CN101115763B - 来源于针叶樱桃的多元酚配糖物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种来源于针叶樱桃(acerola)的具有以往未知的结合方式的多元酚配糖物及其用途。本发明涉及式(I)所示化合物以及含有该化合物的抗氧剂、葡萄糖苷酶抑制剂、食品、化妆品和皮肤外用剂。

Description

来源于针叶樱桃的多元酚配糖物
技术领域
本发明涉及一种新型多元酚配糖物、其制备方法及其用途。 
背景技术
作为多元酚配糖物，已知有槲皮素-3-糖苷(异槲皮苷)(非专利文献1)： 
Figure G05848037020070815D000011
在该配糖物中，糖通过糖苷键结合在槲皮素的3位碳上。糖通过糖苷键结合在槲皮素的4位碳上的配糖物还不为人所知。 
类似于槲皮素的多元酚化合物已知有去氢槲皮素(黄杉素)： 
Figure G05848037020070815D000012
和无色花青素： 
Figure G05848037020070815D000021
已知在植物体内，氢结合在氧上，所述氧结合在去氢槲皮素的4位碳上，从而生成无色花青素，并由无色花青素生成花青素。即去氢槲皮素和无色花青素是合成花青素的中间体。关于去氢槲皮素和无色花青素，糖通过糖苷键结合在4位碳上的配糖物也还不为人所知。 
另一方面，近年来随着饮食习惯和生活方式的变化，糖尿病患者趋于增加。目前，日本的糖尿病患者高达700万人，若加上潜在的糖尿病患者则高达1500万人。糖尿病是指由于胰岛素这种激素的作用不足而导致长期处于高血糖状态的代谢紊乱。若持续处于高血糖状态，则可能会导致神经障碍、白内障、肾障碍、视网膜病、关节硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性坏疽等各种并发症。 
因此，认为抑制血糖值上升是治疗或预防糖尿病的方法之一。目前为止在这方面已经开发了许多用于治疗和预防糖尿病及其并发症的药剂。 
例如，开发了阻碍碳水化合物消化吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂，用于抑制血糖值的上升。代表性的α-葡萄糖苷酶抑制剂已知有伏格列波糖和阿卡波糖。 
但是，上述药剂虽然药效强，但问题在于服用时对患者产生各种副作用，如腹胀、与其他降血糖药联合使用会诱发低血糖状态、恶心或头痛等。为了克服上述缺点，还开发了药效温和、不存在副  作用的来源于天然成分的药剂。来源于天然成分的α-葡萄糖苷酶抑制剂已知有：日本罗勒提取物(专利文献1)、巴拉圭茶叶提取物(专利文献2)、罗布麻叶提取物(专利文献3)、枇杷叶提取物(专利文献4)等，但数量并不多。 
另一方面，已知活性氧对生物体产生不良影响。活性氧对生物体产生的不良影响例如有：衰老、致癌、产生瑕疵或雀斑等。活性氧还会使化妆品、饮料和食品劣化。作为除去活性氧的抗氧剂，抗坏血酸(维生素C)等应用在化妆品、饮料和食品中。近年来，要求来源于天然物质的抗氧剂作为更安全的抗氧剂。 
专利文献1：日本特开2000-102383号公报 
专利文献2：日本特开2003-146900号公报 
专利文献3：日本特开2002-053486号公报 
专利文献4：日本特开2003-128571号公报 
非专利文献1：Chem.Pharm.Bull.49(2)151-153(2001) 
发明内容
发明所要解决的课题 
本发明的目的在于提供一种来源于针叶樱桃的具有以往未知的结合方式的多元酚配糖物及其用途。 
解决课题的方法 
本发明包括以下发明。 
(1)式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物。 
(2)一种葡萄糖苷酶抑制剂，其包含(1)所记载的式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物。 
(3)一种抗氧剂，其包含(1)所记载的式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物。 
(4)一种食品，其包含(1)所记载的式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物。 
(5)一种化妆品，其包含(1)所记载的式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物。 
(6)一种皮肤外用剂，其包含(1)所记载的式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物。应说明的是，本发明中“皮肤外用剂”不限于药品，还包括准药品、普通皮肤化妆品、药用化妆品等。 
(7)(1)所记载的式(I)所示化合物的制备方法，其包含从针叶樱桃果实或其加工产物中分离上述化合物。 
本发明还提供一种糖尿病的治疗或预防方法，该方法包含对需要治疗或预防糖尿病的患者给予治疗或预防上有效量的式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物。 
本发明还提供一种与活性氧相关的疾病(皮肤病、衰老、缺血性疾病、动脉硬化、肾炎、癌症等)的治疗或预防方法，该方法包含对需要治疗或预防上述疾病的患者给予治疗或预防上有效量的式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物。 
本发明还提供一种与活性氧相关的皮肤障碍(瑕癖、雀斑等)的预  防或改善方法，该方法包含将式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物用于人的皮肤。 
本发明还提供一种式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物在制造葡萄糖苷酶抑制剂(即糖尿病治疗剂)、抗氧剂(即与活性氧相关的疾病的治疗剂)或者具有葡萄糖苷酶抑制活性或抗氧化活性的食品或化妆品中的应用。 
发明效果 
本发明提供一种新型多元酚配糖物。该化合物具有高的抗氧化性和葡萄糖苷酶抑制活性。 
本说明书包括作为本申请优先权基础的日本专利申请2004-372266号说明书中记载的部分或全部内容。 
附图简述 
图1a表示本发明化合物的总离子色谱图。 
图1b表示本发明化合物的高分辨ESI质谱图。 
图2表示本发明化合物的1H NMR频谱图。 
图3表示本发明化合物的13C NMR频谱图。 
图4表示本发明化合物的DEPT频谱图。 
图5表示本发明化合物的DQF-COSY频谱图。 
图6表示本发明化合物的HSQC频谱图。 
图7表示本发明化合物的HMBC频谱图。 
图8表示本发明化合物的NOESY频谱图。 
实施发明的最佳方式 
本发明所涉及的化合物(新型多元酚配糖物)具有以下特征性结合方式：葡萄糖通过糖苷键结合在多元酚(黄杉素)的3位和4位的两个碳上。这种结合方式还不为人所知。 
本发明所涉及的新型多元酚配糖物可以以盐的形式存在，优选可以以药理学上可接受的盐的形式存在。上述盐的例子有药理学上可接受的无毒盐类，可以列举如：钠盐、钾盐或钙盐等碱金属盐或碱土类金属盐；盐酸盐等卤化氢盐；硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸、苯磺酸等磺酸盐；富马酸、琥珀酸、枸橼酸、草酸或马来酸等有机酸盐和谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸盐等。 
本发明所涉及的新型多元酚配糖物还可以以溶剂合物的形式存在。优选的溶剂合物可以列举出：水合物、乙醇合物等。 
由使用DPPH试剂进行的自由基清除活性试验的结果判明：本发明所涉及的新型多元酚配糖物与α-生育酚(维生素E)具有几乎相同的自由基清除活性。已知生物体内的氧化是由氧或脂质等产生的游离自由基诱导的，清除上述自由基的作用强表示抗氧化性强。维生素E为油溶性，不溶于水，但本发明的多元酚配糖物具有疏水性酚基和亲水性糖结构，因此期待着该配糖物可以在广泛的用途中使用。 
本发明的多元酚配糖物作为葡萄糖苷酶抑制剂也是有用的。迄今为止已知在来源于针叶樱桃的多元酚成分中，异槲皮苷具有高的葡萄糖苷酶抑制活性。发现本发明的多元酚配糖物的葡萄糖苷酶抑制活性较异槲皮苷高数倍。还发现本发明的多元酚配糖物的葡萄糖苷酶抑制活性较与其结构类似的黄杉素高数倍。可以推测本发明配糖物的葡萄糖苷酶抑制活性之所以得到提高，是由于其结构中存在上述特征性的结合方式。 
本发明的多元酚配糖物可以通过从针叶樱桃果实或其加工产物中分离纯化而制得。 
对本发明中使用的针叶樱桃果实的产地或品种没有特别限定，产地例如有：日本冲绳、巴西。在本说明书中，果实是指包括可食用部分和种子的整个果实。 
本发明中，针叶樱桃果实的加工产物是指：将针叶樱桃果实通过常规方法榨汁得到的针叶樱桃汁；将针叶樱桃汁浓缩得到的针叶  樱桃浓缩果汁；通过酵母使针叶樱桃浓缩果汁发酵并除去葡萄糖和果糖而得到的物质；将针叶樱桃果实(可食用部分和种子或除去种子后的可食用部分)用混合器等破碎、粉碎等得到的针叶樱桃破碎物等，但并不限于此。上述加工产物还可以进一步通过自然干燥、减压干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等常规方法进行干燥，制成粉末。此时，可将上述加工产物和赋形剂(例如食物纤维、氧化钙)等混合、干燥，制备粉末。 
对分离方法没有特别限定，优选利用水/乙酸乙酯的溶剂体系对针叶樱桃果实或其加工产物进行液-液分离，回收水层组分；其次利用水/丁醇溶剂体系对上述水层组分进行液-液分离，回收丁醇层组分，并通过常规方法对该丁醇层组分进行分离纯化，得到本发明的多元酚配糖物。上述方法是在利用水/乙酸乙酯体系进行液-液分离后的步骤中，回收水层组分并将其供应到利用水/丁醇体系进行的液液分离中，该方法与通常的多元酚类的分离纯化方法(在利用水/乙酸乙酯体系进行液-液分离后的步骤中回收乙酸乙酯组分)有很大的不同。 
纯化处理方法可以列举如：正相或反相色谱法、合成吸附剂色谱法、离子交换色谱法、凝胶过滤等。还可以将上述方法组合使用。 
本发明的多元酚配糖物作为抗氧剂或葡萄糖苷酶抑制剂未必需要分离成纯的化合物，可以以其与来源于针叶樱桃的其他成分的混合物形式提供。例如可以以其与来源于针叶樱桃的多元酚(例如，花青素-3-鼠李糖苷和天竺葵色素-3-鼠李糖苷等花青素苷系色素、槲皮苷(槲皮素-3-鼠李糖苷)、异槲皮苷(槲皮素-3-糖苷)、金丝桃苷(槲皮素-3-半乳糖苷)等槲皮素配糖物、落新妇苷)的混合物形式提供。 
本发明的多元酚配糖物可以和公知的医药用载体组合制成制剂。所述制剂可以作为例如抗氧剂或葡萄糖苷酶抑制剂进行给药。 
对剂型没有特别限定，根据需要适当选择，一般以片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、丸剂、溶液剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂、酏剂等口服制剂或注射剂、滴剂、栓剂、吸入剂、经粘膜吸收  剂、经鼻制剂、经肠制剂、皮肤外用剂(例如，经皮吸收剂、贴剂、软膏剂)等非口服制剂的形式，根据症状单独或组合使用。本发明的多元酚配糖物作为葡萄糖苷酶抑制剂优选口服制剂；本发明的多元酚配糖物作为抗氧剂优选口服制剂或皮肤外用剂。 
本发明的多元酚配糖物的药物制剂给药量因患者的年龄、体重、疾病程度、给药途径而异，口服给药时，本发明的多元酚配糖物的量通常为每日0.1mg～1000mg。 
上述制剂可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动助剂、矫味剂、着色剂、香料等通过常规方法来制备。 
赋形剂的具体例子有：淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉和无机盐类。 
粘合剂的具体例子有：结晶纤维素、结晶纤维素·羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲纤维素钠、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、小麦淀粉、稻米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、糊精、预糊化淀粉、部分预糊化淀粉、羟丙基淀粉、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、琼脂、明胶、白虫胶、西黄耆胶、精制蔗糖和聚乙二醇。 
崩解剂的具体例子有：结晶纤维素、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、小麦淀粉、稻米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预糊化淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、西黄耆胶。 
表面活性剂的具体例子有：大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇  单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠和聚桂醇。 
润滑剂的具体例子有：小麦淀粉、稻米淀粉、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、含水二氧化硅、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、干燥氢氧化铝凝胶、滑石粉、硅酸铝镁、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、蔗糖脂肪酸酯、蜡类、氢化植物油和聚乙二醇。 
流动助剂的具体例子有：含水二氧化硅、轻质硅酸酐、干燥氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝和硅酸镁。 
当以溶液剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂、酏剂的形式进行给药时，可以含有矫味矫臭剂或着色剂。 
可以通过常规方法将本发明的多元酚配糖物添加到固体、半固体或液体等形态的食品中。所述食品可以作为具有抗氧化性或葡萄糖苷酶抑制活性的食品来摄取。对固体食品没有限定，可以列举出：饼干等块状点心类、汤粉等粉末状食品等。也可以将提高本发明的多元酚配糖物的浓度而得到的针叶樱桃果实加工产物本身作为食品使用。半固体食品可以列举出：胶囊、胶冻等。饮料可以列举如：果汁饮料、清凉饮料、酒精饮料等。另外，还可以作成摄取时用水等液体载体稀释的粉末饮料。并且，上述食品还可以作成所谓的特定保健食品。 
另外，根据需要可以按照常规方法向上述食品中添加稳定剂、pH调节剂、糖类、甜味剂、各种维生素类、矿物质类、抗氧剂、赋形剂、增溶剂、粘合剂、润滑剂、悬浮剂、润湿剂、成膜物质、矫味剂、矫臭剂、着色剂、香料、保存剂等。 
还可以按照常规方法将本发明的多元酚配糖物添加到：化妆水、乳液、乳膏、面膜等基础皮肤护理化妆品；粉底、口红等化妆用化妆品；药用化妆品等各种化妆品中。所述化妆品可以具有例如以多元酚配糖物的抗氧化性为基础的效果(美白效果等)或以葡萄糖苷酶抑制活性为基础的效果。 
本发明制剂的制造原料—针叶樱桃迄今为止已用于制剂、食品、饮料、化妆品等，其安全性得到确认。 
实施例1 
使用针叶樱桃粉末(株式会社Nichirei制，Nichirei针叶樱桃粉末VC30)作为原料制备本发明品的多元酚配糖物，所述针叶樱桃粉末是通过利用酵母使针叶樱桃浓缩果汁发酵，除去葡萄糖和果糖，使作为赋形剂的食物纤维和氧化钙溶解并进行粉末化而得到的。 
将400g上述针叶樱桃粉末用纯化水溶解，制备2000g 20％(W/W)的水溶液。向该水溶液中添加半量(以容积为基准)的乙酸乙酯，搅拌，使用分液漏斗进行液-液分离，回收水层组分。向该水层组分中添加半量(以容积为基准)的丁醇，搅拌，使用分液漏斗进行液-液分离，回收丁醇层组分。向该丁醇层组分中适量添加纯化水，进行减压蒸馏处理使得干固，回收24g固体成分。 
将上述固体成分溶解在50mL纯化水中，使用C18柱(Sep-Pak Vac35cc(10g)C18柱体，Waters公司制)进行部分纯化。使该柱负载样品，用纯化水和10％甲醇水溶液进行柱洗涤后，用20％甲醇水溶液洗脱组分使得回收。通过减压蒸馏器使组分蒸发干固，回收0.8g固体成分。 
用10mL 20％甲醇水溶液溶解该固体成分，将该检样用高效液相色谱法进行高纯度纯化。制备分离用柱使用Inertsil ODS-35μm 4.6×250mm(GL-science公司制)。制备分离操作中每次使柱负载0.5mL检样，用10％甲醇水溶液洗涤柱后，用10％～50％的甲醇进行梯度洗脱。回收含有目标多元酚配糖物的峰。上述制备分离操作重复20次。 
通过减压蒸馏器使利用上述方法纯化的含有本发明的多元酚配糖物的甲醇水溶液干固，将其悬浮在纯化水中，通过离心使不溶物与上清液分离并回收不溶物。再次用甲醇溶解该不溶物，通过减压蒸馏器使得蒸发干固，再次用纯化水使之悬浮，回收不溶物。回收该不溶物并通过冷冻干燥机除去水分，得到10mg本发明的多元酚配  糖物。 
也可以通过同样的程序和方法从针叶樱桃浓缩果汁中回收本发明品，但从针叶樱桃粉末中回收的产品纯度比从针叶樱桃浓缩果汁中回收的产品纯度高。 
实施例2 
通过各种光谱测定来确定实施例1中分离的本发明的多元酚配糖物的结构。 
各测定条件如表1所示。 
[表1] 
测定条件 
高分辨ESI-MS 
装置            ：LCT质谱仪(Micromass) 
流动相          ：甲醇(0.1mL/分钟) 
试样溶液注入量  ：5μL 
测定离子        ：正离子 
试样导入        ：脉冲注射 
喷雾电压        ：3,000V 
锥体电压        ：30V 
Ext.锥体电压    ：2V 
脱溶剂部温度    ：150℃ 
离子源温度      ：120℃ 
RF Lens         ：200单位 
脱溶剂气体      ：氮(约700L/小时) 
扫描范围        ：m/z 150～1,000(1秒) 
扫描间隔        ：0.1秒 
内标物          ：亮脑啡肽 
NMR 
装置            ：UNITY INOVA 500型(Varian公司) 
观测频率        ：1H：499.8MHz，13C：125.7MHz 
溶剂            ：CD3OD 
浓度            ：6.3mg/0.65mL  
基准            ：TMS 
温度            ：25℃ 
1H NMR测定： 
观测宽度        ：5KHz 
数据点          ：64K 
脉冲角度        ：30° 
脉冲重复时间    ：10秒 
重复次数        ：16次 
13C NMR测定： 
观测宽度        ：30KHz 
数据点          ：64K 
脉冲角度        ：45° 
脉冲重复时间    ：3秒 
重复次数        ：2,400次 
DEPT测定：(通过正信号测定CH和CH3，通过负信号测定CH2) 
观测宽度        ：30KHz 
数据点          ：64K 
脉冲重复时间    ：3秒 
重复次数        ：800次 
DQF-COSY测定： 
观测宽度        ：t2轴：5KHz 
                  t1轴：5KHz 
数据点          ：t2轴：2048 
                  t1轴：256×2(0填充到2048) 
脉冲等待时间    ：3秒 
重复次数        ：16次 
HSQC测定： 
观测宽度        ：t2轴：20KHz 
                  t1轴：5KHz 
数据点          ：t2轴：2048 
                  t1轴：256×2(0填充到2048) 
脉冲等待时间    ：2.5秒 
重复次数        ：16次 
HMBC测定： 
观测宽度        ：t2轴：25KHz 
                  t1轴：5KHz 
数据点          ：t2轴：2048 
                  t1轴：512(0填充到2048) 
脉冲等待时间    ：2.5秒 
重复次数        ：32次 
NOESY测定： 
观测宽度        ：t2轴：5KHz 
                  t1轴：5KHz 
数据点          ：t2轴：2048 
                  t1轴：256×2(0填充到2048) 
混合时间        ：1秒 
脉冲等待时间    ：3.446秒 
重复次数        ：16次 
简略符号 
DEPT：Distortionless Enhancement by Polarization Transfer(无畸变极化转移增强) 
(一种决定碳的种类(CH3、CH2、CH和C的区别)的方法) 
DQF-COSY：Double Quantum Filtered COrrelation SpectroscopY(双量子滤波关联光谱) 
(1H-1H COSY的一种方法) 
NOESY：Nuclear Overhauser Effect SpectroscopY(核欧佛豪瑟效应频谱) 
HSQC：Heteronuclear Single Quantum Coherence(异核单量子相干谱) 
(1H-13C COSY的一种方法) 
HMBC：Heteronuclear Multiple Bond Correlation(异核多键相干谱) 
(广范围1H-13C COSY的一种方法) 
高分辨ESI-MS
总离子色谱图如图1a所示，高分辨ESI质谱如图1b所示。在该测定中，强烈地观测到m/z 473的钠加成离子(M+Na)+，使用其精确质量(实测值)m/z 473.1064进行组成计算。组成计算中使用C、H、O、Na各元素。其结果，组成式确定为C21H22O11Na。理论值的精确质量为m/z 473.1060，误差值为0.4mDa。该测定中由于存在钠加成离子，因此本发明化合物的组成式为C21H22O11，分子量为450。 
NMR测定
给1H NMR信号标上记号a～o、给13C NMR信号标上记号A～U，从高磁场侧(右侧)进行解析。 
1 H NMR
1H NMR频谱如图2所示，信号一览表如表2所示。 
[表2] 
频率(PPM)    Hz          SUB          高度 
6.920        3458.710    -3458.710    404.1 
6.916        3456.879    1.831        434.4 
6.854        3425.903    30.975       161.4 
6.850        3423.920    1.984        147.3 
6.838        3417.816    6.104        274.7 
6.834        3415.833    1.984        259.7 
6.795        3396.454    19.379       495.8 
6.779        3388.367    8.087        295.5 
5.987        2992.706    395.660      467.1 
5.983        2990.417    2.289        491.9 
5.802        2899.933    90.485       459.7 
5.797        2897.644    2.289        442.6 
5.325        2661.896    235.748      301.3 
5.303        2650.909    10.986       317.5 
4.872        2435.150    215.759      393.5 
4.865        2431.793    3.357        494.3 
4.850        2424.164    7.629        8167.5 
4.640        2319.336    104.828      301.6 
4.624        2311.401    7.935        312.7 
4.577        2287.750    23.651       23.6 
4.267        2133.026    154.724      180.7 
4.261        2129.669    3.357        178.2 
4.245        2122.040    7.629        177.6 
4.239        2118.683    3.357        173.1 
3.819        1909.027    209.656      175.8 
3.797        1897.888    11.139       213.7 
3.794        1896.515    1.373        206.9 
3.638        1818.390    78.12        5125.0 
3.628        1813.354    5.035        144.5 
3.614        1806.335    7.019        121.1 
3.603        1800.690    5.646        190.3 
3.585        1791.840    8.850        162.1 
3.583        1790.924    0.916        161.4 
3.566        1782.532    8.392        137.3 
3.387        1692.963    89.56        934.9 
3.361        1679.840    13.123       398.1 
3.348        1673.431    6.409        273.7 
3.328        1663.666    9.766        61.3 
3.309        1653.748    9.918        385.3 
3.305        1652.222    1.526        520.1 
3.302        1650.696    1.526        398.0 
3.299        1649.170    1.526        228.9 
3.285        1642.151    7.019        189.1 
3.269        1634.064    8.087        218.5 
3.266        1632.538    1.526        206.6 
3.250        1624.603    7.935        158.9 
1.286        642.548     982.056      18.9 
0.000        0.000       642.548      484.1 
1H NMR频谱表明：存在1，2，4-取代苯(o，n，m信号)和1，2，4，5-取代苯(l或k信号)的部分结构。另外，根据化学位移值将a～j信号归属于CHn-O(n＝1或2)。 
13 C NMR
13C NMR频谱如图3所示，信号一览表如表3所示。 
[表3] 
频率(PPM)    Hz           SUB         高度 
161.130      20251.680    -20251.680  58.1 
159.397      20033.812    217.868     65.1 
157.918      19847.983    185.829     70.4 
147.073      18484.933    1363.050    60.6 
146.527      18416.277    68.656      65.7 
130.016      16341.036    2075.241    49.2 
121.217      15235.217    1105.819    106.0 
116.294      14616.398    618.a19     84.4 
116.090      14590.766    25.632      77.5 
101.115      12708.678    1882.089    43.7 
97.313       12230.832    477.846     54.0 
95.733       12032.187    198.645     70.1 
94.626       11893.045    139.143     93.7 
81.355       10225.162    1667.882    100.6 
79.899       10042.080    183.083     112.6 
76.257       9584.373     457.706     74.9 
74.866       9409.529     174.844     88.3 
74.808       9402.206     7.323       91.8 
72.055       9056.180     346.026     75.9 
68.639       8626.851     429.329     91.2 
62.608       7868.889     757.962     63.1 
49.563       6229.385     1639.505    761.5 
49.396       6208.330     21.054      2610.4 
49.228       6187.276     21.054      4509.3 
49.054       6165.306     21.970      5972.0 
48.886       6144.251     21.054      5092.5 
48.711       6122.282     21.970      2329.7 
48.544       6101.227     21.054      898.4 
0.000        0.000        6101.227    9.8 
在13C NMR频谱中观测到21个信号，和MS测定结果一致。没有观测到酮羰基的信号。 
DEPT
DEPT频谱如图4所示。由频谱确定各信号所归属的碳(参照表4)。 
DQF-COSY
DQF-COSY频谱如图5所示。由频谱推导出以下部分结构。 
(1)j(5.31ppm)-g(4.25ppm)-I(4.87ppm) 
-CH(j)-CH(g)-CH(i)- 
(2)h(4.63ppm)-a(3.27ppm)-d(3.58ppm)-b(3.35ppm)或c 
f(3.81ppm)-e(3.62ppm)-c(3.36ppm)或b 
HSQC
HSQC频谱如图6所示。由HSQC频谱确定通过1J(1H，13C)结合的1H和13C。结果总结在表4中。 
[表4] 
13C的种类、13C的化学位移、结合在13C上的1H的化学位移和自旋耦合常数 
  13C  信号   13C的  种类   13C的化学  位移(ppm)   结合在13C上的1H  的化学位移(ppm) 自旋耦合常数J(Hz)
  A   CH2   62.6   e(3.62)，f(3.81) Je，f＝12.1，Je，c＝5.3，Jf，c＝1.4
  B   CH   68.6   i(4.87) Ji，g＝3.4
  C   CH   72.1   b(3.35)  
  D   CH   74.8   j(5.31) Jj，g＝11.0
  E   CH   74.9   d(3.58) Jd，b＝8.4
  F   CH   76.3   g(4.25)  
  G   CH   79.9   c(3.36)  
  H   CH   81.4   a(3.27) Ja，d＝9.5
  I   CH   94.6   h(4.63) Ja，h＝7.9
  J   CH   95.7   k(5.80) Jk，l＝2.3
  K   CH   97.3   l(5.99)  
  L   C   101.1   - -
  M   CH   116.1   o(6.92) Jo，n＝2.0
  N   CH   116.3   m(6.79) Jm，n＝8.1
  O   CH   121.2   n(6.84)  
  P   C   130.0   - -
  Q   C   146.5   - -
  R   C   147.1   - -
  S   C   157.9   - -
  T   C   159.4   - -
  U   C   161.1   - -
Figure G05848037020070815D000181
HMBC
HMBC频谱如图7所示。在HMBC频谱中观测到的广范围的主要  相关信号如表5所示。 
[表5] 
a-B，C，E，I 
b-A，E，G 
c-C，E 
d-C，H，I 
e，f-C，G 
g-B，D，I，P 
h-E，G，H 
i-D，F，H，I，S，T 
j-B，F，M，O，P，S 
k-K，L，S，U 
l-J，L，T，U 
m-P，Q，R 
n-D，M，R 
o-D，O，R 
由该结果推导出本发明化合物的平面结构。 
NOESY测定
NOESY频谱如图8所示。在NOESY频谱中观测到以下质子间的相关信号。 
Figure G05848037020070815D000191
Jh，a＝7.9Hz、Ja，d＝9.5Hz和Jd，b＝8.4Hz在糖类中是特征性的axial-axial型质子的自旋耦合常数。 
在质子h和c间观察到NOE，由此可知质子c也位于轴的位置上，  因而确定本发明化合物的糖成分为β-葡萄糖。 
由质子g和碳I、质子i和碳H以及质子a和碳B之间的HMBC相关信号可知：葡萄糖的1位和2位上的OH分别按上述方式进行结合。 
由A和i、h和j、g和i间的NOE推测：质子j、g和i的相对配置如上。 
常数Ji，g＝11.0Hz和Jg，i＝3.4Hz符合上述相对配置。 
带有号码的原子的归属表如表6所示。 
[表6] 
NMR归属表 
  碳序号   13C的化学位移(ppm)   1H的化学位移(ppm)  自旋耦合常数J(Hz)
  2   74.8   5.31  J2，3＝11.0
  3   76.3   4.25  J3，4＝3.4
  4   68.6   4.87  
  4a   101.1   -  -
  5   159.4   -  -
  6   97.3   5.99  J6，8＝2.3
  7   161.1   -  -
  8   95.7   5.80  J6，8＝2.3
  8a   157.9   -  -
  1′   130.0   -  -
  2′   116.1   6.92  J2′，6′＝2.0
  3′   146.5   -  -
  4′   147.1   -  -
  5′   116.3   6.79  J5′，6′＝8.1
  6′   121.2   6.84  
  1″   94.6   4.63  J1″，2″＝7.9
  2″   81.4   3.27  J2″，3″＝9.5
  3″   74.9   3.58  J3″，4″＝8.4
  4″   72.1   3.35  
  5″   79.9   3.36  J5″，6″＝5.3，1.4
  6″   62.6   3.62，3.81  J6″，6″＝12.1
 
Figure G05848037020070815D000211
实施例3 
通过清除DPPH自由基测定抗氧化活性 
使用稳定的自由基—二苯基对苦基肼基(DPPH)的乙醇溶液评价抗氧化活性。向1600μl浓度为250mM的乙酸缓冲液(pH＝5.5)中混合1200μl乙醇、400μl各种浓度的样品溶液(溶剂使用甲醇)，在30℃下预温育5分钟。向该溶液中添加混合800μl浓度为500μM的DPPH/乙醇溶液，放置30分钟后，测定517nm的吸光度。对α-生育酚也进行同样的操作，将其作为阳性对照。以使用甲醇代替试样溶液并进行相同操作而得到的溶液为空白。根据测定的吸光度，由下式算出自由基清除率。 
[等式1] 
清除率(％)＝(1-[试样的吸光度]/[空白的吸光度])×100 
阶段性地改变试样溶液的试样浓度来测定上述清除率，求出DPPH自由基的清除率为50％时的试样溶液的浓度，作为DPPH自由基50％清除浓度。因此，该数值越低，说明自由基清除能力越高。 
本发明品和α-生育酚的50％抑制浓度如表7所示。 
本发明品显示出等同于或超过α-生育酚的自由基清除活性，由此  可以期待本发明品具有等同于或超过α-生育酚的抗氧化作用。 
[表7] 
DPPH自由基50％清除浓度 
  α-生育酚   0.127mg/mL
  本发明品   0.080mg/mL
实施例4 
α-葡萄糖苷酶抑制活性 
α-葡萄糖苷酶使用来源于酵母的试剂(和光纯药制)，将该试剂溶解在含有0.2％牛血清白蛋白的10mM磷酸缓冲液(pH7.0)中。 
使用黄杉素(西格玛，目录号T4512)、异槲皮苷(关东化学(株)，目录号20311-96)、槲皮苷(和光纯药工业(株)，目录号174-00031)、阿卡波糖(LKT实验室，公司，目录号A0802)，用于和本发明的多元酚配糖物进行比较。 
实验中，将0.25mL浓度为100mM的磷酸缓冲液、0.25mL各种浓度的样品溶液和0.125mL作为基质的浓度为10mg/mL的麦芽糖水溶液混合，在37℃下加热5分钟。向其中加入0.125mLα-葡萄糖苷酶溶液，在37℃下进行60分钟的酶处理。加入0.5mL浓度为0.2M的碳酸钠溶液作为反应终止液，混合。使用葡萄糖CII-Test Waka(和光纯药制)测定上述各反应溶液中的葡萄糖浓度。根据该测定结果，由未添加样品的空白的葡萄糖浓度和添加了样品的葡萄糖浓度的比率算出抑制率(％)。由该样品浓度的抑制率算出抑制50％酶活性的样品浓度，并进行比较。测定结果如表8所示。 
确认本发明品的酶抑制活性较异槲皮苷(具有在槲皮素结构中结合有葡萄糖的结构的化合物)和黄杉素(具有在本发明的多元酚配糖物上未加成葡萄糖的结构的化合物)强数倍以上。这表明本发明的多元酚配糖物由于多元酚和糖之间的新型结合方式而显示出强的α-葡萄糖  苷酶抑制活性。 
[表8] 
各样品的50％α-葡萄糖苷酶抑制活性浓度 
  样品名称  50％α-葡萄糖苷酶抑制浓度(mM)
  本发明品  0.164
  黄杉素  0.892
  异槲皮苷  0.727
  槲皮苷  2.532
  阿卡波糖  1.256
本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请是原样参考而引入本说明书中的。 

Claims (8)

1.式(I)所示化合物或其盐：
Figure FSB00000661079700011
2.一种葡萄糖苷酶抑制剂，其包含权利要求1的式(I)所示化合物或其盐作为有效成分。
3.一种抗氧剂，其包含有效地提供抗氧化活性的量的经分离的权利要求1的式(I)所示化合物或其盐作为有效成分。
4.一种食品，其包含有效地提供葡萄糖苷酶抑制活性或抗氧化活性的量的经分离的权利要求1的式(I)所示化合物或其盐。
5.一种化妆品，其包含有效地提供抗氧化活性的量的经分离的权利要求1的式(I)所示化合物或其盐。
6.一种皮肤外用剂，其包含有效地提供抗氧化活性的量的经分离的权利要求1的式(I)所示化合物或其盐。
7.权利要求1的式(I)所示化合物的制备方法，其包含以下步骤：
利用水/乙酸乙酯的溶剂体系对针叶樱桃果实或其加工产物进行液-液分离；
回收水层组分；
利用水/丁醇溶剂体系对所述水层组分进行液-液分离；
回收丁醇层组分；并
从所得到的丁醇层组分分离得到所述化合物。
8.权利要求3的抗氧剂，其中，所述抗氧剂为用于口服给药的口服制剂并且所述量为每日0.1mg-1,000mg。
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