KR100609007B1 - Ｃｏｘ２효소를 선택적으로 저해하는 크리신 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 COX-2효소를 선택적으로 억제하는 크리신 유도체에 관한 것으로, 구체적으로 크리신 유도체를 유효성분으로 하는 선택적 COX-2 효소 억제제 및 iNOS 억제제에 관한 것이다.
상기 크리신 유도체는 COX-2 효소 및 iNOS 효소를 억제함으로써, 류마티스 관절염 및 퇴행성 관절염 등의 염증질환의 치료제로 사용할 수 있을 뿐만 아니라 알츠하이머 등의 퇴행성 뇌질환의 치료제로도 사용할 수 있다.
크리신, 유도체, COX-2, iNOS, 항염증.
Description
도 1은 본 발명의 화합물에 의한 배양된 Raw264.7 cell에서의 NO 합성 저해를 나타낸 그래프이며,
도 2는 본 발명의 화합물에 의한 iNOS 효소의 저해를 나타낸 그래프이며,
도 3a는 본 발명의 화합물에 의한 COX-2 효소의 활성저해를 나타낸 그래프이며,
도 3b는 본 발명의 화합물에 의한 COX-1 효소의 활성저해를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 크리신 유도체의 새로운 용도에 관한 것으로, 구체적으로 크리신 유도체를 유효성분으로 하는 선택적 COX-2효소 억제제 및 iNOS 억제제에 관한 것이다.
현대화에 따른 인구의 노년층 증가로 인하여 노년질환 치료제에 대한 수요도 꾸준히 증가하고 있다. 특히 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염 등은 한번 발병하면 완치가 힘들어 항염증 치료제의 지속적인 투약이 필요한데, 이때 항염증 치료제의 부작용인 위장장애가 심각한 문제가 되고 있다.
항염증 치료제의 타겟이 되는 효소인 사이클로옥시제나제(cyclooxygenase, 이하 'COX'라 칭함)에는 COX-1효소와 COX-2효소의 2가지 이종효소가 존재한다. 이 중 COX-1효소는 기존에 확인된 구성적 효소로서 항상성 유지에 필요한 반면, COX-2효소는 마이토젠(mitogen), 내독소, 호르몬, 싸이토카인 및 생장 인자를 포함하는 다수의 요인에 의해 빠르고 쉽게 유도 및 증가되는 효소이다. 이때, COX-2효소의 이상증가는 염증을 매개하고 다양한 질환으로 연결되어지는 바, 상술한 종래 항염증 치료제의 부작용인 위장장애는 COX-1효소에 대한 저해로 유발되므로 COX-2효소만을 선택적으로 저해할 때 이러한 부작용을 줄일 수 있게 된다.
비스테로이드성 소염제(non-steroidal antiinflammatory drug, 이하 "NSAID"라 칭함)는 관절염 및 통증의 치료를 위하여 오랫동안 광범위하게 사용되어 왔다. 이러한 NSAID의 작용기전은 COX 효소를 억제하는 것으로 알려졌는데, 이때 NSAID 약물은 유도되어 질 수 있는 COX-2효소 뿐만 아니라 내재되어 있는 COX-1도 함께 억제하여 위점막을 보호하고 있는 각종 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 저하시켜서 위궤양과 같은 부작용이 나타나게 된다.
이에, 1999년에 최초의 선택적 COX-2효소 억제제가 도입되었는데, Pharmacia사와 Merch사의 피리미딘(pyrimidine)계 약물인 celecoxib와 refecoxib가 그것들이다.
또한, COX-2효소 억제제와 같은 비스테로이드성 항염증제는 알츠하이머 질환시에 나타나는 베타아밀로이드성 염증반응에 의한 뇌손상도 억제하는 효과도 지니고 있는 것으로 알려지고 있다[Hoozemans JJ, Veerhuis R, Rozemuller AJ, Eikelenboom P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase in Alzheimer's disease. Curr. Drug Targets 4(6), 461-8 (2003); Ho L, Purohit D, Haroutunian V, Luterman JD, Willis F, Naslund J, Buxbaum JD, Mohs RC, Aisen PS, Pasinetti GM. Neuronal cyclooxygenase-2 expression in the hippocampal formation as a function of the clinical progression of Alzheimer disease. Arch. Neurol. 58(3), 487-92 (2001); McMurray RW, Hardy KJ. Cox-2 inhibitors: today and tomorrow. Am. J. Med. Sci. 323(4), 181-9 (2002)].
일례로 미국 머크사에는 알츠하이머 질환자의 증상 악화를 늦추기 위하여 COX-2효소 억제제인 Vioxx(rofecoxib)를 가지고 임상실험을 수행 중에 있으며 기타 여러 제약사에서도 알츠하이머 질환 치료제로서의 COX-2효소 억제제 개발에 많은 노력을 기울이고 있다.
한편, 과도한 일산화질소(nitric oxide, NO)의 발현은 폐혈증, 염증, 뇌출 혈, 신경퇴행성 질환 등과 관련이 있으며, 이중 특히 유도될 수 있는 효소인 일산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase, 이하 "iNOS"라 칭함)는 염증유발을 매개하므로 다양한 이미다졸(imidazole) 또는 인다졸(indazole) 유도체 등의 저해제가 개발되고 있다.
또한, 일산화질소는 이 자체가 뇌를 비롯한 여러 인체 장기에서 유해한 활성산소 라디칼과 같은 역할을 하는 것으로 알려지고 있다. 따라서 iNOS를 억제하면서 기타 다른 여러 가지 유해 활성산소(reactive oxygen radical, ROS)들을 제거할 수 있는 작용을 가지는 항산화 약물의 개발에도 심혈을 기울이고 있다.
크리신(Chrysin, 5,7-dihydroxyflavone)은 식물에 널리 분포되어 있는 플라보이드(flavonoid)의 일종으로서, 5번과 7번 위치에 하이드록실(hydroxyl)기를 가지고 있는 화합물이다.
국내특허공개 제2001-0009475호에서는 크리신 유도체 및 그의 용도를 개시하고 있다. 구체적으로, 상기 특허공개에서 크리신 유도체들은 부작용이나 독성 등의 문제가 없이 안전하게 사용할 수 있는 효과적인 혈당강하제로서 스트레스, 지방과다섭취, 당과다섭취 및 운동부족 등으로 인한 당뇨병의 유발을 예방 또는 치료하는데 효과적인 화합물임을 기술하고 있다.
본 발명의 목적은 크리신 유도체의 새로운 용도를 제공하기 위한 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 크리신 유도체를 유효성분으로 하는 선택적 COX-2효소 억제제 또는 iNOS 저해제를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 크리신 유도체를 유효성분으로 하는 선택적 COX-2효소 억제제를 제공한다.
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1∼C12의 알킬기, C1∼C2의 알콕시기 또는 아세틸기이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 크리신 유도체 중 바람직한 유도체로는 5-히드록시-7-메톡시플라본, 5-히드록시-7-도데콕시플라본 또는 5,7-디아세틸플라본이다.
상기 크리신 유도체의 제조방법은 크리신과 알킬 할라이드를 혼합 반응시켜 얻어진 것을 분리, 건조, 농축하여 얻을 수 있으며, 이외에 다른 방법에 의해서 얻을 수 있다.
본 발명의 크리신 유도체는 COX-2 억제 효과 및 iNOS 억제 효과를 나타내고 있다. COX-2 및 iNOS는 항염증에 관련된 효소로서, 상기 효소들을 억제함으로써 염증질환을 위한 치료제 또는 퇴행성 뇌질환 치료제로 사용할 수 있다.
구체적으로, 도 1에서 보는 바와 같이 본 발명의 크리신 유도체는 일산화질소 합성을 억제함으로써 세포수준에서 소염효과를 나타냄을 알 수 있었다. 또한, 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 크리신 유도체는 iNOS효소를 억제하며, 특히 도 3에서 보는 바와 같이, COX-2효소를 선택적으로 억제함을 알 수 있다. 이러한 결과를 통하여 동물실험을 진행한 결과 소염효과 및 진통력 효과를 나타내고 있을 뿐만 아니라 항산화 효과를 가지고 있음을 알 수 있다.
이러한 크리신 유도체는 선택적 COX-2효소 억제제 및 iNOS효소 억제제로 사용할 수 있으며, 독성 및 부작용이 없어 안전하게 사용할 수 있다. 상기 COX-2효소 억제제 및 iNOS효소 억제제는 구체적으로 항염증치료제 및 퇴행성 뇌질환치료제로 사용할 수 있다. 상기 항염증치료제를 사용할 수 있는 염증 질환은 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염 및 골관절염 등이 있으며, 상기 퇴행성 뇌질환 치료제를 사용할 수 있는 질환은 알츠하이머, 파킨슨씨 질환 또는 뇌졸중 등이다.
상기 화학식 1의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제도 사용된다.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유지 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 1∼1000 mg/일이며, 바람직하게는 10∼500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 5-하이드록시-7-메톡시플라본의 제조
크리신(chrysin) 100 g을 다이메틸 포름아마이드 200 ㎖에 녹인 후 탄산칼륨(K2CO3)을 가하고, 클로로포름(CH3Cl) 50 g을 서서히 가하면서 교반하였다.
반응 종료 후 에틸 아세테이트로 희석한 다음 물, 포화 탄산수소나트륨, 물, 5% 염산, 브라인(Brine) 순으로 세척하였다. 세척 후 에틸 아세테이트 층을 취하여 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축한 후 클로로포름과 메탄올 혼합액(300:1)으로 컬럼 클로마토그래피를 실시하여 5-하이드록시-7-메톡시플라본을 얻었다.
제조된 5-하이드록시-7-메톡시플라본(C16H12O4)의 분석 데이터는 다음과 같다.
적외선 흡광도법 (IR) vmax (KBr, cm-1): 3435, 3071, 3014, 1668(C=O), 1609, 1452, 1352, 1160, 1120, 867, 694.
전자충격 양이온법을 이용한 질량분석법 (EI-MS, m/z, 상대강도): 268[M+](100), 239(59), 225(22.4), 210(6.4), 166(9.7), 153(2.2), 138(12.5), 120(13.4), 110(5.9), 102(5.0), 95(11.1), 69(8.5), 51(4.5).
수소이온 양이온화법을 이용한 질량분석법 (1H-NMR, 400MHz, CDCl3): 3.866(3H, s, -OCH3), 6.358-6.365(1H, d, J=2.1Hz, 6CH), 6.484-6.491(1H, d, J=2.1Hz, 8CH), 6.655(1H, s, 3CH), 7.496-7.519(3H, m, 3, 4, 5CH), 7.853-7.886(2H, m, 26CH), 12.70(1H, s, 5-OH).
<실시예 2> 5-하이드록시-7-도데콕시플라본의 제조
크리신(chrysin) 100 g을 다이메틸 포름아마이드 200 ㎖에 녹인 후 탄산수소칼륨(KHCO3)을 가하고, 도데실브로마이드 (C12H25Br) 64.2 g을 서서히 가하면서 교반하였다.
반응 종료 후 에틸 아세테이트로 희석한 다음 물, 포화 탄산수소나트륨, 물, 5% 염산, 브라인(Brine) 순으로 세척하였다. 세척 후 에틸 아세테이트 층을 취하여 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축한 후 클로로포름으로 컬럼 클로마토그래피를 실시하여 5-하이드록시-7-도데콕시플라본을 얻었다.
제조된 5-하이드록시-7-도데콕시플라본(C27H34O4)의 분석 데이터는 다음과 같다.
적외선 흡광도법 (IR) vmax (KBr, cm-1): 2925, 2850, 2361, 1661, 1617, 1591, 1495, 1455, 1381, 1334, 1274, 1205, 1165, 1123, 1100, 1031, 823, 775, 676, 624, 583.
전자충격 양이온법을 이용한 질량분석법 (EI-MS, m/z, 상대강도): 422[M+](39.4), 393(5.28), 379(4.74), 323(7.49), 267(24.78), 254(100), 226(19.67), 198(6.10), 152(4.85), 123(5.60), 69(6.90), 55(8.62).
수소이온 양이온화법을 이용한 질량분석법 (1H-NMR, 300MHz, CDCl3): 0.808(3H, t, -OCH2CH2(CH2)9CH3), 1.199-1.393(18H, m, -OCH
2CH2(CH2)9CH3), 6.294(1H, d,J=2.1Hz, 6-H), 6.423(1H, d, J=2.1Hz, 8-H), 6.588(1H, s, 3-H), 7.413-7.467(3H, m, 3,4,5-H), 7.796-7.828(2H, m, 2,6-H), 12.62(1H, s, 5-OH)
<실시예 3> 5,7-다이아세틸플라본의 제조
크리신(chrysin) 100 g을 다이메틸 포름아마이드 200 ㎖에 녹인 후 탄산칼륨(K2CO3)을 가하고, 무수초산 (acetic anhydride, CH3(CO)2
O) 102.8g을 서서히 가하면서 교반하였다.
반응 종료 후 에틸 아세테이트로 희석한 다음 물을 가하고 수층으로 다이메틸 포름아마이드를 제거하고 포화된 중탄산나트륨(NaHCO3)으로 중화하여 미반응의 무수초산을 제거하였다.
에틸 아세테이트층을 취하여 황산마그네슘으로 탈수, 감압 농축한 다음, 생성물을 클로로포름과 메탄올(150:1) 혼합액으로 컬럼 클로마토그래피를 실시하여 생성물을 얻었다.
제조된 생성물에 에탄올을 가한 후 1 당량의 수산화칼륨을 넣고 20시간 교반하였다. 감압 증발하여 에탄올을 제거한 후 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 미반응 기질을 제거한 후 5% 염산으로 pH 2 정도까지 산성화하였다. 에틸아 세테이트 2회 추출, 유기층을 물, 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 감압 농축하여 분말상의 5,7-다이아세틸플라본을 얻었다.
제조된 5,7-다이아세틸플라본(C19H14O6)의 분석 데이터는 다음과 같다.
적외선 흡광도법 (IR) vmax (KBr, cm-1): 2363, 1770, 1646, 1431, 1374, 1185, 1137, 1089, 1035, 898, 772, 689.
전자충격 양이온법을 이용한 질량분석법 (EI-MS, m/z, 상대강도): 339[M+1]+(2.94), 296(48.19), 254(100), 226(17.54), 152(13.51), 123(21.98), 77(15.52), 69(20.77), 51(5.04).
수소이온 양이온화법을 이용한 질량분석법 (1H-NMR, 300MHz, CDCl3): 2.291(3H, s, 7-acetyl), 2.382(3H, s, 5-acetyl), 6.599(1H, s, 3-H), 6.783(1H, d, J=2.4Hz, 6-H), 7.297(1H, d, J=2.4Hz, 8-H), 7.450-7.486(3H, m, 3,4,5-H), 7.784-7.805(2H, m, 2,6-H).
<실험예 1> 세포배양에서의 일산화질소(NO) 합성 억제 실험
본 발명의 실시예에서 제조된 화합물의 소염효과를 세포수준에서 측정하기 위해 NO 합성 저해 실험을 수행하였다.
배양된 Raw264.7세포를 96-웰 플레이트(96-well plate)의 각 웰(well)에 2 ×105 개씩 분주한 후 일산화질소(nitric oxide, NO)를 유발시키기 위하여 리포폴리 사카라이드(lipopolysaccharide, LPS, Sigma)를 100 ng/ml의 농도로 가하였다. 이와 함께 조사하고자 하는 약물을 농도별로 넣어 준 후 21∼24시간 더 배양하였다. 표준약물로는 NIO(1-N-5-(1-iminoethyl)ornithine)를 사용하였다.
배양액 100 ㎕씩을 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고 그리스(Griess, Sigma) 시약을 100 ㎕ 가하여 10분 동안 반응시킨 후에 450 nm에서 흡광을 측정하였다. 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, 크리신, 5,7-다이아세틸플라본과 5-하이드록시-7-메톡시플라본은 LPS로 유발된 세포의 NO합성을 50 microM에서 각각 80%, 50% 30%까지 억제하였다.
<실험예 2> NOS와 COX 효소 억제실험
염증반응을 매개하는 두가지 중요한 효소가 iNOS와 COX-2이다. 이 효소들에 대한 in vitro에서의 저해도를 다음과 같이 검색하였다.
(1) iNOS효소 억제실험 및 결과
iNOS효소의 활성은 헤모글로빈 검색법을 사용하여 측정하였다.
구체적으로, iNOS (Cayman) 0.1 unit를 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM arginine, 1 mM Mg acetate, 5 microM 산화헤모글로빈 (Oxyhemoglobin), 100 microM NADPH, 12 microM H4B, 170 microM DTT, 4 microM FAD, 4 microM FMN, catalase 50 U/ml)에서 1 분간 전배양한 후 조사하고자 하는 화합물을 넣고 2 분 동안 401 nm에서 흡광도의 변화를 측정하였다.
표준약물로는 NIO (1-N-5-(1-iminoethyl)ornithine)와 1,4-PBIT (1,4-phenylene-bis(1,2-ethanediyl) bis-isothiourea)를 사용하였다.
IC50과 표준편차는 GraphPad Software사의 Prism 3.0 program의 nonlinear regression 분석방법을 사용하여 얻었다. 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 5-하이드록시-7-메톡시플라본과 크리신은 iNOS의 활성을 억제하였는데 각각 IC50은 14 microM과 100 microM로 나타났다.
(2) COX효소 억제실험 및 결과
COX효소의 활성도는 흡광도를 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 최종농도로 50 nM의 COX-1 또는 COX-2를 100 mM Tris-HCl 완충액 (pH 8.0)에 넣고 0.5 microM 의 heme을 가했다. 반응은 100 microM의 아라키도닉산 (arachidonic acid)과 10 microM의 TMPD (N,N,N',N'-tetra methyl-p-phenylenediamine)를 넣어 시작되었고 5분간 반응시킨 후 590 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 표준약물로는 인도메타신(indomethacin) 이 사용되었다.
결과는 도 3a 및 도 3b에 나타내었다.
COX-2 효소는 도 3a와 같이 5,7-다이아세틸플라본에 의하여 인도메타신과 같은 정도로 저해되었다 (IC50 = 2.7 microM).
도 3b에서 보는 바와 같이, 5,7-다이아세틸플라본의 COX-1 효소에 대한 저해 작용은 COX-2에 대한 작용보다 훨씬 약하였다(IC50 = 68 microM).
<실험예 3> 5,7-다이아세틸플라본의 소염효과에 대한 동물실험 (랫드의 족부종 억제실험)
실험동물로는 웅성 SD 랫드 (200-250 g, BioGenomics, 한국)를 사용하였고, 1% (w/v)-카라지난 (carrageenan, Sigma) 용액을 랫드의 오른쪽 발바닥에 0.1 ml/rat의 용량으로 투여하여 부종을 유발하였다.
족 부종률은 Plethysmometer (Ugo Basile)를 이용하여 카라지난 투여 전 및 투여 3 시간 후의 오른발 부피의 차이 (△ml)를 구하여 대조군에 대한 백분율로 각각의 소염효과 (%-저해도)를 측정하였다. 약물은 40%-하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린 (hydroxypropyl-γ-cyclodextrin)에 현탁하여 카라지난 투여 30 분전에 복강내로 투여하였다. 결과는 평균 ± 표준오차로 나타내었으며, 통계적 유의성은 one-way analysis of variance (ANOVA)를 거쳐 Dunnett's test로 검정하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | 투여량(mg/kg, ip) | %-부종(%-저해도) |
| 대조군 | (n=9) | 100 |
| 5,7-다이아세틸플라본 | 30(n=7) | 69.3 ±5.5(31.7)* |
| 100(n=3) | 45.6 ±11.7(54.4)* | |
| 인도메타신 | 5(n=4) | 83.4 ±3.9(16.6) |
| 30(n=4) | 59.0 ±4.5(41.0)* |
결과는 평균 ± 표준오차로 표시됨.
* P < 0.05, 대조군과 비교시 (Dunnett's test).
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 크리신 유도체인 5,7-다이아세틸플라본은 카라지난으로 유발된 족 부종 (paw edema)을 유의성있게 억제하였는데 [F(2,15)=15.7, P < 0.001], 30 및 100 mg/kg (ip) 투여군은 대조군에 비하여 각각 31.7% 및 54.4%의 족 부종 억제효과를 나타내었다. 한편 비교 물질로 사용된 인도메타신도 유의성있는 랫드 족 부종 억제효과 [F(2,13)=16.3, P < 0.001]를 나타내었는데, 5 및 30 mg/kg (ip) 투여군은 각각 16.6 % 및 41%의 억제효과를 나타내었다. 따라서 카라지난으로 유도된 랫드 족 부종에 대한 5,7-다이아세틸플라본의 억제효과는 비교물질인 인도메타신과 거의 동등하거나 약간 떨어지는 것으로 여겨진다.
<실험예 4> 5,7-다이아세틸플라본의 진통력(초산으로 유도된 마우스 writhing 증상 측정실험)
실험동물은 각 농도 당 8마리를 사용하였으며 라틴 방격법을 이용하여 무작위로 약물을 투여하였다. 약물투여 30분 후에 1% 초산 용액을 0.1 ml/10g 용량으로 마우스 투여하고 관찰 상자에 넣은 후 3 분 후부터 10분간 마우스의 몸통 스트레칭 횟수를 측정하였다. 배가 수축되면서 머리를 뒤로 제치며 뒷다리를 뻗는 동작을 스트레칭의 기준으로 삼았으며, 대조군의 스트레칭 횟수에 대한 약물 투여군 에서의 스트레칭 횟수를 백분율로 나타내어 진통력 (%-analgesia)을 구하였고, 비직선형 회귀분석방법 (GraphPad Prism Program)을 사용하여 ED50 및 각 ED50의 95%-신뢰구간을 구하였다. 5,7-다이아세틸플라본 및 인도메타신은 40% 하이드록시-감마-싸이클로덱스트린 용액에 현탁하여 복강내로 투여하였다.
결과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 화합물 | 진통력 (ED50, mg/kg, ip) |
| 5,7-다이아세틸플라본 | 8.45 (3.18 ~ 22.4)* |
| 인도메타신 | 1.23 (0.32 ~ 4.69)* |
*; 95% 신뢰구간
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 5,7-다이아세틸플라본은 초산으로 유도된 마우스 writhing 증상을 용량 의존적으로 억제하였으며, 그 효과는 대조 약물인 인도메타신보다는 약하지만 비교적 강한 진통력을 지니고 있음을 알 수 있었다.
<실험예 5> 5,7-다이아세틸플라본의 항산화 효과 (지질과산화반응 측정법)
(1) 랫드 뇌조직 분쇄물 (brain homogenate) 제조
10주령의 웅성 랫드를 단두하고 즉시 소뇌 및 중뇌를 제거한 전뇌 조직만을 취한 다음 여기에 10 mM Tris-HCl 완충액 (pH. 7.4)을 가한고 Teflon-glass 호모저나이저로 뇌조직을 분쇄하였다. 이 분쇄된 뇌조직을 1000g에서 10분간 원심분리하 고 상등액만을 취하여 -70℃에 냉동 보관 후 필요할 때 꺼내어 실험에 사용하였다.
(2) 실험 방법
뇌조직 분쇄물 250 ㎕에 0.02 mM 제이염화철 (FeCl2) 및 0.25 mM 엽산 (ascorbic acid)을 가하고 37℃에서 30분간 배양하여 산화반응을 유도하였다. 30분 후에 35% 과염소산 0.05 ml을 가하여 반응을 정지시키고 10분간 원심분리 (1000g)한 후 상등액 200 ㎕를 취하고 여기에 0.5% 티오바비튜릭산 (Thiobarbituric acid) 100 ㎕를 가한 후 80℃에서 1시간 동안 반응을 시켰고, 이 반응액을 실온에서 냉각시킨 후 532 nm에서 흡광도를 측정하여 티오바비튜릭산 반응성 물질(TBARs: thiobarbituric acid reactive substances)의 총 생성량을 구하였다. 시험 약물은 산화반응 유도물질인 제이염화철 (FeCl2) 및 엽산 (ascorbic acid)과 동시에 가하여 실험을 실시하였고, 외부 표준물질로는 1,1,3,3-테트라에톡시프로판 (1,1,3,3-tetraethoxypropane)을 사용하였다.
결과는 하기 표 3에 나타내었다.
| 화합물 | IC50 (microM) |
| 5,7-다이아세틸플라본 | 53.6 |
| Trolox | 11.5 |
| U83836E | 0.15 |
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 지질과산화 반응에 대한 5,7-다이아세틸플라본의 효과를 TBARs 정량법으로 측정한 결과, 5,7-다이아세틸플라본은 농도 의존적으로 TBARs 생성 억제효과를 나타내었고 (IC50 = 53.6 microM), 기존의 대표적인 비타민 E 유도체 약물인 트롤록스 (Trolox)와 비교할 때 비교적 우수한 항산화 효과를 나타내었다.
<실험예 6> 랫드에 대한 경구투여 급성 독성실험
6주령의 특정병원체부재 (specific pathogen-free, SPF) SD계 랫드를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2마리씩의 동물에 본 발명의 화합물 1을 각각 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 현탁하여 1회 단회 경구투여 하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 시행하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특이할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 본 발명의 실시예 1은 모두 랫드에서는 1000 mg/kg 까지도 독성변화를 나타내지 않으며, 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 랫드에서는 1000 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판명되었다.
<제제예 1> 캡슐제의 제조방법
실시예 1의 화합물 5 ㎎을 락토오스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎과 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
상기 분말 및 캡슐제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물 ················· 5.0 ㎎
락토오스 ······················14.8 ㎎
폴리비닐 피롤리돈··················10.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 ··············· 0.2 ㎎
<제제예 2> 주사액제의 제조방법
실시예 1의 화합물 10 ㎎, 만니톨 180 ㎎, Na2HPO4·12H2O 26 ㎎ 및 증류수 2974 ㎎을 함유시켜 주사제를 제조하였다. 상기 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물 ················· 10 ㎎
만니톨 ······················· 180 ㎎
Na2HPO4·12H2O ····················26 ㎎
증류수 ······················ 0.2 ㎎
상술한 바와 같이, 본 발명의 크리신 유도체는 세포수준에서 일산화질소 합성을 억제하였으며, 염증반응을 매개하는 두가지 중요한 효소인 iNOS와 COX-2효소를 억제하였으며, 특히 COX-2효소는 COX-1효소에 비해 선택적으로 억제하는 효과를 나타내고 있다. 또한, 동물에 대한 소염효과 및 진통력에도 그 효과를 나타낼 뿐만 아니라 항산화 효과까지 나타내고 있다.
이러한 크리신 유도체는 선택적 COX-2효소 억제제 및 iNOS효소 억제제로 사용할 수 있으며, 구체적으로 항염증치료제 및 퇴행성 뇌질환치료제로 사용할 수 있다. 또한, 독성 및 부작용이 없어 안전하게 사용할 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 크리신 유도체를 유효성분으로 하는 염증질환 치료제.화학식 1
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C7∼C12의 알킬기 또는 아세틸기이다.) - 제 1항에 있어서, 상기 크리신 유도체가 5-히드록시-7-도데콕시플라본 또는 5,7-디아세틸플라본인 것을 특징으로 하는 염증질환 치료제.
- 제 1항에 있어서, 상기 염증질환이 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염 및 골관절염인 것을 특징으로 하는 염증질환 치료제.
- 하기 화학식 1로 표시되는 크리신 유도체를 유효성분으로 하는 알츠하이머, 파킨슨씨 질환 또는 뇌졸중을 포함하는 퇴행성 뇌신경질환 치료제.화학식 1
(상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C7∼C12의 알킬기, 또는 아세틸기이다.) - 제 1항에 있어서, 상기 크리신 유도체가 5-히드록시-7-도데콕시플라본 또는 5,7-디아세틸플라본인 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌신경질환 치료제.
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