JP2005519100A - 効力あるcox−2阻害薬としてのフリー−b−環フラボノイドの同定 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3、R4およびR5は、―H、−OH、−SH、−OR、−SR、−NH2、−NHR、−NR2、−NR3 +X−、炭素、酸素、窒素または硫黄、限定されるわけではないが、アルドペントース、メチル−アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソースおよびそれらの化学誘導体を含む、単一のまたは多数の糖の組合わせのグリコシドからなる群より独立して選択され;
式中、
Rは1−10の間の炭素原子を有するアルキル基であり;および
Xは、限定されるわけではないが、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートなどを含んでいる、医薬として受容可能なカウンターアニオンの群より選択される。フリー−B−環フラボノイドは比較的に稀である。合成されたまたは天然源から単離された全9396のフラボノイドの内、231のフリー−B−環フラボノイドのみしか知られていない。(The Combined Chemical Dictionary, Chapman & Hall/CRC, 第5版:2001年6月1日)。
発明の要約
本発明はシクロオキシゲナーゼ酵素COX−2の阻害に有効である方法を含んでいる。シクロオキシゲナーゼ酵素COX−2を阻害するための方法は、フリー−B−環フラボノイドから成っている組成物あるいは、フリー−B−環フラボノイドの混合物を含んでいる組成物を、それらを必要としている宿主に投与することを包含する。
R1、R2、R3、R4およびR5は、―H、−OH、−SH、−OR、−SR、−NH2、−NHR、−NR2、−NR3 +X−、炭素、酸素、窒素または硫黄、限定されるわけではないが、アルドペントース、メチル−アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソースおよびそれらの化学誘導体を含む、単一のまたは多数の糖の組合わせのグリコシドからなる群より独立して選択され;
式中、
Rは1−10の間の炭素原子を有するアルキル基であり;および
Xは、限定されるわけではないが、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートなどを含んでいる、医薬として受容可能なカウンターアニオンの群より選択される。
発明の詳細な説明
本発明の側面に言及するため、種々の用語が本明細書で使用される。本発明の成分の説明を明らかにするのを助けるため、以下の定義を提供する。
R1、R2、R3、R4およびR5は、―H、−OH、−SH、−OR、−SR、−NH2、−NHR、−NR2、−NR3 +X−、炭素、酸素、窒素または硫黄、限定されるわけではないが、アルドペントース、メチル−アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソースおよびそれらの化学誘導体を含む、単一のまたは多数の糖の組合わせのグリコシドからなる群より独立して選択され;
式中、
Rは1−10の間の炭素原子を有するアルキル基であり;および
Xは、限定されるわけではないが、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートなどを含んでいる、医薬として受容可能なカウンターアニオンの群より選択される。
“医薬としてあるいは治療的に有効な用量または量”とは、所望の生物学的結果を誘導するために十分な用量レベルを意味している。そのような結果とは、疾患の徴候、症状または原因の軽減、あるいは生体系の任意の他の望ましい変化であることができる。
本出願を通じて、いろいろな引用が提供されることに注意されたい。各々の引用は、本明細書において参考文献として、その全体が特別に援用される。
本発明の治療組成物は注射により非経口的に投与してもよいが、動脈内注射、吸入ミスト、経口的に活性な処方、経皮イオン導入法または座薬のごとき他の有効な投与形もまた想像される。一つの好適な坦体は生理学的食塩水であるが、他の医薬として受容可能な坦体もまた使用できることも企図される。一つの好適な態様において、坦体およびフリー−B−環フラボノイドが生理学的に適合した、徐放性処方が想像される。そのような坦体での一次溶剤は、性質が水性でも非水性でもよい。加えて、坦体は処方のpH、浸透圧モル濃度、粘度、透明度、色、無菌性、安定性、溶解速度または香りを修飾または維持するために、他の医薬として受容可能な添加剤を含んでいてもよい。同様に、坦体は、リガンドの安定性、溶解速度、放出または吸収を修飾または維持するために、他の医薬として受容可能な添加剤をさらに含んでいてもよい。そのような添加剤は、1回服用量かまたは多回服用量形での非経口投与のための剤形を処方するために、通常および慣例上用いられる物質である。
(実施例1)タツナミソウ属植物からの有機および水性抽出物の調製
スクテラリア オルトカリックス根、コガネバナ根またはスクテラリア ラテリフローラ全植物からの植物材料を2mmより小さな粒子サイズにまですり砕いた。乾燥し、粉にした植物材料(60g)は次に三角フラスコに移し、そしてメタノール:ジクロロメタン(1:1)(600mL)を加えた。混合物を1時間振盪し、濾過し、そしてバイオマスを再びメタノール:ジクロロメタン(1:1)(600mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空下で蒸発させると有機抽出物を得た(下記表1参照)。有機抽出後、バイオマスを風乾し、一度超純水(600mL)で抽出した。水性溶液を濾過し、凍結乾燥すると水性抽出物を得た(下記表1参照)。
特異的COX−2阻害薬の同定のためのスクリーニングプロセスを指向するバイオアッセイは、以下に記載するように、酵素のペルオキシダーゼ活性をアッセイするように設計した。
コガネバナ根からの有機抽出物(400mg)をプレパックフラッシュカラム(2cm IDx8.2cm、10gのシリカゲル)にロードした。カラムは、Hitachi高スループット精製(HTP)システムを使用し、(A)50:50 EtOAc:ヘキサンおよび(B)メタノール、30分で100%Aから100%Bの濃度勾配の移動相により、5mL/分の流速で溶離した。分離は広帯域波長UV検出器を使用してモニターし、Gilsonフラクションコレクターを使用して、深い96ウェルプレート内に、1.9mL/ウェルで集めた。試料プレートを低真空および遠心分離下で乾燥した。各々のセル内の試料を溶解するためにDMSO(1.5mL)を使用し、一部(100μL)をCOX阻害アッセイ用に取り出した。
(実施例4)種々のタツナミソウ属種からのHTP分画によるCOXペルオキシダーゼ活性の阻害
個々の生物活性有機抽出物は、各々の分画の、COX−1およびCOX−2組換え体酵素両方のペルオキシダーゼ活性を阻害する能力を試験することによりさらに特徴付けられた。結果は図1に描かれており、それは実施例1および3に説明したごとく単離された、コガネバナからのHTP分画による、COX−2およびCOX−1活性の阻害を描いている。図1に描かれたプロフィールは、COX−2に対して非常に選択的である阻害のピークを示している。スクテラリア オルトカリックスおよびスクテラリア ラテリフローラを含む他のタツナミソウ属種は、類似の阻害ピークを示した(データは示されていない)。しかしながら、COX−1およびCOX−2酵素両方が多数の阻害ピークを示しており、最初の阻害プロフィールへ寄与している一つより多くの分子が存在していることを示唆している。
(実施例5)スクテラリア オルトカリックスの有機抽出物からの活性フリー−B−環フラボノイドの単離および精製
実施例1に説明したように単離された、スクテラリア オルトカリックスの根からの有機抽出物(5g)を、プレパックフレッシュカラム(120g シリカゲル、40μm粒子サイズ 32−60μm、25cmx4cm)へロードし、(A)50:50 EtOAc:ヘキサンおよび(B)メタノール、60分で100%Aから100%Bの濃度勾配の移動相により、15mL/分の流速で溶離した。10mL/分画で、分画を試験管に集めた。溶媒を真空下で蒸発させ、各々の分画中の試料を1mLのDMSOに溶解し、一部、20μLを96ウェル浅皿プレートへ移し、COX阻害活性を試験した。COXアッセイ結果に基づき、活性分画#31から#39を合併し、蒸発させた。HPLC/PDAおよびLC/MSによる分析は、8.9分の保持時間および272m/eにMSピークを有する主化合物を示した。生成物はさらに、(A)水および(B)メタノール、45分の濃度勾配の移動相で、5mL/分の流速で溶離する、C18セミ分取カラム(25cmx1cm)により精製した。88の分画を集め、5.6mgの淡黄色固形物が得られた。純度はHPLC/PDAおよびLC/MSにより決定し、そして基準品およびNMRデータと比較した。1H NMR:δppm.(DMSO−d6)8.088(2H,m,H−3’,5’),7.577(3H,m,H−2’,4’,6’),6.932(1H,s,H−8),6.613(1H,s,H−3)。 MS:[M+1]+=271m/e。化合物をバイカレインと同定した。COX−2酵素に対するバイカレインのIC50は10μg/mLである。
(実施例6)精製フリー−B−環フラボノイドのCOX阻害
いくつかの他のフリー−B−環フラボノイドが得られており、上で説明した方法を使用し、20μg/mLの濃度でのCOX−2阻害活性を試験した。結果は表4に要約されている。
3つの異なった植物種からの5つの活性抽出物におけるフリー−B−環フラボノイドの存在および量が確認され、表5に示されている。フリー−B−環フラボノイドはLuna C−18カラム(250x4.5mm、5μm)を使用し、0.1%リン酸および22分で80%から20%へのアセトニトリル濃度勾配を使用するHPLCにより定量分析した。フリー−B−環フラボノイドは,254nmでUV検出器を使用して検出し、フリー−B−環フラボノイド基準品との比較により、保持時間に基づいて同定した。HPLCクロマトグラムは図2に描かれている。
種々のタツナミソウ属種から単離されたフリー−B−環フラボノイドのインビトロ有効性およびCOX−2特異性は、細胞に基づいた系において、アラキドン酸代謝物の発生を阻害するそれらの能力で試験した。構成的にCOX−2を発現するHOSC、およびCOX−1を発現するTHP−1細胞株を、アラキドン酸の存在下でプロスタグランジンE2(PGE2)を発生するそれらの能力で試験した。
炎症のインビボ抑制を、2つのモデル系を使用して測定した。第一の系(耳膨潤モデル)は、アラキドン酸により直接的に誘発される炎症を測定する。このモデルはCOX阻害の優れた尺度であるが、ホスホリパーゼA2(PLA2)による細胞膜リン脂質からのアラキドン酸遊離の上流で起こっているであろうどんな細胞事象を測定していない。それ故、どのように阻害薬がより生物学的に関連した応答に機能しているかどうかを決定するため、空気嚢モデルを使用した。このモデルは、強い細胞浸潤、およびサイトカインならびにアラキドン酸代謝物を含む炎症性メディエーター産生により特徴付けられる炎症性応答を誘発するために補足となる強力な活性化剤を利用する。
アラキドン酸誘発耳膨潤。 インビボで炎症を直接的に抑制するフリー−B−環フラボノイドの能力を以前に記載されているように測定した(Greenspanら、(1999) J. Med. Chem. 42: 164−172;Youngら、(1984) J. Invest. Dermat. 82: 367−371)。簡単には、5つのBalb/Cマウス群に、アラキドン酸(AA)の適用に先立った24時間および1時間前、腹腔内(I.P.)かまたは強制栄養による経口で、図4に示したような試験化合物の3つの用量を与えた。AAのアセトン溶液(2mg/15μL)を左耳に適用し、陰性対照としてのアセトン(15μL)を右耳に適用した。1時間後、動物をCO2吸入により殺し、そして技術者用測微計を使用して、耳の厚さを測定した。対照は、AAを与えたが、抗炎症薬で処理していない動物、およびAAおよび5mg/kgのインドメタシンで処理された動物を含んでいた。
炎症の空気嚢モデル。 空気嚢モデルは、Riojaら、(2000) Eur. J. Pharm. 397: 207−217、の方法を適応させた。3mLの無菌空気の注入、そして6日間、2日ごとの1mLの追加注入により維持することにより、空気嚢を5つのBalb/C群において確立した。1%ザイモサン(1mL)の嚢内への注入に先立った24時間および1時間前、I.P.かまたは強制栄養による経口で、図4に示したような試験化合物の3つの用量を動物に与えた。4時間後、動物をCO2吸入により殺し、空気嚢を無菌生理学的食塩水(3mL)で洗浄した。洗浄液を遠心分離し、浸潤細胞の総数を決定した。また、上清液は確保し、活性化の尺度として、ELISAによりミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性およびTNF−αの存在を分析した。
(実施例10)タツナミソウ属種からの標準化フリー−B−環フラボノイド抽出物の開発
スクテラリア オルトカリックス(500mgのすり砕いた根)を25mLの以下の溶剤系で2回抽出した。(1)100%水、(2)80:20 水:メタノール、(3)60:40 水:メタノール、(4)40:60 水:メタノール、(5)20:80 水:メタノール、(6)100%メタノール、(7)80:20 メタノール:THF、(8)60:40 メタノール:THF。抽出溶液を合併し、低真空下で濃縮および乾燥した。化学成分の同定は、フォトダイオードアレイ検出器を使用した高速液体クロマトグラフィー(HPLC/PDA)、および250mmx4.6mm C18カラムにより実施した。化学成分は、バイカレイン、バイカリン、スクテラレインおよびオウゴニン基準品を使用した保持時間およびPDAデータに基づいて定量した。結果は表7に示されている。
この臨床研究は単一中心、無作為化、二重盲検、プラシーボ−対照研究であった。膝関節部および/または股関節部の慢性関節リウマチまたは変形性関節症を患った60の被験者(n=60)を以下の4つの群の一つへ無作為においた:A0 プラシーボ n=15 プラシーボ;A1 用量1 n=15 250mg/日(125mg b.i.d.);A2 用量2 n=15 ウニベスチン 500mg/日(250mg b.i.d.);A3 活性対照 n=15 200mg/日(100mg b.i.d.)。ウニベスチンは、62.5%(w/w)のバイカリン含率および>75%(w/w)の総フリー−B−環フラボノイドを有する、オウゴン標準化抽出物の特許薬品比から成っている。セレブレックスはCOX−2選択的阻害薬である処方箋薬剤の商標名である。
Claims (18)
- シクロオキシゲナーゼ酵素COX−2を阻害するための方法であって、フリー−B−環フラボノイドから成っている組成物またはフリー−B−環フラボノイドの混合物を含んでいる組成物を投与することから成っている方法。
- 該フリー−B−環フラボノイドが下記の構造を有している化合物の群より選択される、請求項1に記載の方法:
R1、R2、R3、R4およびR5は、―H、−OH、−SH、−OR、−SR、−NH2、−NHR、−NR2、−NR3 +X−、炭素、酸素、窒素または硫黄、アルドペントース、メチル−アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソースおよびそれらの化学誘導体を含んでいる、単一のまたは多数の糖の組合わせのグリコシドからなる群より独立して選択され;
式中、
Rは1−10の間の炭素原子を有するアルキル基であり;および
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、およびカーボネートを含んでいる、医薬として受容可能なカウンターアニオンの群より選択される。 - 該フリー−B−環フラボノイドが有機合成により得られる、請求項1に記載の方法。
- 該フリー−B−環フラボノイドが植物の一部分から単離される、請求項1に記載の方法。
- 該植物が、バンレイシ科、キク科(Asteraceae)、ノウゼンカズラ科、シクンシ科、キク科(Compositae)、トウダイグサ科、シソ科、クスノキ科、マメ科、クワ科、マツ科、ワラビ科、中国ワラビ科、ニレ科およびショウガ科から成る科より選択される、請求項4に記載の方法。
- 該植物が、デスモス(Desmos)属、アキロクリネ(Achyrocline)属、オロキシルム(Oroxylum)属、ブケナヴィア(Buchenavia)属、ヤマハハコ属、コツラ(Cotula)属、ハハコグサ属、ムギワラギク属、ヤグルマギク属、ヒヨドリバナ属、バッカリス(Baccharis)属、シラキ属、タツナミソウ属、モルサ(Molsa)属、コレブルッケア(Colebrookea)属、ヌゴマ属、オリガヌム(Origanum)属、ジジフォラ(Ziziphora)属、クロモジ属、カコノキ属、アカシア属、デリス(Derris)属、カンゾウ属、ナツフジ属、ポンガミア(Pongamia)属、テフロシア(Tephrosia)属、アルトカルプス(Artocarpus)属、イチジク属、ピチログラマ(Pityrogramma)属、ノトラエナ(Notholaena)属、マツ属、ニレ属およびハナミョウガ属から成る属より選択される、請求項4に記載の方法。
- フリー−B−環フラボノイドが、幹、幹樹皮、小枝、塊茎、根、根樹皮、若芽、種、根茎、花および他の再生性器官、葉および他の空中部分から成る群より選択される植物の一部分から単離される、請求項4に記載の方法。
- COX−2仲介疾患および状態を予防するおよび処置するための方法であって、フリー−B−環フラボノイドから成っている組成物またはフリー−B−環フラボノイドおよび医薬として受容可能な坦体の混合物を含んでいる組成物の有効量を、それらを必要としている宿主に投与することから成っている方法。
- 該フリー−B−環フラボノイドが下記の構造を有している化合物の群より選択される、請求項8に記載の方法:
R1、R2、R3、R4およびR5は、―H、−OH、−SH、−OR、−SR、−NH2、−NHR、−NR2、−NR3 +X−、炭素、酸素、窒素または硫黄、アルドペントース、メチル−アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソースおよびそれらの化学誘導体を含む、単一のまたは多数の糖の組合わせのグリコシドからなる群より独立して選択され;
式中、
Rは1−10の間の炭素原子を有するアルキル基であり;および
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、およびカーボネートを含んでいる、医薬として受容可能なカウンターアニオンの群より選択される。 - 該フリー−B−環フラボノイドが有機合成により得られる、請求項8に記載の方法。
- 該フリー−B−環フラボノイドが植物の一部分から単離される、請求項8に記載の方法。
- 該植物が、バンレイシ科、キク科(Asteraceae)、ノウゼンカズラ科、シクンシ科、キク科(Compositae)、トウダイグサ科、シソ科、クスノキ科、マメ科、クワ科、マツ科、ワラビ科、中国ワラビ科、ニレ科およびショウガ科から成る科より選択される、請求項11に記載の方法。
- 該植物が、デスモス(Desmos)属、アキロクリネ(Achyrocline)属、オロキシルム(Oroxylum)属、ブケナヴィア(Buchenavia)属、ヤマハハコ属、コツラ(Cotula)属、ハハコグサ属、ムギワラギク属、ヤグルマギク属、ヒヨドリバナ属、バッカリス(Baccharis)属、シラキ属、タツナミソウ属、モルサ(Molsa)属、コレブルッケア(Colebrookea)属、ヌゴマ属、オリガヌム(Origanum)属、ジジフォラ(Ziziphora)属、クロモジ属、カコノキ属、アカシア属、デリス(Derris)属、カンゾウ属、ナツフジ属、ポンガミア(Pongamia)属、テフロシア(Tephrosia)属、アルトカルプス(Artocarpus)属、イチジク属、ピチログラマ(Pityrogramma)属、ノトラエナ(Notholaena)属、マツ属、ニレ属およびハナミョウガ属から成る属より選択される、請求項11に記載の方法。
- フリー−B−環フラボノイドが、幹、幹樹皮、小枝、塊茎、根、根樹皮、若芽、種、根茎、花および他の再生性器官、葉および他の空中部分から成る群より選択される植物の一部分から単離される、請求項11に記載の方法。
- COX−2仲介疾患および状態が、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、月経痙攣、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、慢性緊張性頭痛、偏頭痛、炎症性腸疾患;小擦過傷、日焼けおよび接触性皮膚炎からなる群より選択される局所的創傷および小炎症状態;および固形癌と関連する炎症から成る群より選択される、請求項8に記載の方法。
- フリー−B−環フラボノイド組成物が、0.01%から100%のフリー−B−環フラボノイドから成る、請求項8に記載の方法。
- 組成物が、0.01から200mg/体重kgから成る群より選択される用量で投与される、請求項8に記載の方法。
- 投与の経路が、経口、局所、座剤、静脈内、および適切な医薬処方での経皮、胃内、筋肉内、腹腔内、および静脈内投与から成る群より選択される、請求項8に記載の方法
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