CN110143919A - 氯喹那多的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氯喹那多的合成工艺。以8‑羟基‑2‑甲基喹啉和N‑氯代丁二酰亚胺为原料，以路易斯酸作为催化剂，在溶剂和避光条件下，经过一步氯代反应生成氯喹那多，反应完毕后，经精制得到氯喹那多。本发明用N‑氯代丁二酰亚胺代替氯气作为氯代反应的原料，选择性好，减少了副反应，增加了转化率和收率，收率达到98.2％以上，纯度在99.90％以上，保证了氯喹那多的质量，减少了废液的生成，并且减少了对环境的污染，节约了成本，避免了水对反应产物的溶解，提高了收率，是一条绿色环保的工艺，适合工业化生产。

Description

氯喹那多的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氯喹那多的合成工艺。
背景技术
氯喹那多是一种黄色针状晶体，略带刺激性气味，具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G-)、衣原体和支原体等抗微生物病原体活性，是一种广谱抑菌剂。由摩纳哥Theramex药厂研制生产，其公开的合成方法是以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以氯气为氯代原料，经过一步氯代反应合成。反应方程式如下：
此反应合成所用的氯气有剧毒，盐酸有腐蚀性，都容易造成环境污染。反应过程中有大量副反应，转化率低，杂质较多，主要杂质为一氯取代物，且不易除去；若氯气通过量，则会生成三氯取代物和多氯取代物；若反应见光，则会在甲基上发生氯代反应。《中国医药杂志》2008年10期公开《氯喹那多的合成》，其同样以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，在通氯气的条件下经过一步氯代反应合成氯喹那多。
2018年，山东金城医药公司发明了一种用次氯酸钠代替氯气为氯代原料的合成工艺，反应方程式如下：
此工艺减少了氯气的污染，但仍用到了腐蚀性的盐酸，而且次氯酸钠溶液浓度低，含水量大，在反应过程中会溶解反应生成的产物，导致收率降低，并且次氯酸钠溶液用量大，产生的废液较多，增加了处理废液的成本。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种氯喹那多的合成工艺，选择性好，副反应少，转化率和收率高，并且对环境的污染少，绿色环保，适合工业化生产。
本发明所述的氯喹那多的合成工艺，以8-羟基-2-甲基喹啉和N-氯代丁二酰亚胺为原料，以路易斯酸作为催化剂，在溶剂和避光条件下，经过一步氯代反应生成氯喹那多，反应完毕后，经精制得到氯喹那多。
反应过程如下：
其中：
溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种。8-羟基-2-甲基喹啉与溶剂的质量比为1:8～15。
N-氯代丁二酰亚胺作为氯代原料，8-羟基-2-甲基喹啉与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.95～2.05。
当8-羟基-2-甲基喹啉与N-氯代丁二酰亚胺在光照条件下，易在8-羟基-2-甲基喹啉的甲基上发生自由基反应，无氯喹那多生成，因此反应应在避光条件下进行。当8-羟基-2-甲基喹啉与N-氯代丁二酰亚胺在避光条件下，不加任何催化剂时，反应难以进行。当8-羟基-2-甲基喹啉与N-氯代丁二酰亚胺在避光条件下，加入过氧化苯甲酰(BPO)或者偶氮二异丁腈(MSDS)等作为自由基催化剂时，反应可以进行，但仍在8-羟基-2-甲基喹啉的甲基上发生氯代反应，无氯喹那多生成。
催化剂为路易斯酸，路易斯酸为氯化铝或氯化铁等，更优选为氯化铝，8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1：0.01～0.05。当8-羟基-2-甲基喹啉与N-氯代丁二酰亚胺在避光条件下，加入氯化铝或氯化铁等路易斯酸作为催化剂时，反应可以顺利进行，生成氯喹那多；进一步研究发现，当催化剂为氯化铝时，催化效果最好，反应最佳。
氯代反应温度为-5℃～65℃。氯代反应时间为6～12小时。
精制为：反应完毕，过滤除去催化剂和生成的丁二酰亚胺，浓缩溶剂得到氯喹那多粗品，将粗品用乙醇与水为溶剂进行精制，得到氯喹那多。乙醇与水的质量比优选为2～20：1。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明用N-氯代丁二酰亚胺代替氯气作为氯代反应的原料，选择性好，减少了副反应，增加了转化率和收率，收率达到98.2％以上，纯度在99.90％以上，保证了氯喹那多的质量，并且减少了对环境的污染。
(2)本发明以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以N-氯代丁二酰亚胺代替氯气和次氯酸钠作为氯代原料，以二氯甲烷或氯仿其中一种代替盐酸作为溶剂，降低了对环境的污染，提高了收率，减少了废液的生成，节约了成本。
(3)本发明用二氯甲烷或氯仿作为溶剂，可回收再利用，减少了废液的产生，降低了处理废液的成本。
(4)本发明避免了水对反应产物的溶解，提高了收率。
(5)本发明减化了操作，保证了生产安全，是一条绿色环保的工艺，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种氯喹那多的合成工艺：避光条件下，向250毫升的四口瓶中，投入100克二氯甲烷和10克8-羟基-2-甲基喹啉，降温到-5℃，加入16.8克N-氯代丁二酰亚胺和0.08克氯化铝，0±5℃保温12小时，抽滤，浓缩溶剂，得氯喹那多粗品。用135克乙醇和45克纯化水精制，得氯喹那多，收率98.6％，HPLC纯度99.93％。
实施例2
一种氯喹那多的合成工艺：避光条件下，向500毫升的四口瓶中，投入300克氯仿和20克8-羟基-2-甲基喹啉，降温到10℃，加入34.42克N-氯代丁二酰亚胺和0.34克氯化铝，15±5℃保温10小时，抽滤，浓缩溶剂，得氯喹那多粗品。用266克乙醇和14克纯化水精制，得氯喹那多，收率98.2％，HPLC纯度99.91％。
实施例3
一种氯喹那多的合成工艺：避光条件下，向500毫升的四口瓶中，投入200克氯仿和20克8-羟基-2-甲基喹啉，加入32.75克N-氯代丁二酰亚胺和0.51克氯化铝，升温至55±5℃保温6小时，抽滤，浓缩溶剂，得氯喹那多粗品。用238克乙醇和42克纯化水精制，得氯喹那多，收率98.4％，HPLC纯度99.96％。
实施例4
一种氯喹那多的合成工艺：避光条件下，向2000毫升的四口瓶中，投入1200克二氯甲烷和100克8-羟基-2-甲基喹啉，加入166.25克N-氯代丁二酰亚胺和3.36克氯化铝，升温至35±5℃保温8小时，抽滤，浓缩溶剂，得氯喹那多粗品。用2240克乙醇和560克纯化水精制，得氯喹那多，收率98.8％，HPLC纯度99.95％。
实施例5
一种氯喹那多的合成工艺：避光条件下，向2000毫升的四口瓶中，投入1500克氯仿和100克8-羟基-2-甲基喹啉，加入169.60克N-氯代丁二酰亚胺和4.20克氯化铝，室温25±5℃保温11小时，抽滤，浓缩溶剂，得氯喹那多粗品。用2520克乙醇和280克纯化水精制，得氯喹那多，收率98.7％，HPLC纯度99.94％。

Claims (10)

1.一种氯喹那多的合成工艺，其特征在于：以8-羟基-2-甲基喹啉和N-氯代丁二酰亚胺为原料，以路易斯酸作为催化剂，在溶剂和避光条件下，经过一步氯代反应生成氯喹那多，反应完毕后，经精制得到氯喹那多。
2.根据权利要求1所述的氯喹那多的合成工艺，其特征在于：溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种。
3.根据权利要求1所述的氯喹那多的合成工艺，其特征在于：8-羟基-2-甲基喹啉与溶剂的质量比为1:8～15。
4.根据权利要求1所述的氯喹那多的合成工艺，其特征在于：8-羟基-2-甲基喹啉与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.95～2.05。
5.根据权利要求1所述的氯喹那多的合成工艺，其特征在于：路易斯酸为氯化铝或氯化铁。
6.根据权利要求1所述的氯喹那多的合成工艺，其特征在于：8-羟基-2-甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1：0.01～0.05。
7.根据权利要求1所述的氯喹那多的合成工艺，其特征在于：氯代反应温度为-5℃～65℃。
8.根据权利要求1所述的氯喹那多的合成工艺，其特征在于：氯代反应时间为6～12小时。
9.根据权利要求1-8任一所述的氯喹那多的合成工艺，其特征在于：精制为：反应完毕，过滤除去催化剂和生成的丁二酰亚胺，浓缩溶剂得到氯喹那多粗品，将粗品用乙醇与水为溶剂进行精制，得到氯喹那多。
10.根据权利要求9所述的氯喹那多的合成工艺，其特征在于：乙醇与水的质量比优选为2～20：1。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845407A (zh) * 2019-11-29 2020-02-28 北京金城泰尔制药有限公司 氯喹那多晶体的制备方法
CN112174884A (zh) * 2020-10-26 2021-01-05 北京斯利安药业有限公司 一种氯喹那多的制备方法
CN112521334A (zh) * 2020-12-28 2021-03-19 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 基于氯喹那多废渣制备8-羟基-2-甲基喹啉的方法
CN113527199A (zh) * 2021-05-27 2021-10-22 北京斯利安药业有限公司 一种氯喹那多的制备方法
CN113968792A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 郭峰 一种合成2-氯-5-氨基苯酚的新方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB567892A (en) * 1942-06-04 1945-03-07 Geigy Ag J R Manufacture of halogen-8-hydroxyquinaldines
RO58660A2 (zh) * 1972-02-08 1975-09-15
CN105461541A (zh) * 2015-11-18 2016-04-06 江苏联化科技有限公司 2-甲氧基-3,6-二氯苯甲酸的制备方法
CN105884591A (zh) * 2014-09-19 2016-08-24 上海秩研医药科技有限公司 2-氟-5溴苯甲醛的制备方法
CN107089944A (zh) * 2017-04-21 2017-08-25 广西师范大学 基于2‑甲基‑5,7‑二氯‑8‑羟基喹啉为配体的单核镝配合物及其制备方法和应用
CN108341776A (zh) * 2018-04-13 2018-07-31 北京朗依制药有限公司沧州分公司 合成氯喹那多的工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB567892A (en) * 1942-06-04 1945-03-07 Geigy Ag J R Manufacture of halogen-8-hydroxyquinaldines
RO58660A2 (zh) * 1972-02-08 1975-09-15
CN105884591A (zh) * 2014-09-19 2016-08-24 上海秩研医药科技有限公司 2-氟-5溴苯甲醛的制备方法
CN105461541A (zh) * 2015-11-18 2016-04-06 江苏联化科技有限公司 2-甲氧基-3,6-二氯苯甲酸的制备方法
CN107089944A (zh) * 2017-04-21 2017-08-25 广西师范大学 基于2‑甲基‑5,7‑二氯‑8‑羟基喹啉为配体的单核镝配合物及其制备方法和应用
CN108341776A (zh) * 2018-04-13 2018-07-31 北京朗依制药有限公司沧州分公司 合成氯喹那多的工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HERMAN GERSHON，等: "Preparation and fungitoxicity of some dichloro-8-quinolinols", 《MONATSHEFTE FUER CHEMIE》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845407A (zh) * 2019-11-29 2020-02-28 北京金城泰尔制药有限公司 氯喹那多晶体的制备方法
CN113968792A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 郭峰 一种合成2-氯-5-氨基苯酚的新方法
CN112174884A (zh) * 2020-10-26 2021-01-05 北京斯利安药业有限公司 一种氯喹那多的制备方法
CN112521334A (zh) * 2020-12-28 2021-03-19 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 基于氯喹那多废渣制备8-羟基-2-甲基喹啉的方法
CN112521334B (zh) * 2020-12-28 2022-02-25 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 基于氯喹那多废渣制备8-羟基-2-甲基喹啉的方法
CN113527199A (zh) * 2021-05-27 2021-10-22 北京斯利安药业有限公司 一种氯喹那多的制备方法

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