びＢ（ＭＭＰ−２および９）、ストロメライシン（ＭＭ
Ｐ−３）など、これまでに１０種類の酵素分子種が知ら
れている（吉原と新名, 炎症と免疫, 2, 177-185, 199
4）。これらのマトリックスメタロプロテアーゼに対す
る阻害剤としては、ヒドロキサム酸基を有するペプチド
性化合物等がこれまでに合成されているものの、活性、
体内での吸収、毒性等を考慮すると、新しいマトリック
スメタロプロテアーゼ阻害剤が望まれている。フラボノ
イド類の化合物は、５−α−リダクターゼに対する阻害
作用（特開平１−９６１２６）、レトロウイルスの逆転
写酵素に対する阻害作用（特開平１−１６３１２０、特
開平１−１６３１２１、特開平１−１６３１２２）、β
−グルクロニダーゼに対する阻害作用（ＷＯ９３−０２
６８４）、ＡＴＰアーゼに対する阻害作用（特開平５−
９７７０５）、トリプシンに対する阻害作用（特開平５
−８５９３４）などが知られているが、マトリックスメ
タロプロテアーゼに対する阻害作用は知られていない。
は、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、ゼラチナーゼＡおよ
びＢ（ＭＭＰ−２および９）、ストロメライシン（ＭＭ
Ｐ−３）など、これまでに１０種類の酵素分子種が知ら
れている（吉原と新名, 炎症と免疫, 2, 177-185, 199
4）。これらのマトリックスメタロプロテアーゼに対す
る阻害剤としては、ヒドロキサム酸基を有するペプチド
性化合物等がこれまでに合成されているものの、活性、
体内での吸収、毒性等を考慮すると、新しいマトリック
スメタロプロテアーゼ阻害剤が望まれている。フラボノ
イド類の化合物は、５−α−リダクターゼに対する阻害
作用（特開平１−９６１２６）、レトロウイルスの逆転
写酵素に対する阻害作用（特開平１−１６３１２０、特
開平１−１６３１２１、特開平１−１６３１２２）、β
−グルクロニダーゼに対する阻害作用（ＷＯ９３−０２
６８４）、ＡＴＰアーゼに対する阻害作用（特開平５−
９７７０５）、トリプシンに対する阻害作用（特開平５
−８５９３４）などが知られているが、マトリックスメ
タロプロテアーゼに対する阻害作用は知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このような状況におい
て、マトリックスメタロプロテアーゼに対する低分子阻
害剤の開発が求められている。
て、マトリックスメタロプロテアーゼに対する低分子阻
害剤の開発が求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明のマトリックスメ
タロプロテアーゼ剤は、有効成分としてフラボン類およ
びアントシアニジンからなる群から選ばれる化合物を含
有することを特徴とする。フラボン類およびアントシア
ニジンは、各々、フラボノイドと総称されるＣ6−Ｃ3
−Ｃ6 炭素骨格をもつ一群の植物色素に属する化合物群
であり、遊離あるいは配糖体として植物の組織に広く存
在する。本発明においては、フラボン類またはアントシ
アニジンは植物から抽出単離したものが市販されている
ので、それを用いればよいが、もちろん合成した化合物
であってもよく、また、これらの化合物を成分として含
む生薬抽出エキスを用いてもよい。
タロプロテアーゼ剤は、有効成分としてフラボン類およ
びアントシアニジンからなる群から選ばれる化合物を含
有することを特徴とする。フラボン類およびアントシア
ニジンは、各々、フラボノイドと総称されるＣ6−Ｃ3
−Ｃ6 炭素骨格をもつ一群の植物色素に属する化合物群
であり、遊離あるいは配糖体として植物の組織に広く存
在する。本発明においては、フラボン類またはアントシ
アニジンは植物から抽出単離したものが市販されている
ので、それを用いればよいが、もちろん合成した化合物
であってもよく、また、これらの化合物を成分として含
む生薬抽出エキスを用いてもよい。
【０００６】フラボン類としては、例えば一般式
【化３】 （Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、各々独立し
て、水素原子または水酸基である）で表わされる化合物
を用いることができる。そのような化合物としては、例
えばバイカレイン、ミリセチン、クリシン、アピゲニ
ン、ルテオリン、６−ヒドロキシルテオリン、ケンフェ
ロール、クエルセチン、クエルセタゲニン、スクテラレ
イン等が挙げられ、中でも、バイカレインおよびミリセ
チンが好ましい。バイカレインはオウゴンに含まれる成
分として、ミリセチンはヨウバイヒに含まれる成分とし
てそれぞれ知られる公知のフラボン類である。
て、水素原子または水酸基である）で表わされる化合物
を用いることができる。そのような化合物としては、例
えばバイカレイン、ミリセチン、クリシン、アピゲニ
ン、ルテオリン、６−ヒドロキシルテオリン、ケンフェ
ロール、クエルセチン、クエルセタゲニン、スクテラレ
イン等が挙げられ、中でも、バイカレインおよびミリセ
チンが好ましい。バイカレインはオウゴンに含まれる成
分として、ミリセチンはヨウバイヒに含まれる成分とし
てそれぞれ知られる公知のフラボン類である。
【０００７】アントシアニジンとしては、例えば一般式
【化４】 （Ｒ6 およびＲ7 は、各々独立して、水素原子または水
酸基である）で表わされる化合物を用いることができ
る。上記式で表されるオキソニウム塩のカウンターイオ
ンとしては、塩素イオンが好ましい。アントシアニジン
としては、さらに具体的には、例えばシアニジン、デル
フィニジン、ペラルゴニジン等が挙げられ、中でも、シ
アニジンおよびデルフィニジンが好ましい。シアニジン
はシュウマツリ等の生薬に含まれる成分として、デルフ
ィニジンはトウジシチ等の生薬に含まれる成分としてそ
れぞれ知られる公知のアントシアニジンである。
酸基である）で表わされる化合物を用いることができ
る。上記式で表されるオキソニウム塩のカウンターイオ
ンとしては、塩素イオンが好ましい。アントシアニジン
としては、さらに具体的には、例えばシアニジン、デル
フィニジン、ペラルゴニジン等が挙げられ、中でも、シ
アニジンおよびデルフィニジンが好ましい。シアニジン
はシュウマツリ等の生薬に含まれる成分として、デルフ
ィニジンはトウジシチ等の生薬に含まれる成分としてそ
れぞれ知られる公知のアントシアニジンである。
【０００８】フラボン類またはアントシアニジンを成分
として含む生薬としては、例えばオウゴン、ヨウバイヒ
等を挙げることができる。オウゴンはコガネバナ（Scut
ellaria baicalensis Georg.）の周皮を除いた根を乾燥
したものである。ヨウバイヒはヤマモモ（Myrica rubra
Sieb et. Zucc. ）の樹皮を乾燥したものである。その
他の生薬としては、例えばモッコチョウ、ゲンカ、イレ
イセン、カンシンソウ、キョウレイソウ、アンヨウ、イ
ッシコウ、クジャクソウ等が挙げられる。生薬抽出エキ
スは、これらの生薬を、例えばメタノール、酢酸エチル
等の有機溶媒で抽出することにより得ることができる。
として含む生薬としては、例えばオウゴン、ヨウバイヒ
等を挙げることができる。オウゴンはコガネバナ（Scut
ellaria baicalensis Georg.）の周皮を除いた根を乾燥
したものである。ヨウバイヒはヤマモモ（Myrica rubra
Sieb et. Zucc. ）の樹皮を乾燥したものである。その
他の生薬としては、例えばモッコチョウ、ゲンカ、イレ
イセン、カンシンソウ、キョウレイソウ、アンヨウ、イ
ッシコウ、クジャクソウ等が挙げられる。生薬抽出エキ
スは、これらの生薬を、例えばメタノール、酢酸エチル
等の有機溶媒で抽出することにより得ることができる。
【０００９】フラボン類およびアントシアニジン化合物
の合成法としては、例えば Sastri,Seshadri, Proc. In
d. Acad. Sci., 23A, 262, 1946および King, White,
J. Chem. Soc., 1957, 3901 等に記載の方法が知られて
いる。
の合成法としては、例えば Sastri,Seshadri, Proc. In
d. Acad. Sci., 23A, 262, 1946および King, White,
J. Chem. Soc., 1957, 3901 等に記載の方法が知られて
いる。
【００１０】本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ
阻害剤は、フラボン類、アントシアニジンまたは生薬抽
出エキスを、それぞれ単独で、あるいは組み合わせて、
公知の医薬用坦体と共に製剤化して、錠剤、粉剤、顆粒
剤、液剤等の経口剤や、注射剤、点滴用剤等の非経口
剤、さらには坐薬等として用いることができる。医薬用
坦体は、投与形態および剤形に応じて選択することがで
き、各種の賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、懸濁剤、湿潤
剤、および医薬的に許容しうる皮膜形成物質等が用いら
れる。賦形剤としては、例として、ショ糖、乳糖、デン
プン、結晶性セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、
アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム等があげら
れる。界面活性剤としては、例として、アルコール、エ
ステル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソルビタン
の脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコール類があげら
れる。滑沢剤としては、例として、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、硬化油等があげられる。懸濁剤、湿潤
剤としては、例として、ココナッツ油、オリーブ油、ゴ
マ油、落花生油、乳酸カルシウム、紅花油、大豆リン脂
質等があげられる。皮膜形成物質としては、例として、
酢酸フタル酸セルロース等の炭水化物誘導体、アクリル
酸メチル、メタアクリル酸メチル等のアクリル酸系共重
合体、メタアクリル酸系共重合体等があげられる。ま
た、矯味剤、矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖、マ
ンニット、オレンジ油、カンゾウエキス、クエン酸、ブ
ドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味
料、香料、着色料、保存剤を含有させてもよい。
阻害剤は、フラボン類、アントシアニジンまたは生薬抽
出エキスを、それぞれ単独で、あるいは組み合わせて、
公知の医薬用坦体と共に製剤化して、錠剤、粉剤、顆粒
剤、液剤等の経口剤や、注射剤、点滴用剤等の非経口
剤、さらには坐薬等として用いることができる。医薬用
坦体は、投与形態および剤形に応じて選択することがで
き、各種の賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、懸濁剤、湿潤
剤、および医薬的に許容しうる皮膜形成物質等が用いら
れる。賦形剤としては、例として、ショ糖、乳糖、デン
プン、結晶性セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、
アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム等があげら
れる。界面活性剤としては、例として、アルコール、エ
ステル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソルビタン
の脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコール類があげら
れる。滑沢剤としては、例として、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、硬化油等があげられる。懸濁剤、湿潤
剤としては、例として、ココナッツ油、オリーブ油、ゴ
マ油、落花生油、乳酸カルシウム、紅花油、大豆リン脂
質等があげられる。皮膜形成物質としては、例として、
酢酸フタル酸セルロース等の炭水化物誘導体、アクリル
酸メチル、メタアクリル酸メチル等のアクリル酸系共重
合体、メタアクリル酸系共重合体等があげられる。ま
た、矯味剤、矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖、マ
ンニット、オレンジ油、カンゾウエキス、クエン酸、ブ
ドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味
料、香料、着色料、保存剤を含有させてもよい。
【００１１】投与量は、投与法と患者の年令、体重、病
状等により一定したものではないが、経口投与の場合
は、通常、成人の１日当たり投与量は有効成分であるフ
ラボン類およびアントシアニジン化合物の量として１〜
１０００ｍｇの範囲で選択すればよい。
状等により一定したものではないが、経口投与の場合
は、通常、成人の１日当たり投与量は有効成分であるフ
ラボン類およびアントシアニジン化合物の量として１〜
１０００ｍｇの範囲で選択すればよい。
【００１２】
【発明の効果】本発明のマトリックスメタロプロテアー
ゼ阻害剤はマトリックスメタロプロテアーゼに対し優れ
た阻害活性を示し、例えば変形性関節症および慢性関節
リウマチ等の関節疾患、癌細胞の転移、歯肉炎等の治療
および予防に有用である。
ゼ阻害剤はマトリックスメタロプロテアーゼに対し優れ
た阻害活性を示し、例えば変形性関節症および慢性関節
リウマチ等の関節疾患、癌細胞の転移、歯肉炎等の治療
および予防に有用である。
【００１３】
【実施例】次に本発明の実施例を示すが、この実施例は
単なる一例を示すものであって、本発明を限定するもの
ではない。 実施例１マトリックスメタロプロテアーゼに対する阻害活性の測
定 ストロメライシンは、公知のヒトストロメライシン（Ｍ
ＭＰ−３）の遺伝子塩基配列（P. Basset ら、Nature 3
48，699-704, 1990）に基づき遺伝子工学的に調製し、
１ｍＭの４−アミノフェニルマーキュリックアセテート
（ＡＰＭＡ）存在化にて３７℃で１６時間保持すること
により活性化したものを用いた。バイカレイン（和光純
薬工業製）、ミリセチン（Aldrich 社製）、デルフィニ
ジン（Extrasynthese 社製）、シアニジン（Extrasynth
ese 社製）は市販品を用いた。
単なる一例を示すものであって、本発明を限定するもの
ではない。 実施例１マトリックスメタロプロテアーゼに対する阻害活性の測
定 ストロメライシンは、公知のヒトストロメライシン（Ｍ
ＭＰ−３）の遺伝子塩基配列（P. Basset ら、Nature 3
48，699-704, 1990）に基づき遺伝子工学的に調製し、
１ｍＭの４−アミノフェニルマーキュリックアセテート
（ＡＰＭＡ）存在化にて３７℃で１６時間保持すること
により活性化したものを用いた。バイカレイン（和光純
薬工業製）、ミリセチン（Aldrich 社製）、デルフィニ
ジン（Extrasynthese 社製）、シアニジン（Extrasynth
ese 社製）は市販品を用いた。
【００１４】ヒトストロメライシンに対する阻害活性の
測定は、[Nle]-substance P （Sigma 社製）を酵素反応
の基質として用いる以下の方法によった。すなわち、２
０μｌの活性化済みヒトストロメライシンと、４０μｌ
のアッセイバッファー（１００ｍＭトリス塩酸、１００
ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化カルシウム、０．０
５％ブリジ−３５、ｐＨ７．５）に溶解した被験化合物
とを混合し、これに２０μｌの基質液（アッセイバッフ
ァーに溶解して３ｍＭとした [Nle]-substanceP）を加
え、３７℃で４時間保持して反応させた後、８０μｌの
１０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を加えて
反応を停止させた。この液１０μｌを逆相高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入し、酵素反応により
生成したペプチド断片（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロ
イシンアミド）量を定量することにより、ヒトストロメ
ライシンに対する阻害活性を求めた。なお、逆相ＨＰＬ
Ｃの条件は次のとおりとした。カラム、ＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ Ａ−２０３ Ｃ８（４．６×２５０ｍｍ）（ワイエ
ムシィ製）；移動相、０．１％のＴＦＡを含有する３３
％アセトニトリル；流速、１ｍｌ／分；検出、２１５ｎ
ｍにおける吸光度。
測定は、[Nle]-substance P （Sigma 社製）を酵素反応
の基質として用いる以下の方法によった。すなわち、２
０μｌの活性化済みヒトストロメライシンと、４０μｌ
のアッセイバッファー（１００ｍＭトリス塩酸、１００
ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化カルシウム、０．０
５％ブリジ−３５、ｐＨ７．５）に溶解した被験化合物
とを混合し、これに２０μｌの基質液（アッセイバッフ
ァーに溶解して３ｍＭとした [Nle]-substanceP）を加
え、３７℃で４時間保持して反応させた後、８０μｌの
１０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を加えて
反応を停止させた。この液１０μｌを逆相高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入し、酵素反応により
生成したペプチド断片（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ノルロ
イシンアミド）量を定量することにより、ヒトストロメ
ライシンに対する阻害活性を求めた。なお、逆相ＨＰＬ
Ｃの条件は次のとおりとした。カラム、ＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ Ａ−２０３ Ｃ８（４．６×２５０ｍｍ）（ワイエ
ムシィ製）；移動相、０．１％のＴＦＡを含有する３３
％アセトニトリル；流速、１ｍｌ／分；検出、２１５ｎ
ｍにおける吸光度。
【００１５】コラゲナーゼに対する阻害活性の測定は、
基質として蛍光合成基質の（７−メトキシクマリン−４
−イル）アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリ
シル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−［Ｎ−（２，４−ジニトロフ
ェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル］−Ｌ−
アラニル−Ｌ−アルギニンアミド（ＭＣＡ）（ペプチド
研究所製）を用いる以下の方法によった。すなわち、２
０μｌの活性化済みヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）
（０．５Ｕ／ｍｌ、ヤガイ製）と、４０μｌのアッセイ
バッファーに溶解した被験化合物とを混合し、これに２
０μｌの基質液（アッセイバッファーに溶解して８０μ
ＭとしたＭＣＡ）を加え、３７℃にて２４時間保持して
反応させた後、８０μｌの１０ｍＭのＥＤＴＡを加えて
反応を停止させた。この液５０μｌを逆相ＨＰＬＣに注
入し、残存ＭＣＡ量を定量することにより、ヒトコラゲ
ナーゼに対する阻害活性を求めた。なお、逆相ＨＰＬＣ
の条件は次のとおりとした。カラム、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ
Ａ−２０３ Ｃ８（４．６×２５０ｍｍ）（ワイエム
シー製）；移動相Ａ液、０．１％のトリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ）；移動相Ｂ液、０．１％のＴＦＡを含有する
アセトニトリル；グラジエント、Ｂ液濃度２７％〜５７
％まで３０分のリニアグラジエント；流速、１ｍｌ／
分；検出、３３０ｎｍにおける吸光度。
基質として蛍光合成基質の（７−メトキシクマリン−４
−イル）アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリ
シル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−［Ｎ−（２，４−ジニトロフ
ェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル］−Ｌ−
アラニル−Ｌ−アルギニンアミド（ＭＣＡ）（ペプチド
研究所製）を用いる以下の方法によった。すなわち、２
０μｌの活性化済みヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）
（０．５Ｕ／ｍｌ、ヤガイ製）と、４０μｌのアッセイ
バッファーに溶解した被験化合物とを混合し、これに２
０μｌの基質液（アッセイバッファーに溶解して８０μ
ＭとしたＭＣＡ）を加え、３７℃にて２４時間保持して
反応させた後、８０μｌの１０ｍＭのＥＤＴＡを加えて
反応を停止させた。この液５０μｌを逆相ＨＰＬＣに注
入し、残存ＭＣＡ量を定量することにより、ヒトコラゲ
ナーゼに対する阻害活性を求めた。なお、逆相ＨＰＬＣ
の条件は次のとおりとした。カラム、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ
Ａ−２０３ Ｃ８（４．６×２５０ｍｍ）（ワイエム
シー製）；移動相Ａ液、０．１％のトリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ）；移動相Ｂ液、０．１％のＴＦＡを含有する
アセトニトリル；グラジエント、Ｂ液濃度２７％〜５７
％まで３０分のリニアグラジエント；流速、１ｍｌ／
分；検出、３３０ｎｍにおける吸光度。
【００１６】ゼラチナーゼに対する阻害活性の測定は、
ヒトコラゲナーゼの代わりに活性化済みヒトゼラチナー
ゼＢ（ＭＭＰ−９）（０．５Ｕ／ｍｌ、ヤガイ製）を用
いた以外はヒトコラゲナーゼに対する阻害活性の測定の
場合と同様の方法によった。
ヒトコラゲナーゼの代わりに活性化済みヒトゼラチナー
ゼＢ（ＭＭＰ−９）（０．５Ｕ／ｍｌ、ヤガイ製）を用
いた以外はヒトコラゲナーゼに対する阻害活性の測定の
場合と同様の方法によった。
【００１７】酵素阻害活性の測定結果を表１に示す。５
０％阻害濃度（IC50）は２２〜１５０μｇ／ｍｌであ
り、マトリックスメタロプロテアーゼに対する強い阻害
活性が認められた。
０％阻害濃度（IC50）は２２〜１５０μｇ／ｍｌであ
り、マトリックスメタロプロテアーゼに対する強い阻害
活性が認められた。
【表１】 ─────────────────────────────────── IC50（μg/ml） 化合物 ──────────────────────────── ストロメライシン コラゲナーゼ ゼラチナーゼＢ ─────────────────────────────────── バイカレイン 30 25 34 ミリセチン 95 24 28 デルフィニジン 47 28 34 シアニジン 150 22 22 ───────────────────────────────────
【００１８】実施例２生薬抽出エキスの調製 市販生薬を乾燥、粉砕した後、１０ｇの各生薬に対し１
００ｍｌのメタノールを加え、還流下にて２時間加熱抽
出した。抽出液を濾過し、濾液を減圧濃縮後、乾燥し、
メタノール抽出エキスを得た。さらにこれを、１００ｍ
ｌの蒸留水と１００ｍｌの酢酸エチルと共に振盪抽出
し、酢酸エチル層を回収して減圧濃縮後、乾燥し、酢酸
エチル抽出エキスを得た。
００ｍｌのメタノールを加え、還流下にて２時間加熱抽
出した。抽出液を濾過し、濾液を減圧濃縮後、乾燥し、
メタノール抽出エキスを得た。さらにこれを、１００ｍ
ｌの蒸留水と１００ｍｌの酢酸エチルと共に振盪抽出
し、酢酸エチル層を回収して減圧濃縮後、乾燥し、酢酸
エチル抽出エキスを得た。
【００１９】実施例３生薬抽出エキスのマトリックスメタロプロテアーゼに対
する阻害活性の測定 ヒトストロメライシンに対する酵素阻害活性の測定はＭ
ＣＡを基質とする以下の方法によった。すなわち、活性
化済みヒトストロメライシン２５０μｌ（２９ｎＭ）
と、５００μｌのアッセイバッファーに溶解した生薬エ
キスとを混合し、これに２５０μｌの基質液（アッセイ
バッファーに溶解して４０μＭとしたＭＣＡ）を加え、
３７℃にて２時間保持して酵素反応させた。生薬抽出エ
キスの代わりにアッセイバッファーを加えた場合を対照
として、反応前後の蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、蛍
光波長４０５ｎｍ）からヒトストロメライシンに対する
阻害活性を求めた。また、ヒトコラゲナーゼ、ヒトゼラ
チナーゼＢに対する阻害活性の測定は実施例１と同様の
方法によった。
する阻害活性の測定 ヒトストロメライシンに対する酵素阻害活性の測定はＭ
ＣＡを基質とする以下の方法によった。すなわち、活性
化済みヒトストロメライシン２５０μｌ（２９ｎＭ）
と、５００μｌのアッセイバッファーに溶解した生薬エ
キスとを混合し、これに２５０μｌの基質液（アッセイ
バッファーに溶解して４０μＭとしたＭＣＡ）を加え、
３７℃にて２時間保持して酵素反応させた。生薬抽出エ
キスの代わりにアッセイバッファーを加えた場合を対照
として、反応前後の蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、蛍
光波長４０５ｎｍ）からヒトストロメライシンに対する
阻害活性を求めた。また、ヒトコラゲナーゼ、ヒトゼラ
チナーゼＢに対する阻害活性の測定は実施例１と同様の
方法によった。
【００２０】表２に生薬抽出エキスのマトリックスメタ
ロプロテアーゼに対する阻害活性を示す。なお、ヒトス
トロメライシンに対する阻害活性は生薬抽出エキスの終
濃度を５０μｇ／ｍｌ、ヒトコラゲナーゼとヒトゼラチ
ナーゼＢに対する阻害活性は生薬抽出エキスの終濃度を
１００μｇ／ｍｌとして測定した。
ロプロテアーゼに対する阻害活性を示す。なお、ヒトス
トロメライシンに対する阻害活性は生薬抽出エキスの終
濃度を５０μｇ／ｍｌ、ヒトコラゲナーゼとヒトゼラチ
ナーゼＢに対する阻害活性は生薬抽出エキスの終濃度を
１００μｇ／ｍｌとして測定した。
【表２】 ─────────────────────────────────── 各酵素に対する阻害活性（％） 生薬 エキス───────────────────────── の分類 ストロメライシン コラゲナーゼ ゼラチナーゼＢ ─────────────────────────────────── オウゴン Ａ 64.2 56.1 39.1 ヨウバイヒ Ｍ 55.7 39.9 35.6 ─────────────────────────────────── （注）エキスの分類：Ａは酢酸エチル抽出エキス、Ｍはメタノール抽出エキスを 表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/60 (72)発明者 金岡 昌治 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 佐治 幾太郎 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内
Claims (7)
- 【請求項１】 フラボン類またはアントシアニジンを有
効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ
阻害剤。 - 【請求項２】 フラボン類が一般式 【化１】 （Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、各々独立し
て、水素原子または水酸基である）で表わされる化合物
である請求項１記載のマトリックスメタロプロテアーゼ
阻害剤。 - 【請求項３】 アントシアニジンが一般式 【化２】 （Ｒ6 およびＲ7 は、各々独立して、水素原子または水
酸基である）で表わされる化合物である請求項１記載の
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項４】 フラボン類またはアントシアニジンが、
バイカレイン、ミリセチン、クリシン、アピゲニン、ル
テオリン、６−ヒドロキシルテオリン、ケンフェロー
ル、クエルセチン、クエルセタゲニン、スクテラレイ
ン、シアニジン、デルフィニジンおよびペラルゴニジン
からなる群より選ばれる化合物である請求項１項記載の
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 フラボン類またはアントシアニジンが、
バイカレイン、ミリセチン、シアニジンおよびデルフィ
ニジンからなる群より選ばれる化合物である請求項１項
記載のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項６】 フラボン類またはアントシアニジンを含
有する製剤が、オウゴンまたはヨウバイヒの抽出エキス
を含有する製剤である請求項１項記載のマトリックスメ
タロプロテアーゼ阻害剤。 - 【請求項７】 変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌細
胞の転移または歯肉炎の予防もしくは治療剤である請求
項１〜６項記載のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26626494A JPH08104628A (ja) | 1994-10-04 | 1994-10-04 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26626494A JPH08104628A (ja) | 1994-10-04 | 1994-10-04 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08104628A true JPH08104628A (ja) | 1996-04-23 |
Family
ID=17428565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26626494A Pending JPH08104628A (ja) | 1994-10-04 | 1994-10-04 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08104628A (ja) |
Cited By (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041137A1 (en) * | 1996-04-17 | 1997-11-06 | Unifob | Use of anthocyanidin and anthocyanidin derivatives |
| JPH11147833A (ja) * | 1997-11-18 | 1999-06-02 | Noevir Co Ltd | コラゲナーゼ阻害剤 |
| WO1999055298A1 (fr) * | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Sunstar Inc. | Compositions alimentaires, compositions orales et compositions medicinales servant a prevenir ou traiter la parodontose et procede de prevention ou de traitement de la parodontose |
| JP2000191487A (ja) * | 1998-12-29 | 2000-07-11 | Sunstar Inc | マトリクスメタロプロテア―ゼ阻害用口腔剤組成物及び飲食品組成物 |
| JP2000256176A (ja) * | 1999-03-02 | 2000-09-19 | Shalom:Kk | 皮膚化粧料 |
| WO2000065073A3 (de) * | 1999-04-22 | 2001-04-19 | Stefan Martens | Genetische sequenz, die für flavonsynthase ii enzyme kodiert, und deren verwendung |
| JP2002370962A (ja) * | 2001-06-13 | 2002-12-24 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 美白用化粧料および皮膚老化防止・改善用化粧料 |
| WO2004019961A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Biopharmacopae Design International Inc. | Plant extracts for treatment of angiogenesis and metastasis |
| WO2003075943A3 (en) * | 2002-03-06 | 2004-04-22 | Sophie Chen Ph D | Botanical extract compositions with anti-cancer or phytoestrogenic activity comprising wogonin, isoliquiritigenin and/or coumestrol |
| JP2004345982A (ja) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 抗アレルギー剤、抗老化剤及び抗老化用皮膚外用剤 |
| JP2005504796A (ja) * | 2001-09-06 | 2005-02-17 | シノークス インコーポレイテッド | ３−デオキシフラボノイドによるｔ−リンパ球活性化の阻害および関連療法 |
| JP2005519100A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-06-30 | ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 効力あるｃｏｘ−２阻害薬としてのフリー−ｂ−環フラボノイドの同定 |
| JP2005220100A (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 抗老化剤、血小板凝集抑制剤、抗酸化剤、抗アレルギー剤、皮膚化粧料及び飲食品 |
| WO2005092327A1 (ja) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Asahi Breweries, Ltd. | 歯根膜保護剤 |
| JP2005529898A (ja) * | 2002-04-30 | 2005-10-06 | ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 治療剤としての遊離−ｂ−環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤 |
| EP1618880A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-25 | Furfural Espanol, S.A. | Use of compounds derived from 2,3-dehydronaringenin for the treatment of inflammatory processes and pharmaceutical composition containing said derivatives |
| EP1432815A4 (en) * | 2001-09-14 | 2006-02-22 | Univ Duke | CHINON REDUCTASE 2 AND ALDEHYDE DEHYDROGENASE AS THERAPEUTIC TARGET MOLECULES |
| WO2006076387A2 (en) * | 2005-01-11 | 2006-07-20 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention | Cyanidin-3-glucoside as an anti-neoplastic agent |
| JP2007514705A (ja) * | 2003-12-18 | 2007-06-07 | アノキシマー ゲーエムベーハー | 慢性および／または炎症性疾患治療のためのアロイジア／バーベナ／リッピア・トリフィラ／シトリオドラの抽出物の使用 |
| JP2007210993A (ja) * | 2005-10-26 | 2007-08-23 | Oriza Yuka Kk | 抗炎症剤 |
| JP2009167174A (ja) * | 2007-12-17 | 2009-07-30 | Nippon Seiyaku Kogyo Kk | 吸収性骨疾患の予防・治療剤 |
| JP2010500282A (ja) * | 2004-12-31 | 2010-01-07 | アモーレパシフィック コーポレイション | ケンペロールおよびケルセチンを含むヒアルロン酸の生成を促進するための組成物 |
| US7695743B2 (en) | 2002-04-30 | 2010-04-13 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of a mixture of Free-B-Ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments |
| US7972632B2 (en) | 2003-02-28 | 2011-07-05 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors |
| JP2011195502A (ja) * | 2010-03-19 | 2011-10-06 | Shiseido Co Ltd | 線維芽細胞増殖促進剤、抗老化剤及びしわ改善剤 |
| JP2011256136A (ja) * | 2010-06-09 | 2011-12-22 | Nihon Univ | コラーゲン分解阻害剤 |
| US8771761B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-07-08 | Unigen, Inc. | Composition for treating atopic dermatitis comprising extracts of bamboo and scutellaria |
| JP2015010081A (ja) * | 2013-07-02 | 2015-01-19 | 御木本製薬株式会社 | マトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤、老化防止用皮膚外用剤、シワ防止用皮膚外用剤、慢性関節リウマチ及び他の疾患の治療又は予防剤 |
| US8945518B2 (en) | 2002-04-30 | 2015-02-03 | Unigen, Inc. | Formulation of dual eicosanoid system and cytokine system inhibitors for use in the prevention and treatment of oral diseases and conditions |
| US9168242B2 (en) | 2002-03-22 | 2015-10-27 | Unigen, Inc. | Isolation of a dual COX-2 and 5-lipdxygenase inhibitor from Acacia |
| US9486468B2 (en) * | 2008-12-31 | 2016-11-08 | Lanny Leo Johnson | Compositions including anthocyanin or anthocyanidin for the prevention or treatment of articular cartilage-associated conditions |
| US9622964B2 (en) | 2003-04-04 | 2017-04-18 | Unigen, Inc. | Formulation of dual cycloxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors for mammal skin care |
| US9968623B2 (en) | 2013-08-29 | 2018-05-15 | Lanny Leo Johnson | Prepackaged sterile syringe or containers with various substance concentrations with or without bioactive reagent |
| CN112168765A (zh) * | 2019-07-03 | 2021-01-05 | 杰姆有限责任公司 | 用于增强皮肤紧致度、密度和厚度的制剂 |
-
1994
- 1994-10-04 JP JP26626494A patent/JPH08104628A/ja active Pending
Cited By (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041137A1 (en) * | 1996-04-17 | 1997-11-06 | Unifob | Use of anthocyanidin and anthocyanidin derivatives |
| JPH11147833A (ja) * | 1997-11-18 | 1999-06-02 | Noevir Co Ltd | コラゲナーゼ阻害剤 |
| US6814958B1 (en) | 1998-04-24 | 2004-11-09 | Sunstar Inc. | Food compositions, compositions for oral cavity and medicinal compositions for preventing or treating periodontosis and method for preventing or treating periodontosis |
| WO1999055298A1 (fr) * | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Sunstar Inc. | Compositions alimentaires, compositions orales et compositions medicinales servant a prevenir ou traiter la parodontose et procede de prevention ou de traitement de la parodontose |
| JP2000191487A (ja) * | 1998-12-29 | 2000-07-11 | Sunstar Inc | マトリクスメタロプロテア―ゼ阻害用口腔剤組成物及び飲食品組成物 |
| JP2000256176A (ja) * | 1999-03-02 | 2000-09-19 | Shalom:Kk | 皮膚化粧料 |
| WO2000065073A3 (de) * | 1999-04-22 | 2001-04-19 | Stefan Martens | Genetische sequenz, die für flavonsynthase ii enzyme kodiert, und deren verwendung |
| JP2002370962A (ja) * | 2001-06-13 | 2002-12-24 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 美白用化粧料および皮膚老化防止・改善用化粧料 |
| JP2005504796A (ja) * | 2001-09-06 | 2005-02-17 | シノークス インコーポレイテッド | ３−デオキシフラボノイドによるｔ−リンパ球活性化の阻害および関連療法 |
| EP1432815A4 (en) * | 2001-09-14 | 2006-02-22 | Univ Duke | CHINON REDUCTASE 2 AND ALDEHYDE DEHYDROGENASE AS THERAPEUTIC TARGET MOLECULES |
| US9061039B2 (en) | 2002-03-01 | 2015-06-23 | Unigen, Inc. | Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors |
| JP2005519100A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-06-30 | ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 効力あるｃｏｘ−２阻害薬としてのフリー−ｂ−環フラボノイドの同定 |
| JP2010280686A (ja) * | 2002-03-01 | 2010-12-16 | Unigen Pharmaceuticals Inc | 効力あるｃｏｘ−２阻害薬としてのフリー−ｂ−環フラボノイドの同定 |
| WO2003075943A3 (en) * | 2002-03-06 | 2004-04-22 | Sophie Chen Ph D | Botanical extract compositions with anti-cancer or phytoestrogenic activity comprising wogonin, isoliquiritigenin and/or coumestrol |
| US9168242B2 (en) | 2002-03-22 | 2015-10-27 | Unigen, Inc. | Isolation of a dual COX-2 and 5-lipdxygenase inhibitor from Acacia |
| US7695743B2 (en) | 2002-04-30 | 2010-04-13 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of a mixture of Free-B-Ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments |
| US8034387B2 (en) | 2002-04-30 | 2011-10-11 | Unigen, Inc. | Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments |
| JP2005529898A (ja) * | 2002-04-30 | 2005-10-06 | ユニゲン・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 治療剤としての遊離−ｂ−環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤 |
| JP4723239B2 (ja) * | 2002-04-30 | 2011-07-13 | ユニジェン・インコーポレーテッド | 治療剤としての遊離−ｂ−環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤 |
| US8945518B2 (en) | 2002-04-30 | 2015-02-03 | Unigen, Inc. | Formulation of dual eicosanoid system and cytokine system inhibitors for use in the prevention and treatment of oral diseases and conditions |
| US9849152B2 (en) | 2002-04-30 | 2017-12-26 | Unigen, Inc. | Formulation of a mixture of Free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent |
| US9370544B2 (en) | 2002-04-30 | 2016-06-21 | Unigen, Inc. | Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent |
| US9655940B2 (en) | 2002-04-30 | 2017-05-23 | Unigen, Inc. | Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent |
| US8652535B2 (en) | 2002-04-30 | 2014-02-18 | Unigen, Inc. | Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments |
| WO2004019961A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Biopharmacopae Design International Inc. | Plant extracts for treatment of angiogenesis and metastasis |
| US7972632B2 (en) | 2003-02-28 | 2011-07-05 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors |
| US9622964B2 (en) | 2003-04-04 | 2017-04-18 | Unigen, Inc. | Formulation of dual cycloxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors for mammal skin care |
| JP4703948B2 (ja) * | 2003-05-20 | 2011-06-15 | 丸善製薬株式会社 | 抗アレルギー剤、抗老化剤及び抗老化用皮膚外用剤 |
| JP2004345982A (ja) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 抗アレルギー剤、抗老化剤及び抗老化用皮膚外用剤 |
| JP2007514705A (ja) * | 2003-12-18 | 2007-06-07 | アノキシマー ゲーエムベーハー | 慢性および／または炎症性疾患治療のためのアロイジア／バーベナ／リッピア・トリフィラ／シトリオドラの抽出物の使用 |
| JP4672269B2 (ja) * | 2004-02-06 | 2011-04-20 | 丸善製薬株式会社 | 抗老化剤、血小板凝集抑制剤、抗酸化剤、抗アレルギー剤、皮膚化粧料及び飲食品 |
| JP2005220100A (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 抗老化剤、血小板凝集抑制剤、抗酸化剤、抗アレルギー剤、皮膚化粧料及び飲食品 |
| WO2005092327A1 (ja) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Asahi Breweries, Ltd. | 歯根膜保護剤 |
| EP1618880A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-25 | Furfural Espanol, S.A. | Use of compounds derived from 2,3-dehydronaringenin for the treatment of inflammatory processes and pharmaceutical composition containing said derivatives |
| JP2010500282A (ja) * | 2004-12-31 | 2010-01-07 | アモーレパシフィック コーポレイション | ケンペロールおよびケルセチンを含むヒアルロン酸の生成を促進するための組成物 |
| WO2006076387A3 (en) * | 2005-01-11 | 2006-08-24 | Represented By The Secretary O | Cyanidin-3-glucoside as an anti-neoplastic agent |
| WO2006076387A2 (en) * | 2005-01-11 | 2006-07-20 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention | Cyanidin-3-glucoside as an anti-neoplastic agent |
| JP2007210993A (ja) * | 2005-10-26 | 2007-08-23 | Oriza Yuka Kk | 抗炎症剤 |
| US8771761B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-07-08 | Unigen, Inc. | Composition for treating atopic dermatitis comprising extracts of bamboo and scutellaria |
| US9623068B2 (en) | 2006-10-12 | 2017-04-18 | Unigen, Inc. | Composition for treating atopic dermatitis comprising extracts of bamboo and scutellaria |
| JP2009167174A (ja) * | 2007-12-17 | 2009-07-30 | Nippon Seiyaku Kogyo Kk | 吸収性骨疾患の予防・治療剤 |
| US9486468B2 (en) * | 2008-12-31 | 2016-11-08 | Lanny Leo Johnson | Compositions including anthocyanin or anthocyanidin for the prevention or treatment of articular cartilage-associated conditions |
| US9987296B2 (en) | 2008-12-31 | 2018-06-05 | Lanny Johnson | Compositions including anthocyanin or anthocyanidin for the prevention or treatment of Articular cartilage-associated conditions |
| JP2011195502A (ja) * | 2010-03-19 | 2011-10-06 | Shiseido Co Ltd | 線維芽細胞増殖促進剤、抗老化剤及びしわ改善剤 |
| JP2011256136A (ja) * | 2010-06-09 | 2011-12-22 | Nihon Univ | コラーゲン分解阻害剤 |
| JP2015010081A (ja) * | 2013-07-02 | 2015-01-19 | 御木本製薬株式会社 | マトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤、老化防止用皮膚外用剤、シワ防止用皮膚外用剤、慢性関節リウマチ及び他の疾患の治療又は予防剤 |
| US9968623B2 (en) | 2013-08-29 | 2018-05-15 | Lanny Leo Johnson | Prepackaged sterile syringe or containers with various substance concentrations with or without bioactive reagent |
| CN112168765A (zh) * | 2019-07-03 | 2021-01-05 | 杰姆有限责任公司 | 用于增强皮肤紧致度、密度和厚度的制剂 |
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