CN101412678A - 一种合成盐酸美金刚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备盐酸美金刚的方法，以1，3－二甲基金刚烷为原料，先硝化后还原合成中间体1－氨基－3，5－二甲基金刚烷，然后经过盐酸酸化，乙醇－乙酸乙酯重结晶提纯，得到盐酸美金刚。本方法反应条件温和，后处理简单，安全性好，成本低，对环境污染小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸美金刚的合成方法。
背景技术
盐酸美金刚(memantine hydrocloride)，化学名为3，5-二甲基三环(3，3，1，13，7)-葵-1-胺盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆治疗药，对N-甲基-D-天冬氨酸受体具有中等亲和力的非竞争性的拮抗作用，可保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸的毒性作用。盐酸美金刚不仅对轻度阿尔茨海默症(AD)有效，而且能显著改善重度AD的临床症状，在和乙酰胆碱酯酶抑制剂合用时可显著增加疗效，是一个有前途的治疗痴呆症(尤其是AD)的神经保护类药物，2003年被FDA批准用于治疗中、重度AD。
目前全世界有2400万AD患者，而我国有600万人，占全球患者总数的三分之一，且每年新发病约180万人，死亡105.6万人，发病形势已经十分严峻。因此抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视。可以预见盐酸美金刚具有广泛的应用前景市场，将产生巨大的经济效益和社会效益。
关于盐酸美金刚的制备方法，目前主要有以下三种方法：
方法1，
专利号为US3391142的美国专利公开了一种以1，3-二甲基金刚烷为原料，经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，然后用氢氧化钠和二甘醇进行水解、苯提取、浓缩得到美金刚粗品，再经盐酸成盐、乙醇-乙醚重结晶纯化制得盐酸美金刚，总产率为68％，其过程表示如下：
方法1主要存在以下缺点：
(1)在生产中需要大量使用溴，同时又有毒性较大的溴化氢产生，对环境污染大；
(2)乙腈和浓硫酸毒性较强，反应时有强热及红棕色烟雾放出，反应比较剧烈，危险性较高；
(3)该法中的乙酰胺基化和水解两步的后处理均以对环境和人体危害较大的苯作为萃取溶剂；
(4)重结晶过程采用乙醇-乙醚混合溶剂，易引发燃烧爆炸事故。
公开号为CN1335299的中国专利对US3391142进行改进，将萃取溶剂由毒性较大的苯改为毒性较小的氯仿，重结晶溶剂采用氯仿替待乙醇-乙醚混合溶剂；公开号为CN101041622和公开号为CN1556094的中国专利公开了一种合成美金刚胺盐的方法，以1，3-二甲基金刚烷为原料，与溴素和乙酰胺直接进行溴化、Ritter反应，生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，最终产率为77.8％，测得产品熔点为290～295℃(升华)。但是这两个专利在制备盐酸美金刚过程中仍然使用了溴。
方法2，
公开号为CN1400205的中国专利公开了一种制备美金刚盐酸盐的方法，以1-溴-3，5-二甲基金刚烷为原料，与尿素长时间高温(200℃下反应48小时)反应，得到N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素，在乙二醇的碱性溶液中在150-160℃醇解得到美金刚，最后用盐酸酸化，重结晶得到盐酸美金刚，其过程如下：
方法2主要存在以下不足：
(1)第二步Ritter反应需要在高温下长时间反应，需要在200℃下反应48小时，对设备有比较高的要求，对能源的需要也比较大；
(2)生成的N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素醇解需要在强碱氢氧化钠作用下，高温下长时间醇解成美金刚，溶剂为多元醇如二甘醇、乙二醇和丙三醇等高沸点溶剂。
方法3，
公开号为CN1488622的中国专利公开了一种盐酸美金刚的方法，采用1，3-二甲基金刚烷与叔丁基氯在催化剂无水三氯化铝的作用下进行氯化反应，得到l-氯-3，5-二甲基金刚烷。将其与乙酰胺反应，再在丙三醇的氢氧化钠溶液中150～160℃醇解，最后通入干燥氯化氢气体酸化得盐酸美金刚，产率为76.1％，测得的熔点为290～295℃(升华)，可见熔程较长，纯度不高，其过程表示如下：
方法3相对于方法1和2有所改善，避免溴的使用，减少了环境污染。但需要不停添加无水AlCl3，并且l-氯-3，5-二甲基金刚烷的活性不高，反应转化困难。整个反应对温度要求较高。
这三种方法从原料1，3-二甲基金刚烷到获得中间体1-氨基-3，5-二甲基金刚烷都需要经历3步反应，然后对1-氨基-3，5-二甲基金刚烷进行盐酸酸化获得盐酸美金刚的粗产物，利用有机混合溶剂，例如乙醇-乙醚或者乙醇-乙酸乙酯等溶剂，进行重结晶提纯获得盐酸美金刚；由于每种方法存在各自的局限性，操作和所选用的试剂上难以满足工业化生产制备原料药的需要。
发明内容
本发明目的是提供一种盐酸美金刚的制备方法，以克服现有技术的缺点，简化合成路线，并使制备过程安全，简单，降低对环境的污染，且适合工业化。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种制备盐酸美金刚的方法，以1，3-二甲基金刚烷为原料，合成中间体1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，然后经过盐酸酸化，乙醇-乙酸乙酯重结晶提纯，得到盐酸美金刚；具体包括以下步骤：
(1)以N-羟基邻苯二甲酰亚胺为催化剂，利用浓硝酸对1，3-二甲基金刚烷进行硝化反应制备1-硝基-3，5-二甲基金刚烷，其过程表示如下：
(2)以钯-炭为催化剂，在氢气气氛下，对1-硝基-3，5-二甲基金刚烷进行催化加氢还原反应，获得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，其过程如下：
(3)过滤步骤(2)所得溶液，蒸去乙醇，用石油醚溶解后滤去不溶物，向滤液中通干燥氯化氢，获得盐酸美金刚，其过程如下：
上述技术方案中，步骤(1)中硝化反应的反应温度为20～120℃，反应时间为2～24小时，溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、醋酸、N，N-二甲基甲酰胺或三氟甲苯中的一种；1，3-二甲基金刚烷∶浓硝酸∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺(摩尔比)为1∶0.1～2∶0.01～1；步骤(2)中催化加氢还原反应的反应温度为室温，反应时间为6～72小时，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
进一步的技术方案包括以下具体步骤：
(1)将催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺，浓硝酸和1，3-二甲基金刚烷溶解于溶剂中，加热至20～120℃，搅拌反应2～24小时，进行硝化反应制备1-硝基-3，5-二甲基金刚烷，反应结束后，冷却反应体系至室温，用饱和的碳酸钠溶液碱化反应体系，然后用乙酸乙酯萃取有机相，水洗，干燥，浓缩，得到1-硝基-3，5-二甲基金刚烷粗品；
所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、醋酸、N，N-二甲基甲酰胺或三氟甲苯中的一种；
1，3-二甲基金刚烷∶浓硝酸∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺(摩尔比)为1∶0.1～2∶0.01～1；
(2)以钯-炭为催化剂，将1-硝基-3，5-二甲基金刚烷粗品溶解于甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中，在氢气气氛下，室温下搅拌6～72小时，进行催化加氢还原反应，获得1-氨基-3，5二甲基金刚烷；
(3)过滤步骤(2)所得溶液，蒸去溶剂，用石油醚溶解后滤去不溶物，向滤液中通干燥的氯化氢气体，得到盐酸美金刚的沉淀，过滤，用乙醇-乙酸乙酯重结晶，获得盐酸美金刚白色晶体。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1.从原料1，3-二甲基金刚烷到获得中间体1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，本发明采用了先硝化后还原的步骤，代替了现有技术中，先卤化再经过Ritter反应，再水解或醇解的步骤，简化了合成工艺，并且避免了卤素以及相关的污染产生，例如避免了溴的使用以及溴化氢的产生。
2.本发明硝化反应中由于催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺的应用，反应条件温和；硝化反应结束后，采用饱和碳酸钠溶液碱化，乙酸乙酯萃取，水洗后浓缩；由于避免了使用苯或其衍生物或者氯仿作为萃取剂，因此，操作安全简单。
3.硝化反应获得1-硝基-3，5-二甲基金刚烷的过程中，会产生一些杂质，但是由于从1-硝基-3，5-二甲基金刚烷到盐酸美金刚的粗产品的过程中，经历了还原和酸化成盐两步反应，极性大的杂质由于在还原反应处理中不溶于石油醚而被过滤去除；在成盐反应中，剩余的杂质无法成盐，仍然溶解在石油醚中，而盐酸美金刚会从石油醚中析出而去除，因此，无需提纯硝化反应和还原反应的产物，仅需在最后对盐酸美金刚粗产物进行重结晶提纯，从而在保证纯度的基础上避免了多次提纯所带来的产量的降低，也同时简化了制备工艺。
4.反应中使用的溶剂可以回收利用，而且反应条件温和，后处理简单，安全性好，成本低，对环境污染小，产品晶型较市售好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：
(1)取3.8mL的1，3-二甲基金刚烷(0.02mol)，1.35mL浓硝酸(0.03mol)，0.334g的N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(0.002mol)，5mL醋酸投入三颈瓶中，油浴缓慢升温至70℃，反应10小时后，用饱和的碳酸钠溶液调pH＝9，乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，有机相用水洗至中性，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得1-硝基-3，5-二甲基金刚烷粗品3.310g；
(2)将10mL乙醇加至圆底烧瓶中，再加入步骤(1)所得反应物1-硝基-3，5-二甲基金刚烷粗品和0.3g的10％Pd-C，抽去空气，通入氢气，室温下搅拌24小时，过滤，蒸去乙醇，残留物中加入石油醚，滤去不溶物；
(3)在上述滤液中通入干燥氯化氢气体，产生沉淀。过滤，滤饼用乙醇：乙酸乙酯(3：5v/v)混合溶剂重结晶，得盐酸美金刚白色结晶3.35g。
三步总产率78.1％，盐酸美金刚熔点290℃(升华)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，0.9(s，6H，CH3)，1.2(dd，2H，CH2)，1.4(dd，4H，CH2)，1.7(dd，4H，CH2)，1.9(s，2H，CH2)，2.2(s，1H，CH)，8.3(s，3H，NH3)；HR-MS：Calcd.For C12H22ClN：215.1440；Found：215.1442。
Claims (3)
1.一种制备盐酸美金刚的方法，以1，3-二甲基金刚烷为原料，合成中间体1-氨基-3，5-二甲基金刚烷，然后经过盐酸酸化，乙醇-乙酸乙酯重结晶提纯，得到盐酸美金刚；其特征在于：以1，3-二甲基金刚烷为原料，合成中间体1-氨基-3，5-二甲基金刚烷包括以下具体步骤：
(1)以N-羟基邻苯二甲酰亚胺为催化剂，利用浓硝酸对1，3-二甲基金刚烷进行硝化反应制备1-硝基-3，5-二甲基金刚烷；
(2)以钯-炭为催化剂，在氢气气氛下，对1-硝基-3，5-二甲基金刚烷进行催化加氢还原反应，获得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷。
2.根据权利要求1所述的制备盐酸美金刚的方法，其特征在于：所述步骤(1)中硝化反应的反应温度为20～120℃，反应时间为2～24小时，溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、醋酸、N，N-二甲基甲酰胺或三氟甲苯中的一种；1，3-二甲基金刚烷∶浓硝酸∶N-羟基邻苯二甲酰亚胺(摩尔比)为1∶0.1～2∶0.01～1。
3.根据权利要求1所述的制备盐酸美金刚的方法，其特征在于：所述步骤(2)中催化加氢还原反应的反应温度为室温，反应时间为6～72小时，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
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